CC BY
49КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
© Коллектив авторов, 2015 УДК 616.895.87-036.66-085
Для корреспонденции
Винникова Ирина Николаевна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения по разработке принципов лечения в судебной психиатрии ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России Москва: 119991, г. Москва, Кропоткинский пер., д. 23 Телефон: (495) 637-25-42 E-mail: irvina1@yandex.ru
И.Н. Винникова1, Д.В. Борисов2, О.И. Трифонов3
Клинические особенности ремиссий у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией
Clinical profiles for remission in treatment - resistant patients with paranoid schizophrenia
I.N. Vinnikovai, D.V. Borisov2, O.I. Trifonov3
The paper explores the impact of treatment resistant states in patients with paranoid shift-like schizophrenia on the process of remission formation. Drawing on a comparative analysis of data of follow-up observation of patients with signs of resistance to psychopharmacotherapy and without signs of resistance, the authors identified the main features of the period of the formation of remissions, their duration, quality and typology. The correlation analysis results have shown that in treatment resistant patients remissions tend to be unstable, of low quality, with patients showing signs of increasing negative symptoms and manifest social deadaptaion.
Keywords: therapy resistance, paranoid schizophrenia, psychopharmacotherapy, remissions, psychopathological disorders
1 ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России, Москва
2 ФКУЗ МСЧ-73 ФСИН России, филиал «Больница», Ульяновск
3 ГБУЗ «Психиатрическая клиническая больница № 15» Департамента здравоохранения г. Москвы
1 V. Serbsky Federal Medical Research Centre for Psychiatry and Narcology, Moscow
2 Federal Service for the Execution of Sentences, Hospital #73, Branch "Clinic", Ulyanovsk
3 Psychiatric Hospital #15, Moscow Healthcare Department
Статья посвящена изучению влияния состояний терапевтической резистентности у больных параноидной шизофренией с приступообразно-прогредиентным типом течения на процесс формирования ремиссий. На основании сравнительного анализа данных клинико-катамнестического наблюдения у больных с признаками устойчивости к психофармакотерапии и без признаков резистентности авторами выделены основные особенности периода становления ремиссий, их длительность, качество, типология. По результатам корреляционного анализа установлено, что у терапевтически резистентных больных ремиссии отличаются нестойкостью, низким качеством, с нарастанием негативной симптоматики и выраженной социальной дезадаптацией. Ключевые слова: терапевтическая резистентность, параноидная шизофрения, психофармакотерапия, ремиссии, психопатологические расстройства
Проблема терапевтической резистентности при лечении больных с расстройствами шизофренического спектра до настоящего времени остается одной из наиболее актуальных для современной психиатрии. По данным разных авторов, от 18 до 50% больных шизофренией остаются устойчивыми к терапии традиционными нейролептиками, а у впервые заболевших этот показатель достигает 25-35% [1-3].
Изучению вопросов предикции и методов преодоления терапевтической резистентности уделяется большое внимание многими
Ф
ф
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
исследователями [4-11]. Считается, что помимо факторов эндогенного генеза (в частности фактора прогредиентности) в формировании устойчивости к лечению существенную роль играет длительное применение самой психофармакотерапии, которая в ряде случаев может способствовать возникновению явлений «отрицательного лекарственного патоморфоза», вызывать адаптацию к психотропным препаратам [1, 8, 12].
Многими авторами отмечается, что при параноидной шизофрении, которая является характерным примером прогредиентно текущего эндогенного процесса и требует непрерывного многолетнего лечения, терапевтическая резистентность наблюдается в значительном количестве случаев [8, 13-15]. При этом важным фактором для развития устойчивости к проводимой терапии считается соотношение позитивных и негативных расстройств, которое носит крайне разнообразный характер и зависит как от типа течения заболевания, так и от стадии его развития. В первых приступах яркая продуктивная симптоматика обычно доминирует, состояние характеризуется нестабильностью, по-лиморфностью проявлений и достаточно высокой чувствительностью к терапии. При переходе к по-дострому течению выраженность негативной симптоматики постепенно нарастает, круг актуальных позитивных расстройств сужается, они становятся более сформированными и устойчивыми, реже отмечаются колебания в состоянии. На этом этапе нередко формируется терапевтическая резистентность, требуется интенсификация психофармакотерапии, для достижения эффекта необходимы более длительные сроки. На поздних стадиях течения заболевания негативная (дефицитарная) симптоматика, как правило, выступает на первый план, состояние приобретает стабильный монотонный характер, а позитивные расстройства упрощаются и часто обнаруживаются в виде отдельных ре-зидуальных симптомов либо представлены стойкими инкапсулированными психопатологическими образованиями.
