CC BY
698
УДК 616-056.52.-092
А.А. Philchenkov1, V.N. Zalessky2
LEPTIN, ADIPOCYTES, AND OBESITY
1 R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology, National Academy of Sciences of Ukraine, Kiev 2 Institute of Cardiology, Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kiev
ABSTRACT
Obesity is a heterogeneous group of pathological conditions, which have been associated with increased risk of morbidity and mortality. So far, over 600 obesity-related genes, markers and chromosomal regions were identified. One of obesity-related genes called ob encodes a hormone leptin regulating body weight. Serum leptin levels are shown to correlate positively with the mass of adipose tissue. Recent findings suggest that leptin activates adipose cell death. The concept of increasing apoptosis of adipocytes as a pharmaceutical approach to weight reduction is presented. Current pharmacological therapy of obesity and some future opportunities are also discussed.
Key words: adipocytes, apoptosis, leptin, leptin receptors, overweight, obesity, food intake, energy expenditure, weight loss, dietary treatment, antiobesity drugs.
12 А.А. Фильченков , В.Н. Залесский
ЛЕПТИН, АДИПОЦИТЫ И ОЖИРЕНИЕ ОРГАНИЗМА
1 Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев
2 Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, Киев
РЕЗЮМЕ
Ожирение представляет собой гетерогенную группу патологических состояний, ассоциированных с повышенным риском заболеваемости и смертности. На сегодняшний день выявлено более 600 генов, маркеров и участков хромосом, которые имеют отношение к развитию ожирения. Гормон лептин, который кодируется одним из таких генов (назван ob от obesity), действует в качестве эндогенного регулятора массы тела. Его уровень в сыворотке крови положительно коррелирует с отложениями жировой ткани. В последнее время получены доказательства того, что лептин способен вызывать апоптоз адипоцитов. В настоящей работе рассматривается концепция о возможностях коррекции массы тела за счет усиления апоптотической гибели клеток жировой ткани. Кроме того, обсуждаются текущее состояние и перспективы лечения ожирения с помощью фармакологических средств.
Ключевые слова: адипоциты, апоптоз, лептин, рецептор лептина, избыточная масса тела, ожирение, потребление пищи, расход энергии, похудание, диетотерапия, препараты для лечения ожирения.
ВВЕДЕНИЕ
Согласно последним данным ВОЗ сегодня в мире около 1 млрд человек имеют избыточную массу тела, и по крайней мере 300 млн страдают от ожирения [58]. Более того, в ближайшие 2 десятилетия количество таких больных может удвоиться, что приведет к адекватному росту частоты развития сахарного диабета II типа, артериальной гипертонии, сердечнососудистых и онкологических заболеваний (особенно рака молочной железы, эндометрия, предстательной
железы или кишечника [34]). Хотя механизмы развития ожирения организма окончательно не выяснены, установлено, что накопление избыточной массы тела происходит вследствие увеличения объема адипоци-тов без возрастания их количества либо усиленного образования клеток жировой ткани из их предшественников (преадипоцитов), причем считается, что развитию ожирения в большей степени способствует накопление висцеральной жировой ткани в брюшной полости, чем избыточное отложение подкожной жи-
ровой клетчатки, которая метаболически менее активна [55].
Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что подкожная и висцеральная жировая ткань являются не только пассивными источниками энергии, но и важным эндокринным органом, который регулирует разнообразные физиологические функции. Помимо депонирования липидов и превращения жировых калорий в тепло (последнее характерно только для клеток бурой жировой ткани), ади-поциты вырабатывают специальные белки, называемые адипокинами. Эти биорегуляторы участвуют в поддержании энергетического гомеостаза, регуляции метаболизма глюкозы и липидов, а также чувствительности тканей к инсулину [24]. Особое внимание в последнее время привлекает адипокин лептин (от греческого слова «лептос», что означает «тонкий»), концентрация которого в сыворотке крови отражает суммарный энергетический резерв жировой ткани. Доказано, что один из механизмов регуляторного действия лептина связан с инициацией апоптотической гибели жировых клеток [43].
Апоптоз (или физиологическая гибель клетки) представляет собой один из фундаментальных механизмов регуляции процессов роста, развития и диф-ференцировки тканей.
В результате энергозависимого процесса упорядоченной гибели «избыточных» или функционально аномальных клеток обеспечивается поддержание тканевого гомеостаза. Вместе с тем развитие различных заболеваний человека связывают с нарушениями механизмов апоптоза. Основные принципы внутриклеточной регуляции апоптоза подробно проанализированы в недавно опубликованной монографии [3], и их изложение выходит за рамки настоящего обзора.
При ожирении отмечается активация симпатической нервной системы, тонуса кровеносных сосудов и сосудистого сопротивления (в результате гипертрофии гладкомышечных клеток сосудистой стенки), повышение артериального давления. Ожирение также стимулирует гипертрофию кардиомиоцитов, прогрессирование атеросклероза и развитие патологии почек [1]. Избыточная масса тела может приводить к нарушениям эндокринных функций, включая повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, гиперинсулинемию, инсулинорезистентность, сахарный диабет II типа, гиперкортизолемию и др. Кроме того, ожирение негативно влияет на метаболические, гемостатические и гематологические реакции [7; 25; 51].
