Предикторы терапевтической резистентности у больных параноидной шизофренией Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ф

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ

© И.Н. Винникова, Д.В. Борисов, 2015 УДК 616.895.87

Для корреспонденции

Винникова Ирина Николаевна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения по разработке принципов лечения в судебной психиатрии ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России Адрес: 119991, г. Москва, Кропоткинский переулок, д. 23 Телефон: (495) 637-52-62 E-mail: irvina1@yandex.ru

И.Н. Винникова1, Д.В. Борисов2

Предикторы терапевтической резистентности у больных параноидной шизофренией

Predictors of therapeutic resistance in patients with paranoid schizophrenia

I.N. Vinnikovai, D.V. Borisov2

The paper focuses on the problem of predicting therapeutically resistant states in patients with paranoid schizophrenia. The study is based on the comparative analysis of clinico-anamnestic and psychopathological, clinical and social features of patients with signs of resistance to psychopharmacotherapy and no signs of resistance. According to correlation analysis results risk factors were identified for the development of therapeutic resistance, which include heredity aggravated by a combination of endogenous and exogenous diseases, early (before 20 years), gradual onset with a predominance of negative symptoms, polymorphism of exacerbations, short (less than a year), unfavourable variants of remission, lack of employment. Keywords: therapeutic resistance, paranoid schizophrenia, predictors, psychopharmacotherapy, remission, psychopathological disorders

1 ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России, Москва

2 ГКУЗ «Ульяновская областная клиническая психиатрическая больница № 1 им. Н.М. Карамзина»

1 V. Serbsky Federal Medical Research Centre for Psychiatry and Narcology, Moscow

2 N.M. Karamzin Ulyanovsk Regional Mental Hospital #1

Статья посвящена проблеме прогнозирования терапевтически резистентных состояний у больных параноидной шизофренией. Исследование основано на проведении сравнительного анализа клинико-анамнестических, психопатологических и клинико-социальных особенностей у больных с признаками устойчивости к психофармакотерапии и без признаков резистентности. По данным корреляционного анализа установлены факторы риска развития терапевтической резистентности, к которым относятся наследственная отягощенность сочетанием эндогенных и экзогенных заболеваний, ранний (до 20 лет), постепенный дебют болезни с преобладанием негативной симптоматики, полиморфизм обострений, короткие (менее года), неблагоприятные варианты ремиссий, отсутствие трудовой занятости.

Ключевые слова: терапевтическая резистентность, параноидная шизофрения, предикторы, психофармакотерапия, ремиссии, психопатологические расстройства

Психофармакотерапия до настоящего времени занимает ведущее место среди лечебных мероприятий, осуществляемых в отношении больных с эндогенными психическими расстройствами [11]. При определенных формах шизофрении, в частности параноидной, применение психотропных препаратов носит практически непрерывный характер [6, 7].

Широкое внедрение в психиатрическую практику психотропных средств начиная со второй половины XX в., безусловно, повысило эффективность терапии эндогенных психических расстройств [1, 3, 6]. Об этом свидетельствуют значительное сокращение числа

74

И.Н. Винникова, Д.В. Борисов

больных шизофренией с так называемыми конечными состояниями, относительное увеличение пациентов с более мягким течением процесса (вялотекущие формы, стертость, атипичность клинической картины обострений). Доказано, что на фоне использования нейролептиков ремиссия формируется в 3 раза чаще, чем у пациентов, не получающих лечения [6, 14]. Однако с течением времени многие исследователи стали отмечать появление особой категории пациентов, которые оставались устойчивыми к проводимому лечению психотропными средствами [3, 6, 7, 10].