В результате резистентности к проводимой терапии у пациентов развиваются повторные обострения заболевания, как следствие, нарастает тяжесть хронических психопатологических расстройств, формируется состояние дефекта, большинство таких больных неоднократно и повторно, в короткие сроки, вновь госпитализируются в психиатрические стационары [16]. Наиболее неблагоприятное течение болезни наблюдается при резистентности пациентов к антипсихотическим средствам. В этом случае лечение не позволяет эффективно воздействовать на психопатологическую симптоматику и не сдерживает прогрессирование эндогенного процесса [17].
Наряду с негативными феноменами, возникающими при формировании терапевтически резис-
тентных состояний, не менее важным являются отдаленные последствия [7, 16]. Дальнейшего изучения требуют вопросы о влиянии устойчивости к лечению на степень прогредиентности шизофренического процесса и клинико-динамические характеристики формирующихся ремиссий.
Целью исследования являлось установление клинических особенностей ремиссий у терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией на основании сравнительного анализа длительности, качества, типологии состояний улучшения у пациентов с признаками устойчивости к психофармакотерапии и без таковых.
Материал и методы
Исследование проводилось по данным катам-нестического наблюдения у 141 пациента (65 мужчин и 66 женщин) с верифицированным в соответствии с критериями МКБ-10 диагнозом «шизофрения, параноидная форма, эпизодический с нарастающим дефектом тип течения» ^20.21). Все обследованные больные ранее (в период с 2010 по 2013 г.) находились на стационарном лечении в ГУЗ «Ульяновская областная клиническая психиатрическая больница № 1 им. Н.М. Карамзина» и в последующем наблюдались в диспансерном отделении. В исследование включались пациенты (мужчины и женщины) с длительностью заболевания до 10 лет и продолжительностью катамнеза не менее года. Критериями исключения являлись сопутствующие тяжелые соматические и неврологические заболевания, сформировавшиесядефицитарные состояния. В проведенной выборке у 73 пациентов в период стационарного лечения отмечались впервые выявленные признаки терапевтической резистентности, данные лица составили основную группу исследования. В группу сравнения вошли 68 больных без признаков устойчивости к проводимой психофармакотерапии.
Группы были сопоставимы по основным демографическим показателям - полу и возрасту (табл. 1).
Так, в основной группе были 42 мужчины и 31 женщина, в группе сравнения - 33 и 35 соответственно. Средний возраст пациентов с признаками резистентности составил 32,67±6,78 года, без проявлений устойчивости к терапии - 34,03± 7,23 года.
По ведущему психопатологическому синдрому при поступлении на стационарное лечение распределение пациентов в группах выглядело следующим образом (табл. 2).
Практически у трети больных в обеих группах преобладающими в клинической картине заболевания выступали бредовые расстройства (32,9% наблюдений в основной и 33,8% - в группе сравнения). Несколько реже психическое состояний
32
■ I
И.Н. Винникова, Д.В. Борисов, О.И. Трифонов
Таблица 1. Демографические показатели в исследуемых группах
Возрастные интервалы Основная группа (п=73) Группа сравнения(л=68)
Мужчины 42 (57,5%) 33 (48,5%)
Женщины 31 (42,5%) 35 (51,5%)
От 18 до 24 лет 4 (5,5%) 5 (7,4%)
От 25 до 34 лет 36 (49,3%) 31 (45,6%)
От 35 до 44 лет 28 (38,4%) 26 (38,2%)
От 45 до 54 лет 5 (6,8%) 6 (8,8%)
Средний возраст 32,67±6,78 года 34,03±7,23 года
Таблица 2. Синдромальная характеристика состояний обострения в исследуемых группах
Синдром Основная группа(п=73) Группа сравнения(п=68)
Параноидный 24 (32,9%) 23 (33,8%)
Галлюцинаторно-параноидный 14 (19,2%) 12 (17,7%)
Синдром Кандинского-Клерамбо 16 (21,9%) 13 (19,1%)
Аффективно-бредовой 15 (20,5%) 18 (26,5%)
Кататоно-параноидный 4 (5,5%) 2 (2,9%)
Таблица 3. Показатели шкалы PANSS у пациентов в исследуемых группах при выписке со стационарного лечения
Показатель шкалы PANSS Основная группа (п=73) Группа сравнения (п=68)
Суммарный балл 66,2±9,1 62,7±7,2
Баллы п/ш позитивных синдромов 14,4±4,2 13,1 ±3,4
Баллы п/ш негативных синдромов 20,7±7,5* 15,6±5,8
Баллы п/ш общих психопатологич. синдромов 34,3±7,2 31,4±8,3
Композитный индекс -5,4±3,6** -2,6±3,7
П р и м е ч а н и е. П/ш - подшкала. Здесь и в табл. 4, 5: различия статистически достоверны: *- р<0,05, **- р<0,01.
