CC BY
31
Свободные жирные кислоты - новый маркер инсулинорезистентности и показатель тяжести ишемии: новые возможности для превентивной медицины
Вельков В.В., к.б.н., ЗАО «ДИАКОН», г. Пущино, Московская область
Свободные жирные кислоты (СЖК) - основной энергетический ресурс миокарда. При ожирении они накапливаются в мышцах, вызывая инсулинорезистентность, и в печени, что нарушает метаболизм холестерина и приводит к ишемической болезни сердца.
В зарубежной медицинской литературе СЖК иногда называют «красной лампочкой на приборной доске миокарда». Действительно, повышение их плазменных уровней сигнализирует о возрастающей опасности. Сначала о метаболическом синдроме, потом об инсулино-резистентности, а потом о диабетической кар-диомиопатии. Когда эта «лампочка» загорается уже совсем ярко - об ишемической болезни сердца. А дальше эта лампочка может перегореть, и вспыхнут «лампочки» маркеров некроза миокарда. И довольно часто маркеры некроза свидетельствуют о том, что «точка невозврата» уже пройдена, последствия ишемии уже практически необратимы. А ведь повышенные уровни СЖК начинают «светиться красным» задолго до этой точки, когда время изменить курс еще есть.
Разумеется, повышенные уровни СЖК самым прямым образом связаны с ожирением.
Ожирение - одна из главных причин, предрасполагающих к развитию метаболического синдрома, инсулинорезистентности, приводящих к пандемическому распространению сахарного диабета 2 типа (СД 2) и, как итог, к сердечно-сосудистым заболеваниям. Метаболический синдром иногда даже называют «чумой XXI века». В США, например, он присутствует у 22,8% мужчин и у 22,6% женщин. При этом он диагностируется у 4,6% лиц с нормальным весом, у 22,4% лиц с избыточным весом и у 59,6% лиц, страдающих ожирением (Park Y.W. e.a., 2003). Можно было бы предположить, что метаболический синдром развивается у людей, экономический статус которых позволяет избыточное потребление пищи. В действительности же, в США при широкомасштабном исследовании (обследовано 4978 мужчин и 2035 женщин в возрасте от 39 до 63 лет) была обнаружена обратная зависимость между положением человека на социально-экономической лестнице и вероятностью наличия у него метаболического синдрома. Авторы пришли к выводу, что «развитие метаболического синдрома - это биологический механизм, который приводит к
«социальному неравенству» в распределении коронарного риска среди людей». У людей с высоким социально-экономическим статусом такой риск, согласно статистике, значительно ниже (Вгиппег Е^ е.а., 1997; Реге1 Р. е.а., 2006). Похоже, что именно детство, проведенное в бедности, в зрелые годы приводит к ожирению. Это было установлено при обследовании 4774 мужчин и 2206 женщин, родившихся в 1930-1953 годах. Оказалось, что высокие коронарные риски (повышенные уровни триглицеридов и низкие уровни Х-ЛПВП) в большей степени связаны с низким социально-экономическим статусом, который имел место во взрослом возрасте, чем с «бедным детством». Тем не менее именно у тех лиц, отцы которых принадлежали к более низким классам, во взрослом возрасте преимущественно наблюдался избыточный вес. Полагается, что «низкий социально-экономический статус начинает повышать коронарные риски с детства и резко возрастает при его снижении в зрелом возрасте» (Вгиппег Е. е.а., 1999).
В целом определение у конкретных лиц рисков, связанных с ожирением и приводящих к тяжелым сосудистым осложнениям, является весьма актуальной задачей. В данный момент наилучшее решение этой задачи - измерение в крови концентрации СЖК.
СЖК (неэтерифицированные) образуются в результате гидролиза триглицеридов, содержащихся в жировых тканях. В общем, плазменные жирные кислоты или этерифицированы и большей частью связаны с альбумином, или не этерифицированы и находятся в свободном состоянии. В плазме СЖК обнаруживаются в диапазоне концентраций от 100 мкмоль/л до 1 ммоль/л, и их уровень сильно зависит от времени суток. После каждого дневного приема пищи уровень СЖК в плазме падает, так как инсулин подавляет липолиз жировых или адипозных клеток, в результате которого и образуются СЖК. В ночное время концентрация СЖК в плазме возрастает. К этим нормальным суточным колебаниям уровней СЖК «подстраиваются» почти все другие ткани, в частности скелетные мышцы, которые «переключаются» с утилизации глюкозы днем на потребление СЖК ночью.