Помимо лептина, жировой тканью секретируются другие белковые соединения, которые включают трансформирующий фактор роста бета, адипоцитарный белок комплемента, ангиотензиноген, простагландин-2а, инсулиноподобный фактор роста I (ИФР4), фактор ингибирования макрофагов, глюкокортикоиды, половые гормоны и др. [25]. В адипоцитах экспрессируются рецепторы многих цитокинов, гормонов и факторов роста, поэтому жировая ткань обладает не только эн-
докринной, но также ауто- и паракринной функциями. В обзоре основное внимание уделено физиологической роли лептина, в том числе его участию в индукции апоптоза адипоцитов, а также регуляции массы тела. Кроме того, рассматриваются современные подходы к фармакологической коррекции ожирения организма, включая модуляцию апоптоза клеток жировой ткани.
БИОЛОГИЯ ЛЕПТИН-РЕЦЕПТОРНОЙ СИСТЕМЫ
Лептин представляет собой полипептидный гормон с молекулярной массой около 16 кД и кодируется геном ob (от «obesity»), который был открыт при позиционном клонировании у мышей гомозиготной линии ob/ob (модель ожирения, связанного с дефицитом лептина) [62]. Экспрессия гена лептина характерна для клеток жировой ткани, желудка, плаценты и в значительно меньшей степени молочной железы (цит. по [32]). Лептин циркулирует в кровотоке как в свободной, так и связанной со специфическими белками формах. При этом уровень секретируемого лептина, как правило, соответствует массе жировой ткани в организме [39]. Интересно, что у женщин концентрация лептина в крови значительно выше, чем у мужчин [33]. Это может быть связано с разнонаправленным действием на секрецию лептина женских и мужских половых гормонов. Кроме того, уровень лептина зависит от ряда других факторов. Например, существуют суточные и более редкие колебания его концентрации в крови (отчетливое повышение содержания лептина в ночное время).
Основной мишенью действия лептина является гипоталамус, в котором выявлено несколько изоформ рецептора лептина, образующихся в результате альтернативного сплайсинга [53]. Известно о 5 формах рецептора лептина. Все они содержат лиганд-связывающий внеклеточный домен, но только в 4 из них имеется трансмембранный участок, необходимый для встраивания в цитоплазматическую мембрану. Полагают, что в кровотоке растворимые формы рецептора лептина выполняют функцию транспортных лептин-связывающих белков, тогда как другие изоформы этой рецепторной молекулы участвуют в процессе переноса этого адипокина в интерстициальную ткань головного мозга и спинномозговую жидкость через гематоэнце-фалический барьер. В результате связывания лептина с рецептором, который лишен собственной киназной активности, активируется киназа JAK-2, которая фос-форилирует факторы транскрипции STAT-1, -3 и -5 (цит. по [38]). Последние, в свою очередь, после активации JAK-киназой переходят в ядро, где стимулируют экспрессию специфических генов. Инициация JAKSTAT-сигнального пути происходит только в случае связывания лептина с длинной формой его рецептора Ob-Rb. Эта форма рецептора лептина выявляется в па-равентрикулярных, латеральных, вентромедиальных и дорсомедиальных ядрах гипоталамуса, но не в других отделах мозга [17].
Связывание лептина со специфическими рецепторами в гипоталамусе вызывает модуляцию экспрессии ряда нейропептидов, которые отвечают за регуляцию нейроэндокринной функции, а также потребление и расход энергии в организме. В частности, лептин стимулирует синтез и выделение а-меланоцит-стимулирующего гормона, кортикотропин-релизинг гормона, а также CART (кокаин/амфетамин-регулирующий транскрипт), однако ингибирует экспрессию нейропептида Y, мела-нин-концентрирующего гормона и агути-подобного пептида [24]. Ингибирование продукции нейропептида Y лептином приводит к снижению аппетита, повышению тонуса симпатической нервной системы и расхода энергии [50].
Эффект лептина, регулирующий массу тела, обусловлен его влиянием не только на гипоталамус, но и на другие органы и ткани, экспрессирующие рецептор лептина (жировая ткань, легкое, почка, поджелудочная железа, печень, надпочечник, яичко, яичник, скелетные мышцы, а также стволовые гематопоэтические клетки [32; 52]). Большой интерес вызывает ауто- и паракринная регуляция этим адипокином липолиза в белой жировой ткани [25]. При введении лептина отмечается усиление липолиза без сопутствующего повышения содержания свободных жирных кислот в плазме крови, что свидетельствует об ускоренной мобилизации избытка жировой ткани. Лептин индуцирует экспрессию гена и продукцию одного из белков митохондриального неспаривания (UCP-1), которые участвуют в разобщении окислительного фосфорили-рования в адипоцитах бурой жировой ткани при теплопродукции [11]. Высокое содержание белка UCP-2, гомологичного UCP-1, характерно для клеток белой жировой ткани, где он отвечает за поддержание метаболизма. Y.T. Zhou et al. [63] сообщили, что в случае гиперэкспрессии лептина in vivo повышается (более, чем в 10 раз) уровень мРНК UCP-2 в белой жировой ткани, что позволило авторам высказать предположение о UCP-2-зависимой регуляции лептином содержания триглицеридов в адипоцитах.
