CC BY
145
диям СД2. Однако комплексных клинических исследований, позволяющих оценить характер и взаимосвязи возникающих биохимических и гемостазиологических изменений на промежуточных стадиях НУО и при впервые выявленном сахарном диабете (ВВСД 2), нет.
Цель исследования - прогностическая оценка атеро-тромбогенного потенциала посредством выявления особенностей параметров метаболизма и гемостаза у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), нарушением гликемии натощак (НГН) и ВВСД2 при отсутствии микро-и макрососудистых осложнений.
Материал и методы
К участию в исследовании приглашали некурящих добровольцев в возрасте 40-65 лет, считающих себя здоровыми и не получающих никакой медикаментозной терапии. В результате обследования 200 человек у 64 (32%) выявлены НУО, соответствующие критериям включения в исследование, - наличие НТГ, НГН или ВВСД2 при отсутствии микро-и макрососудистых осложнений.
Диагноз СД2 устанавливали при сочетании двух показателей, находящихся в диабетическом диапазоне, - уровня глюкозы плазмы натощак >7,0 ммоль/л, и/или 2-часовой (постпрандиальный) плазменный уровень гликемии >11,1 ммоль/л, и/или уровень HbA1c >6,5%. В случае выявления гликемии натощак в диапазоне 6,1-6,9 ммоль/л и/или HbA1c 5,7-6,4% выполнялся оральный глюкозотоле-рантный тест с 75 г глюкозы. Выявленные промежуточные нарушения углеводного обмена (НТГ или НГН) определяли в соответствии с рекомендациями ВОЗ, 2006. Систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление измеряли стандартной методикой (Mancia G. и соавт., 2013). В исследование вошли пациенты, имеющие САД <140 мм рт.ст., ДАД < 90 мм рт.ст. Объем талии (ОТ), бедер (ОБ), рост и массу тела измеряли в нижнем белье и без обуви, индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали как отношение массы тела к квадрату роста в метрах (кг/м2).
В зависимости от характера НУО были сформированы 3 группы: 1-ю группу составили 25 человек с ВВСД2, 2-ю -23 человека с НТГ, в 3-ю вошли 16 человек с НГН. Контрольную группу составили некурящие здоровые добровольцы с нормальной массой тела при отсутствии признаков метаболически аномального фенотипа. Критерии включения: ИМТ 18,5-24,9 кг/м2, ОТ - у женщин <80 см, у мужчин <94 см, АД <140/90 мм рт.ст., уровни глюкозы плазмы натощак <6,1 ммоль/л, триглицеридов <1,7 ммоль/л, холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) >1,04 ммоль/л у мужчин и > 1,3 ммоль/л у женщин, HOMA-IR <2,5. Обследуемые контингенты были сопоставимы по возрасту, полу, показателям артериального давления (табл. 1).
Лабораторные методы исследования
С целью оценки лабораторных показателей забор венозной крови осуществляли после 12-часового голодания, утром натощак с 8:00 до 9:00. Гемограмму определяли на автоматическом гематологическом анализаторе ADVIA 120 («Siemens», Германия), биохимические показатели - глю-
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов, Ме (25; 75)
Показа- 1-я 2-я 3-я Кон- Значение
тель группа группа группа трольная межгруп-
(ВВСД2; (НТГ; (НГН; группа повых раз-
n=25) n=23) n=16) (n=21) личий, p
1 2 3 4
Возраст, 57 56 55 53 Р1-2=1,0
годы (53; 60) (49; 58) (52; 58) (50; 54) Р1-3=1,0
Р1-4=0,051
Р2-3=1,0
Р2-4=1,0
Р3-4=1,0
Женский 19 19 12 16 Р1-2=0,57
пол Р1-3=0,94
Р1-4=1,0
Р2-3=0,35
Р2-4=0,59
Р 3-4=0,74
САД, 125 125 128 125 Р1-2=0,2
мм рт.ст. (125; (120; (120; (120; Р1-3=1,0
130) 130) 130) 125) Р2-4=1,0
Р 2-3=1,0
Р3-4=1,0
ДАД, 80 80 80 80 Р1-4=0,2
мм рт.ст. (80; 80) (80; 80) (80; 83) (70; 80) Р1-2=1,0
Р1-3=1,0
Р1-4=0,9
Р2-3=1,0
Р2-4=1,0
Р3-4=0,3
Примечание. Здесь и далее: критический уровень значимости при проверке статистических гипотез p=0,05; расшифровка аббревиатур дана в тексте.
козу плазмы натощак, общий холестерин (ОХС), ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, триглицериды, Апо-А-, Апо-В-липопротеины, общий белок, С-реактивный белок (СРБ), креатинин, мочевину, а также суточную протеинурию и альбуминурию - колориметрическими методами на автоматическом биохимическом анализаторе ADVIA 1650 («Siemens», Германия), С-пептид и инсулин - на иммунохимической системе ADVIACentaur («Siemens», Германия). Гликированный гемоглобин определяли референтной методикой на ВЭЖХ-анализаторе D-10 («Bio-RadLaboratiries», США), электрофорез белковых фракций - в геле агарозы посредством прибора Hydrasys («Sebia», Франция), эндотелин (1-21) и ФНОа - твердофазным ИФА, VII фактор - коагуляционным методом, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПТВ), международное нормализованное отношение (МНО), фибриноген, плазминоген - на автоматическом анализаторе ACLTOP 700 («Instrumentation Laboratory Company», США). Агрегационную активность кровяных пластинок (ААКП) исследовали на лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов АЛАТ-2 («Биола», Россия) с использованием в качестве индукторов агре-
гации коллагена и аденозиндифосфата (АДФ). Общий антиоксидантный статус (АОС) и перекиси определяли спектрофотометрически с использованием микропланшетного фотометра MuLtiscan FC («Termo Fisher Scientific», Финляндия).
Индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) оценивали по D. Matthews и соавт. (1985):
HOMA-IR = гликемия натощак (ммоль/л) х ИРИ (мкЕД/мл)]/22,5.
Уровень холестерина, не связанного с ЛПВП (ХС неЛПВП), вычисляли по формуле:
ХС неЛПВП = ОХС - ХС ЛПВП.
Индекс атерогенности (ИА) рассчитывали по А.Н. Климову:
ИА = (ОХС - ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП.
Статистическая обработка
Статистическую обработку выполняли с использованием пакета программ Statistica («StatSoft», версия 10, США). Перед проведением статистического анализа оценивали нормальность распределения с использованием критерия Шапиро-Уилка. Полученные количественные признаки имели распределение, отличное от нормального (р<0,05), в связи с чем статистическую обработку данных осуществляли непараметрическими методами. При описании полученных результатов использовали медиану, верхний и нижний квартили [Ме (25; 75)]. Достоверность различий между группами по количественным показателям оценивали методом Краскела-Уоллиса. Взаимосвязи между качественными переменными исследовали посредством таблиц сопряженности (х2 Пирсона). При выявлении связей между сопо-
ставляемыми показателями применялся метод рангового корреляционного анализа Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.
Информация о соответствии нормам этики
Исследование одобрено протоколом ЛЭК этического комитета ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России № 32 от 21.11.2014. Все участники добровольно подписали информированное согласие.
Результаты и обсуждение
При проведении клинической части исследования в контингенте обследованных с нормальной массой тела и ОТ, не превышающим у женщин 80 см, а у мужчин 94 см, лиц с НУО не выявлено, тогда как практически все пациенты с НУО имели избыточную массу тела. Последующий статистический анализ подтвердил данное наблюдение - во всех группах с НУО ИМТ в 1,4-1,5 раза, а ОТ в 1,3-1,4 раза превышали контрольные показатели (табл. 2).
Анализ биохимических данных наряду с гипергликемией, гиперинсулинемией и наличием инсулинорезистентности (ИР) выявил широкий спектр метаболических изменений в обследованных контингентах. Установлено, что концентрации инсулина, С-пептида и НОМА-11} не различаются в группах НТГ и НГН и двукратно превышают контрольные показатели (табл. 3). Уровень ОХС на 20% (обе группы с пре-диабетом), ХС ЛПНП на 28% и 34%, ХС липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) в 2,0 и 2,3 раза, ТГ на 86% и 114%, Апо В на 40% и 50%, а интегральный показатель -ХС неЛПВП в 1,3 и 1,2 раза при НТГ и НГН соответственно превышали группы контроля. У пациентов с НГН отмечено статистически значимое повышение индекса атерогенности, медиана которого составила 3,1 уб 1,9 в контроле. При ВВСД2 также выявлены изменения маркеров углеводного обмена
Таблица 2. Антропометрические показатели пациентов с предиабетом и впервые выявленным сахарным диабетом типа 2, Ме (25; 75)
Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа Контрольная Значение
(ВВСД2; n=25) (НТГ; n=23) (НГН; n=16) группа (n=21) межгрупповых
1 2 3 4 различий, p
Масса тела, кг 93 85 93 64 р1-4<0,001
(83; 105) (76; 94) (84;112) (57; 67) р2-4<0,001 р3-4<0,001
ИМТ, кг/м2 34 32 33 23 р1-4<0,001
(31; 37) (27; 35) (32; 35) (21; 24) Р2-4<0,001 Рэ-4<0,001
ОТ, см 108 95 103 75 р1-4<0,001
(100; 114) (89; 109) (97; 114) (70; 78) р2-4<0,001 р3-4<0,001
ОБ, см 111 109 115 98 р1-4=0,000
(108; 119) (101; 122) (110; 120) (95; 103) р2-4=0,003 р3-4=0,000
Примечание. Здесь и далее указаны только статистически значимые различия, p<0,05.
Таблица 3. Показатели углеводного обмена у пациентов с предиабетом и случайно выявленным сахарным диабетом типа 2, Ме (25; 75)
Показатель 1-я группа (ВВСД2; n=25) 2-я группа (НТГ; n=23) 3-я группа (НГН; n=16) Контрольная группа (п=21) Значение межгрупповых
1 2 3 4 различий, р
Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л 7,2 (6,5; 9,0) 5,7 (5,4; 6,1) 6,3 (6,2; 6,6) 5,2 (4,8; 5,6) p1-2<0,001 Р1-4<0,001 Р2-3=0,04 p3-4<0,001
НЬА^ % 6,9 (6,4; 7,9) 6,1 (5,8; 6,2) 5,9 (5,8; 6,0) 5,6 (5,5; 5,7) p1-2=0,001 p1-3<0,001 Р1-4<0,000 p2-4=0,03
Инсулин, мМЕ/л 14,5 (11,6; 20,7) 14,1 (11,7; 19,0) 14,8 (10,6; 19,5) 7,5 (6,3; 9,5) p1-4<0,001 p2-4<0,001 p3-4<0,001