Способность скелетных мышц (и других тканей) подстраивать свой метаболизм к доминирующему в данный момент субстрату принято называть хорошим «метаболическим здоровьем»
vü^iHÍVI
ДИАГНОСТИКА
или «метаболической гибкостью». Понятно, что хорошее «метаболическое здоровье» связано с нормальной чувствительностью к инсулину (Kelley D.E. e.a., 2000). Но есть одна ткань, которая «работает на топливе» СЖК и днем и ночью.
Свободные жирные кислоты - основной метаболический ресурс для миокарда
В миокарде СЖК быстро метаболизируются за счет ß-окисления в митохондриях и обеспечивают сердцу 65-70% АТФ. Остальные 20-25% АТФ миокард получает за счет гликолиза. Несмотря на то, что именно СЖК - самое предпочтительное «топливо» для сердца, его «сжигание» весьма затратный процесс: окисление 1 моля СЖК требует большего количества кислорода, чем окисление 1 моля глюкозы. И хотя в норме эти потребности в кислороде удовлетворяются, при его дефиците (ишемия) потребление СЖК падает, их уровень в плазме практически сразу возрастает, что ведет к самым серьезным патологическим последствиям (Van der Vusse G.J. e.a., 2002; Aras O., Dilsizian V., 2007). Но об этом позже.
Первая опасность, связанная с повышенными уровнями СЖК, - это инсулинорезистент-ность. Многочисленные результаты недавних исследований четко указывают: повышенные уровни СЖК, вызванные избыточным количеством жировой ткани, - если не первая, то по крайней мере одна из главных причин возникновения инсулинорезистентности. Многократно и достоверно показано, что большинство пациентов, страдающих ожирением, метаболическим синдромом и СД 2, имеют повышенные уровни СЖК, что приводит к инсулинорезистентности многих тканей (мышечных, печени, адипозных, а также эндотелиальных клеток) (Boden G., 2005; Azzazy H.M. e.a., 2006; Delarue J., Magnan C., 2007).
Нарушение метаболизма СЖК - ключевое событие, ведущее к инсулинорезистентности
При ожирении в кровоток поступают избыточные количества СЖК. Дальнейшее будет зависеть от того, в каких именно тканях, не предназначенных для их хранения, СЖК будут накапливаться. Если они накапливаются в скелетных мышцах, это приводит к инсулинорезистентности, если в печени - к дислипидемии. Чаще всего сначала развивается инсулинорези-стентность, потом, с ее утяжелением, - ишеми-ческая болезнь сердца (Delarue J., Magnan C., 2007).
Развитие инсулинорезистентности при избыточных концентрациях СЖК происходит по крайней мере двумя разными путями.
1. Повышается уровень глюкозы. Хронически высокие уровни СЖК оказывают так называе-
мый «липотоксический токсический» эффект на ß-клетки поджелудочной железы (Unger R.H., 1995). Это усугубляется тем, чем повышенный поток СЖК в печень, в особенности за счет ли-полиза висцерального жира, повышает в печени эндогенный синтез глюкозы (Rebrin K. e.a., 1995).
2. Развивается собственно инсулиноре-зистентность. Большая масса адипоцитов синтезирует повышенные количества про-воспалительных цитокинов, что приводит к хроническому воспалительному процессу, который нарушает путь передачи инсулинового сигнала и повреждает функции митохондрий, что нарушает гомеостаз глюкозы. В частности, секрети-руемые жировыми клетками ИЛ-6 и ФНО-альфа утяжеляют инсулинорезистентность, а секре-тируемый ангиотензин II повышает артериальное давление и способствует развитию атеросклероза (Boden G., 2005; Rebrin K. e.a., 1995; Hotamisligil G.S., 2006).
