CC BY
42
22. Приказ МЗ РФ от 10.02.2003 г. № 50 «О совершенствовании акушерско-гинекологической помощи в амбулаторно-поликлинических учреждениях». М.,
2003. 139 с.
23. Савельева Г.М., Курцер М.А., Клименко П.А. // Акушерство и гинекология. 2005. №3. С. 3-7.
24. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х, 2000. 304 с.
25. Сидельникова В.М. Эндокринология беременности в норме и патологии. М.: МЕДпресс-информ, 2007. 351 с.
26. Сидорова И.С., Макаров И.О. Фетоплацентарная недостаточность: клинико-диагностические аспекты. М.: Медицина, 2000. 127 с.
27. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия: Рук-во для врачей. М.: Боргес,
2002. 436 с.
28. Страчунский Л.С., Рафальский В.В., Кулаков В.И. и др. // Акушерство и гинекология. 2005. №2. С. 16-20.
29. Стрижаков А.Н., Тимохина Т.Ф., Баев О.Р. // Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. 2003. Т. 2, № 2. С. 2-11.
30. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И. // Гинекология.
2004. Т. 6, № 6. С. 289-292.
31. Фролова О.Г., Токова З.З. // Акушерство и гинекология. 2005. №1. С. 3-6.
32. Цинзерлинг А.В., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции (Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений): Практ. рук-во. СПб., 2002. 352 с.
33. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности / Под ред. В.Е. Радзинского, А.П. Милованова. М.: МИА, 2004. 393 с.
34. Энкин М., Кейрс М., Ренфрью М. и др. Рук-во по эффективной помощи при беременности и родах / Пер. с англ. Л.П. Симбирцевой. СПб.: Нордмед-издат, 1999. 544 с.
35. Юрасова Е.А., Марущак Л.В., Пивкина О.А. и др. // Новые технологии в акуш. и гинекол.: Сб. науч. тр. Хабаровск, 2005. С. 81-87.
36. Bjomelius E., Lidrink P., Jensen S.J. // Int J STD AIDS. 2000. Vol. 11, P. 292-296.
37. Braun-Moscovici Y., Furst D.E. // Curr. Opin. Rheumatol. 2003. Vol. 15, №3. P. 197-204.
38. Eblen A.C., Gercel-Taylor C., Shields L.B.E. // Fertil. Steril. 2000. Vol. 73 (2), P.305-313.
39. Khryanin A.A. // J. EADV. 2003. Vol. 17. P.416-417.
40. Schicht M.J., Lovrich S.D., Sartin J.S. // J. Clin. Microbiol. 2004. Vol. 42, P. 4636-4640.
41. Svenstrup H.F., Redder J., Abraham-Peskir J. // Hum. Reprod. 2003. Vol. 18, P. 2103-2109.
42. Szekeres-Bartho J. // Gynecol. Endocrinol. 2001. Vol.
15, P. 43.
43. Taylor-Robinson D., Gilroy C.B., Thomas B.J. // Int J STD AIDS. 2004. Vol. 15, P. 21-25.
44. Uuskula A., Kohl P.K. // Int J STD AIDS. 2002. Vol.
13, P.79-85.
□□□
616.127 - 005.8 + 616.831 - 005.1 : 616 - 037
в.в. Бельков
Предикторы: ИНФАРКТЫ И ИНСУЛЬТЫ МОЖНО ПРЕДОТВРАТИТЬ, ЕСЛИ ВОВРЕМЯ ОЦЕНИТЬ ИХ РИСК
ЗАО «ДИАКОН», г. Пущино, Московская область
«Болезнь легче предупредить, чем излечить» — эта общеизвестная истина часто остается, увы, лишь благим пожеланием. И не только в России. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) занимает первое место во всех развитых странах. А что касается России, то, как сообщил президент Всероссийского научного общества кардиологов академик РАМН Рафаэль Оганов, у нас от ССЗ умирает около 1 300 000 человек в год. Более того, в России атеросклероз возникает и развивается в более молодом возрасте, протекает более тяжело и вызывает у тех, кто моложе 50-55 лет, инфаркты миокарда и ишемические инсульты. В России среди всего комплекса ССЗ ведущие места занимают ишемическая болезнь сердца (51%) и мозговой инсульт (27%), причина кото-
рых — атеросклеротические поражения коронарных и мозговых артерий. однако риски этих патологий можно своевременно обнаружить и оценить количественно. А «предупрежден — значит, вооружен». За этими обнадеживающими словами стоят десятки проспективных исследований.