Кроме того, при повышении уровня лептина стимулируется выработка гормонов щитовидной железы, соматотропного и половых гормонов, подавляется активность гипофизарно-адреналовой системы [32]. За счет прямого или опосредованного через другие гормоны действия лептин влияет на гемопоэз и иммунитет, а также регулирует репродуктивную функцию (через систему гипоталамус-гипофиз-гонады; цит. по [2]).
ЛЕПТИН-ЗАВИСИМАЯ ИНДУКЦИЯ АПОПТОЗА АДИПОЦИТОВ
Концепция о том, что эндогенная элиминация адипоцитов чрезвычайно важна для снижения массы жировой ткани и веса тела в целом, является относительно новой. В 1994 г. J.B. Prins et al. [42] впервые доказали, что гибель адипоцитов, вызванная дефицитом факторов роста в среде культивирования либо тепловым шоком in vitro, связана с индукцией их
апоптоза. Существенное снижение числа адипоцитов in vivo было затем обнаружено при экспериментальном диабете, вызванном у крыс стрептозотоцином [18], а также в случаях дистрофии жировой ткани у ВИЧ-инфицированных либо онкологических больных [14; 41], причем преадипоциты сальника человека проявляют большую чувствительность к индукции апоптоза in vitro в условиях дефицита сыворотки крови или добавления к среде культивирования ФНО-а, чем преадипоциты подкожножировой клетчатки [35]. Это свидетельствует о депо-зависимых механизмах поддержания гомеостаза жировой ткани. Интересно, что потеря массы тела, вызванная голоданием, не связана со снижением числа адипоцитов [59]. По мнению O. Ishiko et al. [23], эта особенность может быть следствием отсутствия экспрессии проапоптотического белка Bax в адипоцитах при голодании.
В условиях гиперэкспрессии лептина у крыс, вызываемой введением животным аденовирусного вектора, содержащего кДНК лептина крысы, отмечается абляция жировой ткани [8]. Для таких животных характерно снижение потребления пищи (на 30-50 %) и прироста массы тела (22 против 115-132 г за 28 сут). Вместе с тем при введении рекомбинантного лептина в желудочек мозга в дозе 2,5 мкг/сут на протяжении 4 сут отмечается снижение на 80-85 % массы белой жировой ткани, сопровождающееся специфическим для апоптотических клеток появлением «лесенки» фрагментированной ДНК [43]. ДНК, выделенная из жировой ткани обработанных лептином крыс, отличается повышенной оптической плотностью по сравнению с контрольными животными. Микроскопическое исследование препаратов, окрашенных реактивом Шиффа, показало, что фрагментация ядерного материала характерна именно для адипоцитов белой жировой ткани. Этот вывод подтверждают данные, полученные методом TUNEL (dUTP ник-мечение in situ с помощью терминальной дезоксинуклеотидтрансфе-разы). В то же время в других органах и тканях (мозг, печень, сердце, почка, легкое, поперечно-полосатая мышца) 3'-концы фрагментированной молекулы ДНК не наблюдаются, что свидетельствует о специфической чувствительности адипоцитов к лептин-индуцированному апоптозу.
Проведенный анализ механизмов внутриклеточной реализации апоптотического действия лептина указывает на вовлечение в этот процесс различных факторов транскрипции. Например, внутримозговое введение лептина на 70-80 % повышает экспрессию лиганд-активируемого ядерного рецептора PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor)-y в белой жировой ткани придатков яичка [44]. Известно, что активация фактора транскрипции PPAR-y способствует индукции апоптоза клеток различных типов. При этом проапоптотическое действие эндогенного лиганда PPAR-y 15-деокси-дельта[12,14]-простагландина J2 связывают с активацией каспазы-9 и -3, а также гиперэкспрессией белка Bax, тогда, как предобработка клеток панкаспазным ингибитором zVAD-FMK блокирует такое действие
[13; 61]. Следует отметить, что в белой жировой ткани тучных крыс (линия Zucker) антидиабетический препарат троглитазон, который также активирует PPAR-y, способен вызывать апоптотическую гибель клеток висцеральной белой жировой ткани [36]. Как показали T. Satoh et al. [49], в дифференцированных адипоцитах, которые экспрессируют PPAR-y, одной из возможных мишеней действия троглитазона является ген GADD153.
Кроме активации проапоптотических факторов, лептин способен блокировать действие эндогенных ингибиторов апоптоза. Например, выше уже отмечалось, что лептин ингибирует продукцию нейропептида Y. Как оказалось, введение антисмысловых олигонуклеотидов против рецептора нейропептида Y стимулирует липолиз и апоптоз адипоцитов [20]. Эти данные свидетельствуют о возможной взаимосвязи между вызываемым лептином снижением уровня нейропептида Y в гипоталамусе и индукцией апоптоза клеток жировой ткани при действии лептина.