Однако согласно недавним исследованиям, нарушение пути передачи инсулинового сигнала связано в основном с патологическим метаболизмом СЖК в клетках скелетных мышц, «не справляющихся» с их утилизацией, когда СЖК в избытке. Действительно, локальное накопление внутри скелетных мышц таких метаболитов СЖК, как церамиды, диаглицерол или ацил-СоА ведет к нарушению передачи инсулинового сигнала и тем самым - к нарушению транспорта глюкозы. Церамиды состоят из сфингоидного основания (сфингозина) и остатка жирной кислоты, соединенных амидной связью. Церамид
- интермедиат в биосинтезе сфинголмиелина
- образуется при взаимодействии сфингозина с ацил-CoA. Важнейшая роль церамида - он мессенджер в сигнальном пути сфингомиелина и участвует в регуляции таких клеточных процессов, как клеточная дифференцировка, клеточная пролиферация и апоптоз. Избыточные количества церамида тормозят путь трансдук-ции инсулинового сигнала за счет ингибирова-ния фосфорилирования протеинкиназы Akt/PKB и блокируют транслокацию Akt/PKB из цитоплазмы в плазматическую мембрану, что затем инактивирует путь трансдукции инсулинового сигнала. Действительно, у лиц с ожирением, страдающих инсулинорезистентностью, уровни церамида в скелетных мышцах повышены в 2 раза, что связано с высокими концентрациями СЖК в плазме и с понижением интенсивности фосфорилирования протеинкиназы Akt (Adams J.M. e.a., 2004).
Для доказательства, что именно повышенные уровни церамида приводят к нарушению гомео-стаза глюкозы, проведены опыты с животными и фармакологическими агентами. Действительно, снижение уровней церамида (за счет ин-гибирования его синтеза) улучшает гомеостаз
глюкозы у инсулинорезистентных трансгенных мышей, имевших ожирение и СД (Holland W.L. e.a., 2007; Pickersgill L., 2007). Но что могут дать эти важные открытия для сегодняшней рутинной лабораторной практики?
СЖК - независимый предиктор нарушенной толерантности к глюкозе
В проспективном исследовании в течение 5 лет наблюдался 3671 индивид с исходно нормальной толерантностью к глюкозе, в течение этого периода у 418 лиц развилась нарушенная толерантность. Обнаружено, что нарушение толерантности к глюкозе было связано с высокими уровнями СЖК натощак у лиц с исходно нормальной толерантностью. Авторы полагают, что «повышенные уровни СЖК - предикторы развития нарушенной толерантности к глюкозе, независимые от инсулинорезистентности или нарушений секреции глюкозы» (Maet С. e.a., 1997).
Повышенные натощак уровни СЖК -фактор риска СД 2
В другом проспективном исследовании в течение 9 лет наблюдали 580 лиц с диагностированным СД 2 и 556 лиц контрольной группы. Как оказалось, уровни СЖК были прямо пропорционально связаны: с индексом массы тела, с объемом талии, с частотой пульса, с уровнями триглицеридов в плазме и с показателями воспаления (определяли по 6 маркерам воспаления) (Pankow J.S. e.a., 2004).
Инсулинорезистентность, вызванная высоким уровнем СЖК, еще больше повышает уровень СЖК
Как обнаружилось, инсулинорезистентные адипозные клетки секретируют повышенные уровни СЖК. Это, собственно, и позволяет считать повышенные уровни СЖК маркером инсулинорезистентности. Действительно, при инсулинорезистентности уровень СЖК в гепатоцитах повышается, т.к. в них: 1) повышается липогенез de novo; 2) этерификация СЖК превышает их окисление; 3) этерифицированные ЖК запасаются в виде триглицеридов или направляются на синтез Х-ЛПОНП (богатых триглицеридами); 4) понижается регулируемая инсулином мобилизация триглицеридов.