С-пептид, нг/мл 2,5 (2,0; 3,1) 2,0 (1,8; 2,5) 2,1 (1,5; 3,0) 1,1 (0,9; 1,3) p1-4<0,001 p2-4<0,001 p3_4<0,001
HOMA-IR 5,9 (3,3; 7,8) 3,5 (3,0; 4,9) 3,9 (2,9; 5,4) 1,8 (1,5; 2,1) p1-4<0,001 p2-4<0,001 p3-4<0,001
Таблица 4. Показатели липидного обмена у пациентов с предиабетом и впервые выявленным сахарным диабетом типа 2, Ме (25; 75)
Показатель 1-я группа (ВВСД2; n=25) 2-я группа (НТГ; n=23) 3-я группа (НГН; n=16) Контрольная группа (п=21) Значение межгрупповых
1 2 3 4 различий, р
ОХС, ммоль/л 5,7 (5,3; 6,7) 5,9 (5,2; 6,7) 5,8 (4,5; 6,7) 4,9 (4,7; 5,1) Р1-4=0,007 Р2-4=0,002 Рз-4=0,03
ХС ЛПНП, ммоль/л 3,4 (2,9; 3,9) 3,7 (3,0; 4,8) 3,9 (2,8; 4,5) 2,9 (2,6; 3,1) Р1_4=0,049 Р2-4=0,003 Рз-4=0,05
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,4 (1,3; 1,6) 1,5 (1,1; 1,7) 1,5 (1,1; 1,6) 1,6 (1,4; 1,7) Значимых различий нет
Триглицериды, ммоль/л 1,6 (1,1; 2,2) 1,3 (1,1; 2,4) 1,5 (1,0; 2,1) 0,7 (0,6; 0,8) Р1_4<0,001 Р2-4<0,001 Р3-4<0,001
ЛПОНП, ммоль/л 0,7 (0,5; 1,0) 0,6 (0,5; 1,1) 0,7 (0,4; 1,0) 0,3 (0,3; 0,4) Р1-4<0,001 Р2-4<0,001 Р3-4<0,001
ХС неЛПВП, ммоль/л 4,0 (3,5; 5,9) 4,1 (3,4; 5,4) 3,9 (3,5; 5,1) 3,2 (3,1; 3,5) Р1-4=0,02 Р2-4=0,002 Р3-4=0,049
Индекс атерогенности 2,8 (2,0; 3,3) 2,9 (1,9; 4,2) 3,1 (1,8; 4,0) 1,9 (1,7; 2,5) Рз-4=0,03
Апо-А, ммоль/л 1,7 (1,3; 1,8) 1,4 (1,3; 1,7) 1,6 (1,5; 1,8) 1,6 (1,4; 1,7) Значимых различий нет
Апо-В, ммоль/л 1,6 (1,4; 1,8) 1,4 (1,3; 1,6) 1,5 (1,0; 1,9) 1,0 (0,9; 1,1) Р1-4<0,001 Р2-4<0,001 Р3_4<0,001
и атерогенных липидных фракций. В данной группе больных зарегистрировано максимально выраженное повышение С-пептида, НОМА-Щ Апо-В и ТГ, превысившее контрольные показатели в 2,3, в 3,3, 1,6 и 2,3 раза соответственно.
Наряду с изменениями углеводного и липидного спектра у пациентов с НУО отмечены изменения показателей белкового и пуринового обмена (табл. 5, 6). В частности обнаружено повышение в2-глобулинов при НТГ и концентрации мочевины при НТГ и НГН в 1,3 раза. Во всех группах выявлено повышение в 1,5 раза концентрации мочевой кислоты, а также СРБ - в 1,6 раза при НГН, в 2,2 раза - при НТГ и в 2,9 раза при ВВСД2 ю контроля. Кроме того, при ВВСД2
отмечено 25-процентное увеличение активности аланин-аминотрансферазы (АЛТ), имеющее при предиабете лишь тенденцию к повышению.
Выявленное увеличение концентрации СРБ заинтересовало нас в плане уточнения механизмов, лежащих в основе синдрома воспаления при НУО. В этой связи во всех группах был исследован ФНОа. Гипотетически категория обследованных пациентов предполагала наличие как минимум умеренного повышения концентрации данного цитокина. Однако при постановке и последующей перепроверке серий исследований значения оптической плотности сывороток пациентов с НУО в нашем исследовании оказались меньше
Таблица 5. Показатели белкового обмена у пациентов с предиабетом и впервые выявленным сахарным диабетом типа 2, Ме (25; 75)
Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа Контрольная Значение
(ВВСД2; п=25) (НТГ; п=23) (НГН; п=16) группа (п=21) межгрупповых
1 2 3 4 различий, р
Общий белок, г/л 74 74 74 73 Значимых
(72; 76) (72; 79) (72; 77) (72; 76) различий нет
Альбумины г/л 41 40 40 42 Значимых
(39; 44) (39; 42) (38; 42) (37; 44) различий нет
а1-Глобулины, г/л 2,1 2,0 2,0 1,9 Р1_4=0,04
(2,0; 2,4) (1,8; 2,4) (1,6; 2,2) (1,6; 2,0)
а2-Глобулины, г/л 9,5 9,6 9,5 9,0 Значимых
(8,7; 9,7) (9,1; 10,5) (8,1; 10,2) (8,5; 9,5) различий нет
в-Глобулины, г/л 7,2 7,6 7,2 7,0 Значимых
(6,3; 8,0) (6,7; 8,1) (6,5; 8,1) (6,5; 7,4) различий нет
в2-Глобулины, г/л 4,3 4,7 4,3 3,6 Р2-4=0,02
(3,5; 4,8) (4,1; 5,1) (3,9; 5,0) (2,9; 3,9)
у-Глобулины, г/л 10,1 10,3 11,6 11,3 Значимых
(8,9; 11,6) (9,1; 12,2) (9,4; 12,0) (8,9; 13,2) различий нет
СРБ, мг/л 4,9 3,7 2,8 1,7 Р1_4<0,001
(2,7; 6,9) (2,5; 6,0) (2,5; 4,2) (1,5; 2,4) Р2-4=0001 Р3-4=006
Мочевина, 5,0 5,6 5,7 4,3 Р1-4=0,06
ммоль/л (4,3; 5,9) (4,6; 6,2) (5,2; 6,4) (3,3; 5,0) Р2-4=0,003 Рэ-4=0,004
Креатинин, 81 85,8 89 81 Значимых
мкмоль / л (74; 90) (80; 93) (80; 98) (72; 93) различий нет
Таблица 6. Содержание мочевой кислоты, билирубина и активности трансаминаз у пациентов с предиабетом и впервые выявленным сахарным диабетом типа 2, Ме (25; 75)
Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа Контрольная Значение
