CC BY
79Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения поражения сердца у больных сахарным диабетом*
Г.И. Сторожаков, О.А. Эттингер, И.К. Швецова
Несмотря на все усилия, прилагаемые обществом к уменьшению заболеваемости и смертности от сахарного диабета (СД) как во всем мире, так и в нашей стране, эти показатели неуклонно возрастают, принимая характер глобальной эпидемии. В настоящее время каждый 20-й житель России страдает СД, при этом большинство пациентов (около 90%) составляют больные СД 2-го типа, чему, несомненно, способствует увеличение в популяции доли лиц с избыточной массой тела [1]. В одном из крупных эпидемиологических исследований (NHS 1976-1996) было показано, что риск кардиоваскулярных осложнений существенно возрастает даже в доклинической стадии СД (рис. 1).
Более чем в 80% случаев смерти пациентов с СД ее причиной служат сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), при этом ведущей патологией является ишемическая болезнь сердца (ИБС) в совокупности с артериальной гипер-тензией (АГ), приводящей к развитию гипертрофии левого желудочка сердца (ЛЖ) и нарушению его сократимости с прогрессированием в хроническую сердечную недостаточность (ХСН), а СД утяжеляет течение любого из заболеваний сердца. Риск смерти от ИБС увеличивается с возрастом больных, достигая к 55 годам 35% при СД 1-го типа в сравнении с 8% (мужчины) и 4% (женщины) в общей популяции [3-5]. Необходимо также отметить, что, несмотря на существенное снижение (на 36%) за последние 30 лет кар-диоваскулярной смертности, у мужчин диабетиков она уменьшилась только на 13%, а у женщин даже возросла на 23%, что, вероятно, связано с более ранним наступлением постменопаузы. По результатам исследования STENO-2,
даже 50% снижение сердечно-сосудистой заболеваемости у больных СД 2-го типа не позволило уменьшить смертность до показателей общей популяции [6].
По данным крупных многоцентровых исследований, большинство больных СД (почти 50%) страдают АГ, а среди пациентов с поражением сердца процент их еще выше, хотя гипертрофия миокарда левого желудочка может развиться и в ее отсутствие, особенно у женщин [7]. Существует также обратная зависимость: больные АГ в 2,5 раза чаще нормотоников болеют СД 2-го типа. У 90% больных АГ имеет место СД 2-го типа, у большинства из них гипертония -первичная, у остальных свой вклад вносит диабетическая нефропатия, гипергликемия и инсулинорезистентность (ИР) [8].
Риск развития патологии миокарда повышается при развитии нефропатии: он выше при наличии микроальбуминурии в 1,2 раза при СД 1-го типа и в 2-3 раза - при СД 2-го типа, при наличии протеинурии - в 10 и 9 раз соответственно [9]. Часто появлению белка в моче сопутствуют другие факторы сердечно-сосудистого риска, такие как гипергликемия, дислипидемия, множественные протромбо-тические и атерогенные изменения. Существуют также доказательства сочетанной наследственной предрасположенности к развитию диабетической нефропатии и поражения сердца при СД [10].
Кафедра госпитальной терапии № 2 лечебного факультета Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова.
Геннадий Иванович Сторожаков - профессор, акад. РАМН, зав. кафедрой.
Ольга Александровна Эттингер - канд. мед. наук, доцент кафедры.
Ильмира Камбилевна Швецова - аспирант. * Исследование выполнено при финансовой поддержке РГНФ в рамках научно-исследовательского проекта "Исследование качества жизни и возможностей медицинской и социальной реабилитации у больных после жизнеспасающего лечения", проект № 10-06-00112а.
Рис. 1. Сердечно-сосудистый риск по данным исследования NHS 1976-1996 при различном диабетическом статусе. 1 - отсутствие СД во время исследования, 2 -новые случаи СД до установления диагноза, 3 - новые случаи СД после установления диагноза, 4 - установленный в начале исследования СД. (По Hu F.B. et al. // Diabetes Care. 2002. V. 25. № 2. P. 1129.)
N
Сахарный диабет является независимым от возраста, АГ, ИБС, ожирения, гиперлипидемии и типа СД предиктором развития хронической сердечной недостаточности [11], при этом ХСН развивается у больных СД в 2 раза чаще среди мужчин и в 5 раз чаще среди женщин. По данным исследования UKPDS, частота встречаемости ХСН у больных СД пропорциональна уровню гликозилированного гемоглобина (HbA1c), и риск ее развития составляет около 3% в год. Факторы риска развития ХСН у диабетиков не отличаются от общепопуляционных: это инфаркт миокарда -ИМ (особенно передний, или Q-ИМ), стенокардия, АГ и клапанные пороки сердца [12].
В свою очередь, СД является основной сопутствующей патологией у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, составляя от 15 до 44% по данным популяцион-ных и клинических исследований, что связано с развитием при ХСН инсулинорезистентного состояния [13]. Было также выявлено, что хроническая сердечная недостаточность является независимым предиктором развития сахарного диабета [14]. Ожидаемое негативное влияние СД на прогноз ХСН было продемонстрировано в большом числе крупных клинических исследований. В исследовании BEST СД был ассоциирован с ростом смертности при ишемиче-ской кардиомиопатии [15], в Rotterdam Study, SOLVD и RESOLVD - признан независимым предиктором смерти больных с ХСН [16-18]. Смертность больных в постинфарктном периоде при наличии СД существенно выше, чем в отсутствие СД, что было показано при ретроспективном анализе смертности среди 13000 больных, включенных в исследования SAVE, AIRE, TRACE и SOLVD, а также в исследованиях MOCHA (с карведилолом), ATLAS (с лизи-ноприлом), MERIT-HF (с метопрололом) и TRACE (с тран-долаприлом) [19-21].
Несомненным представляется тот факт, что помимо классических факторов сердечно-сосудистого поражения, таких как атеросклероз и артериальная гипертензия, у больных СД дополнительный вклад в развитие патологии сердца вносят специфические метаболические нарушения, и прежде всего гипергликемия и инсулинорезистент-ность у пациентов с СД 2-го типа. Комплексное воздействие данных факторов обозначают термином "кардиоток-сическая триада": под ней понимают сочетание специфического поражения, ишемии миокарда и АГ, которые дополняют нарушение процессов адаптации кардиомио-цитов к повреждению и гипоксии, атеросклеротическое поражение коронарных артерий, микроангиопатия, кар-диальная автономная невропатия (КАН) [22].