пациентов в период обострения определялось аффективно-бредовым (20,5 и 26,5% соответственно), синдромом Кандинского-Клерамбо (21,9 и 19,1%), галлюцинаторно-параноидным (19,2 и 17,7%) и ка-татоно-параноидным (5,5 и 2,9%) синдромами. Согласно данным шкалы РДИББ, у всех обследованных больных композитный индекс имел положительное значение и составлял в среднем +8,9±5,7 в основной группе и +11,4±7,6 в группе сравнения.
Психофармакотерапия в период стационарного лечения проводилась в соответствии с характером ведущей психопатологической симптоматики, выраженностью негативных проявлений болезни, с учетом соматического и неврологического состояния пациентов. Для купирования продуктивной симптоматики в большинстве случаев применялись традиционные нейролептики, преобладающей была полипрагмазия - среднее количество применяемых препаратов составляло 2,8±1,07 в основной и 2,4±0,92 в группе сравнения. Противорезистентные мероприятия у пациентов основной группы осуществлялись методом одномоментной отмены в 39,7% случаев и назначением атипичных антипсихотиков (оланза-пина, кветиапина, рисперидона либо клозапина) в 60,3% наблюдений.
Российский психиатрический журнал № 6, 2015
Основными методами исследования являлись клинико-психопатологический, клинико-динами-ческий, катамнестический и статистический.
Результаты и обсуждение
При выписке со стационарного лечения психическое состояние пациентов обеих групп определялось как терапевтическая ремиссия, которая по данным шкалы РДИББ характеризовалась следующими показателями (табл. 3).
Суммарный балл был несколько выше у больных основной группы (66,2±9,1 против 62,7±7,2 в группе сравнения). Количество баллов подшкал позитивных (14,4±4,2 и 13,1±3,4) и общих психопатологических синдромов (34,3±7,2 и 31,4±8,3 соответственно) практически не различались. Достоверно значимые отличия обнаруживались по показателям подшкалы негативных синдромов (20,7±7,5 и 15,6±5,8 баллов, р<0,05) и композитному индексу (-5,4±3,6 и -2,6±3,7 соответственно, р<0,01).
По данным катамнестического исследования на фоне поддерживающей терапии у большинства обследованных больных отмечалась дальнейшая редукция психопатологической симптоматики, которая при этом имела определенные различия
33
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
в исследуемых группах. Оценка показателей шкалы PANSS в динамике (через 3, 6, 12 и 18 мес. после окончания стационарного лечения) свидетельствовала о том, что в течение первых 3 мес обратная динамика симптоматики в обеих группах отмечалась преимущественно по подшкале общих психопатологических синдромов. При этом достоверно значимо (по степени редукции) она преобладала в группе сравнения - 10,2 против 4,4% в основной группе (р<0,05). В последующем динамические особенности болезненных расстройств в группе сравнения характеризовались определенной гармоничностью, когда признаки редукции обнаруживались по показателям всех подшкал - позитивных (через 6 мес - 7,6%, через 12 мес - 12,2%, через 18 мес -12,9%), негативных (4,5, 5,8 и 6,1%) и общих психопатологических (12,7, 14,6 и 16,2% соответственно) синдромов. В основной группе поступательный характер обратного развития симптоматики отмечался только по подшкале общих психопатологических синдромов (8,7, 10,2 и 11,1%), для позитивных расстройств был свойственен ундулирующий тип редукции (3,4, 2,9 и 4,8%), а в отношении негативных проявлений болезни можно было говорить о стабилизации в течение первого года с тенденцией нарастания в последующем (0,2, -0,1% и -1,3% соответственно).