(ВВСД2; п=25) (НТГ; п=23) (НГН; п=16) группа (п=21) межгрупповых
1 2 3 4 различий,р
Мочевая 339 354 365 249 Р1_4<0,001
кислота, мкмоль/л (302; 414) (297; 402) (325; 392) (221; 287) Р2-4<0,001 Р3-4<0,001
Билирубин, 10,5 10,4 9,6 10,6 Значимых
мкмоль/л (8,7; 12,7) (8,8; 14,2) (7,7; 12,0) (8,1; 12,0) различий нет
АСТ, Ед/л 25 21 21 20 Значимых
(22; 31) (19; 26) (19; 27) (19; 23) различий нет
АЛТ, Ед/л 30 25 24,0 17 Р1_4<0,001
(22; 38) (18; 31) (21; 31) (14; 20) Р3-4=0,05
2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200
СД
НТГ А
НГН
Контроль
400 г
380 -
360 -
_а
ол 340 -
320 -
СО т 300 -
о
280 -
тн
га 260 -
s
^ о 240 -
s
Ат 220 -
200 -
180 L
Ï
СД
НТГ Б
НГН
Контроль
Концентрация перекисей (А) и общий антиоксидантный статус (Б) у пациентов с предиабетом и случайно выявленным сахарным диабетом типа 2
Таблица 7. Корреляционные связи между индексом массы тела, объемом талии и биохимическими показателями при пре-диабете и случайно выявленном сахарном диабете типа 2
Показатель Контрольная группа 3-я группа 2-я группа 1-я группа
(n=21) (НГН; n=16) (НТГ; n=23) (ВВСД2; n=25)
ИМТ, кг/м2 С-пептид С-пептид С-пептид С-пептид
0,44, р=0,004 0,61, р=0,02, 0,50, р=0,02 0,36, р=0,05
СРБ Инсулин Инсулин
0,50, р=0,05 r=0,53, р=0,01 r=0,46, р=0,02
АЛТ HbA1c
r=0,46, р=0,03 r=-0,46, р=0,02
АОС
r=0,47, р=0,02
ОТ, см С-пептид С-пептид С-пептид
r=0,51, p=0,02 r=0,65, p=0,009 r=0,53, р=0,01
СРБ Инсулин Инсулин
г=0,43, Р=0,048 r=0,54, p=0,03 r=0,60, р=0,002
HOMA-IR АЛТ
r=0,53, p=0,04 r=0,62, р=0,002
АЛТ
r=0,62, p=0,01
оптической плотности калибровочного образца. И только у 9 из 88 обследованных имелись ненулевые значения ФНОа. Таким образом, информационной составляющей при определении ФНОа у пациентов с ранними стадиями НУО не обнаружено.
Неферментативное гликозилирование и оксидативный стресс играют значимую роль в формировании метаболических нарушений при СД2. Поскольку существует прямая зависимость между уровнем свободных радикалов и концентрацией продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), использован калориметрический метод определения перекисей для количественной оценки выраженности окислительного стресса у пациентов с НУО. Согласно полу-
ченным результатам, концентрация перекисей и общий антиоксидантный статус при предиабете и ВВСД2 превышали контрольные показатели и значимо не различались между собой (см. рисунок). По данным корреляционного анализа, у пациентов с ВВСД2 выявлены достаточно тесные связи между АОС и С-пептидом (0,52, р=0,02), инсулином (0,50, р=0,02), HOMA-IR (0,67, p<0,001), при этом направленность связей в паре концентрация перекисей - ОАС у здоровых носила обратный характер (r=-0,60, p=0,02).
Следующим фрагментом исследования стал поиск взаимосвязи между выявленными изменениями антропометрических (ОТ/ИМТ) и биохимических показателей. По результатам корреляционного анализа установлено
наличие связей средней силы между ИМТ и концентрацией С-пептида во всех контингентах обследованных (табл. 7). Кроме того, при НГН отмечена связь ИМТ с СРБ , при НТГ -ИМТ с инсулином, АЛТ и АОС, а при ВВСД2 - связи прямой направленности с инсулином и обратной - с НЬА1с. ОТ был сопряжен у здоровых с уровнем С-пептида, СРБ; при НТГ -с С-пептидом, инсулином, АЛТ, при НГН - с С-пептидом, инсулином, АЛТ и НОМА-И}. В то же время при ВВСД2 по результатам корреляционной матрицы выявлена достаточно тесная связь между соотношением ОТ/ОБ и уровнем гликемии натощак, НЬА1с (г=0,62,р=0,002 и г=0,50, р=0,01), в биохимических показателях имелись прямые связи средней силы между концентрацией мочевой кислоты и инсулина, С-пептида и триглицеридов (г=0,48, р=0,01; г=0,53, р=0,01; г=0,41, р=0,04 соответственно).
Таким образом, изменения ИМТ и ОТ сопряжены с повышением концентрации С-пептида, инсулина, С-реактивного белка, образованием свободных радикалов, ИР. Указанные изменения способны осуществлять роль триггера в возникновении других метаболических нарушений, а в последующем служить связующим звеном в развитии патологических процессов, способствующих атерообразованию и увеличению тромбогенного потенциала. С целью выявления особенностей состояния гемостаза у пациентов с НУО исследованы ключевые показатели его сосудистого, тромбоцитарного и плазменного компонентов.