Впервые специфические структурные изменения миокарда у больных СД с клиническими проявлениями ХСН были описаны в 1972 г. S. Rubier [23]. Отсутствие связи морфологической картины с коронарным атеросклерозом или артериальной гипертензией позволило авторам назвать данную патологию "диабетической кардиомиопати-ей" (ДКМ). Несмотря на то что существование специфического диабетического поражения миокарда подтверждает-
ся данными экспериментальных и клинических исследований, существует мнение, что ведущими причинами сердечной недостаточности при СД могут быть ишемия или гипертрофия миокарда вследствие артериальной гипертен-зии [24-27]. В одной из работ американских исследователей за 8-летний период были проанализированы данные 44837 пациентов с диагнозом "идиопатическая дилатаци-онная кардиомиопатия". Было установлено, что сахарный диабет ассоциирован с развитием кардиомиопатии независимо от возраста, пола, расы и наличия артериальной гипертензии. Наиболее сильная связь между развитием кардиомиопатии и СД была выявлена для пациентов с мик-роангиопатией, что может служить отражением воздействия специфической диабетической сосудистой составляющей на развитие сердечной недостаточности. Тем не менее данная ассоциация могла быть связана и с нераспознанным ишемическим поражением миокарда, так как не всем пациентам в данном анализе проводили коронароан-гиографию, а также у части больных отсутствовали анамнестические указания на артериальную гипертензию (до развития кардиомиопатии) [28].
Интерес представляют данные исследования, проведенного в 2003-2006 годах, в котором участвовали 185 больных СД 1-го типа со средней продолжительностью заболевания 22,8 года, специально были исключены больные с явной патологией сердца и лица пожилого возраста. Несмотря на "идеальную" для развития ДКМ ситуацию - длительное течение СД, отсутствие строгого глике-мического контроля у 98,4% больных и наличие КАН у 44,9% больных, ни у одного из них не было найдено ни инструментальных (эхокардиографических), ни клинических признаков дисфункции миокарда, как у живых, так и у умерших. Морфологические изменения сердца были типичными для диабетического поражения других органов: у некоторых наблюдался атеросклероз коронарных артерий, микрососудистое поражение было у всех больных (утолщение базальной мембраны капилляров, мелких ар-териол и венул), слабо выраженные артериолярная гиали-низация и фиброз (вокруг артериол, между миофибрилла-ми). Интересно, что у всех умерших параметры диастоли-ческой функции коррелировали только с их возрастом и практически не отличались от нормальных, а соотношение E/E', отражающее давление заполнения левого желудочка сердца, было даже выше в группе контроля, что, по мнению авторов, является еще одним аргументом против существования диабетической кардиомиопатии [29]. Эти данные находятся в противоречии с более распространенной концепцией, согласно которой СД сам по себе вызывает изменения сердечной мышцы, которые приводят к развитию сердечной недостаточности.
Каково же истинное положение вещей? В исследовании, по сути, было продемонстрировано отсутствие клинически значимого поражения миокарда и выраженных структурных изменений сердца у больных с длительной гипергликемией. Несмотря на то что в работе использовались со-
Смерть Смерть от всех
временные методы исследования, высказанное авторами мнение требует дальнейшего углубленного изучения с применением более тонких морфологических методов. Также необходимо учесть тот факт, что в патогенезе СД 1-го типа не принимает участия инсулинорезистентность - ведущий фактор патогенеза СД 2-го типа.
Наиболее объективной представляется концепция, учитывающая взаимовлияние метаболических и ишемических факторов воздействия, которые усугубляют друг друга при сахарном диабете. Признанным механизмом повреждения миокарда при сахарном диабете является уменьшение коронарного резерва вследствие гипергликемии (микроан-гиопатия), гипертриглицеридемии, эндотелиальной дисфункции (ЭД). Похожие патофизиологические механизмы ответственны за развитие Х-синдрома [30]. Большинство экспертов сходятся во мнении, что собственно диабетической кардиомиопатией целесообразно считать поражение миокарда с нарушением его диастолического расслабления, развивающееся вследствие ключевых механизмов патогенеза сахарного диабета уже на ранних стадиях болезни, а если учитывать вклад инсулинорезистентности - и у лиц с преддиабетом в отсутствие коронарного атеросклероза и артериальной гипертензии. Несомненным представляется вклад метаболических нарушений при сахарном диабете в развитие миокардиального поражения.
Патогенез поражения сердца при сахарном диабете
Центральным метаболическим фактором структурного и функционального поражения сердечной мыщцы у больных сахарным диабетом, несомненно, является гипергликемия [31]. Неблагоприятные последствия хронического повышения уровня глюкозы приводят к функциональным, а затем и к структурным изменениям сердца и сосудов. Существенная связь между адекватным гликеми-ческим контролем и снижением риска осложнений сахар-
ного диабета, в том числе сердечно-сосудистых, была продемонстрирована в ряде крупных клинических исследований, наиболее значимым из которых можно считать United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), включавшее более 5000 больных, срок наблюдения 20 лет (рис. 2) [12]. Основным выводом британского исследования было заключение о положительном влиянии адекватной сахаро-снижающей терапии (снижение уровня HbA1c на 1%) на частоту осложнений и неблагоприятных исходов, хотя, конечно же, такая связь была выявлена в основном для микрососудистых осложнений, и для них же польза была наибольшей.
Длительная гипергликемия приводит к нарушению работы Ыа+/Оа2+-обменника, что обусловливает повышение внутриклеточной концентрации кальция. Продукты неферментативного гликозилирования структурных белков клеточных мембран и липопротеидов обладают свойствами аутоантигенов и совместно со свободными кислородными радикалами нарушают функцию клеток эндотелия (эндотелиальная дисфункция). Активация протеинки-назы С приводит к вазоконстрикции (как за счет прямого эффекта, так и вследствие выработки эндотелием Pg, эн-дотелина и ангиотензинпревращающего фермента) и уменьшает внутриклеточную концентрацию НАДФ, необходимого для синтеза NO. Развивается утолщение базаль-ной мембраны сосудов, повышается синтез эндотелиаль-ными клетками коллагена IV типа и фибронектина. Нарушения иннервации в рамках диабетической невропатии усугубляют ЭД [2].