Инсулинорезистентные жировые клетки интенсивно расщепляют содержащиеся в них три-глицериды и высвобождают образовавшиеся из них СЖК в кровоток (как при ожирении, так и без него). Поток СЖК из адипозных клеток повышается и, более того, СЖК также выходят из Х-ЛПОНП и из хиломикронов плазмы и по кровотоку частично направляются в другие органы, а частично - обратно в печень, где снова превращаются в триглицериды. Происходит «на-
качка» печени СЖК и триглицеридами. Это имеет самые тяжкие последствия (Aras O., Dilsizian V., 2007; Boden G., 2005; Byrne C.D. e.a., 1994).
Повышенные уровни СЖК приводят к атерогенезу
Вот как это происходит.
1. Из печени высокие уровни Х-ЛПОНП се-кретируются в плазму, где из-за липолиза из Х-ЛПОНП образуются СЖК и высокоатероген-ные ремнантные частицы липопротеинов, богатых триглицеридами.
2. Из плазмы СЖК и ремнантные частицы снова поглощаются печенью, что еще больше повышает уровень СЖК в гепатоцитах и стимулирует синтез Х-ЛПОНП.
3. В печени при высоком уровне Х-ЛПОНП и нормальном уровне белка CETP (cholesteryl ester transfer protein) - переносчика эфира холестерина - триглицериды из Х-ЛПОНП переходят в Х-ЛПВП, а холестерин из Х-ЛПВП переходит в Х-ЛПОНП. В итоге образуются: а) богатые холестерином очень атерогенные ремнантные частицы Х-ЛПОНП; б) Х-ЛПВП, содержащий много триглицеридов и мало холестерина.
4. Такие частицы Х-ЛПВП теряют триглицериды (из активности гепатитной липазы) и свой основной аполипопротеин Апо А1. В итоге уровень антитерогенного Х-ЛПВП понижается.
5. При высоком уровне Х-ЛПОНП (богатых триглицеридами) CETP переносит триглицериды из Х-ЛПОНП в Х-ЛПНП и холестерин из Х-ЛПНП в Х-ЛПОНП.
6. Богатые триглицеридами Х-ЛПНП из-за активности гепатитной или липопротеиновой липазы теряют триглицериды, уменьшаются в размерах и становятся очень атерогенными мелкими плотными частицами Х-ЛПНП.
Таким образом, повышенные уровни СЖК приводят к снижению уровня «антиатерогенно-го» Х-ЛПВП, к образованию крайне атерогенных мелких плотных частиц Х-ЛПНП, к повышению плазменных уровней триглицеридов (Byrne C.D. e.a., 1994).
Но есть еще один путь, которым высокие уровни СЖК вызывают атерогенез. Этот путь более прямой и короткий. Повышенный при инсулинорезистентности уровень СЖК вызывает в митохондриях макрососудистых эндотелиаль-ных клеток сверхсинтез активных форм кислорода, что ведет к окислению Х-ЛПНП и к модификации Х-ЛПВП, что индуцирует воспалительный процесс в стенках сосудов, образование и накопление холестериновых бляшек и ишемию (Hotamisligil G.S., 2003). Ишемия ухудшает и без того тяжелую патологическую ситуацию.
Ишемия, вызванная высоким уровнем СЖК, еще больше повышает уровень СЖК
Как говорилось, в миокарде за счет
ДВРАЧ
ДИАГНОСТИКА
ß-окисления в митохондриях СЖК быстро ме-таболизируются и дают 65-70% АТФ, гликолиз дает 20-25% АТФ. Принципиально, что окисление 1 моля СЖК требует большего количества кислорода, чем окисление 1 моля глюкозы. В норме эти потребности удовлетворяются, но при ишемии с метаболизмом СЖК в миокарде возникают тяжелые патологические изменения, которые ведут уже к самым серьезным последствиям. А именно:
• в ишемических и кардиомиопатических условиях утилизация глюкозы преобладает над использованием СЖК;
• при ишемии метаболизм СЖК становится патологическим, внутри ишемических клеток образуются лактат и ионы водорода;
• это ведет к деградации контрактильности миокарда, диастолической дисфункции и снижает артитмогенный порог кардиомиоцитов (Aras O., Dilsizian V., 2007; Hendrickson S.C. e.a., 1997).