По данным разных авторов, от 18 до 50% больных шизофренией остаются резистентными к терапии традиционными нейролептиками, а у впервые заболевших этот показатель может достигать 25-35% [7, 12, 14]. Формирование устойчивости к проводимому лечению антипсихотическими средствами является, как правило, неблагоприятным прогностическим фактором для течения заболевания, поскольку в данном случае не удается достичь полного купирования прежде всего продуктивной психопатологической симптоматики и сдерживать прогредиентность эндогенного процесса [1, 3, 8, 10]. Неоспоримым представляется и социальное бремя таких состояний, так как при них требуются интенсификация терапии, проведение специальных противорезистентных мероприятий, что затягивает сроки пребывания больных в стационарных условиях [1, 5, 7, 9]. В связи с этим проблема преодоления терапевтической резистентности до настоящего времени является актуальной и привлекает к себе внимание многих исследователей [1, 7, 9, 11, 13]. В дальнейшем изучении нуждаются вопросы прогнозирования и выявления предикторов устойчивости к лечению антипсихотическими средствами, установления влияния перенесенных состояний как на темпы прогредиентности заболевания, так и на особенности формирования ремиссий.

Целью исследования являлось определение факторов риска развития терапевтической резистентности у больных, страдающих параноидной шизофренией, на основании сравнительного анализа клинико-социальных характеристик и динамических особенностей течения заболевания у пациентов с признаками устойчивости к психофармакотерапии и без таковых.

Материал и методы

Методом сплошной выборки за 2010-2014 гг. были обследованы 142 пациента, находившихся на стационарном лечении в ГКУЗ «Ульяновская областная клиническая психиатрическая больница № 1 им. Н.М. Карамзина». В исследование включались больные (мужчины и женщины) с верифицированным в соответствии с МКБ-10 диагнозом «шизофрения, параноидная форма», тип течения определялся как эпизодический с нарастающим дефектом ^20.21) либо как непрерывный ^20.20). Критериями исключения являлись сопутствующие тяжелые соматические и неврологические заболевания, сформировавшиеся дефицитарные состояния. Все обследованные пациенты были разделены на 2 группы: основная - 74 больных (43 мужчины и 31 женщина) с признаками терапевтической резистентности и группа сравнения -68 больных (33 мужчины и 35 женщин) без признаков устойчивости к проводимой психофармакотерапии. Группы были сопоставимы по возрасту, средний возраст пациентов в основной группе составил 32,67±6,78 года, в группе сравнения -34,03±7,23 года. Распределение всех включенных в исследование больных по возрастным интервалам представлено в табл. 1.

Основными методами исследования являлись клинико-анамнестический, психопатологический, клинико-динамический, статистический.

Результаты и обсуждение

Проведенный сравнительный анализ анамнестических данных показал, что психопатологическая отягощенность одинаково часто встречалась в исследуемых группах (около 37%). Интересно, что соотношение эндогенных/экзогенных заболеваний, наблюдавшихся у родственников обследованных пациентов, в основной группе составило 1:1,39 а в группе сравнения - 1:1,15 (различия статистически значимы, р<0,05).

При анализе преморбидных личностных особенностей больных обращает на себя внимание, что у терапевтически резистентных пациентов достоверно чаще отмечались акцентуации характера: 21 (28,4%) наблюдение против 25 (36,8%) в группе сравнения (р<0,05). Различия обнаруживались и в клинической характеристике личностных осо-

Таблица 1. Возраст пациентов в исследуемых группах

Возрастные интервалы Основная группа (п=74) Группа сравнения(л=68)

От 18 до 24 лет 4 (5,4%) 5 (7,4%)

От 25 до 34 лет 36 (48,6%) 31 (45,6%)

От 35 до 44 лет 29 (39,2%) 26 (38,2%)

От 45 до 54 лет 5 (6,8%) 6 (8,8%)

Средний возраст 32,67±6,78 года 34,03±7,23 года

Российский психиатрический журнал № 4, 2015 75

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Таблица 2. Особенности периода манифестации в исследуемых группах

Период манифестации Основная группа (п=74) Группа сравнения (л=68)

Характер дебюта постепенный 47 (63,5%)* 31 (45,6%)

острый 27 (36,5%) 37 (54,4%)

Клиническая картина дебюта негативная 34 (45,9%)* 22 (32,4%)

аффективная 19 (25,7%) 25 (36,8%)*

психопатоподобная 12 (16,2%) 8 (11,7%)

галлюцинаторно-бредовая 9 (12,2%) 13 (19,1%)

* - различия статистически достоверны (р<0,05).