Анализ длительности состояний ремиссий в группах показал, что средняя продолжительность была достоверно выше (р<0,05) у пациентов без признаков терапевтической резистентности -17,4±8,6 мес по сравнению с 11,2±9,1 мес у терапевтически резистентных больных (табл. 4).
Статистически значимые различия обнаруживались по количеству пациентов с непродолжительными ремиссиями: менее 3 мес - в 11% наблюдений в основной группе и лишь в 2,9% - в группе
Таблица 4. Длительность ремиссий в исследуемых группах
сравнения (р<0,01); ремиссии от 3 до 6 мес также достоверно чаще (р<0,05) были у терапевтически резистентных пациентов (23,3 и 13,3% соответственно). Обратная закономерность наблюдалась в отношении больных с длительностью ремиссий более года (17,8% случаев в основной и 25% в группе сравнения - от года до полутора лет (р<0,05) и 9,5 и 19,1% - более полутора лет (р<0,01) соответственно).
В основу сравнительного анализа достигнутых состояний ремиссий по основным клиническим проявлениям была положена систематика, предложенная А.Б. Смулевичем (2006). В основной группе статистически значимо (р<0,05) преобладали симптоматические (неполные, с сохраняющимися позитивными симптомами) ремиссии - 52,1 против 33,8% в группе сравнения (табл. 5).
Соответственно синдромальные, свидетельствующие о достаточно высокой эффективности терапии, ремиссии достоверно чаще (р<0,05) отмечались в группе сравнения 66,2%, тогда как в основной группе наблюдались лишь у 47,9% пациентов. Статистически значимые различия были обнаружены по следующим клиническим типам ремиссий: в основной группе чаще, чем в группе сравнения, отмечались параноидный и астенический варианты (31,5 против 8,8%, р<0,01 и 16,4 против 7,4%, р<0,05); существенно реже встречалась псевдопсихопатическая ремиссия (20,6 против 41,2% соответственно, р<0,01), стени-ческий тип наблюдался только в группе сравнения (8,8% случаев).
Что касается уровня адаптационных возможностей пациентов, то выделенные клинические варианты ремиссий могут быть ранжированы следующим образом. К благоприятным отнесены стеническая, ипохондрическая и обсессивная ремиссии, они до-
Длительность ремиссии Основная группа(п=73) Группа сравнения(л=68)
До 3 мес 8 (11,0%)** 2 (2,9%)
От 3 до 6 мес 17 (23,3%)* 9 (13,3%)
От 6 до 12 мес 28 (38,4%) 27 (39,7%)
От года до полутора лет 13 (17,8%) 17 (25,0%)*
Более полутора лет 7 (9,5%) 13 (19,1%)**
Таблица 5. Клинические типы ремиссий в исследуемых группах
Клинический тип ремиссии Основная группа (п=73) Группа сравнения(п=68)
Симптоматические Тимопатическая 38(52,1%)* 11 (15,1%) 23(33,8%) 10 (14,7%)
Обсессивная 2 (2,7%) 3 (4,4%)
Ипохондрическая 2 (2,7%) 4 (5,9%)
Параноидная 23 (31,5%)** 6 (8,8%)
Синдромальные Стеническая 35 (47,9%) - 45 (66,2%)* 6 (8,8%)**
Псевдопсихопатическая 15 (20,6%) 28 (41,2%)**
Апатическая 8 (11,0%) 6 (8,8%)
Астеническая 12 (16,4%)* 5 (7,4%)
34 Российский психиатрический журнал № 6, 2015
%
60 50
40 Г 30 20 10 0
ш
Основная группа
Группа сравнения
□ Благоприятные варианты (стенический, ипохондрический, обсессивный)
□ Менее благоприятные (аутистический, психастенический, тимопатический)
■ Неблагоприятные (параноидный, астенический, апатический) Рис. 1. Характер ремиссий в исследуемых группах
%
100 80 60 40 20 0
Основная группа Группа сравнения
■ Невыраженная
□ Умеренно выраженная
□ Значительно выраженная
Рис. 2. Выраженность социальной дезадаптации в период катамнестического наблюдения у больных в группах
стоверно чаще (р<0,01) отмечались у пациентов в группе сравнения - 19,1 против 5,6% в основной группе (рис. 1).