В целом, плазменные уровни СЖК независимо от других параметров связаны с диастолической дисфункцией левого желудочка (Leichman J.G. e.a., 2006).
Повышенные СЖК - самый ранний маркер ишемии
В проспективном исследовании в течение 5 лет наблюдали 2103 мужчин, исходно не имевших ишемической болезни сердца. За этот период у 144 из них развилась ишемия. Как оказалось, повышенные натощак уровни СЖК (3-я тертиль) были связаны с повышением риска ишемической болезни сердца в 2 раза (по сравнению с нижней тертилью) (Pirro M. e.a., 2002).
В другом исследовании наблюдали 30 пациентов, поступивших в отделение неотложной терапии с острым коронарным синдромом (сердечная боль в течение 12 часов), у которых измеряли уровни тропонина I и СЖК. У 9 лиц был диагностирован инфаркт миокарда. В течение 24 часов после поступления у всех 9 лиц с инфарктом миокарда уровни TnI повысились. При этом в каждом из 9 случаев повышения TnI были повышенными и уровни СЖК. При поступлении высокие концентрации СЖК были у 28 из 30 пациентов (93%). У всех 9, у которых был диагностирован инфаркт миокарда, уровни СЖК при поступлении были повышены (100%). Авторы делают вывод: «При ишемии СЖК повышаются независимо от наличия или отсутствия некроза миокарда, тестируемого по TnI» (Apple F.S. e.a., 2004).
Аналогичные результаты были получены в исследовании, в котором уровни СЖК измеряли после коронарной ангиопластики. Как известно, сразу после такой операции происходит транзи-торное повышение тяжести ишемии. Можно ли его зарегистрировать и количественно оценить
по изменению уровней СЖК? 22 пациентам, подвергшимся чрескожной транслюминальной ангиопластике, плазменные уровни СЖК измеряли за 5 минут до и через 30 минут после операции. У всех больных постоперационные уровни СЖК были выше, чем предоперационные. Так, после операции уровень СЖК достигал 103 нМ (в 14 раз выше, чем в норме - 7,5 нМ). И хотя высокие уровни СЖК были у всех 22 пациентов, только у 11 после операции наблюдалось ишемическое изменение ST-сегмента. У таких больных уровни СЖК были значительно выше, чем у пациентов без подъема ST-сегмента (47 нМ). Авторы считают, что «повышение сывороточного уровня СЖК отражает ишемию, вызываемую ангиопластикой; определение уровня СЖК - более чувствительный показатель степени ишемии, чем электрокардиографическое измерение» (Kleinfeld A.M. e.a., 1996).
В общем, у пациентов без ишемии высокий уровень СЖК часто связан с комплексом преждевременных сокращений желудочков, что, в конечном счете, повышает риск сердечнососудистых заболеваний. При ишемии концентрация СЖК резко повышается и имеет проарит-мический эффект, вызывающий тахиаритмию.
И в целом, повышенные уровни СЖК -показатель тяжести ишемии у «тропонин-отрицательных» пациентов (Pirro M. e.a., 2002; Apple F.S. e.a., 2004; Kleinfeld A.M. e.a., 1996). Однако повышенные уровни не только индикатор ишемии.
Повышенные уровни СЖК предсказывают внезапную смерть
3315 лиц, подвергавшихся коронарной ангиографии, наблюдали в течение 6,85 лет. Заболевания коронарных артерий были диагностированы у 2231 пациента. Внезапная смерть произошла у 165 больных. Повышенные уровни СЖК были связаны с повышенным риском внезапной смерти (Pilz S. e.a., 2007).
Итак, повышение уровня СЖК затягивает больного в спираль патологических событий.
1. СЖК накапливаются в жировых тканях, концентрация СЖК в крови повышается.
2. Накопление СЖК в скелетных мышцах, не предназначенных для хранения СЖК, ведет к патологическому метаболизму СЖК, интерме-диаты которого вызывают инсулинорезистент-ность.
3. Адипоцитокины, в больших количествах секретируемые большой массой адипозных клеток, нарушают гомеостаз глюкозы.
4. Инсулинорезистентность еще больше повышает концентрацию СЖК в крови и в печени.