Полученные данные подтвердили наличие изменений гемостаза во всех группах. Однако изменения его в отдельных звеньях у обследованных контингентов оказались неоднотипными (табл. 8). НГН характеризовалось тен-
Таблица 8. Показатели гемостаза у пациентов с предиабетом и впервые выявленным сахарным диабетом типа 2
Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа Контрольная Значение
(ВВСД2; n=25) (НТГ; n=23) (НГН; n=16) группа (n=21) межгрупповых
1 2 3 4 различий, p
Тромбоцитарный гемостаз
Тромбоциты, 241 270 236 260 Значимых
х106/л (203; 284) (216; 303) (206; 249) (214; 304) различий нет
Средний объем 8,3 7,6 7,9 7,5 Р1-4=0,02
тромбоцитов (7,6; 8,6) (7,1; 8,1) (7,5; 8,6) (7,0; 7,9)
АДФ-агрегация, % 61,0 67,0 66,0 54,0 Р2-4=0,005
(58; 66) (60; 72) (48; 72) (44,0; 64,0)
Коллаген- 59 62 64 55,0 Р1-4=0,02
агрегация, % (58; 61) (51; 68) (58; 71) (50,0; 63,0) p2-4=0,005 Рэ-4=0,001
Эндотелиальная дисфункция
Эндотелин, 0,4* 0,17 0,15 0,15 p1-2=0,007
пмоль/л (0,4; 0,5) (0,14; 0,53) (0,11; 0,27) (0,09; 0,2) p1-3=0,002 p1-4=0,0005
Плазменный гемостаз
АЧТВ, с 26,0 28,4 26,9 27,7 Значимых
(24,9; 27,7) (26,0; 30,4) (25,0; 28,4) (26,2; 30,7) различий нет
ПТВ, с 10,5 10,4 10,1 10,7 Р3-4=0,02
(10,2; 11,0) (10,1; 10,7) (9,9; 11) (10,5; 11,1)
МНО 0,9 0,9 0,9 1,0 Значимых
(0,9; 1,0) (0,9; 1,0) (0,9; 1,0) (0,9; 1,0) различий нет
ФГ, г/л 3,5 3,3 3,3 3,1 Значимых
(3,2; 3,8) (3,2; 3,7) (2,9; 3,7) (2,7; 3,7) различий нет
p=0,27
СРБ, мг/л 4,9 3,7 2,8 1,7 Р1-4<0,001
(2,7; 6,9) (2,5; 6,0) (2,5; 4,2) (1,5; 2,4) Р2-4=0,01 Р3-4=0,02
VII, % 115 113 115 105 Р1-4=0,002
(107; 116) (107; 118) (111; 118) (99,6; 110) Р2-4=0,001 Р3-4=0,001
AT III, % 107 103 104 111 Значимых
(96; 115) (93; 115) (97; 113) (103; 124) различий нет
Плазминоген, % 100 100 96 86,0 Р1-4=0,001
(94;107) (88;104) (90;106) (77,0;91,0) Р2-4=0,002 Р3-4=0,04
денцие к увеличению среднего объема тромбоцитов (СОТ), усилением АДФ-индуцированной агрегации и значимым увеличением коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов, активности VII фактора, повышением концентрации плазминогена. При НТГ имели место достоверное усиление АДФ- и коллаген-индуцированной агрегации, увеличение активности VII фактора и повышение концентрации плазминогена. В группе ВВСД2 отмечено значимое увеличение СОТ, повышение концентрации эндотелина, VII фактора и плазминогена. Снижение активности антитромбина III и повышение концентрации ФГ имелось при всех изучаемых видах НУО, однако ни в одном случае оно не достигло статистической значимости.
По результатам корреляционного анализа обнаружена сопряженность метаболических и гемостазиологических изменений, направленность и интенсивность которых в изучаемых группах также были неоднородными. Так, в контроле отмечены достаточно тесные связи между эндотелином и концентрацией инсулина (r=0,68, p<0,001), С-пептида (r=0,62, p<0,001), HOMA-IR (r= 0,73, p<0,001, ОХС (r=0,50, p=0,02), ХС ЛПВП (r=-0,58, p=0,01), коллаген-индуциро-ванной агрегацией (r=-0,46, p=0,04), при этом показатели тромбоцитарного гемостаза демонстрировали связи с показателями липидного спектра, а коагуляционного звена -с маркерами углеводного и липидного обмена. При НГН обнаружены влияния триглицеридов/ХС ЛПОНП на число КП (r=-0,82/0,83, p<0,001), мочевой кислоты на СОТ (r=-0,55, p=0,03), НЬА1с и альбумина на АЧТВ (r=0,59, p=0,02 и r=0,57, p=0,03 соответственно). НТГ были свойственны влияния глюкозы и НЬА1с на число КП (r=0,42, p=0,049 и r=0,56, p=0,01), НЬА1с на VII фактор (r=0,47, p=0,03); а также связь мочевой кислоты с антитромбином III (r=-0,43, p=0,04) и ИР с плаз-миногеном (r=-0,56, p=0,01). При ВВСД2 обнаружены прямые влияния процессов пероксидации на образование эндотелина (0,53, p=0,01), плазминогена (r=0,51, p=0,04), число КП (r=0,56, p<0,001). У данного контингента выявлены и обратные связи в парах: эндотелин-инсулин (r=-0,54, p=0,01), АСТ (r=-0,49,p=0,02); антитромбин III-АСТ (r=-0,62, p=0,01); HOMA-IR-число КП (r=-0,43, p=0,04), АСТ (r=-0,43, p=0,03), коллаген-индуцированная агрегация (r=-0,40, p=0,049).
Обсуждение
Согласно полученным данным, во всех группах пациентов с НУО обнаружены избыточная масса тела и ОТ, существенно превышающие контрольные показатели. В параметрах метаболизма и гемостаза имело место повышение концентрации С-пептида, инсулина, HOMA-IR, перекисей, антиоксидантного статуса, С-реактивного белка, показателей липидного спектра (ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, триглицериды, Апо-B), мочевой кислоты, коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов, VII фактора и плазминогена. Кроме того, при ВВСД2 увеличение СОТ и концентрации эндотелина достигло статистической значимости. Межгрупповое сопоставление параметров метаболизма и гемостаза выявило более выраженные изменения показателей ИР, активности АЛТ и концентрации эндотелина на стадии ВВСД2 по отношению к стадиям НГН и НТГ. По результатам корреляцион-
ного анализа выявлены отчетливые связи между измененными ИМТ, ОТ и отдельными биохимическими показателями у пациентов с НУО. При этом прямые связи между ИМТ, ОТ и С-пептидом, а также ОТ и С-реактивным белком отмечены не только при предиабете, но и в группе контроля.