Частично эффекты гликозилированных белков реализуются через специфические рецепторы RAGE на клетках эндотелия, гладкомышечных клетках и кардиомиоцитах. RAGE-связанные белки взаимодействуют с рецептором на кардиомиоцитах, приводят к экспрессии фактора некроза опухоли а, васкулярной молекулы клеточной адгезии-1 (VCAM-1), ядерного фактора kB и интерлейкина-1, запуская воспалительный механизм поражения миокарда через цитокиновый каскад. Еще одним последствием активации RAGE является повышение синтеза прокоагулянтов и факторов адгезии, включая тканевый фактор, ингибитор активатора плазминогена I типа и VCAM-1. Экспрессия VCAM-1 приводит к повышению адгезии моноцитов с последующей экспрессией ими RAGE и хемотаксисом в места аккумуляции продуктов гликозилирования. Моноциты инфильтрируют субэндотелиальный слой, запуская процесс ате-рогенеза [32].
Накопление промежуточных метаболитов глюкозы приводит к активации транскрипционных факторов. Дефекты экспрессии генов реализуются вследствие нарушений передачи сигналов через ß-адренорецепторы, что приводит к запуску так называемой фетальной программы: натрийуре-тический пептид начинает вырабатываться в желудочках, усиливается синтез тяжелых цепей ß-миозина (фетального типа) и а-актина в скелетных мышцах со снижением образования тяжелых цепей ß-миозина (взрослого типа), снижается активность кальциевой АТФазы саркоплазматичес-
-40
Рис. 2. Основные результаты исследования UKPDS. Снижение риска осложнений СД при адекватном глике-мическом контроле. МАП - микроангиопатия, РП - ретинопатия, АлУ - альбуминурия.
N
кого ретикулума, что приводит к ремоделированию мио-фибрилл и диастолической дисфункции миокарда [33].
Вторым основным механизмом развития диабетического поражения сердца является, несомненно, инсулино-резистентность. Многие факторы риска развития ИБС взаимосвязаны, и именно ИР, основной патогенетический механизм СД 2-го типа, можно считать центром этой связи. Инсулинорезистентность является независимым фактором развития диастолической дисфункции и гипертрофии ЛЖ. Интересно, что даже пациенты с гиперинсулине-мией и нормогликемией или нарушенной толерантностью к углеводам имеют одинаковый с "явными" диабетиками уровень сердечно-сосудистого риска, что свидетельствует о роли ИР [34].
Влияние инсулинорезистентности на печеночную липопротеидлипазу приводит к повышению продукции ли-попротеидов очень низкой плотности, снижению уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ), низкоатерогенных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), повышению уровня мелких атерогенных ЛПНП, что способствует развитию эндотелиальной дисфункции и атеросклеротического поражения сосудов; дополнительный вклад в прогрессирование атеросклероза вносят повышение уровня аполипопротеина B (АпоВ), снижение уровня АпоА-I, снижение индексов ЛПНП/АпоВ и ЛПВП/АпоА-I. Для атеросклеротического процесса в коронарных артериях при СД характерны большая протяженность и поражение дистального сосудистого русла (так же, как и в периферических артериях). Гиперинсулинемия стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток, образование коллагена, развитие фиброза миокарда. Гиперинсулинемия и ИР часто ассоциированы с повышенным риском тромбообразования за счет повышения уровня ингибитора активатора плазминогена-1, VII фактора, фактора Хагемана, фибриногена [35].
Последствием дефицита инсулина/инсулинорезис-тентности является нарушение поступления глюкозы в клетки, связанное с уменьшением количества глюкотранс-портеров (GLUTs) I и IV классов. Активируются процессы перекисного окисления липидов. Оксидативный стресс вызывает повреждение регуляторных и сократительных белков, Са2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума и обменника Na+/Ca2+, накопление кальция в клетках, нарушение процессов передачи генетических сигналов. Экспрессия связанного с ранними патологическими процессами в миокарде гена RAS предрасполагает к развитию ИР, а инсулиноподобного фактора роста-1 - к повышению сократимости миокарда путем аккумуляции внутриклеточного кальция и повышения чувствительности сократительных белков к нему. Данный фактор действует синергически с ангиотензином II (ATII), что приводит к развитию гипертрофии миокарда ЛЖ даже в отсутствие АГ [35].
Еще одним независимым прогностическим фактором развития дисфункции миокарда ЛЖ является часто сопутствующее СД 2-го типа центральное ожирение. Этот вид
ожирения приводит к повышению продукции неэстерифи-цированных жирных кислот и провоспалительных цитоки-нов, провоцирующих развитие инсулинорезистентного состояния и атеросклероза, снижающих уровень инсулинчув-ствительного белка адипонектина. При инсулинорезистентности потеря нормального вазодилатирующего эффекта инсулина вкупе с задержкой и повышением внутриклеточной концентрации натрия, задержкой воды приводит к сокращению и пролиферации гладкомышечных клеток, снижению эластичности стенок сосудов и активации симпатической нервной системы (СНС), обусловливая развитие и поддержание еще одного важного патогенетического звена в диабетическом поражении сердца - артериальной гипертензии [35, 36].
Кардиальная автономная невропатия развивается почти у 26% больных СД 1-го типа и у 34% больных СД 2-го типа. Кардиальная автономная невропатия характеризуется нарушением баланса симпатической и парасимпатической нервной системы с преобладанием гиперсимпатико-тонии. Для легкой формы характерна дистальная симпатическая денервация ЛЖ; при тяжелой форме она сочетается с проксимальными участками гиперсимпатикотонии, что приводит к электрической нестабильности миокарда и может быть причиной аритмий, повышая риск развития внезапной сердечной смерти. При СД 2-го типа дисфункция СНС ассоциирована со снижением и диастолической, и систолической функции ЛЖ сердца, снижением эластических свойств и повышением сосудистого сопротивления периферических артерий [37]. Почти у 60% пациентов с КАН развивается диастолическая дисфункция ЛЖ, даже в отсутствие симптомов поражения сердца. Поэтому своевременная диагностика КАН у больных СД имеет большое значение для профилактики развития ХСН.