Проспективное исследование (prospective, англ. — будущий, ожидаемый) — это длительное наблюдение большой группы исходно практически здоровых лиц (тысяч или десятков тысяч человек в течение 3, 5 и более лет), включающее определение лабораторных, функциональных и клинических показателей и их сопоставление с возникновением и развитием у части из наблюдаемых лиц определенных патологий.
Проспективное исследование отвечает на вопрос, что предшествовало данному событию или заболеванию, и устанавливает корреляцию между измерявшимся параметром и возникновением определенной патологии через определенный промежуток времени. Например, между концентрацией С-реактивного белка в плазме и вероятностью острых коронарных событий через 3-5-10 лет. Именно проведение таких широкомасштабных исследований и привело к разработке предикторов.
Предиктор («предсказатель», от англ. to predict — предсказывать) — соединение (чаще всего специфический белок), повышение концентрации которого связано с повышением риска возникновения определенной патологии или группы взаимосвязанных патологий. Концентрация предиктора соответствует количественному показателю относительного риска (ОР) возникновения патологии и степени ее тяжести. ОР — это риск будущего события (например, острого коронарного) в зависимости от концентрации предиктора.
вероятность события при концентрации предиктора А, равной М
вероятность события при нормальной (N) концентрации предиктора А
Длительные и широкомасштабные исследования связи между концентрациями определенных белков и ферментов и развитием конкретных патологий в будущем привели к пересмотру некоторых традиционных концепций, в частности, к пересмотру представлений о механизмах атерогенеза, что, в свою очередь, привело к появлению новых маркеров. Эти новые маркеры могут свидетельствовать о ранних, субклинических стадиях атеросклероза.
Согласно традиционной теории, причина атеросклероза — нарушения метаболизма холестерина, приводящие к повышению его уровня в крови, в особенности к повышению «атерогенного» Х-ЛПНП и к понижению «антиатерогенного» Х-ЛПВП. Однако в последнее время накапливаются данные, что, во-первых, примерно половина случаев атеросклероза имеет место при нормальных уровнях Х-ЛПВП, и, во-вторых, повышение базовой концентрации С-реактивного белка (в диапазоне от 0,5 до 10,0 мг/л), происходящее даже на фоне нормальных уровней Х-ЛПнП, ведет к атеросклерозу и острым коронарным событиям.
кроме того, обнаружено, что наиболее «атерогенны-ми» являются не повышенные концентрации Х-ЛПнП, но:
1) уменьшение размера (диаметра) частиц Х-ЛПНП;
2) окисление Х-ЛПНП;
3) химическая модификация ключевого белка Х-ЛПВП
— аполипопротеина А;
4) повышение активности миелопероксидазы — центрального фермента врожденного (неспецифического) иммунитета;
5) повышение активности фосфолипазы А2, связанной с Х-ЛПНП и расщепляющей окисленный Х-ЛПНП.
Все это привело к формулировке окислительно-воспалительной теории атерогенеза: атерогенез вызывает активация врожденного (неспецифического) иммунитета, побочным эффектом которой является химическая модификация (окисление) Х-ЛПНП и Х-ЛПВП, приводящее к воспалительному процессу в стенках сосудов.