Избыточная масса тела свойственна пациентам с НУО. По данным эпидемиологического исследования NATION [3], доли участников с предиабетом и СД2 увеличиваются по мере прироста ИМТ от 7,4%/1,1% (предиабет/СД2 соответственно) при ИМТ <25 кг/м2, до 33%/12% среди лиц с ожирением (ИМТ >30 кг/м2). Вместе с тем особую роль в формировании метаболических нарушений играет висцеральный жир, наличие которого оценивается по косвенному показателю - ОТ. Мы проанализировали корреляционные связи между ИМТ, ОТ и параметрами метаболизма. Выявленное повышение концентрации инсулина и наличие корреляционных связей в парах ОТ- инсулин и ИМТ-инсулин является ключевой составляющей метаболического синдрома (МС) и рассматривается как физиологическая реакция по утилизации поступающей в организм пищи. Формирующееся в последующем в условиях пароксизмального, а затем и перманентного избытка висцеральной жировой ткани состояние гиперинсулинизма трансформирует фундаментальные клеточные механизмы в патологические реакции с развитием МС и СД2 [4]. Однако обнаруженные корреляционные связи в парах ИМТ-С-пептид, ОТ-С-пептид, СРБ не только в патологии, но и у здоровых при отсутствии метаболически аномального фенотипа заинтересовали нас в плане возникновения характера и хронологии биохимических изменений, поскольку традиционно, на протяжении десятилетий, С-пептид рассматривался как инертное вещество - «спутник инсулина». Вместе с тем в литературе последних лет появились сведения о биологической активности С-пептида и его анти-оксидантных, противовоспалительных свойствах, способности уменьшать явления ЭД, апоптоза и микрососудистых поражений через механизмы аутокринной регуляции [5, 6]. По данным авторов, позитивные свойства С-пептида прослеживаются не только при патологических состояниях, связанных с хронической гипергликемией или высоким содержанием жирных кислот, но и на стадиях преходящей (временной) ИР. В этой связи полагаем, что обнаруженные прямые корреляционные связи между ИМТ, ОТ и С-пептидом не только в группах с НУО, но и в контроле отражают процессы саногенеза, когда появление висцерального жира сопровождается не только гиперпродукцией инсулина, но и избыточным образованием С-пептида, оказывающего протективные эффекты на ранних стадиях метаболических нарушений.
Напротив, субклиническое воспаление, выявленное во всех обследованных контингентах и характеризующееся наличием достаточно тесных связей в парах СРБ-ОТ в группе здоровых и СРБ-ИМТ при НГН, необходимо рассматривать как реакцию, инициирующую и поддерживающую механизмы формирования МС и СД2. Связующим звеном между хроническим вялотекущим воспалением, ЭД и ИР являются секретируемые клетками жировой ткани провос-палительные агенты - цитокины: фактор некроза опухоли
альфа (ФНОа), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и интерлейкин-1 (ИЛ-1), избыточная продукция которых сопровождается экспрессией цитокинового сигнала с блокадой инсулино-вого рецептора и активацией сериновых киназ, ингиби-рующих действие инсулина на различных уровнях. В ряде экспериментальных работ показано значимое увеличение концентрации ФНОа у пациентов с МС и предиабетом [7]. Мы исследовали ФНОа, однако изменений его концентрации в обследованных контингентах не выявили. Наши данные совпадают с результатами исследования A.L. Carey и соавт. (2004), также не обнаруживших повышения концентраций ФНОа при СД2 [8]. Имеющиеся различия могут свидетельствовать об особенностях механизмов развития острого и субклинического воспаления. Поскольку синтез ФНОа подвержен жесткой регуляции, защищающей организм от неблагоприятных эффектов чрезмерной экспрессии с развитием системного воспаления, ФНОа появляется в кровотоке только при остром и практически не определяется при хроническом воспалении. С целью уточнения значимости вклада отдельных цитокинов в формирование НУО выполнено несколько метаанализов, по результатам которых [9, 10] обнаружена связь риска развития СД2 с повышенным уровнем ИЛ-6 и СРБ, но не ФНОа. Таким образом, ФНОа не является адекватным маркером оценки субклинического воспаления у пациентов с НУО. Более чувствительную оценку у данного контингента больных дает повышение концентрации СРБ.
Окислительный стресс и неферментативное гликози-лирование являются другой, не менее значимой причиной метаболических нарушений при СД2. Избыточная продукция кислородных радикалов и/или недостаточная антиоксидант-ная защита способствуют активации механизмов субклинического воспаления, усилению ПОЛ, ускорению атерогенеза. Оценка состояния оксидативного статуса у пациентов с НУО в нашем исследовании выявила наличие двух сопряженных процессов в виде активации ПОЛ и усиления общей антиок-сидантной способности плазмы.
Наличие оксидативного стресса при предиабете общеизвестно. Между тем литературные сведения об изменениях в антиоксидантной системе неоднозначны. В исследованиях [11, 12] выявлено снижение общего АОС у пациентов с предиабетом. Напротив, в работе [13] показано увеличение уровня ряда ферментов антиоксидантной системы и ОАС на ранних стадиях СД2. Полагаем, что выявленное в нашем исследовании увеличение ОАС у пациентов с НУО и обнаруженные прямые связи с С-пептидом, концентрацией инсулина, HOMA-IR отражают компенсаторные реакции в ответ на избыточное образование свободных радикалов. Вместе с тем присущая здоровым реципрокность корреляционных взаимоотношений в паре «оксидативный стресс - анти-оксидантная активность» определяет вектор дальнейшего процесса - вероятность последующего прогрессирования патологической оксидации сопряжена со снижением анти-оксидантных свойств.