Менее благоприятные (аутистическая, тимопа-тическая, психастеноподобная) варианты также преобладали у больных без признаков терапевтической резистентности (55,9 против 35,6%, р<0,05). Неблагоприятные (параноидная, астеническая, апатическая) типы были характерны для пациентов основной группы, на их долю приходилось более половины наблюдений (58,9%), тогда как в группе сравнения - лишь 25% случаев (р<0,01).
Сопоставление основных характеристик социального статуса (трудоутроенность, наличие/отсутствие группы инвалидности, семейное благополучие, материальная обеспеченность, характер микросоциального окружения) больных за период катамнестического наблюдения позволило судить о выраженности социальной дезадаптации (рис. 2).
Обращает на себя внимание, что в основной группе около половины (47,9%) пациентов имели выраженные признаки социального неблагополучия и при сопоставлении с группой сравнения, в которой данный показатель составлял 23,5% наблюдений, достоверно (р<0,01) преобладали. Существенные, статистически значимые различия были обнаружены и по показателям невыраженной (14,7% в основной против 30,4% в группе сравнения, р<0,01) и умеренно выраженной (37,4 против 46,1% соответственно, р<0,05) социальной дезадаптации.
Безусловно, важное влияние на формирование ремиссии оказывали такие показатели, как регулярность и характер поддерживающей терапии, соблюдение режима наблюдения в психоневрологическом диспансере, комплайентность. В основной группе больных психофармакотерапия в амбу-
латорных условиях проводилась в 35,6% случаев атипичными антипсихотиками и в 64,4% - традиционными нейролептиками (около половины из них получали лечение пролонгированными формами). В группе сравнения атипики использовались несколько реже (26,5% наблюдений), традиционная нейролептическая терапия осуществлялась у 73,5% пациентов, у трети из них применялись пролонги. В ряде случаев нейролептическая терапия сочеталась с тимоаналептическими препаратами. При оценке регулярности приема поддерживающей терапии обращало на себя внимание, что в основной группе в течение первых 3 мес амбулаторного наблюдения больные в 78,1% случаев соблюдали рекомендованный режим приема препаратов и посещений участкового психиатра, в последующем этот показатель планомерно снижался и составлял через 6 мес 56,2%, через 12 мес - 45,2%, через 18 мес - 39,7%. В группе сравнения наблюдалась несколько иная тенденция. Так, большинство пациентов (76,5%) регулярно принимали поддерживающее лечение в течение первого полугода, затем их количество несколько снижалось и составляло к году 54,4%, а в последующие периоды наблюдения практически не менялось.
Следует отметить, что наиболее частыми отказы от приема поддерживающей психофармакотерапии в обеих группах были у пациентов с максимально высоким уровнем ремиссий (стенические) и низким (параноидные, апатические и астенические). Недостаточная комплайентность обусловливалась в одних случаях наличием побочных эффектов терапии, которые расценивались больными как чрезмерная нейролептическая нагрузка, в других -несформированностью критического отношения к болезненным проявлениям и дефицитарными
Ф
35
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
расстройствами. При этом существенных различий в зависимости от применяемых препаратов (атипичных либо традиционных антипсихотиков) выявлено не было.
Проведенное сравнительное исследование основных характеристик ремиссий у больных с признаками терапевтической резистентности и у пациентов без таковых выявило ряд существенных различий. Для определения сопряженности достоверно значимых особенностей состояний улучшения с явлениями резистентности был проведен корреляционный анализ. Получены следующие данные: тесные корреляционные связи обнаруживали такие показатели, как длительность ремиссии до 3 мес (коэффициент корреляции г=0,784) и до 6 мес (г=0,414), нарастание негативных расстройств по шкале PANSS свыше 3%, формирование тимопатического (г=0,761), астенического (г=0,543) и параноидного (г=0,461) вариантов ремиссий. Важно отметить, что нерегулярность приема поддерживающего лечения и значительная выраженность социальной дезадаптации обнару-
живали отрицательные корреляции с терапевтической резистентностью (г=-0,527 и г=-0,485). Это было обусловлено, по-видимому, сопряженностью данных показателей с такими факторами, как нарастание негативной симптоматики, усиление прогредиентности шизофренического процесса, а также развивающиеся вследствие длительного стационарного лечения явления госпитализма.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что состояния терапевтической резистентности оказывают отчетливое негативное влияние на процесс формирования ремиссий у больных параноидной шизофренией. У пациентов, обнаруживающих признаки устойчивости к психо-фармакотрапии, ремиссии отличаются менее стойким характером, низким качеством и тенденцией к нарастанию негативной симптоматики, свидетельствующей об усилении прогредиентности заболевания. Установлено, что данные негативные последствия практически не зависят от регулярности поддерживающего лечения и характера проводимой психофармакотерапии.