Базовые уровни СРБ и кардиориски у практически здоровых лиц
Базовый уровень СРБ (мг/л) Риск
1,8±1,9 непрогрессирующий атеросклероз
4,1±3,3 прогрессирующий атеросклероз
ОИМ, ишемический инсульт, риск
< 1 минимальный
1,1-1,9 низкий
2,0-2,9 умеренный
> 3,0 высокий
В целом, согласно современным представлениям, атеросклероз — это вялотекущее воспаление в стенках сосудов, приводящее к формированию атеросклеротических бляшек и образованию тромбов.
Новые биохимические маркеры для оценки риска сосудистых патологий
I. с-реактивный белок. Количественное высокочувствительное измерение концентраций С-реактивного белка указывает на начальные стадии воспалительного процесса в стенках сосудов и оценивает риск острых коронарных событий и инсультов в последующие 5-7 лет. Диапазон измеряемых концентраций — от 0,05 до 10 мг/л; ранее такие концентрации считали фоновыми и не имеющими диагностического значения.
II. Аполипопротеины А и в. Измерение концентраций Апо В и А — ключевых белков Х-ЛПНП и Х-ЛПВП — это наиболее точное и однозначное определение баланса про-атерогенных и антиатерогенных холестеринов, которое оценивает риск фатальных и нефатальных инфарктов миокарда в течение последующих пяти лет. Эти крайне важные положения основаны на результате проекта АМОИЖ который проводился в Швеции в течение 8 лет и 3 мес. Наблюдались 98 722 мужчины и 76 831 женщина в возрасте от 20 до 80 лет. В течение указанного периода от ОИМ умерли 3915 мужчин и 2461 женщина, именно у них были значительно повышенные уровни Апо В и значительно сниженные концентрации Апо А в плазме.
Таким образом, высокие уровни АроВ строго коррелируют с повышенным риском ССЗ, а низкие уровни Апо В1 — кардиопротективный фактор, не зависимый от пола. Более того, Аро В — более сильный индикатор риска ССЗ, чем Х-ЛПНП, особенно когда Х-ЛПНП в норме или понижен.
соотношение ApoB/ ApoA-1 указывает на риск ссЗ независимо от уровня липидов, связанных с холестерином, и даже в том случае, когда уровень этих липидов в норме
При этом оценка риска ССЗ может быть выражена одним числом (рис. 1). Существенно, что соотношение Апо В/Апо А имеет более строгую связь с риском ССЗ, чем соотношения ОХ/Х-ЛПНП или Х-ЛПНП/Х-ЛПВП.
В целом результаты этого и других аналогичных проспективных исследований четко свидетельствуют, что:
1. Риск атеросклероза ассоциирован не столько с концентрацией холестерина, сколько с количеством циркулирующих атерогенных частиц, которые легко связываются со стенками сосудов и быстро проникают в артериальные стенки.
Рис. 1. Риск развития ИМ в зависимости от соотношения концентраций аполипротеина В и аполипопротеина А
Рис. 2. Риск ИМ и микрососудистых осложнений диабета в зависимости от уровней НЬА1с
2. Апо В — самый точный индикатор риска ССЗ.
3. Апо В — самый адекватный показатель эффективности терапии, направленной на снижение липидов.
4. Необходимо заменить определение общего холестерина и Х-ЛПНП на измерение концентрации АпоВ.
5. Соотношения АпоВ/АпоА по своей точности в оценке коронарных рисков у пациентов с бессимтомными ССЗ и у лиц, страдающих диабетом, превосходят индикаторные свойства всех других соотношений холестеринов.
Разумеется, определение общего холестерина и прямое (невычисляемое) определение Х-ЛПНП и Х-ЛПВП ни в коем случае не утратило своей диагностической ценности. Но следует иметь в виду, что, согласно общепризнанным исследованиям, патологические уровни этих маркеров действительно свидетельствуют о наличии атеросклероза, но нормальные их уровни не обязательно свидетельствуют о том, что атеросклероза нет.