Необходимо подчеркнуть, что вызываемый леп-тином апоптоз адипоцитов носит временный характер, и включающиеся защитные механизмы, в том числе развитие резистентности к лектин-зависимому апоптозу, блокируют дальнейшую гибель клеток жировой ткани. Соответственно лишь 1-я и 2-я подкожные инъекции рекомбинантного лептина человека эффективно снижают массу тела лабораторных животных, тогда, как при последующих введениях ади-покина этот эффект снижается [48]. Одной из причин такого эффекта может быть наблюдаемая тенденция к постепенному увеличению соотношения Bcl-2/Bax в клетках жировой ткани после введения лептина в желудочки мозга крысы [21].
СОВРЕМЕННЫЕ СТРАТЕГИИ БОРЬБЫ С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА И ОЖИРЕНИЕМ
Основы немедикаментозного лечения ожирения составляют изменение стереотипа питания с ограничением калорийности пищи и увеличение физических нагрузок (лечебная физкультура). Установлено, что уменьшение энергетической ценности суточного рациона до 800-1500 ккал приводит к снижению массы тела в среднем на 8 % за 6 мес [10]. Для больных умеренным ожирением (индекс массы тела < 35 кг/м2) достаточно лечебного ограничения калорийности пищи на 300-500 ккал/сут, в то время, как в случаях морбидного ожирения ее необходимо снижать на 5001000 ккал/сутки. При этом пациент теряет в среднем
0,5-1 кг в нед [10]. Существуют очень низкокалорийные диеты (very low calories diets, VLCD), при которых энергетическая ценность суточного рациона снижена до 300-800 ккал [56]. Хотя через 6 мес от начала
диетотерапии потеря массы тела при VLCD (13 %) более существенна, чем при обычной низкокалорийной диете, однако уже спустя год различий между эффективностью этих диет не наблюдается.
К сожалению, эффективность диетотерапии ограничена, так как поддерживать достигнутую после похудания массу тела удается лишь в редких случаях. Это стимулирует поиск современных медикаментозных подходов к лечению больных ожирением. В настоящее время для длительного курсового лечения ожирения наиболее активно используют 2 препарата -орлистат (ксеникал; «F. Hoffman-La Roche», Швейцария) и сибутрамин (меридиа; «Abbot», Германия). Эти лекарственные средства отличаются по механизму действия. Ингибируя активность липаз в кишечнике, орлистат препятствует гидролизу триглицеридов, что существенно снижает всасывание моноглицеридов и жирных кислот стенкой кишечника, в то же время сибутрамин вызывает чувство насыщения и уменьшает потребление пищи путем блокирования обратного захвата норадреналина и серотонина в синапсах ЦНС. При использовании орлистата* или сибутрамин отмечается более существенное снижение массы тела, чем при диетотерапии. Кроме того, большее количество больных, получавших лекарственную терапию ожирения, достигают 5-10%-ной потери первоначального веса, что способствует нормализации показателей кровяного давления и чувствительности к инсулину, а также дислипидемии (высокий уровень триглицеридов и/или высокое отношение общего холестерина к холестерину ЛПВП) [54].
Лекарственные средства орлистат и сибутрамин при их существенной клинической эффективности (доказано в многочисленных многоцентровых исследованиях), удовлетворительной переносимости и безопасности не заменяют диеты, а усиливают ее эффект на избыточную массу тела [26; 31]. Хотя комбинация орлистата и сибутрамина более эффективно, чем диетотерапия или монотерапия орлистатом снижает индекс массы тела человека, существенное уменьшение окружности талии происходит при использовании именно орлистата [4]. Это наблюдение позволило авторам предположить, что орлистат вызывает потерю массы тела преимущественно за счет висцеральной жировой ткани. Таким образом, при монотерапии орлистатом снижается риск развития у тучных людей сердечно-сосудистых заболеваний.
Интересно, что в ходе лечения орлистатом или сибутрамином отмечается достоверное снижение уровня лептина в сыворотке крови как у женщин, так и у мужчин с избыточной массой тела [19; 46; 60]. Это позволяет предположить, что восстановительная леп-тиновая терапия у таких пациентов может усиливать действие лечебных препаратов. Действительно, в
*Подобный орлистату синтетический ингибитор липаз цитилистат (ATL-962; «Alizyme», США) проходит в настоящее время стадию IIb клинических испытаний; известно также об открытии клинического тестирования препарата GT 389-255 («Peptimmune, Inc.», США), который представляет собой ингибитор липаз поджелудочной железы, конъюгированный с жиросвязывающим полимером.
предклинических испытаниях было показано, что при подкожном введении сибутрамина в комбинации с лептином в низкой концентрации (0,5 мг/кг массы в сут) происходит более существенное снижение масс тела и жировой ткани, чем при использовании этих препаратов отдельно [5]. Однако пока не известно, проявится ли подобный синергический эффект в условиях клиники.
Восстановительная лептиновая терапия хорошо зарекомендовала себя в случае морбидного ожирения у больных, гомозиготных по мутации гена лептина [29]. 3 таких взрослых пациентов, проявлявших признаки гипогонадизма (кроме того, у 1 из них был инсулинонезависимый диабет), на протяжении 18 мес получали препарат рекомбинантного лептина человека в дозе 0,01-0,04 мг/кг массы тела. За время лечения у больных снизился индекс массы тела (с 51,2 до 26,9) в основном за счет утраты жировой ткани. Кроме того, у всех пациентов отмечается повышение физической активности, стабилизация эндокринной функции и поведенческих реакций. В другом исследовании [16]
3 детей с морбидным ожирением и инактивирующей мутацией гена лептина получали рекомбинантный препарат лептина на протяжении 4 лет. В результате ежедневных подкожных инъекций у больных стабилизировался аппетит, уменьшилась масса жировой ткани и степень гиперинсулинемии. Кроме того, леп-тинотерапия способствовала нормализации у таких пациентов роста и полового развития, а также уровня и функциональной активности Т-лимфоцитов.