Сведения об авторах
Винникова Ирина Николаевна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения по разработке принципов лечения в судебной психиатрии ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России (Москва) E-mail: irvina1@yandex.ru
Борисов Дмитрий Владимирович - врач-психиатр филиала «Больница» ФКУЗ МСЧ-73 ФСИН России (Ульяновск)
E-mail: borisoffdima82@mail.ru
Трифонов Олег Игоревич - кандидат медицинских наук, заместитель главного врача по медицинской части ГБУЗ «Психиатрическая клиническая больница № 15» Департамента здравоохранения г. Москвы E-mail: olegtrifonov@yandex.com
Литература
1. Kane J. Schizophrenia // N. Engl. J. Med. 1996. Vol. 334. P. 34-41.
2. Woggon B. Difficulties in neuroleptic treatment of schizophrenic patient // Schweiz. Arch. Neurol. Psychiatr. 1985. Vol. 136. P. 5559.
3. Zafar A., Shafi M. Treatment-resistant schizophrenia: what shoud we do? // Psychiatry Q. 1998. Vol. 69. P. 1-13.
4. Валикова Е.А., Ширяев О.Ю. Сравнительный анализ различных схем лечения больных шизофренией с проявлениями фармако-резистентности // Прикладные информационные аспекты медицины. 2007. Т. 10, № 1. С. 80-83.
5. Данилов Д.С., Морозова В.Д. Оптимизация лечебного процесса у больных шизофренией, резистентных к антипсихотической терапии // Рос. психиатр. журн. 2010. № 4. С. 75-83.
6. Малин Д.И., Рывкин П.В. Современные подходы к проблеме резистентности и интолерантности к психофармакотерапии у больных эндогенными психозами. // Сб. Новые достижения в терапии психических заболеваний. М., 2002. С. 477483.
36
7. Мосолов С.Н. Резистентность к психофармакотерапии и методы ее преодоления // Психиатрия и психофармакотер. 2002. Т. 4, № 4. С. 132-136.
8. Мосолов С.Н., Цукарзи Э.Э., Оленева Е.В., Алфимов П.В. Современные методы преодоления терапевтической резистентности при шизофрении // Биологические методы терапии психических расстройств : сборник. М., 2012. С. 102-117.
9. Kinon B.J., Kane J. et al. Treatment of neuroleptic-resistant schizophrenic relapse // Psychopharmacol. Bull. 1993. Vol. 29, N 2. P. 309-314.
10. Lemer V., Chudacova B. et al. Combined use of risperidone and olanzapine in treatment of patient with resistant schizophrenia: a preliminary case series report // Clin. Neuropharmacol. 2000. Vol. 23. P. 284-286.
11. Rascin S., Katz G. et al. Clozapine and risperidone: combination/ augmentation treatment of refractory schizophrenia: a preliminary observation // Acta Psychiatr. Scand. 2000. Vol. 101. P. 334336.
12. Сухилия С.В. Отрицательный лекарственный патоморфоз и резистентность к психофармакотерапии у больных шизофренией : дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 1992. 235 с.
13. Говорин Н.В. Клинико-патогенетическая дифференциация терапевтической резистентности при параноидной шизофрении // Поиск новых лекарственных средств и их использование в клинике : сборник. Чита, 2002. С. 299-301.
14. Данилов Д.С. Терапевтическая резистентность при шизофрении и биологические методы ее преодоления // Журн. неврол. и психиатр. 2008. Т. 108, № 10. С. 81-86.
