CC BY
20
Medical & pharmaceutical journal "Pulse" j Медико-фармацевтический журнал "Пульс"
2020. Volume 22. N 4 https://clinical-journal.ru
J
УДК 616-036
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2020-22-4-146-150
PREDICTORS OF LEPTIN RESISTANCE IN CHILDREN WITH EXOGENOUS CONSTITUTIONAL OBESITY ( LITERATURE REVIEW)
Zhirnov V.A., Vladimirova Y.V.
Samara state medical University, Samara, Russian Federation
ПРЕДИКТОРЫ ЛЕПТИНОВОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ У ДЕТЕЙ С ЭКЗОГЕННО-КОНСТИТУЦИОНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Владимирова Ю.В., Жирнов В.А.
ФГБОУ ВО Самарский государственный медицинский университет, г. Самара, Российская Федерация
Abstract. The article presents a review of signs indicating the possibility of developing leptin resistance in children with exogenous constitutional obesity. On the globe, the prevalence of the disease has increased from 4% recorded in 1975 to 18% now. The first place in the prevalence of childhood obesity is occupied by the countries of southern Europe. The lowest rates of obesity are observed in Denmark, Ireland, Latvia, Norway and France - from 5 to 9 %. According to the latest data, the number of overweight children in some regions of Russia reaches 12%. In modern children, the following main risk factors for developing overweight and obesity are identified: an unbalanced diet, lack of exercise, emotional stress, and the influence of education and family traditions. In the last few years, there have been papers where the authors speak not only about the main causes of obesity, but also note new interesting data that appear in the period of intrauterine development or infancy and early age, which may indicate the original origins of obesity in children. The main cause of leptin resistance is a violation of leptin transport to the brain. In addition to increased body weight, there are several other concomitant causes of leptin resistance: "habitual" overeating, inflammatory processes, chronic stress, and genetics.
Keywords: children, leptin resistance, obesity, predictors
Аннотация. В статье представлен обзор признаков, указывающих на возможность развития лептиновой резистентности у детей с экзогенно-конституцио-нальным ожирением. На земном шаре распространенность заболевания возросла с 4%, зафиксированных в 1975 году до 18% -в настоящее время. Первое место по распространенности детского ожирения занимают страны Южной Европы. Самые низкие показатели ожирения отмечаются в Дании, Ирландии, Латвии, Норвегии и Франции - от 5 до 9 %. По последним данным число детей с избыточной массой тела в отдельных регионах России достигает 12%. У современных детей выделяют следующие основные факторы риска развития избыточной массы тела и ожирения: несбалансированное питание, гиподинамию, эмоциональные нагрузки, влияние образования и семейных традиций. В последние несколько лет появились работы, где авторы говорят не только об основных причинах ожирения, но и отмечают новые занимательные данные, проявляющиеся в период внутриутробного развития или грудного и раннего возраста, которые могут указывать на первоначальные истоки ожирения у детей. Главной причиной лепти-норезистентности является нарушение транспорта лептина к головному мозгу. По мимо повышенной массы тела существует ещё несколько сопутствующих причин лептиновой резистентности: «привычное» переедание, воспалительные процессы, хронический стресс, генетика.
Ключевые слова: дети, лептиновая резистентность, ожирение, предикторы
REFERENCES
[1]. Martynova I. N., Vinyarskaya I. V., Questions of true morbidity and prevalence of obesity among children
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК
[1]. Мартынова И.Н., Винярская И.В., Вопросы истинной заболеваемости и распространенности _ожирения среди детей и подростков. //
Medical & pharmaceutical journal "Pulse" | Медико-фармацевтический журнал "Пульс"
2020. Volume 22. N 4 https://clinical-journal.ru
J
and adolescents./ / Russian pediatric journal. 2016. No. 1. Pp. 23-28.
[2]. Rennie K. L., Jebb S. A. Prevalence of obesity in Great Britain.// OBEs. Rev. 2005. 6:11-12.
[3]. Clinical recommendations. Obesity in children and adolescents// edited by the Russian Association of endocrinologists. 2014. M. MZ RF. P. 33.
[4]. Alimova I. L. Diagnostics, treatment and prevention of obesity in children./ / Smolensk medical almanac. 2016. No. 3. Pp. 184-191.
[5]. Socially significant diseases of the Russian population in 2018 (Statistical materials) / / Polikarpov A. V. , Starodubov V. I. M: Ministry of health of the Russian Federation. 2019. P. 59
[6]. Akmayeva L. M. risk Factors for developing obesity in children./ / New science: a Theoretical and practical view. 2016. No. 6-3. Pp. 46-49.
[7]. who.int [Internet]. Global Health Observatory (GHO) data. Overweight and obesity. Available from:http://www.who.int/entity/gho/ncd/risk_fac-tors/overweight/en/.