бенностей акцентуантов. Так, в основной группе преобладающими были заострения шизоидного круга, составляющие около половины случаев (47,3%); в группе сравнения в преморбиде наиболее часто отмечались мозаичные (истеровозбудимые, истерошизоидные) черты - 38,9% и психастенические (21,6%), а на долю шизоидных приходилось лишь 18,7%.

Манифестация шизофренического процесса в большинстве случаев в обеих группах приходилась на возрастной период 20-25 лет (56,8 и 58,8% соответственно). Начало заболевания в более молодом возрасте (до 20 лет) достоверно чаще (р<0,05) отмечалось в основной группе (18,9%), нежели в группе сравнения (10,3%). Характер инициального этапа имел определенные различия в исследуемых группах (табл. 2). У пациентов с признаками терапевтической резистентности (основная группа) превалировало постепенное начало болезненного процесса: 63,5% против 45,6% в группе сравнения (р<0,05). Преобладающей в манифестный период у больных основной группы достоверно чаще выступала негативная симптоматика (45,9%), реже отмечались дебюты с аффективными, психопатопо-добными и галлюцинаторно-бредовыми расстройствами (25,7, 16,2 и 12,2%). В группе сравнения распределение клинических особенностей начала заболевания имело иное соотношение: 32,4; 36,8; 11,7 и 19,1% соответственно.

Длительность заболевания у больных основной группы составила в среднем 11,53±4,7 года, а в группе сравнения - 16,73±7,3 года (отличия статистически достоверны, р<0,05). Течение шизофренического процесса характеризовалось преобладанием периодического варианта с нарастанием дефекта: у 51 (68,9%) пациента основной групп и 48 (70,6%) - группы сравнения. Относительно реже наблюдался непрерывный тип течения: 23 (31,1%) и 20 (29,4%) соответственно. Среднее количество обострений в исследуемых группах достоверных различий не имело и составляло 7,2±2,4 и 5,4±3,6 соответственно. Клиническая картина экзацербаций процесса была достаточно сопоставимой в обеих группах и чаще всего определялась параноидным, галлюцинаторно-парано-идным, депрессивно-бредовым синдромом либо синдромом психических автоматизмов (Кандин-

ского-Клерамбо). Значительно реже отмечались маниакально-бредовые, паранойяльные и параф-ренные состояния. Анализ особенностей обострений, которые предшествовали настоящей госпитализации, показал, что у пациентов основной группы относительно группы сравнения состояния чаще характеризовались полиморфизмом клинической картины. Наряду с основной симптоматикой нередко наблюдались кататонические, деперсона-лизационно-дереализационные расстройства. Длительность стационарного лечения существенных различий в группах не имела и была в среднем 1,5-2 мес.

Средняя длительность ремиссий составляла 1,6±3,8 года в основной группе и 1,8±4,5 - в группе сравнения. Интересная информация получена при анализе характеристик ремиссий, которые отмечались у пациентов перед настоящей госпитализацией. Так, в основной группе данные состояния имели достоверно меньшую (р<0,05) продолжительность (0,8±0,5 года), чем в группе сравнения (1,4±1,1 года). По клиническим проявлениям более благоприятные варианты ремиссии (стенический, ипохондрический и обсессивный) статистически значимо (р<0,05) преобладали в группе сравнения [31 (45,6%) против 14 (18,9%)] в основной группе, менее благоприятные (психопатоподобный и тимопатический) встречались с примерно одинаковой частотой [23 (33,8%) против 24 (32,4%) соответственно] (см. рисунок). Неблагоприятные типы ремиссий (параноидный, астенический и апатический) достоверно чаще (р<0,05) наблюдались в основной группе [36 (48,7%)], а не в группе сравнения [14 (20,6%)].