Согласно данным E.A. Oral et al. [37], которые вводили рекомбинантный препарат лептина (2 раза в день подкожно на протяжении 4 мес) 9 женщинам, страдающим липодистрофией с низким содержанием лептина (менее 4 нг/мл сыворотки крови) и диабетом, восстановительная лептиновая терапия способствовала снижению общего уровня триглицеридов и глико-зилированного гемоглобина. Авторы цитируемой работы отмечают, что значительное улучшение глике-мического контроля, достигнутое в результате инъекций лептина, позволило сократить прием этими больными антидиабетических лекарственных средств.
К сожалению, препараты пептидной структуры имеют короткий период полураспада (для лептина он составляет около 25 мин), что предусматривает многократное их использование для достижения максимального терапевтического эффекта. Другим важным негативным фактором, который следует учитывать при терапии лекарственными препаратами белковой природы, является их высокая иммуногенность. Одним из современных подходов, позволяющих свести до минимума указанные недостатки терапии рекомбинантным лептином, служит использование так называемых пегелированных препаратов лептина. Такие модифицированные лекарственные средства получают в результате соединения молекулы рекомбинантного нативного лептина человека с полиэтиленглико-лем. Имеется сообщение об успешном лечении мужчин с избыточным весом еженедельными инъекциями
пегелированного лептина (в дозе 80 мг) [22]. Важно отметить не только эффективное пролонгированное действие этого препарата, но и повышение качества жизни больных в процессе лечения.
У больных, страдающих патологически избыточным весом, нередко развивается резистентность к экзогенному лептину. Поэтому перспективным направлением в лечении ожирения является разработка препаратов, способных восстанавливать чувствительность клеток к действию лептина. Например, сообщалось [47], что введение лептинорезистентным тучным крысам гормона поджелудочной железы амилина способствует снижению у них аппетита и потере веса, опосредуемых восстановлением чувствительности к действию лептина. Хотя механизмы развития лепти-норезистентности пока изучены недостаточно, известно о некоторых белках, принимающих участие в этом процессе. Как показали недавно N. Lam et al. [28], повышенный уровень одного из таких белков, тирозинфосфатазы PTP1B, ассоциируется с лептин-зависимой резистентностью. Можно предположить, что для преодоления последней окажутся эффективными препараты, ингибирующие экспрессию либо активность PTP1B. Кроме того, установлено, что циркулирующий в крови С-реактивный белок способен связываться с лептином, препятствуя взаимодействию последнего со специфическими рецепторами и реализации его функциональной активности [9]. Интересно мнение, что эффективность лептиновой терапии можно повысить за счет этапа голодания, предшествующего началу приема препарата [57].
Известно, что эффективная стратегия борьбы с ожирением предполагает, в первую очередь, устранение причин, а не последствий избыточной массы тела. Согласно данным, представленным в Human Obesity Gene Map [40], уже обнаружено свыше 600 генов, маркеров и участков хромосом, которые могут быть ассоциированы или связаны с ожирением организма. Поэтому современные подходы к лечению субъектов с избыточной массой тела основываются на данных молекулярной биологии и генетики, благодаря которым были выявлены не известные ранее клеточные мишени для фармакологических вмешательств. Одной из таких новых разработок является препарат римона-бант (акомплиа; «Sanofi-Aventis», Франция), который в настоящее время проходит III фазу клинических испытаний. Этот препарат представляет собой избирательный блокатор каннабиноидного рецептора CB1, который экспрессируется в головном мозге, а также в клетках жировой ткани (цит. по [12]). В условиях гиперактивации рецептора CB1 эндоканнабиноидами (марихуаноподобные биоэффекторные липиды, вырабатывающиеся в мозге) нарушается нормальная регуляция приема пищи и расхода энергии. Результаты многоцентрового, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования, в котором приняли участие 1036 пациентов с избыточным весом или ожирением, показали, что в случае приема в течение 12 мес римонабанта по 20 мг в сут (на фоне низкока-
лорийной диеты) снижается масса тела на 8,6 кг, тогда как у принимавших плацебо потеря веса составляет лишь 2,3 кг. Ожидается, что выход римонобанта на фармацевтический рынок может состояться уже в 2007 г.* Интересно отметить, что, подобно орлистату и сибутрамину, этот синтетический блокатор рецептора СВ1 понижает уровень лептина в сыворотке крови [45].