III. липопротеин (а). ЛП(а) [Ьр(а)], или «липопроте-ин а малое» — это Х-ЛПНП с «довеском» — Апо(а) большим гликопротеином, который с помощью дисульфидной связи ковалентно связан с аполипопротеином Апо В, входящим в состав Х-ЛПНП. Синтез ЛП(а) происходит в печени, катаболизм ЛП(а), в отличие от других липоп-ротеинов, происходит в почках, а не в печени. Апо(а) имеет гомологию с плазминогеном человека и состоит из доменов, называемых «кп^1е» (крендель, англ.), которые сходны с аналогичными доменами плазминогена. У разных индивидов в гене, кодирующем Апо(а), может быть разное (от 12 до 51) количество фрагментов ДНК, кодирующих домены «кг^1е». В результате по размеру белка и по размеру частиц ЛП(а) в популяции наблюдается значительный полиморфизм.
Как установлено, чем меньше размер Апо(а), т.е. чем меньше в нем доменов «кп^1е», тем выше уровень ЛП(а) в плазме, и, наоборот, чем длиннее молекула Апо(а), тем меньше концентрация ЛП(а). Уровень ЛП(а) в плазме более чем на 90% определяется генетически и зависит в основном от скорости биосинтеза Апо (а), обратно пропорционально зависящей от размера Апо(а). Начиная с раннего детства, концентрация ЛП(а) возрастает, достигает плато к зрелости и остается потом практически неизменной. Дальнейшее повышение уровня ЛП(а) на-
блюдается только у женщин в постменопаузе. В отличие от большинства липидных факторов риска, риск, связанный с повышенными уровнями ЛП(а), не зависит ни от возраста, ни от пола, ни от диеты и ни от условий жизни. Однако, так как катаболизм ЛП(а) происходит в почках, ренальные патологии повышают уровень ЛП(а) из-за сниженного катаболизма его частиц.
Нормальная физиологическая роль ЛП(а) не выяснена. Полагается, что ЛП(а) или как-то участвует в метаболизме холестеринов и триглицеридов (ибо похож на Х-ЛПНП), или принимает какое-то участие в процессах коагуляции, ибо Апо(а) похож на плазминоген. Повышенные уровни ЛП(а) вызывают ССЗ заболевания за счет проатерогенного характера, присущего Х-ЛПНП, и стимулируют тромбообразование за счет протромботи-ческих свойств аполипопротеина Апо(а).
Повышенный уровень ЛП (а') — наиболее частое генетически опосредованное нарушение метаболизма липидов у лиц с ранними ССЗ.
В целом, повышенные концентрации ЛП(а) увеличивают коронарный риск, в особенности у мужчин с высокими уровнями Х-ЛПНП и низкими уровнями Х-ЛПВП. Более того, измерение уровней ЛП(а) позволяет определять риск ишемических инсультов независимо от других факторов риска. А измерение уровней ЛП(а) при реналь-ных патологиях, а также до и после гемодиализа позволяет оценить риск последующих сосудистых событий. При СД 1 уровни ЛП(а) выше 30 мг/дл связаны с удвоенным риском сосудистых осложнений, включающих заболевания коронарных и периферических артерий, а также и цереброваскулярные заболевания. При СД 2 отмечаются повышенные уровни ЛП(а), также предиктор ССЗ.
В целом, ЛП(а) — это фактор риска и предиктор генетической предрасположенности к сердечно-сосудистым и микрососудистым заболеваниям, к генетически опосредованным ишемическим инсультам.
Измерять уровни ЛП(а) следует:
1) у пациентов с ранними случаями ССЗ,
2) у тех, у кого в семейной истории часты случаи ССЗ (подозрение на генетическую предрасположенность),
3) у тех, кому поставлен диагноз ССЗ и у кого нет традиционных факторов риска,
4) у тех, у кого гиперхолестеринемия не снижается при терапии статинами,
5) у пациентов с ренальными заболеваниями,
6) при СД 1 и 2 типа.
Референсные значения ЛП(а) :
- целевой уровень: < 14 мг/дл,
- пограничный риск: 14-30 мг/дл,
- высокий риск: 31-50 мг/дл,
- очень высокий риск: > 50 мг/дл.