Несомненный вклад в поражение миокарда вносят диабетическая микроангиопатия и эндотелиальная дисфункция. Вначале развивается ЭД, которая может предшествовать развитию СД, как было продемонстрировано у больных с ИР, нарушенной толерантностью к глюкозе и метаболическим синдромом. Большая доказательная база свидетельствует об ассоциации ЭД с микроангиопа-тией и атеросклерозом при СД 1-го (особенно у больных с нефропатией) и 2-го типов [38]. При СД уменьшаются коронарный резерв и эндотелийзависимая вазодилатация, что снижает порог ишемии миокарда. Высказано предположение, что ДКМ является следствием повторных эпизодов ишемии, обусловленных микроангиопатией и ЭД на фоне растущей потребности мышцы сердца в кислороде или спазма микрососудов вследствие аномалий кальциевого обмена, а реперфузионное повреждение (некроз кар-диомиоцитов) приводит к фиброзу и реактивной гипертрофии. Тем не менее в большом количестве исследований не была выявлена ассоциация между патологией сосудов и поражением миокарда при СД [39], хотя по другим данным коронарный резерв зависит от средних показателей глюкозы натощак и НЬА1с [40].
Дисфункция миокарда обусловливает активацию нейрогуморальных компенсаторных механизмов, включающих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и СНС, что приводит к некрозу и апоптозу кардио-миоцитов и ремоделированию ЛЖ. Локальная продукция ATII регулирует функцию инсулиноподобного фактора рос-та-1, который предотвращает как повышение уровня ATII, так и апоптоз и фиброз миокарда, нормализуя его сократимость. При СД уровень данного регулятора или чувствительность к нему снижаются. Оксидативный стресс и гипергликемия приводят к апоптозу, связанному с воздействием на белок р53, а сам апоптоз индуцирует локальную гиперпродукцию ATII, что, в свою очередь, усиливает программированную клеточную смерть кардиомиоцитов [41, 42]. Активация СНС является следствием ИР, гиперинсули-немии и локальной продукции АТП. Норадреналин, воздействуя на p-адренорецепторы, оказывает прямой токсический эффект на миокард, нарушает экспрессию генов и стимулирует ремоделирование. Стимуляция а1-адренорецеп-торов приводит к гипертрофии миокарда. Несмотря на рост массы миокарда, изменения его структуры, геометрии, снижение поступления энергии уменьшает функциональные возможности ЛЖ, что приводит к дальнейшей нейрогуморальной активации [22].
Таким образом, поражение сердца при СД вначале представляет собой адаптивный процесс с нарушением компенсаторных механизмов и прогрессирующей дисфункцией миокарда. В развитии поражения миокарда и сосудов при СД принимает участие комплекс факторов, включающих гипергликемию, гиперлипидемию, окислительный стресс, которые усугубляются у лиц старшего возраста, с гиперинсулинемией и/или гиперпроинсулинемией, нарушениями в свертывающей системе крови и фибринолити-ческой системе. На ранней стадии ДКМ происходит адаптация к метаболическим изменениям, эта стадия полностью обратима, изменения кардиомиоцитов можно выявить только на уровне органелл, а дисфункцию сердца -только специальными высокочувствительными методами. В дальнейшем продукты гликозилирования начинают откладываться в интерстиции. Развивается гиалинизация среднего слоя артериол. Происходит апоптоз и некроз кардиомиоцитов, повышается локальная продукция АТП, трансформирующего фактора роста р1, развивается умеренная КАН, это приводит к развитию периваскулярного и интерстициального фиброза, увеличению межклеточного матрикса, что в совокупности с гипертрофией миокарда обусловливает уменьшение податливости сердца. На поздних стадиях развиваются стойкие структурные и функциональные изменения миокарда, утолщается базальная мембрана капилляров и формируются микроаневризмы, что в сочетании с поражением vasa vasorum приводит к дальнейшему повреждению мелких и средних артериол. При наличии нелеченой АГ и/или стенозирующего коронарного атеросклероза субклиническая ДКМ может переходить в клинически явную, с признаками сердечной недостаточности.
Конечным результатом воздействия на сердце метаболических факторов является фиброзно-измененный и функционально неполноценный миокард, диастолическая и затем систолическая дисфункция сердца.
Особенности клинической картины и диагностика диабетического поражения сердца
Наиболее ранним признаком поражения сердца является диастолическая дисфункция, коррелирующая с тяжестью и продолжительностью заболевания, снижением толерантности к физической нагрузке. В ряде исследований частота диастолической дисфункции при СД 2-го типа составляла от 52 до 60%. Нарушения диастолической функции коррелируют с уровнем НЬА1с, что отражает ее зависимость от аккумуляции продуктов гликозилирования в миокарде [43]. Симптоматика поражения сердца у диабетиков в целом не отличается от таковой у лиц без СД. Необходимо отметить, что на развитие ДКМ влияет большое число факторов, таких как лечение СД, особенности обмена, липидный профиль и другие, поэтому скорость поражения миокарда и его тяжесть могут быть различными. Даже при наличии систолической дисфункции у многих больных отсутствуют классические жалобы, характерные для ХСН. Тем не менее у части пациентов физическая нагрузка может вызывать одышку.
Несомненно влияние СД на клинические проявления кардиальной формы автономной невропатии: уменьшение интенсивности стенокардитических болей, ортостатичес-кие реакции, затруднения в подборе адекватной дозы р-ад-реноблокаторов (БАБ). У части пациентов (почти у 1/3) нет явных признаков КАН, но при этом могут присутствовать связанные с ней неблагоприятные последствия. Кардиаль-ная автономная невропатия может проявляться тахикардией покоя, фиксированным ригидным сердечным ритмом, аритмиями, ортостатической гипотензией, безболевой ишемией и ИМ, АГ, дисфункцией ЛЖ, остановкой кровообращения. Нарушается нормальный ночной ритм артериального давления (АД) - пациенты становятся нон-дипперами. Достаточно редко могут развиваться атриовентрикулярная тахикардия и желудочковые аритмии. На поздних стадиях КАН у пациентов может возникать ортостатическая гипо-тензия вследствие симпатической денервации гладкой мускулатуры. Поэтому в случае даже небольших по объему хирургических вмешательств необходима тщательная оценка функционального состояния сердца для снижения риска внезапной сердечной смерти. Кардиальную автономную невропатию выявляют при изучении реакции частоты сердечных сокращений на пробу Вальсальвы, ортостатическую пробу или пробу с глубоким дыханием, физическую нагрузку или дипиридамол, при снижении показателей систолического АД (САД) в ответ на вставание или физическую нагрузку, при измерении корригированного интервала QT, реакции диастолического АД (ДАД) на изометрическую нагрузку, вариабельности частоты сердечных сокращений
N 6|
при суточном мониторировании ЭКГ. В настоящее время стало возможным измерение количества ß-адренорецеп-торов при исследовании включения в миокард 1231-метайод-бензилгуанидина при однофотонной эмиссионной компьютерной томографии или "C-гидроксиэфедрина при пози-тронной эмиссионной томографии. Степень КАН коррелирует со степенью нарушения релаксации ЛЖ и не зависит от выраженности микроангиопатии. При КАН нарушается также сократимость миокарда ЛЖ как в покое, так и при физической нагрузке [44-48].