Другим интересным терапевтическим подходом может служить использование цилиарного нейротро-фического фактора (СМ№), биологическое действие которого реализуется через внутриклеточные механизмы, подобные лептин-зависимым сигналам. Как известно, рецептор §р130 обеспечивает передачу регуляторных сигналов от многих цитокинов и факторов роста, включая интерлейкин-11, онкостатин-М, фактор подавления лейкоза, лептин, кардиотропин-1 и CNTF [27]. Поэтому логично предположить, что действие последнего в гипоталамусе может быть аналогично лептину и вместе с тем независимое от этого адипокина. Как показали недавно М. Р. Ей^ег й а1. [15], ежедневные подкожные инъекции рекомбинантного CNTF человека 123 больным разного пола со средним индексом массы тела около 41 на протяжении 12 нед приводят к существенно большей потере веса, чем в плацебо-группе (4,1 против 0,1 кг).
Наконец, перспективным направлением можно считать применение ингибиторов ангиогенеза, которые блокируют неоваскуляризацию жировой ткани [6; 30]. Данный метод позволяет эффективно снижать количество жировых отложений за счет торможения пролиферации эндотелиальных клеток в сосудах жировых депо и последующей индукции апоптоза адипоцитов. Интересно в этой связи отметить данные о повышенном содержании ангиогенных факторов в сыворотке крови пациентов, страдающих избыточным весом или ожирением [52]. Авторы цитируемой работы считают, что повышенный риск образования метастазов, который характерен для онкологических больных с избыточным весом, может быть связан с действием именно этих эндогенных стимуляторов ангиогенеза.
От используемых для лечения ожирения патогенетически обоснованных препаратов следует отличать неконтролируемо применяемые пищевые добавки и так называемые сжигатели жира. Их эффективность в адекватных плацебо-контролируемых исследованиях до настоящего времени не изучена, а польза от применения часто бывает преувеличена.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Десятилетие, прошедшее после открытия в 1994 г. генов вЪ мыши и человека, ознаменовалось значительным прогрессом в понимании механизмов физиологического действия лептина и его участия в развитии ожирения. Накопленные данные показывают, что лептин снижает аппетит и потребление пищи, повы-
шает расход энергии, изменяет метаболизм жиров и глюкозы, участвует в регуляции функций нейроэндокринной, репродуктивной и иммунной систем, а также способен вызывать апоптоз адипоцитов. Сегодня находится все больше сторонников того, что одним из наиболее перспективных направлений по снижению избыточной массы жировой ткани в организме является стимуляция гибели адипоцитов. Поэтому активно разрабатываются препараты центрального и периферического действия, которые способны, подобно лептину, индуцировать апоптоз клеток жировой ткани. Их использование, в том числе в рамках комбинированной терапии, уже в ближайшем будущем позволит повысить эффективность лечения различных форм ожирения и связанных с ним заболеваний человека.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кучер А.Г., Смирнов А.В., Каюков И.Г. и др. Лептин - новый гормон жировой ткани: значение в развитии ожирения, патологии сердечно-сосудистой системы и почек // Нефрология. - 2005. - Т. 9, № 1. -С. 9-19.
2. Панков Ю.А. Жировая ткань как эндокринный орган, регулирующий рост, половое созревание и другие физиологические функции // Биохимия. - 1999. -Т. 64. - С. 725-34.
3. Фильченков А.А., Стойка Р.С. Апоптоз и рак: от теории к практике / Тернополь: Укрмедкнига, 2006 (http://www.onconet.kiev.ua/publ).
4. Aydin N., Topsever P., Kaya A. et al. Orlistat, sibutramine, or combination therapy: which performs better on waist circumference in relation with body mass index in obese patients? // Tohoku J. Exp. Med. - 2004. -202. - P. 173-80.
5. Boozer C.N., Leibel R.L., Love R.J. et al. Synergy of sibutramine and low-dose leptin in treatment of diet-induced obesity in rats // Metabolism. - 2001. - 50. - P. 889-93.
6. Brakenhielm E., Cao R., Gao B. et al. Angio-genesis inhibitor, TNP-470, prevents diet-induced and genetic obesity in mice // Circ. Res. - 2004. - 94. - P. 1579-88.
7. Chan D.C., Barrett H.P., Watts G.F. Dyslipide-mia in visceral obesity: mechanisms, implications, and therapy // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2004. - 4. - P. 227-46.
8. Chen G., Koyama K., Yuan X. et al. Disappearance of body fat in normal rats induced by adenovirusmediated leptin gene therapy // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - 93. - P. 14795-9.
9. Chen K., Li F., Li J. et al. Induction of leptin resistance through direct interaction of C-reactive protein with leptin // Nat. Med. - 2006. - 12. - P. 425-32.
10. Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults
* На II стадии клинических испытаний находится в настоящее еще один синтетический антагонист рецептора CB1 - препарат СЗ-9466598 фирмы “Pfizer Inc.” (США).
- The Evidence Report. National Institutes of Health // Obes. Res. - 1998. - 6 (Suppl. 2). - P. 51S-209S.
11. Commins S.P., Watson P.M., Padgett M.A. et al. Induction of uncoupling protein expression in brown and white adipose tissue by leptin // Endocrinology. - 1999. -140 - P. 292-300.
12. Cota D., Marsicano G., Lutz B. et al. Endogenous cannabinoid system as a modulator of food intake // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2003. - 27. - P. 289-301.