Анализ метаболических нарушений у пациентов с НУО невозможен без оценки ИР, наличие которой обнаружено во всех контингентах обследованных. Однако максимальных значений индекс HOMA-IR достигает на стадии ВВСД2, пре-
вышая показатели здоровых на 230%, а НГН и НТГ - на 50% и 60% соответственно. В то же время имеющаяся на стадиях предибета тенденция к увеличению АЛТ при ВВСД2 достигает статистической значимости. Наши данные совпадают с результатами [14], сообщившими о наличии тесных корреляционных связей между ИР и выраженностью стеа-тогепатоза, а также [15] обнаружившими более высокие уровни трансаминаз у пациентов с СД2 при наличии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). При этом у пациентов с НАЖБП определены более высокие показатели ИМТ, ОТ, триглицеридов и мочевой кислоты, чем в группе без НАЖБП. Таким образом, усугубление ИР тесно связано с формированием печеночно-клеточной дисфункции, гипертриглицеридемией и нарушением обмена мочевой кислоты.
Эндотелиальная дисфункция (ЭД является одним из наиболее неблагоприятных последствий МС и ключевым фактором последующих гемостазиологических нарушений [16]. Выявленные в нашем исследовании ИР, хроническое субклиническое воспаление, процессы пероксидации, гипергликемия, дислипидемия, хроническая гиперурикемия нарушают свойственный здоровому эндотелию баланс в продукции биологически активных веществ, способствуют процессам вазоконстрикции и активации тромбоцитарно-плазменного гемостаза. Наиболее мощным вазоконстриктором, выделяемым эндотелием, является эндотелин-1, определяющий тромбогенный потенциал сосудистой стенки. При повреждении эндотелия образование эндотелина резко возрастает. В качестве маркера ЭД мы использовали определение эндотелина 1-38. Анализ показателей гемостаза выявил в нашем исследовании достаточно тесные связи эндотелина с концентрацией инсулина, С-пептида, HOMA-IR, HbA1c, ХС-ЛПВП в группе контроля. При этом тенденция к повышению уровня эндотелина имелась на стадии НТГ, однако статистически значимое повышение концентрации эндотелина и появление связей в парах эндотелин-инсулин, перекиси, АСТ отмечено у пациентов с ВВСД 2, что свидетельствует о появлении тромбогенных свойств эндотелия у данного контингента больных.
Морфологическое и функциональное состояние эндотелия тесно связано с кровяными пластинками, структурно-функциональные изменения которых рассматриваются в качестве индикатора ЭД и маркеров атеро- и тромбооб-разования. Между тем следует отметить, что анализ тром-боцитарной активности выявил межгрупповые различия в интенсивности коллаген- и АДФ-индуцированной агрегации. Данный факт связан с особенностями механизмов действия индукторов агрегации и позволяет не только разграничить, но и отследить этапность тромбоцитарной активности. Выявленное усиление коллаген-индуцированной агрегации во всех группах и наличие корреляционной связи с концентрацией эндотелина отражает формирование ЭД и сопряжено с поражением коллагеновых структур сосудистой стенки, усилением трофической (эндотелий-под-держивающей) функции КП. Появление на стадии ВВСД2 корреляционных связей между коллаген-индуцированной агрегацией и HOMA-IR свидетельствует о дополнительных повреждающих эффектах ИР на эндотелиальные и субэндо-
телиальные структуры. В то же время использование в качестве индуктора агрегации АДФ дает информацию об общей тромбоцитарной активности.
Помимо ЭД, существенные влияния на состояние тром-боцитарного звена гемостаза у пациентов с НУО оказывают изменения биохимических показателей. Так, в группе контроля и НГН выявлены тесные связи параметров липидного спектра, а при НТГ - маркеров гликемии, субклинического воспаления с числом КП и их средним объемом. В то же время изменения липидного состава, повышение концентрации мочевой кислоты, ИР модифицируют тромбоцитарные функции. Таким образом, возникающие при НУО изменения биохимических показателей оказывают многоуровневые влияния - модифицируя как процессы тромбоцитопоэза, так и функциональную активность КП.
Усиление функциональной активности КП традиционно рассматривается в качестве инициирующего фактора активации коагуляционного звена гемостаза. Между тем у пациентов с НУО выявлен широкий спектр метаболических изменений, и каждое из них способно самостоятельно влиять на различные компоненты сосудисто-тромбоцитар-ного и плазменного гемостаза. Анализ коагуляционного звена статистически значимых изменений показателей активности внутреннего (АЧТВ) и внешнего (ПТВ/МНО) путей коагуляции в группах пациентов с НУО не выявил. Однако, по данным корреляционной матрицы, обнаружены связи показателей системы коагуляции с биохимическими изменениями. В то же время изолированное исследование факторов коагуляции обнаружило увеличение активности VII фактора во всех группах обследованных, при этом наличие отрицательных связей средней силы между VII фактором с уровнем HbA1c в контроле и их диаметрально противоположное изменение на стадии НТГ совпадает с литературными сведениями об инициирующих влияниях гипергликемии на процессы тромбообразования [17].
Функционирование свертывающей системы тесно связано с системой антикоагулянтов, что подтверждается в нашем исследовании наличием достаточно тесных связей между активностью антитромбина III и концентрацией VII фактора как в группе здоровых, так и на стадии НГН и НТГ. На стадии ВВСД2 достоверность корреляционных связей в паре VII фактор - АТ III утрачивается и появляются обратные тесные связи между активностью АТ III и концентрацией трансаминаз. Поскольку синтез АТ III в основном происходит в эндотелии и гепатоцитах, выявленные корреляционные связи свидетельствуют о снижении антикоагуляционных свойств не только за счет формирования ЭД, но и нарушения синтеза антикоагулянтов вследствие развития печеночно-клеточной дисфункции.