5. Повышение концентрации СЖК нарушает метаболизм холестерина в печени, приводит к оксидативному стрессу в сосудистой системе
ТЕРАПИЯ
и к эндотелиальной дисфункции, что ведет к ИБС.
6. Ишемия еще больше повышает уровень СЖК.
7. См. п. 1.
Своевременное определение концентрации СЖК в крови и проведение соответствующей терапии может стать началом выхода из этого порочного круга.
Примечание. Расширенную версию обзора («Свободные жирные кислоты - фактор риска инсулинорезистентности и ишемии: перспективы для оценки рисков и диагностики», 135 ссылок) и практические рекомендации по диагностическому измерению концентрации СЖК в плазме можно найти в Интернете: http://www. diakon-diagnostics.ru в разделе «Научная информация».
Особенности некоторых гемодинамических, биохимических и эхокардиографических показателей у пенсионеров Министерства обороны с сенильным аортальным стенозом и сопутствующим ожирением, проходящих лечение в военно-лечебном учреждении
Костюченко А.И., к.м.н.; Серговенцев А.А., к.м.н.; 1602 ОВКГСКВО, г. Ростов-на-Дону
Актуальность проблемы сенильного аортального стеноза (АС) обусловлена широкой распространенностью заболевания, высокой смертностью пациентов с клиническими симптомами, значимостью ранних форм патологии, поздней обращаемостью пациентов за медицинской помощью, определенными трудностями в диагностике, а также тем, что такие широко используемые в кардиологической практике препараты, как ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента, р-блокаторы и др., противопоказаны большинству больных аортальным стенозом и существенный положительный эффект связан лишь с хирургической коррекцией порока вне зависимости от возраста (Шостак Н. с соавт., 2004).
Тема сенильного АС чрезвычайно интересна. В СССР, а затем и в России на протяжении многих десятилетий он был игнорирован, не изучен, практически неизвестен. Наконец, АС любопытен как пограничное состояние на рубеже таких областей клинической медицины, как кардиология, терапия, ревматология и геронтология (Егоров И.В., 2001).
На западе терапевтический подход к больным с сенильным АС в достаточной степени ограничен широким внедрением кардиохи-рургической коррекции порока, в том числе и в старческом возрасте. В нашей стране проблема сенильного АС сохраняет свою актуальность для кардиологов, поскольку протезирование аортального клапана и баллонная вальвулопластика у пожилых пациентов пока не нашли должного применения (Егоров И.В., 2001).
В России изучения данной нозологии практически не проводилось, а значит, прак-
тикующий врач не ориентирован на соответствующий диагностический поиск. Между тем, количество таких больных значительно. Еще в 1972 г. Pomerance A. опубликовала данные большого аутопсийного исследования, согласно которым в 31% случаев изолированного аортального стеноза у взрослых имелся сенильный дегенеративный кальциноз, в 43%
- с кальцинированным аортальным клапаном и лишь в 24% - с ревматическим пороком. Это согласуется с данными французских исследователей Normand J. с соавторами (1988), приводящих, соответственно, цифры 29,4% и 30%. Это значит, что у одного из трех пожилых людей с грубым систолическим шумом над аортальными точками мы имеем дело с идио-патическим кальцинозом, а, если отсутствует ревматический анамнез, вероятность данного диагноза резко повышается (Bruns D.L., Van der Hauwaert L.G., 1958).
Между тем в клинике все еще недостаточно разработаны критерии дифференциальной диагностики сенильного АС и ревматического кальцинированного стеноза устья аорты (Ку-шаковский М.С., Балябин А.А., 1991).
По последним данным (Шостак Н. с соавт., 2004), частота кальцинированного АС у пожилых составляет 2-7%, а у людей старше 80 лет
- 15-20%. При эхокардиографических (ЭхоКГ) исследованиях в общей популяции у 25% лиц старше 65 лет выявлено неравномерное утолщение створок аортального клапана без сопутствующего стеноза, названное аортальным склерозом; в настоящее время его принято считать ранней формой заболевания. С увеличением продолжительности жизни распространенность этой патологии будет расти.