13. Date M., Fukuchi K., Morita S. et al. 15-Deoxy-delta12,14-prostaglandin J2, a ligand for peroxisome prolif-erators-activated receptor-gamma, induces apoptosis in human hepatoma cells // Liver Int. - 2003. - 23. - P. 460-6.
14. Domingo P., Matias—Guiu X., Pujol R.M. et al. Subcutaneous adipocyte apoptosis in HIV-1 protease inhibitor-associated lipodystrophy // AIDS. - 1999. - 13. -P. 2261-7.
15. Ettinger M.P., Littlejohn T.W., Schwartz S.L. et al. Recombinant variant of ciliary neurotrophic factor for weight loss in obese adults: a randomized, dose-ranging study // JAMA. - 2003. -6289. - P. 1763-4.
16. Farooqi I.S., Matarese G., Lord G.M. et al. Beneficial effects of leptin on obesity, T cell hyporespon-siveness, and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency // J. Clin. Invest. -2002. - 110. - P. 1093-103.
17. Fei H., Okano H.J., Li C. et al. Anatomic localization of alternatively spliced leptin receptors (Ob-R) in mouse brain and other tissues // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - 94. - P. 7001-5.
18. Geloen A., Roy P.E., Bukowiecki L.J. Regression of white adipose tissue in diabetic rats // Am. J. Physiol. -1989. - 257. - P. E547-53.
19. Gokcel A., Gumurdulu Y., Karakose H. et al. Effects of sibutramine in non-dieting obese women // J. Endocrinol. Invest. - 2002. - 25. - P. 101-5.
20. Gong H.X., Guo X.R., Fei L. et al. Lipolysis and apoptosis of adipocytes induced by neuropeptide Y-Y5 receptor antisense oligodeoxynucleotides in obese rats // Acta Pharmacol. Sin. - 2003. - 24. - P. 569-75.
21. Gullicksen P.S., Hausman D.B., Dean R.G. et al. Adipose tissue cellularity and apoptosis after intracere-broventricular injections of leptin and 21 days of recovery in rats // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2003. - 27.
- P. 302-12.
22. Hukshorn C.J., Westerterp-Plantenga M.S., Saris W.H. Pegylated human recombinant leptin (PEG-OB) causes additional weight loss in severely energy-restricted, overweight men // Am. J. Clin. Nutr. - 2003. -77. - P. 771-6.
23. Ishiko O., Sumi T., Yoshida H. et al. Comparison of expression of apoptosis regulatory proteins in the adipose tissue of tumor-bearing and diet-restricted rabbits // Int. J. Mol. Med. - 2001. - 8. - P. 543-7.
24. Jequier E. Leptin signaling, adiposity, and energy balance // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2002. - 967. - P. 379-88.
25. Jequier E., Tappy L. Regulation of body weight in humans // Physiol. Rev. - 1999. - 79. - P. 451-75.
26. Kelley D., Bray G.A., Pi-Sunyer X.F. et al. Clinical efficacy of orlistat therapy in overweight and obese patients with insulin-treated type 2 diabetes: A 1-year randomized controlled trial // Diabetes Care. - 2002. - 25.
- P. 1033-41.
27. Kishimoto T., Akira S., Narazaki M., Taga T. Interleukin-6 family of cytokines and gp130 // Blood. -1995. - 86. - P. 1243-54.
28. Lam N.T., Covey S.D., Lewis J.T. et al. Leptin resistance following over-expression of protein tyrosine phosphatase 1B in liver // J. Mol. Endocrinol. - 2006. -36. - P. 163-74.
29. Licinio J., Caglayan S., Ozata M. et al. Phenotypic effects of leptin replacement on morbid obesity, diabetes mellitus, hypogonadism, and behavior in leptin-deficient adults // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. -101. - P. 4531-6.
30. Liu L., Meydani M. Angiogenesis inhibitors may regulate adiposity // Nutr. Rev. - 2003. - 61. - P. 384-7.
31. Luque C., Rey J.A. The discovery and status of sibutramine as an anti-obesity drug // Eur. J. Pharmacol. -2002. - 440. - P. 119-28.
32. Mantzoros C.S. The role of leptin in human obesity and disease: A review of current evidence // Ann. Intern. Med. - 1999. - 130. - P. 671-80.
33. Martin L.J., Mahaney M.C., Almasy L. et al. Leptin's sexual dimorphism results from genotype by sex interactions mediated by testosterone // Obes. Res. -
2002. - 10. - P. 14-21.
34. Neary N.M., Goldstone A.P., Bloom S.R. Appetite regulation: from gut to the hypothalamus // Clin. Endocrinol. - 2004. - 60. - P. 153-60.
35. Niesler C., Siddle K., Prins J.B. Human preadipocytes display a depot-specific susceptibility to apop-tosis // Diabetes. - 1998. - 47. - P. 1365-8.
36. Okuno A., Tamemoto H., Tobe K. et al. Troglita-zone increases the number of small adipocytes without the change of white adipose tissue mass in obese Zucker rats // J. Clin. Invest. - 1998. - 101. - P. 1354-61.
37. Oral E.A., Simha V., Ruiz E. et al. Leptin-replacement therapy for lipodystrophy // N. Engl. J. Med.
- 2002. - 346. - P. 570-8.