Наиболее дешевым, неинвазивным и воспроизводимым методом оценки функционального и структурного состояния миокарда является эхокардиографическое исследование с оценкой систолической функции ЛЖ (определение фракции выброса по методу Симпсона) и, что наиболее важно, диастолической функции. Для этого оцениваются прежде всего параметры трансмитрального кровотока (соотношение E/A, время замедления митрального потока DT) с применением пробы Вальсальвы, время изоволюмичес-кого расслабления, объем левого предсердия, а также скоростные показатели диастолического потока в легочных венах и реверсивного предсердного кровотока в систолу, отношение скорости трансмитрального потока Е к скорости движения митрального кольца E' в раннюю систолу (по данным тканевого допплеровского исследования). Ранние нарушения функции миокарда характеризуются нормальной фракцией выброса и снижением наполнения ЛЖ в раннюю диастолу, что приводит к появлению признаков нарушения расслабления миокарда. Тем не менее при использовании классических методов диагностики диастолической дисфункции уровень гиподиагностики у больных с нормальным АД достигает 60%.
Дополнительную информацию может дать измерение уровня мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) как раннего маркера дисфункции ЛЖ, независимого от уровня глюкозы в плазме [9].
Лечение и профилактика поражения сердца у больных сахарным диабетом
Современные методы лечения СД в большинстве случаев позволяют корригировать острые обменные нарушения и уменьшить тяжесть заболевания, но не предотвращают развитие осложнений СД. В противоположность больным СД 1-го типа, у больных СД 2-го типа гипергликемия может существовать несколько лет до установления диагноза, и к моменту постановки диагноза у пациента уже имеется диабетическое поражение различных органов и систем. Часть симптомов СД пожилой человек может принять за естественные признаки старения. Необходимо отметить, что у большинства пациентов во всем мире, страдающих сахарным диабетом, метаболические параметры, уровень артериального давления не соответствуют целевым значениям, достижение которых позволяет избежать риска смертельных сердечно-сосудистых осложнений. При развитии почечной дисфункции, гиперлипидемии, ар-
Таблица 1. Влияние основных групп лекарственных препаратов на гликемию
Группы препаратов
Бигуаниды Глитазоны (тиазолидиндионы) ПСМ, инсулины Глиниды Ингибиторы а-глюкозидаз Ингибиторы ДПП-4 Аналоги ГПП-1 Аналоги амилина
Снижение глюкозы
Тощаковой > постпрандиальной Тощаковой > постпрандиальной
Тощаковой и постпрандиальной Постпрандиальной > тощаковой Постпрандиальной
Постпрандиальной > тощаковой Постпрандиальной > тощаковой Постпрандиальной
Обозначения: ПСМ - препараты сульфонилмочевины, ДПП - ди-пептилпептидаза, ГПП - глюкагоноподобный пептид.
Таблица 2. Целевые показатели для пациентов с СД 2-го типа (по стандартам ADA, 2010, IDF 2006) [52]
Показатель
IDF ADA
Уровень глюкозы натощак, <6,0 <7,2
капиллярная кровь, ммоль/л
Уровень глюкозы через 2 ч после еды, <8,0 <10,0
капиллярная кровь, ммоль/л
НЬА1с, % <6,5 <7,0
Целевое значение
териальной гипертензии, сердечной недостаточности ужесточаются диетические рекомендации и режим терапии, что в совокупности с вероятными мнестико-интеллекту-альными и психологическими нарушениями снижает приверженность пациента лечению. Кроме того, нарушение функции печени в рамках ХСН или почек может изменять фармакодинамику лекарственных средств (ЛС) и ограничивать их применение.
В настоящее время тактика ведения больных сахарным диабетом направлена в первую очередь на профилактику его осложнений, поэтому она должна быть наиболее эффективной, и большое значение при этом имеет информирование и обучение пациентов. Немедикаментозная терапия включает диетотерапию с диетической коррекцией баланса энергии, избытка массы тела в сочетании с адекватной физической активностью и модификацией пищевого поведения, увеличением потребления клетчатки и цельных злаков, увеличением потребления жиров за счет сокращения доли насыщенных жиров менее 7% от общей калорийности рациона и минимизации потребления трансжиров, сложных углеводов. Показана физическая активность продолжительностью не менее 2,5 ч в неделю в виде аэробных нагрузок умеренной интенсивности (50-70% от максимальной частоты сердечных сокращений), в отсутствие противопоказаний при СД 2-го типа -силовые упражнения 3 раза в неделю.
Данные проспективных исследований свидетельствуют об ассоциации с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью как повышенного уровня НЬА1с, так и
t захвата глюкозы Глитазоны | продукции глюкозы Глитазоны, |липолиза Глитазоны
Скелетные МФ Жировая
мышцы (снижение захвата глюкозы) Печень (повышение продукции глюкозы) ткань (повышение липолиза, СЖК)
Эксенатид ПСМ Глиниды Глиптины | глюкагона t инсулина
Тонкая кишка
Ингибиторы а-глюкозидаз | абсорбции углеводов
Липотоксичность
| липотоксич-ности Глитазоны
Глюкоток-сичность """"Ч
Гипергликемия
4
г\ секреции инсулина
t продукции глюкагона
Нарушение секреции инсулина
Рис. 3. Механизмы действия сахароснижающих препаратов. МФ - метформин. СЖК - синтез жирных кислот.