[8]. Silverman B.L. Long-term effects of the intrauterine environment. The Northwestern University Diabetes in Pregnancy Center // Diabetes Care. 1998. Vol. 21, Suppl. 2. P. B142-B149.
[9]. The drug Glucofage was approved for use in children / / press release of the company Merck KGaA. 12.03.2004.
[10]. Vidal H. Gene expression in visceral and subcutaneous adipose tissues // Ann. Med. 2001. 33. P. 547-55.
[11]. Ben-Shlomo Y, Holly J, McCarthy A, et al. Prenatal and postnatal milk supplementation and adult insulinlike growth factor I: long-term follow-up of a randomized controlled trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14(5):1336-1339.
[12]. Wabitsch M., Funcke J.B., Lennerz B., Kuhnle-Krahl U., Lahr G., Debatin K.M. [et al.] Biologically inactive leptin and early-onset extreme obesity // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372 (1). P. 48-54. doi: 10.1056/NEJMoa1406653. PMID: 25551525
[13]. Otto A.V., Chumakova G. A., Veselovskaya N. G. the Significance of leptin resistance in the development of various metabolic phenotypes of obesity./ / Russian journal of cardiology. 2016. No. 4 (132). Pp. 14-18.
Российский педиатрический журнал. 2016. № 1. С. 23-28.
[2]. Rennie K. L., Jebb S. A. Prevalence of obesity in Great Britain. // Obes. Rev. 2005. 6:11-12.
[3]. Клинические рекомендации. Ожирение у детей и подростков// под ред. Российской ассоциации эндокринологов. 2014. М. МЗ РФ. С. 33.
[4]. Алимова И.Л. Диагностика, лечение и профилактика ожирения у детей. // Смоленский медицинский альманах. 2016. № 3. С. 184-191.
[5]. Социально значимые заболевания населения России в 2018 году (Статистические материалы) // Поликарпов А. В, Стародубов В. И. М: МЗ РФ. 2019. С. 59
[6]. Акмаева Л.М. Факторы риска развития ожирения у детей. // Новая наука: Теоретический и практический взгляд. 2016. № 6-3. С. 46-49.
[7]. who.int [Internet]. Global Health Observatory (GHO) data. Overweight and obesity. Available from:http://www.who.int/entity/gho/ncd/risk_fac-tors/overweight/en/.
[8]. Silverman B.L. Long-term effects of the intrauterine environment. The Northwestern University Diabetes in Pregnancy Center // Diabetes Care. 1998. Vol. 21, Suppl. 2. P. B142-B149.
[9]. Препарат Глюкофаж получил одобрение для применения у детей // Пресс-релиз компании Мерк КгаА. 12.03.2004.
[10]. Vidal H. Gene expression in visceral and subcutaneous adipose tissues // Ann. Med. 2001. 33. P. 54755.
[11]. Ben-Shlomo Y, Holly J, McCarthy A, et al. Prenatal and postnatal milk supplementation and adult insulin-like growth factor I: long-term follow-up of a randomized controlled trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14(5):1336-1339.
[12]. Wabitsch M., Funcke J.B., Lennerz B., Kuhnle-Krahl U., Lahr G., Debatin K.M. [et al.] Biologically inactive leptin and early-onset extreme obesity // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372 (1). P. 48-54. doi: 10.1056/NEJMoa1406653. PMID: 25551525
[13]. Отто А.В., Чумакова Г.А., Веселовская Н.Г. Значение лептинорезистентности в развитии различных метаболических фенотипов ожирения. // Российский кардиологический журнал. 2016. № 4 (132). С. 14-18.
Во всем мире более 42 млн. детей имеют признаки избыточной массы тела и более 15 млн. страдают ожирением. При этом у мальчиков заболевание встречается чаще. В Европейских странах заболевание принимает эпидемические масштабы: в США 10% детей до двух лет имеют избыточный вес или ожирение, число детей от 2 до 5 лет с избыточным весом превышает 20% , а показатели ожирения у школьников составляет
примерно 31,8% [1]. Согласно данным Инициативы ВОЗ по эпиднадзору за детским ожирением (COSI), первое место по распространенности детского ожирения занимают страны Южной Европы. В Греции, Испании, Италии, Кипре, Мальте и Сан-Марино ожирением страдают от 18 до 21 % мальчиков. Самые низкие показатели ожирения отмечаются в Дании, Ирландии, Латвии, Норвегии и Франции - от 5 до 9 % детей обоих полов
[2]. Оценивая, существующие на сегодняшний день тенденции, ВОЗ предполагает, что к 2025 году число детей с ожирением превысит 70 млн.