Важная информация. при прямом определении Х-лпнп и иммунотурбидиметрическом измерении ApoB в результаты измерений всегда входят концентрации лп(а) и Апо(О). при расчетном определении Х-лпнп в результат также входят и концентрации лп(а). поэтому при высоких уровнях Х-лпнп и ApoB целесообразно определять, какой вклад в них вносит генетически опосредованное повышение концентрации высокоате-рогенного и протромботического лп(а) и Апо(О).
IV. Гликозилированный гемоглобин (ГГ). Его уровень — наиболее адекватный показатель гипергликемии и одновременно предиктор многочисленных осложнений СД. ГГ образуется в результате неферментативной реакции между гемоглобином А, содержащимся в эритроцитах, и глюкозой сыворотки крови. Измерение процентного содержания гликозилированного гемоглобина
- самый современный метод диагностики диабета, мониторинга эффективности его терапии и оценки рисков его многочисленных осложнений. Измерение глюкозы оценивает текущий (сиюминутный) ее уровень, который может зависеть от приема (или неприема) пищи, от ее состава, от физических нагрузок и их интенсивности, от эмоционального состояния пациента, от времени суток и даже от погодных условий. Ясно, что при этом велика вероятность того, что определение текущего уровня глюкозы в крови не будет отражать действительную степень компенсации сахарного диабета, а это сможет привести либо к передозировке лечебных препаратов, либо к неоправданному уменьшению их дозы.
Ценность определения гликозилированного гемоглобина в том, что оно характеризует средний уровень глюкозы в крови на протяжении последних 1-2 мес. и, тем самым, показывает действительную степень компенсации сахарного диабета.
В целом, уровень гликозилированного гемоглобина показывает:
1) какой была концентрация глюкозы в предшествующие 4-8 нед.;
2) действительную степень компенсации углеводного обмена на протяжении этого периода;
3) степень риска развития микро- и макрососудистых осложнений диабета.
Согласно проспективным исследованиям, в течение которых у лиц, страдающих диабетом, регулярно измерялись уровни гликозилированного гемоглобина и фиксировалось развитие всех осложнений диабета, установлено, что концентрации гликозилированного гемоглобина — это четкий и незаменимый предиктор практически всех типов осложнений диабета.
В целом, измерение гликозилированного гемоглобина необходимо:
1) для адекватной терапии гипергликемии;
2) для оценки рисков:
а) общей смертности,
б) фатальных и нефатальных инфарктов миокарда,
в) ишемических инсультов,
г) диабетической ретинопатии,
д) нефропатии,
е) нейропатии,
ж) микроальбуминурии,
3) осложнений беременности у женщин, страдающих диабетом и нарушением развития плода.
Своевременное определение сердечно-сосудистых рисков и рисков, связанных с микро- и макрососудис-тыми осложнениями диабета, позволяет предотвратить развитие этих патологий и избежать их фатальных последствий.
V. свободные жирные кислоты (сжк). СЖК — это
первичный метаболический ресурс, поставляющий миокарду 2/3 необходимого АТФ, 1/3 необходимого сердцу АТФ обеспечивается метаболизмом глюкозы. СЖК образуются в результате гидролиза триглицеридов, содержащихся в адипозных (жировых) тканях. Плазменные ЖК или этерифицированы и связаны с альбумином, или не этерифицированы и находятся в свободном состоянии, именно они основной энергетический ресурс для сердца.
После еды (день) уровень СЖК падает, т.к. инсулин подавляет липолиз адипозных клеток. Ночью уровень СЖК возрастает. К этим суточным колебаниям уровней СЖК адаптируются скелетные мышцы, которые переключаются с утилизации глюкозы (днем) на потребление СЖК (ночью).