постпрандиальнои гипергликемии, которая, по мнению ряда экспертов, даже более информативна, чем уровень глюкозы натощак и показатель гликозилированного гемоглобина, а кроме того, является независимым фактором риска микроангиопатий, приводит к развитию ЭД, ассоциирована со снижением величины миокардиального кровотока [3]. При этом влияние различных групп лекарственных препаратов на тощаковую и постпрандиальную гликемию неоднозначно и должно учитываться при попытках достичь компенсации СД (табл. 1).
При распределении факторов риска развития ИБС по данным исследования UKPDS наиболее значимым оказался уровень ЛПНП, затем ЛПВП, затем НЬА1с и САД [49], что подтверждает решающую роль этих параметров в профилактике сердечнососудистых событий. Хотя в части исследований не было выявлено ни корреляции между уровнем гликемии и развитием ДКМ, ни улучшения показателей работы сердца на фоне достижения нормогликемии [50], другие работы свидетельствуют о связи гипергликемии с диастолической дисфункцией и об исчезновении последней на фоне нормализации уровня глюкозы, о корреляции диастоличес-кой дисфункции с возрастом, длительностью СД и уровнем НЬА1с, а степени фиброза - с уровнем НЬА1с и наличием АГ [51].
Целевые параметры углеводной компенсации представлены в табл. 2.
У больных СД 1-го типа допустимые уровни гликемии перед едой (самоконтроль) составляют до 6,5 ммоль/л, после
еды - до 9 ммоль/л, а уровень HbA1c - до 7,5%. У больных старческого возраста с низкой ожидаемой продолжительностью жизни и выраженными когнитивными нарушениями, а также с коморбидностью, тяжелыми гипогликемиями в анамнезе, невозможностью адекватного самоконтроля, длительным течением СД, прогрессирующими микро- и макрососудистыми осложнениями основной задачей считается предотвращение гипогликемий, в связи с чем допускаются более высокие гликемические показатели (гликемия натощак <10 ммоль/л, после еды <11-15 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин <9%) [53].
Оптимальная лекарственная терапия СД должна соответствовать следующим принципам:
• быть патогенетически направленной;
• индивидуализированной;
• обеспечивать оптимальный гликемический контроль;
• способствовать снижению сердечно-сосудистого риска;
• замедлять прогрессирование заболевания/развитие осложнений;
• благоприятно влиять на параметры обмена;
• иметь минимум нежелательных явлений и не способствовать прибавке массы тела (у больных СД 2-го типа);
• быть удобной для пациента.
Ниже представлено влияние лекарственных препаратов для лечения сахарного диабета 2-го типа на основные звенья патогенеза заболевания и его осложнений (рис. 3).
В настоящее время стандартом ведения больных СД 1 -го типа остается интенсифицированная инсулинотера-пия. Для оптимизации лечения больных СД 2-го типа принят совместный консенсус двух крупнейших диабетологи-ческих ассоциаций - ADA (Американской) и EASD (Европейской), который представляет собой совместно разработанный этапный алгоритм лечения СД 2-го типа. Основное положение рекомендаций - последовательность действий по достижению нормогликемии, деление
Шаг 1
Выявление СД: ОЖ + МФ
ОЖ + МФ + + базальный инсулин
ОЖ + МФ + + интенсификация инсулинотерапии
ОЖ + МФ+ ПСМ
HbA1c >7%
Шаг 2
HbA1c >7%
Шаг 3
ОЖ + МФ + + пиоглитазон
ОЖ + МФ + + агонист ГПП-1
ОЖ + МФ + + пиоглитазон + + ПСМ
ОЖ + МФ + + базальный инсулин
Рис. 4. Рекомендации ADA и EASD (2009). ОЖ - изменение образа жизни.
ИР
N 8|
Таблица 3. Преимущества и недостатки применения различных противодиабетических ЛС у пациентов с поражением сердца
Название ЛС
Производные сульфонилмочевины глибенкламид (манинил) глимепирид (амарил) гликлазид (диабетон) гликвидон (глюренорм)
Бигуаниды (метформин)
Глиниды (меглитиниды, стимуляторы секреции инсулина) натеглинид (старликс) репаглинид (новонорм)
Ингибиторы а-глюкозидаз (акарбоза)
Тиазолидиндионы (агонисты PPAR-y, глитазоны) - пиоглитазон (актос)
Инсулины
Ингибиторы
дипептидилпептидазы-4 (глиптины: ситаглиптин (янувия), вилдаглиптин (галвус))
Аналоги ГПП-1 (эксенатид - баета, лираглутид - виктоза)
Аналоги амилина (прамлинтида ацетат - симлин)
Преимущества
Низкая стоимость
Свойства дезагреганта Альтернатива при ХБП
Хорошая переносимость, крайне низкая частота гипогликемии. Влияние на все звенья патогенеза ИР и СД 2-го типа
Может быть назначен при ХБП
Низкая токсичность, низкий уровень гипогликемии
Положительное влияние на все звенья патогенеза ИР и СД 2-го типа, низкий уровень гипогликемии. Единственный лекарственный препарат, уменьшающий потерю р-кпеток Оптимальны для гликемического контроля при осложненном течении СД, тяжелых сопутствующих заболеваниях; либеральная диета
Положительное влияние на липидный спектр (галвус)
Миметики инкретина, влияют на основные звенья патогенеза СД 2-го типа, способствуют снижению массы тела, уменьшают уровень ТГ
Способствуют снижению доз инсулина, контролируют постпрандиальный уровень глюкагона
Недостатки
Лекарственные взаимодействия с кардиотропными ЛС. Наибольший риск гипогликемий среди пероральных ССП. Прибавка массы тела. Противопоказаны при СКФ <30 мл/мин/1,73 м2, тяжелой печеночной недостаточности (гепатотоксичность); возможно угнетение кроветворения (редкий побочный эффект). Нежелателен при тяжелой печеночной недостаточности, редко - желтуха
Противопоказаны у больных с ХСН на постоянном медикаментозном лечении, при остром ИМ, шоке, легочной недостаточности, хПн и тяжелой печеночной недостаточности, злоупотреблении алкоголем, тяжелой анемии, терминальной стадии опухолей, ацидозе
Повышают массу тела
Не рекомендуется при тяжелом нарушении функции печени Редко - повышение уровня печеночных ферментов. Противопоказан при СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 и печеночной недостаточности
Редко - повышение уровня печеночных аминотрансфераз. Метеоризм
Задержка жидкости (не рекомендованы при ХСН III и IV ФК), повышение уровня аланинаминотрансферазы (с осторожностью при поражении печени)
Требуется коррекция доз, более тщательный контроль гликемии и подсчет углеводов, обучение больного технике инъекций. Уменьшение потребности при ХБП и тяжелой печеночной недостаточности. Повышают массу тела
Высокая стоимость Противопоказаны при ХБП
Подкожное введение, частые побочные эффекты (в основном при использовании эксенатида): тошнота, рвота, гипогликемия (в комбинации с ПСМ и МФ особенно), назофарингит, редко - геморрагический панкреатит (у больных с ЖКБ, гипертриглицеридемией, у злоупотребляющих алкоголем). Баета противопоказана при ХБП. Необходимость постоянного контроля глюкозы Высокая стоимость
Подкожное введение, тошнота, тяжелая гипогликемия (вводить только перед обильной едой), комбинация с инсулинотерапией. Необходимость постоянного контроля глюкозы Самая высокая стоимость
Обозначения: ЖКБ - желчнокаменная болезнь, ССП - сахароснижающие препараты, ХБП - хроническая болезнь почек, ХПН - хроническая почечная недостаточность.