[3]. В Российской Федерации проблема ожирения так же актуальна. По последним данным число детей с избыточной массой тела в отдельных регионах достигает 12%. А ожирением страдают около 5,5 % детей, проживающих в сельской местности и 9,5% в городской среде в возрасте от 5 до 17 лет. Что подтверждает зависимость частоты встречаемости ожирения у детей и территорией их проживания (село, город) [4]. По данным Минздрава России наиболее эпидемически неблагоприятные регионы по детскому ожирению за 2018 год: Ульяновская, Орловская и Рязанская области. На 100 тысяч детского населения в 2018 году было зарегистрировано детей с ожирением в возрастной группе от 0 до 14 лет - 2904,3, в Орловской области этот показатель составляет - 2459,9, а в Рязанской - 2287. Напротив, меньше всего детей страдает от ожирения в Чеченской республике, Севастополе и Приморском крае [5].
У современных детей выделяют следующие основные факторы риска развития избыточной массы тела и ожирения: несбалансированное питание, гиподинамию, эмоциональные нагрузки, влияние образования и семейных традиций.
В последние несколько лет появились работы, где авторы говорят не только об основных причинах ожирения, но и отмечают новые занимательные данные, проявляющиеся в период внутриутробного развития или грудного и раннего возраста, которые могут указывать на первоначальные истоки ожирения у детей. Например, избыточное питание беременной' женщины, имеющей в анамнезе ожирение, увеличивает уровень синтеза лептина и его секреции адипоцитами плода, что в свою очередь формирует метаболический ответ гипоталамуса с развитием макросо-мии плода и программирует рост ИМТ у новорожденного [6].
Но и здоровые женщины с адекватным индексом массы тела при неадекватной прибавке в весе в период беременности могут столкнуться с данной проблемой. Доказано, что рождение крупного младенца вне зависимости от ИМТ матери увеличивает у него риск развития метаболического синдрома к пятилетнему возрасту [7].
Не менее серьёзно рассматривается недостаточное питание матери во время беременности и как следствие рождение ребенка с низкой массой тела или симптомами задержки
внутриутробного развития, которые нарушают развитие гипоталамуса и формирование центров регуляции пищевого поведения, следовательно являются достоверными факторами риска возникновения ожирения [8].
Еще одним не менее важным предиктором ожирения последних десятилетий считается избыточная прибавка массы тела детей на искусственном вскармливании в отличие от детей, которые находятся на грудном вскармливании. Нерациональное вскармливание неадаптированными и частично адаптированными молочными смесями, в которых содержание белка превышает необходимую норму, может стимулировать ускорения роста при дефиците калорийной насыщаемости и подталкивать организм ребенка к смещению энергетического равновесия в «режим энергосбережения». Это связано с тем, что избыточное употребление белка увеличивает уровень ин-сулиногенных аминоксилот в плазме крови, что ведет к пролиферации адипоцитов и развитию ожирения у детей [9].
В раннем возрасте от 1 до 3 лет у детей формируется пищевое поведение, которое обычно зависит от привычек и характера питания в семье. В наше время всё чаще встречаются семьи, где избыточное несбалансированное питание ребёнка поощряется родителями и другими членами семьи. Особенно часто данное поведение встречается в семьях с низким социальным статусом, не имеющих высшего образования и проживающих в сельской среде, зачастую они придерживаются принципа: «чем толще, тем здоровее», ребёнок «кровь с молоком». А выбор питания родителей имеет мощное влияет на пищевые предпочтения ребенка, поэтому наличие и степень ожирения у родителей может являться предиктором пищевых привычек ребенка. Так же важно отметить, что пища, особенно кондитерские изделия и сладости становится средством поощрения или шантажа: «молодец, возьми конфетку», «если не сделаешь, булочку не получишь», «не сьешь первое, не получишь десерт». То есть привычка к перееданию у детей с ожирением может сформироваться при дефиците родительского внимания, как компонент поощрительного поведения [10].
Для детей Российской Федерации характерно потребление белка, намного выше рекомендаций ВОЗ, и употребление высококалорийных и насыщенных жиром продуктов с высоким содержанием сахаров и низким содержанием витаминов, минералов и других здоровых питательных
микроэлементов, недостаточное содержание в рационе овощей и фруктов, изобилие доступных низкокачественных сладких газированных напитков, просмотр телепередач во время еды, гиподинамия [11].
Механизм ожирения до сих пор окончательно не выяснен, но установлено, что накопление избыточной массы тела происходит вследствие увеличения объема адипоцитов без возрастания их количества. Так же стоит отметить, что развитию ожирения больше способствует накопление висцеральной жировой ткани в брюшной полости, чем избыточное отложение подкожной жировой клетчатки, которая метаболически менее активна. Доказано, что висцеральная жировая ткань является самостоятельным эндокринным органом, который выделяет важный адипокин -лептин. Уровень лептина в сыворотке крови отражает суммарный энергетический резерв жировой ткани. Главным стимулом потребления пищи для ребёнка является неосознанное чувство удовольствия. Координирующим местом в организме для регуляции энергетического баланса является гипоталамус. Именно в нём находятся пептидные системы, которые регулируют постоянство массы организма. Получение информации о состоянии энергетического баланса происходит по средствам лептина.