В период ремиссии, предшествующей настоящему обострению, все обследованные больные получали поддерживающую терапию нейролептиками. Существенных различий в группах по характеру проводимого лечения не отмечено.

Анализ признаков социальной адаптации обследованных больных показал следующее. В обеих группах преобладали лица, проживающие в родительской семье [38 (51,4%) и 37 (54,4%) соответственно]. Из них в основной группе ранее состояли в браке и были разведены 14 человек, в группе сравнения - 21. Доля пациентов, которые имели супружескую семью, составила 21,6% (16) наблю-

76

■ I

И.Н. Винникова, Д.В. Борисов

Основная группа Группа сравнения

Клинические варианты ремиссий в исследуемых группах

* Различия статистически достоверны (р<0,05).

Таблица 3. Распределение больных по ведущему психопатологическому синдрому в группах

Ведущий психопатологический синдром Основная группа (п=74) Группа сравнения(п=68)

Галлюцинаторно-параноидный 24 (32,4%) 22 (32,4%)

Параноидный 19 (25,7%) 17 (25,0%)

Депрессивно-бредовой 17 (22,9%) 21 (30,9%)

Синдром Кандинского-Клерамбо 11 (14,9%) 7 (10,3%)

Маниакально-бредовой 3 (4,1%) 1 (1,4%)

Ф

дений в основной группе и 25,0% (17) - в группе сравнения. Доля одиноких больных была несколько выше у терапевтически резистентных пациентов -27% (21) по сравнению с 20,6% (14) в группе сравнения.

Уровень образования больных в группах не имел существенных отличий. Так, процентное распределение неполного среднего, среднего, средне-специального, неоконченного высшего и высшего образования было следующим: 1 (1,3%) - 1 (1,5%), 19 (25,7%) - 15 (22,1%), 29 (39,2%) - 27 (39,7%), 7 (3,5%) - 6 (8,8%) и 18 (24,3%) - 19 (27,9%) соответственно в группах. Интересным представляется тот факт, что при сопоставимом уровне образования в исследуемых группах показатели трудоуст-роенности пациентов имели ряд различий. Процент работающих больных был достоверно выше в группе сравнения [39 (57,4%)], чем в основной группе [27 (36,5%), р<0,05]. При этом высококвалифицированным трудом занимались лишь 8,8 и 6,8% пациентов соответственно. Среди неработающих больных около половины в обеих группах периодически трудоустраивались либо неофициально подрабатывали низкоквалифицированным трудом. Как один из показателей социальной защищенности больных нами рассматривался факт наличия группы инвалидности. В обеих группах стойкая утрата трудоспособности была установлена примерно у 40% пациентов.

При поступлении на стационарное лечение син-дромальная характеристика пациентов выглядела следующим образом (табл. 3). В обеих группах в трети случаев ведущим психопатологическим синдромом выступал галлюцинаторно-параноид-ный (по 32,4%), на долю параноидного синдрома приходилось 25,7% наблюдений основной группы и 25% группы сравнения. Депрессивно-бредовые расстройства определяли клиническую картину обострения в 22,9 и 30,9% случаев, синдром психических автоматизмов (Кандинского-Клерамбо) -в 14,9 и 10,3% соответственно. Значительно реже наблюдался маниакально-бредовой синдром (4,1 и 1,4% соответственно).