«Метаболическая гибкость» — способность скелетных мышц (и др. тканей) подстраиваться к доминирующему субстрату — связана с нормальной чувствительностью к инсулину. Среднее значение концентрации СЖК в сыворотке здоровых доноров натощак — 7,5 нмоль/л (не зависит от возраста и пола). После ночи (натощак) уровни СЖК достоверно повышаются на 1,5 нмоль/л. Нарушение регуляции СЖК — ключевое событие при инсулино-резистетности (ИР).
Многократно и достоверно показано: большинство лиц, страдающих метаболическим синдромом (МС), СД 2 и/или ожирением, имеют повышенные уровни СЖК, что приводит к ИР многих тканей (мышечных, печени, адипозных, а также эндотелиальных клеток).
Более того, хронически высокие уровни СЖК оказывают токсический эффект на бета-клетки поджелудочной железы.
В целом, повышение плазменных уровней СЖК ведет:
1) к повышению тяжести ИР,
2) к снижению секреции инсулина,
з) к дислипидемии и атерогенезу.
При избыточном уровне жира СЖК в чрезмерных количествах поступают в кровоток и затем накапливаются в тканях, не предназначенных для их хранения и метаболизма. Избыточное накопление СЖК в не адипозных клетках, в частности в клетках скелетных мышц, не предназначенных для запасания жира, ведет к патологическому накоплению интермедиатов метаболизма липидов, которые ингибируют путь передачи инсулинового сигнала, что ведет к периферической ИР. А накопление СЖК в
гепатоцитах нарушает синтез переносчиков холестерина и ведет к дислипидемии.
Повышение уровней СЖК — предиктор развития нарушенной толерантности к глюкозе (Нар ТГ). Так, в одном из крупномасштабных исследований в течение 5 лет наблюдался 3671 индивид с исходно нормальной толерантностью к глюкозе (Норм ТГ). За указанный период у 418 лиц развилась Нар ТГ, которой предшествовали высокие уровни СЖК. Более того, повышенные натощак уровни СЖК — это фактор риска СД 2. В течение 9 лет наблюдали 580 лиц с СД 2 и 556 лиц без СД (контрольная группа). Как оказалось, уровни СЖК были прямо пропорционально связаны с индексом массы тела, с объемом талии, с частотой пульса, с уровнями триглицеридов в плазме и повышенными уровнями маркеров воспаления. В целом, повышенные уровни СЖК натощак — специфический маркер ИР.
Повышение уровней СЖК в печени приводит к серьезным нарушениям в цепи реакций метаболизма холестерина, в результате чего образуются очень атерогенные мелкие плотные частицы Х-ЛПНП и резко снижается уровень Х-ЛПВП, что ведет к тяжелой дислипидемии и в итоге — к ишемии, т.е. к кислородному голоданию миокарда.
Принципиально, что окисление 1 моля СЖК в миокарде требует большего количества кислорода, чем окисление 1 моля глюкозы. В норме эти потребности удовлетворяются, но при ишемии окисление СЖК в миокарде резко снижается, что повышает их уровень в плазме. Поэтому повышенные уровни СЖК — самый ранний предиктор ишемии.
Так, при пятилетнем наблюдении 2103 мужчин, исходно не имевших ИБС, у 144 развилась ИБС. Показано, что повышенные натощак уровни СЖК связаны с повышением риска ИБС в 2 раза. В другом исследовании было показано, что при ишемии уровни СЖК повышаются независимо от наличия или отсутствия некроза миокарда, тестируемого по повышению концентрации тропонина I (сТП)
Считается, что определение уровня СЖК — более чувствительный показатель степени ишемии, чем электрокардиографическое измерение.
У пациентов без ишемии высокий уровень СЖК часто связан с комплексом преждевременных сокращений желудочков и в конечном счете повышает риск ССЗ. При ишемии концентрация СЖК повышается и имеет про-аритмический эффект, вызывающий тахиаритмию (учащенные неритмичные сокращения желудочков).
повышенные уровни сжк — показатель тяжести ишемии у «тропонин-отрицательных» пациентов.