Лептин - «гормон насыщения», пептидный гормон жировой ткани с молекулярной массой около 16 кД и кодируется геном ob (выделен Friedman и его коллегами в 1994г), регулирующий аппетит и потребление пищи через рецепторы гипоталамуса. Минимальная секреция лептина приходится на ночное время, а максимальный подъём на полдень. Его вырабатывают жировые клетки-адипоциты. Так же источниками синтеза гормона являются плацента, что объясняет причину развития гестоза у женщин с ожирением и нарушение толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину и гиперлипидемии. В значительно меньшей степени синтезируется гормон в эпителии грудных желез, скелетной мускулатуре и слизистой желудка. Интересно, что у девочек концентрация лептина в крови значительно выше, чем у мальчиков [12].
Исследование «Endocrine Disrupting Chemicals and the Developmental Programming of Adipogenesis and Obesity», проведённое в Калифорнии доказывает, что количество адипоцитов формируется в детском возрасте (до 20 лет). После 20 лет в теле любого человека ежегодно
обновляется порядка 10% жировых клеток, но при этом данный процесс не затрагивает общее количество выращенных адипоцитов. Во взрослой жизни набор веса происходит не за счет роста новых адипоцитов, а за счет использования ресурсов имеющихся (т.е. за счет увеличения в объеме адипоцитов, сформировавшихся в детском возрасте). Если ожирение у таких детей лечить без учёта причины в виде лептиновой резистентности, то сразу после прерывания лечения ребёнок получит свой вес обратно. Чем объёмнее аципо-цит, тем больше лептина он вырабатывает. Затем лептин попадает в кровоток и подаёт сигнал гипоталамусу, что организм сыт.
У детей, страдающих лишним весом, вырабатывается огромное количество лептина, теоретически такой высокий уровень гормона должен полностью блокировать желание ребёнка есть, но этого не происходит. Гигантское количество лептина никак не воздействует на гипоталамус. Пациенты с ожирением продолжают «переедать», несмотря на свой повышенный уровень лептина, что свидетельствует о нарушении у них механизма обратной её связи в системе «лептин-рецептор». Причиной является лептиновая резистентность [13].
Главной причиной механизма лептиноре-зистентности является нарушение транспорта лептина к головному мозгу. По мимо повышенной массы тела существует ещё несколько сопутствующих причин лептиновой резистентности: «привычное» переедание, воспалительные процессы, хронический стресс, генетика. Воспаление в организме у ребёнка может протекать бессимптомно, процессы происходят в подкожно-жировой клетчатке при сильном переполнении адипо-цитов или в кишечнике из-за постоянного методичного употребления фастфуда и увлечением переработанными продуктами (западная диета).
С первых дней малыша, если мама не придерживается «свободного» грудного вскармливания, использует частично гидролизованные смеси с повышенным содержанием белка, нарушает правила прикорма и регулярно «перекармливает» своего ребёнка, то со временем, мозг устает бороться с неподчинением желудка и перестает прислушиваться к лептиновому сигналу. Сигнал к прекращению поглощения пищи становится все слабее, вырабатывается все позже. К тому же в этом случае успевают сформироваться привычки «неправильного питания» и значительный запас аципоцитов.
Хронически стресс особенное значение принимает в старшем школьном возрасте. Повышенный стрессовый гормон кортизол снижает чувствительность рецепторов мозга к лептину. На сегодняшний день проведено множество исследований по изучению генетического влияния на ИМТ, самое маштабное из которых (Genetic Investigation of Anthropo- metric Traits — GIANT), основываясь на геномном анализе ассоциаций, включившее более 124 тыс. европейцев, установило, что суммарно аллели всех известных 32 сегментов хросомом объясняют только 1,5% общей вариабельности ИМТ. А у детей выявили обширное перекрытие аллелей риска для избыточной массы тела, что говорит нам об отсутствии
генетического объяснения раннего и позднего дебюта ожирения и подтверждает неизменность генетической составляющей, которая не в состоянии объяснить выраженный рост ожирения во всем мире в течение последних 40 лет.
Из выше сказанного следует, что ожирение хоть и считается заболеванием с наследственной предрасположенностью, но вероятность его развития и степень проявления в основном зависят от образа жизни и характера питания. Поэтому перспективное направление в современных реалиях- исследования развития самой жировой ткани, как отдельного эндокринного органа и сек-ретируемых ею гормонов.