38. Pal R., Sahu A. Leptin signaling in the hypothalamus during chronic central leptin infusion // Endocrinology. - 2003. -144. - P. 3789-98.
39. Pelleymounter M.A., Cullen M.J., Baker M.B. et al. Effects of the obese gene product on body weight regulation in ob/ob mice // Science. - 1995. - 269. - P. 540-3.
40. Perusse L., Rankinen T., Zuberi A. et al. The human obesity gene map: the 2004 update // Obes. Res. -2005. - 13. - P. 381-490 (http://obesitygene.pbrc.edu).
41. Prins J.B., Walker N.I., Winterford C.M., Cameron D.P. Human adipocyte apoptosis occurs in malignancy // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1994. - 205.
- P. 625-30.
42. Prins J.B., Walker N.J., Winterford C.M., Cameron D.P. Apoptosis of human adipocytes in vitro // Bio-chem. Biophys. Res. Commun. - 1994. - 201. - P. 500-7.
43. Qian H., Azain M.J., Compton M.M. et al. Brain administration of leptin causes deletion of adipocytes by apoptosis // Endocrinology. - 1998. - 139. - P. 791-4.
44. Qian H., Hausman G.J., Compton M.M. et al. Leptin regulation of peroxisome proliferator-activated receptor-y, tumor necrosis factor, and uncoupling protein-2 expression in adipose tissues // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1998. - 246. - P. 660-7.
45. Ravinet Trillou C., Arnone M., Delgorge C. et al. Anti-obesity effect of SR141716, a CB1 receptor antagonist, in diet-induced obese mice // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2003. - 284. - P. R345-53.
46. Rodrigues A.M., Radominski R.B., Suplicy Hde L. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - 87. - P. 1621-6.
47. Roth J., Weyer C., Anderson C. et al. Leptin re-sponsivity restored in leptin-resistantdiet-induced obese (DIO) rats: synergistic actions of amylin and leptin for reduction in body weight (BW) and fat // Am. Diabetes Assoc. 66th Scientific Sessions. - 2006. - Abs 52-LB.
48. Sarmiento U., Benson B., Kaufman S. et al. Morphologic and molecular changes induced by recombinant human leptin in the white and brown adipose tissues of C57BL/6 mice // Lab. Invest. - 1997. - 77. - P. 243-56.
49. Satoh T., Toyoda M., Hoshino H. et al. Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma stimulates the growth arrest and DNA-damage inducible 153 gene in non-small cell lung carcinoma cells // Oncogene. - 2002. - 21. - P. 2171-80.
50. Schwartz M.W., Seeley R.J. Neuroendocrine responses to starvation and weight loss // N. Engl. J. Med. -1997. - 336. - P. 1803-11.
51. Seki K., Sumino H., Nara M. et al. Relationships between blood rheology and age, body mass index, blood cell count, fibrinogen, and lipids in healthy subjects // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2006. - 34. - P. 401-10.
52. Silha J.V., Krsek M., Sucharda P. et al. Angiogenic factors are elevated in overweight and obese individuals // Int. J. Obes. (Lond). - 2005. - 29. - P. 1308-14.
53. Tartaglia L.A., Dembski M., Weng X. et al. Identification and expression cloning of a leptin receptor, OB-R // Cell. - 1995. - 83. - P. 1263-71.
54. Thearle M., Aronne L.J. Obesity and pharmacologic therapy // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. -
2003. - 32. - P. 1005-24.
55. Vidal H. Gene expression in visceral and subcutaneous adipose tissues // Ann. Med. - 2001. - 33. - P. 547-55.
56. Wadden T.A. Treatment of obesity by moderate and severe caloric restriction. Results of clinical research trials // Ann. Intern. Med. - 1993. - 119. - P. 688-93.
57. Wang M.Y., Orci L., Ravazzola M., Unger R.H. Fat storage in adipocytes requires inactivation of leptin's paracrine activity: implications for treatment of human obesity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - 102. - P. 18011-6.
58. WHO / Global strategy on diet, physical activity and health. World Health Organization, 2006 (http://www.who.int/ dietphysicalactivity/publications/facts/obesity/en/index.html).
59. YangM.U., PrestaE., Bjorntorp P. Refeeding after fasting in rats: effects of duration of starvation and refeeding on food efficiency in diet-induced obesity // Am. J. Clin. Nutr. - 1990. - 51. - P. 970-8.
60. Yip I., Go V.L., Hershman J.M. et al. Insulin-leptin-visceral fat relation during weight loss // Pancreas.
- 2001. - 23. - P. 197-203.
61. Zhang M., Zou P., Bai M. et al. Apoptosis of human lung cancer cells induced by activated peroxisome proliferator-activated receptor-gamma and its mechanism // Zhonghua Yi. Xue. Za. Zhi. - 2003. - 83. - P. 1169-72.
62. Zhang Y., Proenca R., Maffei M. et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue // Nature. - 1994. - 372. - P. 425-32.
63. Zhou Y.T., Shimabukuro M., Koyama K. et al. Induction by leptin of uncoupling protein-2 and enzymes of fatty acid oxidation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1997. - 94. - P. 6386-90.
Поступила 03.04.2007.