15. Ступина О.П. Применение форсированной инсулинокоматозной терапии у больных параноидной шизофренией: клинико-динами-ческие и реабилитационные аспекты : автореф. дис. ... канд. мед. наук. Томск, 2005. 23 с.
16. Вовин Р.Я. Актуальные проблемы биологической терапии эндогенных психозов // Современные аспекты клиники и терапии эндогенных психических расстройств : сборник. СПб., 2003. С. 7-15.
17. Калинин В.В. К проблеме отграничения новых нейролептиков от классических, сопоставление клинического и нейрохимического подхода // Вестн. неврол., психиатр. и нейрохир. 2010. № 6. С. 36-40.
References
1. Kane J. Schizophrenia. N Engl J Med. 1996; Vol. 334: 34-41.
2. Woggon B. Difficulties in neuroleptic treatment of schizophrenic patient. Schweiz Arch Neurol Psychiatr. 1985; Vol. 136: 55-9.
3. Zafar A., Shafi M. Treatment-resistant schizophrenia: what shoud we do? Psychiatry Quarterly, 1998; Vol. 69: 1-13.
4. Valikova E.A., Shiryaev O.Yu. Comparative analysis of different treatment regimens for patients with schizophrenia with manifestations of pharmacological resistance. Prikladnye informatsionnye aspekty meditsiny [Applied information aspects of medicine]. 2007; Vol. 10, N 1: 80-3. (in Russian)
5. Danilov D.S., Morozova V.D. Optimization of the treatment process in patients with schizophrenia refractory to antipsychotic therapy. Rossiyskiy psikhiatricheskiy zhurnal [Russian Journal of Psychiatry]. 2010; N 4: 75-83. (in Russian)
6. Malin D.I., Ryvkin P.V. Modern approaches to the problem of resistance and intolerance to pharmacotherapy in patients with endogenous psychoses. New advances in the treatment of mental illness. Moscow, 2002: 477-83. (in Russian)
7. Mosolov S. N. Resistance to pharmacotherapy and methods of its overcoming. Psihiatria i psihofarmakoter. [Psychiatry and psychopharmacotherapy]. 2002; Vol. 4, N 4: 132-6. (in Russian)
8. Mosolov S.N., Tsukarzi E.E., Oleneva E.V., Alfimov P.V. Modern methods of overcoming treatment resistance in schizophrenia. Biological therapies for mental disorders. Moscow, 2012: 102-17. (in Russian)
9. Kinon B.J., Kane J., et al. Treatment of neuroleptic-resistant schizophrenic relapse. Psychopharmacol Bull., 1993. Vol. 29, N 2: 309-14.
11
12
10. Lemer V., Chudacova B., et al. Combined use of risperidone and olanzapine in treatment of patient with resistant schizophrenia: a preliminary case series report. Clin. Neuropharmacol. 2000; Vol. 23: 284-6. Rascin S., Katz G., et al. Clozapine and risperidone: combination/ augmentation treatment of refractory schizophrenia: a preliminary observation. Acta Psychiatr Scand. 2000; Vol. 101: 334-6. Suhilia S. V. Negative drug pathomorphosis and resistance to pharmacotherapy in patients with schizophrenia: Diss. Saint Petersburg, 1992: 235 p. (in Russian)
13. Govorin N.V. Clinical and pathogenetic differentiation of therapeutic resistance in paranoid schizophrenia. The search for new medicines and their use in the clinic. Chita, 2002: 299-301. (in Russian)
14. Danilov D.S. Treatment resistance in schizophrenia and biological methods to overcome it [Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova [The Korsakov's Journal of Neurology and Psychiatry]. 2008; Vol. 108, N 10: 81-6. (in Russian)
15. Stupina O.P. The use of forced insulin shock therapy in patients with paranoid schizophrenia: clinical-dynamic aspects and rehabilitation: Diss. Tomsk, 2005: 148 p. (in Russian)
16. Vovin R.Ya. Actual problems of biological therapy of endogenous psychoses. Modern aspects of clinic and treatment of endogenous mental disorders. Saint Petersburg, 2003: 7-15. (in Russian)
17. Kalinin V.V. To the problem of distinguishing new from classic neuroleptics, comparison of clinical and neurochemical approach. Vestnik nevrologii, psikhiatrii i neyrokhirurgii [Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry]. 2010; N 6: 36-40. (in Russian)
#
37