В целом, благодаря широкому применению предикторов в лабораторной медицине, наступил новый этап
— переход от анализов, направленных на постановку диагноза, к тестам для оценки риска возникновения и развития заболевания, пока оно еще в субклинической бессимптомной стадии.
Литература
1. Шевченко О.П. // Лабораторная медицина. 2003. №6. С. 35-41.
2. Фомин В.В., Козловская Л.В. // Consi1ium-medicum.
2003. Т.5, №5. С. 247-250.
3. Долгов В.В., Шевченко O.H, Шарышев А.А. и др. Турбидиметрия в лабораторной практике. М.: Реафарм, 2007. 176 с.
4. Дати Ф., Метцманн Э. Белки. Лабораторные тесты и клиническое применение. / Пер. с англ. М.: Лабора, 2007. 560 с.
5. Tsimikas S., Willerson J.T, Ridker P. C-reactive protein and other emerging blood biomarkers to optimize risk stratification of vulnerable patients. J Am Coll Cardiol. 2006. Vol. 47(8 Suppl), P. 19-31.
6. Walldius G., Jungner I., Aastveit A.H. et al. The apoB/ apoA-I ratio is better than the cholesterol ratios to estimate the balance between plasma proatherogenic and antiatherogenic lipoproteins and to predict coronary risk. Clin Chem Lab Med. 2004. Vol. 42(12), P. 1355-1363.
7. Barter P.J., Ballantyne C.M., Carmena R. et al. Apo B versus cholesterol in estimating cardiovascular risk and in guiding therapy: report of the thirty-person/ten-country panel. J Intern Med. 2006. Vol. 259 (3), P. 247-258.
8. Walldius G., Aastveit A.H., Jungner I. Stroke mortality and the apoB/apoA-I ratio: results of the AMORIS prospective study. J Intern Med. 2006. Vol. 259(3), P. 259-266.
9. Barter P.J. et al. Apo B versus cholesterol in estimating cardiovascular risk and in guiding therapy: report of the thirty-person/ten-country panel. J Intern Med. 2006. Vol. 259(3), P. 247-258.
10. Koschinsky M.L. Lipoprotein(a) and atherosclerosis: new perspectives on the mechanism of action of an enigmatic lipoprotein. Curr Atheroscler Rep. 2005. Vol. 7(5), P. 389395.
11. Anuurad E., Boffa M.B., Koschinsky M.L. et al. Lipoprotein(a): a unique risk factor for cardiovascular disease. Clin Lab Med. 2006. Vol. 26(4), P. 751-772.
12. Selvin E., Marinopoulos S., Berkenblit G. et al. Metaanalysis: glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus. Ann Intern Med. 2004. Vol. 141(6), P. 421-431.
13. Ravipati G., Aronow W.S., Ahn C. et al. Association of hemoglobin A(1c) level with the severity of coronary artery disease in patients with diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2006. Vol. 97(7), P. 968-969.
14. White R.D. The treat-to-target A1C approach to control type 2 diabetes and prevent complications. Adv. Ther. 2007. Vol. 24(3), P. 545-559.
15. Charles M. et al. The role of non-esterified fatty acids in the deterioration of glucose tolerance in Caucasian subjects: results of the Paris rospective Study. Diabetologia. 1997. Vol. 40(9), P. 1101-1106
16. Pankow JS et al. Fasting plasma free fatty acids and risk of type 2 diabetes: the atherosclerosis risk in communities study. Diabetes Care. 2004. Vol. 27(1), P. 77-82.
17. Apple F.S. et al. Unbound Free Fatty Acid Concentrations Are Increased in Cardiac Ischemia, Clin Proteomics, 2004. Vol. 1, P. 41-44.
18. Wilding J.P. The importance of free fatty acids in the development of Type 2 diabetes. Diabet Med. 2007. Vol. 24(9), P. 934-945.
19. Delarue J., Magnan C. Free fatty acids and insulin resistance. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007. Vol. 10(2), P. 142-148.
□□□