Для определения влияния выявленных факторов, имеющих достоверные отличия в группах, на развитие состояний терапевтической резистентности был проведен корреляционный анализ. Получены следующие данные: в основной группе обнаружены тесные корреляции по таким анамнестиеским признакам, как отягощенная эндогенными/экзогенными заболеваниями наследственность (коэффициент корреляции г=0,576), наличие акцентуации в преморбиде (г=0,419), манифестация заболевания до 20 лет (г=0,694), постепенное начало болезни (г=0,763), негативная симптоматика в дебюте (г=0,574). Среди клинических факторов значимыми оказались: полиморфизм клинической картины обострений (г=0,864), длительность предшествующей ремиссии менее

Российский психиатрический журнал № 4, 2015

77

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

года (г=0,412), неблагоприятный вариант ремиссии (г=0,625). Изученные социальные показатели обнаружили корреляционные связи только по фактору отсутствия трудовой занятости (г=0,452). Следует отметить, что в группе сравнения все рассмотренные выше параметры обнаружили отрицательные коэффициенты корреляции.

Таким образом, в качестве предикторов терапевтической резистентности можно рассматривать комплекс анамнестических, клинических и социальных факторов. Таковыми являются:

- наследственная отягощенность сочетанием эндогенных и экзогенных заболеваний;

- раннее (до 20 лет) начало шизофренического процесса;

- постепенная (с преобладанием негативной симптоматики) манифестация заболевания;

- психопатологический полиморфизм клинической картины обострений;

- менее года продолжительность ремиссии, предшествовавшей обострению, с признаками терапевтической резистентности;

- неблагоприятный (параноидный, астенический либо апатический) вариант ремиссии;

- отсутствие трудовой занятости.

Выявленные факторы риска развития устойчивости к психофармакотерапии позволяют повысить прогнозируемость данных состояний и своевременно применять противорезистентные мероприятия.

Сведения об авторах

Винникова Ирина Николаевна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения по разработке принципов лечения в судебной психиатрии ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России (Москва) E-mail: irvina1@yandex.ru

Борисов Дмитрий Владимирович - врач-психиатр ГКУЗ «Ульяновская областная клиническая психиатрическая больница № 1 им. Н.М. Карамзина» E-mail: borisoffdima82@mail.ru

Литература

1. Авруцкий Г.Я., Алликметс Л.Х., Жарковский А.М. и др. Некоторые методы преодоления терапевтической резистентности, формирующейся в связи с адаптацией к психотропным средствам при длительном лечении // Журн. невропатол. и психиатр. 1984. Вып. 8. С. 1212-1220.

2. Беляков А.В. Клиника и лечение состояний, резистентных к терапии, у больных параноидной шизофренией : Дис. ... канд. мед. наук. М., 1985. 150 с.

3. Вовин Р.Я. Шизофренический дефект, диагностика, патогенез, лечение. СПб., 1991. С. 6-29.

4. Авруцкий Г.Я., Недува А.А. Лечение психически больных // Руководство для врачей. М. : Медицина, 1981. 490 с.

5. Морозова М.А. Атипичные антипсихотики в терапии приступооб-разно-прогредиентной шизофрении: структурно-динамический анализ : Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2003. 26 с.

6. Мосолов С.Н. Полвека нейролептической терапии: основные итоги и новые рубежи // Новые достижения в терапии психических заболеваний : сборник. М. : Бином, 2002. С. 47-81.

7. Мосолов С.Н. Резистентность к психофармакотерапии и методы ее преодоления // Психиатрия и психофармакотер. 2002. Т. 4, № 4. С. 132-136.

8. Недува А.А. Дифференциация терапевтической резистентности при эндогенных психозах и некоторые клинические закономерности ее формирования // Вопр. психофармакологии. М., 1984.

C. 109-116.

9. Оленева Е.В. Комбинированное применение ЭСТ и атипичных анти-психотиков дибензодиазепинового ряда при терапевтически резистентной шизофрении : Дис. ... канд. мед. наук. М., 2010. 166 с.

10. Равкин И.Г., Голодец Р.Г., Ежкова В.А., К вопросу о резистентности к терапии и способах преодоления у больных с неблагоприятным течением шизофрении. Кемерово, 1970. С. 63-67.