всех препаратов на ЛС первого (хорошо изученные) и второго (менее изученные) уровней, более агрессивная тактика (назначение метформина сразу после установления диагноза) с целью достижения и поддержания уровня НЬА1с менее 7% (рис. 4).
При назначении противодиабетических ЛС пациентам с сердечно-сосудистой патологией, нефропатией, ХСН не-
обходимо учитывать их побочные эффекты и противопоказания к применению (табл. 3).
Тактика ведения пациентов с артериальной гипертензи-ей и сердечной недостаточностью при СД не отличается от принятых стандартов. Необходимо учитывать влияние кар-диотропных и сахароснижающих препаратов на органы-мишени, функцию эндотелия, липидный профиль и чувст-
Таблица 4. Особенности применения кардиотропных ЛС при СД
вительность тканей к инсулину, прогрессирование осложнений СД и качество жизни больного [1, 54, 55] (табл. 4).
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты рецепторов к ATI (АРА) метаболически нейтральны, устраняют ИР и могут восстанавливать ранний (в ответ на прием пищи) пик секреции инсулина, оказывают мощный органопротективный (в том числе неф-ропротективный) и антипролиферативный эффекты. При метаанализе крупных исследований с использованием ИАПФ выявлено их положительное влияние на прогноз ХСН у больных СД, при этом переносимость высоких доз ИАПФ была аналогична таковой у лиц без СД [20]. В ряде исследований, ведущими из которых можно считать исследования TREND и HOPE, было установлено, что при СД 2-го типа и инсулинорезистентных состояниях ИАПФ могут влиять на прогрессирование атеросклероза [58]. Было также показано несомненное положительное влияние АРА на течение ХСН и профилактику сердечно-сосудистой смертности у пациентов с СД (исследования ирбесартана, ELITE 1 - с лозартаном, Val-HeFT - комбинация валсартана с ИАПФ, RENAAL - сравнение лозартана с плацебо у больных СД 2-го типа с диабетической нефропатией). Из препаратов этой группы необходимо отметить телмисартан, который в отличие от других сартанов устраняет ИР тканей из-за воздействия на рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом (PPAR-y) [55]. Поскольку локальная гиперпродукция АТ11 наблюдается при ДКМ уже в ранней стадии, назначение этих препаратов необходимо до развития явных клинических проявлений, у лиц без АГ и сосудистых осложнений СД. Приведенные данные позволяют считать
ИАПФ и АРА основными лекарственными препаратами для лечения и профилактики поражения сердечно-сосудистой системы у больных СД.
Применение p-адреноблокаторов, безусловно, целесообразно при СД, хотя, в отличие от широкого использования ИАПФ, они до сих пор применяются с осторожностью в связи с тем, что могут снижать периферический кровоток, повышать ИР, ухудшать контроль и маскировать симптомы гликемии, неблагоприятно влиять на липидный спектр, хотя эти эффекты и зависят от селективности и доз препаратов [56]. Тем не менее в исследованиях с применением p-блокаторов (MERIT-HF с метопрололом CR/XL, CIBIS II с бисопрололом, COPERNICUS с карведилолом) выявлено значимое снижение риска госпитализаций по поводу обострения ХСН, улучшение выживаемости и хорошая переносимость препаратов у пациентов с СД [57]. Неблагоприятные влияния на липидный, углеводный обмен и клиническую картину гипогликемии отсутствуют у препаратов третьей генерации, действующих на рг, р2- и ^-рецепторы. Небиволол оказывает вазодилатирующее действие, карведилол повышает чувствительность к инсулину, снижает уровень ТГ, повышает - ЛПВП, оказывает вазоди-латирующий эффект, имеет свойства антиоксиданта и предотвращает увеличение плотности адренорецепторов.
Применение а-адреноблокаторов для коррекции АГ может быть ограничено развитием ортостатической гипотонии. Стимуляторы центральных а2-рецепторов плохо переносятся больными СД и ХСН как из-за субъективных эффектов, так и из-за выраженного синдрома отмены. Напротив, антагонист 12-имидазолиновых рецепторов мок-сонидин лишен этих побочных эффектов и с наилучшей стороны зарекомендовал себя именно у больных СД [55].
Тиазидные диуретики в высоких дозах (50 мг гидро-хлортиазида или эквивалентные дозы других диуретиков) уменьшают секрецию инсулина и приводят к развитию ИР, поэтому необходимо тщательное титрование дозы на уровне минимально эффективной. Петлевые диуретики не обладают диабетогенным эффектом, не нарушают метаболизм липидов и благоприятно действуют на почечную гемодинамику. Тиазидоподобные диуретики не влияют на углеводный и липидный обмен и не ухудшают клубочковую фильтрацию. Антагонисты альдостерона (спиронолактон и эпреленон) уменьшают фиброз в сердечной мышце [2].