11. Сухилия С.В. Отрицательный лекарственный патоморфоз и резистентность к психофармакотерапии у больных шизофренией : Дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 1992. 235 с.

12. Kane J. Schizophrenia // N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 334. P. 34-41.

13. Lehman M., Ereschefsky L., Saklad S.A. et al. High dosage of Loxatisa in treatment of schizophrenics // Am. J. Psychiatry. 1981. Vol. 137, N 9. Р. 1212-1214.

14. Miller A., McEvoy J., Jeste D., et al. Treatment of chronic schizophrenia // Textbook of Schizophrenia / eds J. Lieberman, T.S. Stroup,

D. Perkins. Washington, DC : American Psychiatric Publishing, 2006. P. 365-381.

References

1. Avrutsky G.J., Allikmets L.H., Zharkovsky A.M., et al. Some methods of overcoming therapeutic resistance, emerging in relation to adaptation to psychotropic drugs in long-term care. Zhurnal

78

nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova [The Korsakov's Journal of Neurology and Psychiatry]. 1984; Vol. 8: 1212-20. (in Russian)

И.Н. Винникова, Д.В. Борисов

Belyakov A.V. Clinic and treating conditions resistant to treatment, in patients with paranoid schizophrenia: Diss. Moscow, 1985: 150 p. (in Russian)

Vovin R.I. Schizophrenic defect, diagnosis, pathogenesis, treatment. Saint Petersburg, 1991: 6-29. (in Russian)

Avrutsky G.J., Neduva A.A. Treatment of the mentally ill: a Guide for physicians. Moscow: Meditsina, 1981: 490 p. (in Russian) Morozova M.A. Atypical antipsychotics in the treatment of attacklike progressive schizophrenia: a structural-dynamic analysis: Autoabstract of Diss. Moscow, 2003. 26 p. (in Russian) Mosolov S.N. Half a century of neuroleptic therapy: main results and new frontiers / New advances in the treatment of mental illness: a Compendium. Moscow: Binom, 2002: 47-81. (in Russian) Mosolov S. N. Resistance to pharmacotherapy and methods of its overcoming. Psihiatria i psihofarmakoter [Psychiatry and Psychopharmacotherapy]. 2002; Vol. 4, N 4: 132-6. (in Russian)

Neduva A.A. Differentiation of therapeutic resistance in endogenous psychoses and some clinical regularities of its formation. Vopr.

10.

12. 13.

14.

Psihofarmakologii [Questions of Psychopharmacology Vopr. Psihofarmakologii [Questions of Psychopharmacology]. 1984; N 3: 109-16. (in Russian)

Oleneva E.V. Combined use of ECT and the atypical antipsychotics

dibenzodiazepine of a number with therapeutically resistant

schizophrenia: Diss. Moscow, 2010. 166 p. (in Russian)

Ravkin I.G., Golodets R.G., Escova V.A. To the question about drug

resistance and how to deal with patients with unfavorable course of

schizophrenia. Kemerovo, 1970: 63-7. (in Russian)

SuKhilia S.V. Negative drug pathomorphosis and resistance

to pharmacotherapy in patients with schizophrenia: Diss. Saint

Petersburg, 1992: 235 p. (in Russian)

Kane J. Schizophrenia. N Engl J Med. 1996; Vol. 334: 34-41.

Lehman M., Ereschefsky L., Saklad S.A., et al. High dosage of Loxatisa

in treatment of schizophrenics. Am J Psychiatry. 1981; Vol. 137, N 9:

1212-4.

Miller A., McEvoy J., Jeste D., et al. Treatment of chronic schizophrenia / Textbook of Schizophrenia. Eds J. Lieberman, T.S. Stroup, D. Perkins. Washington, DC: American Psychiatric Publishing, 2006: 365-81.

#

2.

3.

9.

5.

6

7