Рекомендации по ведению пациентов с СД и артериальной гипертензией соответствуют общепринятым, при этом рекомендованными препаратами являются ИАПФ и АРА. Целевые значения САД <130 мм рт. ст., ДАД <80 мм рт. ст. К терапии при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) более 30 мл/мин/1,73 м2 можно добавить тиазидный диуретик, при более низкой - петлевой диуретик под контролем функции почек и уровня калия крови. К терапии целесообразно присоединять антагонисты кальция, агонисты ими-дазолиновых рецепторов, БАБ небиволол или карведилол. Доказана также эффективность терапии фиксированной комбинацией периндоприла с индапамидом у больных СД
Классы ЛС
ИАПФ
Р-адрено-блокаторы
Стимуляторы центральных а2-рецепторов Нитраты и периферические вазодилататоры
Гиполипидеми-
ческие
препараты
Диуретики
Кумарины
Особенности действия
Повышение гипогликемического действия сахароснижающих препаратов
Маскируют симптомы гипогликемии, усиливают ИР и приводят к дислипидемии
Плохая переносимость - сухость во рту, сонливость, синдром отмены. Сглаживание симптомов гипогликемии Риск ортостатической гипотензии при КАН
Фибраты - повышение толерантности к глюкозе; усиление гипогликемического действия глибенкламида, метформина
Петлевые и тиазидные - антагонизм с гипогликемическим действием сахароснижающих препаратов. Калийсберегающие и тиазидные при сочетании с гликлазидом, глимепиридом могут повышать риск гипонатриемии
В сочетании с производными сульфонилмочевины - усиление гипогликемического действия и изменение антикоагулянтного действия кумаринов (как ослабление, так и усиление)
2-го типа в плане снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти [59].
Тактика ведения пациентов с СД и ИБС не отличается от стандартной; с точки зрения патогенеза эффективно в дополнение к ней назначение триметазидина. Пациенты с высоким сердечно-сосудистым риском (10-летний риск более 10%) должны получать в качестве первичной профилактики ССЗ низкие дозы аспирина (это мужчины старше 50 лет или женщины старше 60 лет с одним или более факторами риска - семейной историей ССЗ, АГ, курящие, с ги-перлипидемией, альбуминурией). Также он рекомендован в качестве вторичной профилактики. При непереносимости аспирина его надо заменить на клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Комбинация двух препаратов используется в течение года после острого коронарного синдрома.
Уменьшение атерогенеза необходимо начинать уже на ранних стадиях СД, поскольку присутствуют липидные аномалии. Целевые значения липидов для пациентов с СД изначально максимально жесткие (табл. 5). Эффективность статинов в отношении снижения риска ССЗ у больных СД была показана в исследованиях HPS и Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), фибратов - в Helsinki Heart Study (HHS) и Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT). В исследовании Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) с фено-фибратом в сравнении с группой плацебо (в которой многие пациенты получали статины) не было выявлено влияния на смертность от ИБС или развитие ИМ, значимо снизилась только частота реваскуляризаций. Тем не менее достоверно (на 27%) снизился сердечно-сосудистый риск у больных с выраженной дислипидемией. Статины рекомендованы при наличии ССЗ, у больных старше 40 лет с одним или более факторами риска ССЗ или моложе 40 лет с множественными факторами риска ССЗ. При невозможности достичь целевых значений на максимально переносимых дозах статинов целью лечения является снижение уровня холестерина на 30-40% от исходного. Показатели ЛПВП и ТГ также должны достигать целевых значений, однако именно уровень ЛПНП является наиболее важным. При неэффективности монотерапии статинами может быть использована комбинированная терапия с фибратами.
Таблица 5. Оптимальные значения липидных параметров плазмы для лиц с сахарным диабетом (Европейские рекомендации III пересмотра, рекомендации ВНОК, 2009)
Липидные параметры Значения, ммоль/л
OXC <4,5
XCЛПНП <2,0
XCЛПBП >1,0 (мужчины); 1,2 (женщины)
ТГ <1,7
(OXC - XC ЛПBП)/XC ЛПBП З
Oбозначения: OXC - общий холестерин, XC - холестерин.
Симпатическая КАН только частично обратима при адекватном метаболическом контроле, даже на ранних стадиях СД. Несомненным положительным эффектом обладает а-липоевая кислота, применяемая для лечения диабетической полиневропатии [60]. Ингибиторы альдо-редуктазы и инсулинотерапия уменьшают выраженность КАН и улучшают состояние миокарда [61].
Заключение
Поражение сердца при сахарном диабете развивается вследствие воздействия ряда неблагоприятных факторов, приводящих к повреждению миокарда, его реактивной гипертрофии, фиброзу на фоне функциональных и структурных изменений мелких сосудов, метаболических нарушений и кардиальной автономной невропатии. Эти изменения повышают чувствительность миокарда к ишемии и снижают переносимость ишемических атак. Хотя многофакторный патогенез сахарного диабета позволяет определить диабетическую кардиомиопатию как некую специфическую форму поражения сердца, всё же более целесообразно представлять поражение сердца комплексным, развивающимся вследствие воздействия ряда других неблагоприятных факторов. Такой подход, несомненно, позволяет наиболее полно и адекватно оценить сердечно-сосудистый риск у конкретного пациента и разработать тактику его ведения, направленную на коррекцию всех звеньев поражения сердечно-сосудистой системы с учетом в том числе и типа сахарного диабета.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Новые книги Издательского холдинга "Атмосфера"
Архитектоника коры мозга человека: МРТ-атлас. Авторы И.Н. Боголепова, М.В. Кротенкова, Л.И. Малофеева, Р.Н. Коновалов, П.А. Агапов
Атлас посвящен макроскопии мозга человека на МРТ-изображениях в сагиттальных, коронарных и аксиальных направлениях, содержит оригинальные рисунки и фотоснимки. 216 с., ил.
Для нейрорентгенологов, неврологов, нейрохирургов, нейроанатомов, нейрофизиологов и других специалистов, интересующихся проблемой прижизненной нейроанатомии мозга.
Информацию по вопросам приобретения книг можно получить на сайте www.atmosphere-ph.ru или по телефону (499) 973-14-16.