Усиление коагуляционной активности сопряжено с изменениями в системе фибринолиза. Увеличение концентрации плазминогена зарегистрировано у всех пациентов с НУО. При этом прослеживаются отчетливые связи между концентрацией плазминогена и индексом ИР, интенсивностью ПОЛ. Наши данные совпадают с результатами M. Saiqo и соавт. (2001), показавшими связь повышения концентрации плазминогена в условиях ЭД с повышенной продукцией ПАИ-1 и увеличением числа комплексов ПАИ-1/ТПА, блокирующих образование плазмина [18].
Заключение
Представленные данные свидетельствуют об изменении параметров метаболизма и гемостаза у пациентов с предиабетом и ВВСД2. Выявленные изменения сопряжены с увеличением ИМТ, ОТ и сопровождаются формированием метаболически аномального фенотипа с увеличением продукции инсулина, С-пептида, инициацией ПОЛ, субклинического воспаления, формированием ИР, ЭД, а также нарушениями углеводного, липидного, белкового, пурино-вого обмена, активацией тромбоцитарно-коагуляционного и угнетения фибринолитического компонентов гемостаза. Существенных межгрупповых различий изучаемых показателей в обследованных контингентах с НУО не обнаружено, за исключением более выраженных показателей ИР, ЭД и активности АЛТ, увеличение которых при ВВСД2 достигает статистической значимости не только по отношению к контролю, но и к группам пациентов с промежуточными НУО.
Выявленные в рамках данной работы изменения биохимических и гемостазиологических показателей являются факторами высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [19], что обусловливает необходимость включения пациентов с НТГ, НГН наряду с ВВСД2 в группу высокого, а в случае наличия протеинурии, курения, выраженной гиперхолестеринемии и артериальной гипертензии - очень высокого риска [20] сердечно-сосудистых событий.
Выводы
1. Изменения параметров метаболизма и гемостаза имеются на промежуточных стадиях НУО - НГН, НТГ и впервые выявленном СД2.
2. Повышение концентрации инсулина, С-пептида, НОМА-Щ ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, триглицеридов, ХС неЛПВП, Апо-В, мочевой кислоты, активация пероксидации липидов, субклинического воспаления и их связь с увеличением ИМТ и ОТ свидетельствуют о наличии метаболически аномального фенотипа у пациентов с предиабетом и ВВСД2.
3. Возникающие на промежуточных стадиях НУО и ВВСД2 биохимические изменения сопряжены с изменениями сосудистого, тромбоцитарного и плазменного компонентов гемостаза и способствуют формированию прокоагуляционного потенциала посредством развития ЭД, изменения тромбо-цитопоза, усиления функциональной активности кровяных пластинок, VII фактора, угнетения фибринолиза.
4. Выявленные изменения параметров метаболизма и гемостаза существенных межгрупповых различий не обнаруживают, за исключением более выраженных изменений показателей ИР, ЭД и активности АЛТ, увеличение которых при ВВСД 2 приобретает статистическую значимость не только по отношению к контролю, но и к группам пациентов с промежуточными НУО.
5. Сочетание метаболического синдрома с протромбо-генным состоянием является основанием для включения пациентов с НТГ и НГН, наряду с ВВСД2, в группу высокого, а в случае наличия протеинурии, курения, выраженной гиперхолестеринемии и артериальной гипертензии - очень высокого риска сердечно-сосудистых событий.
Финансирование. Работа выполнена при содействии ФГБУ «Фонд содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере» («Фонд содействия инновациям»).
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии и диабето-логии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва
Е-шаН: [email protected]
Петрик Галина Георгиевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии № 1 ФПК и ППС ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, врач-эндокринолог эндокринологического отделения ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.В. Очаповского» Минздрава Краснодарского края, Краснодар Е-maiL: [email protected]
Космачева Елена Дмитриевна - доктор медицинских наук, заведующая кафедрой терапии № 1 ФПК и ППС ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, заместитель главного врача по медицинской части ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.В. Очаповского» Минздрава Краснодарского края, Краснодар Е-maiL: [email protected]
Картавенков Сергей Александрович - заведующий централизованной лабораторией ООО «Фрезениус Медикал Кеа Кубань», Краснодар
E-maiL: [email protected]
Братчик Анна Викторовна - врач-терапевт ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.В. Очаповского» Минздрава Краснодарского края, Краснодар E-maiL: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. IDF Atlas. 7th ed. update. Brussels, Belgium. International Diabetes Federation, 2015. URL: http://www.diabetesatlas.org/resources/2015-atlas.html.
2. King R.J., Grant P. Diabetes and cardiovascular disease: pathophysiology of a life-threatening epidemic // Herz. 2016. Vol. 41, N 3. P. 184-192. doi: 10.1007/s00059-016-4414-8.
3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Галстян Г.Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. № 19 (2). С. 104-112. doi: 10.14341/ DM2004116-17.
4. Reaven G.M. Pathophysiology of insulin resistance in human disease. Review // Physiol. Rev. 1995. Vol. 75, N 3. P. 473-486.
5. Yosten G.L.J., Maric-Bilkan C., Luppi P., Wahren J. Physiological effects and therapeutic potential of proinsulin C-peptide // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2014. Vol. 307. P. 955-968.
6. Luppi P.C-peptide antioxidant adaptive pathways in ß cells and diabetes // Intern. Med. 2017. Vol. 281, N 1. P. 7-24. doi: 10.1111/ joim.12522.
7. Pitsavos C., Tampourlou M., Panagiotakos D.B. et al. Association between low-grade systemic inflammation and type 2 diabetes mellitus among men and women from the ATTICA Study // Diabet. Stud. 2007. Vol. 14, N 2. P. 98-104.
8. Carey A.L., Bruce C.R., Sacchetti M. et al. Interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha are not increased in patients with Type 2 diabetes: Evidence that plasma interleukin-6 is related to fat mass and not insulin responsiveness // Diabetologia. 2004. Vol. 47, N 6. P. 1029-1037.
9. Spranger J., KrokeA., M hlig M. et al. Inflammatory cytokines and the risk to develop type 2 diabetes // Diabetes. 2003. Vol. 52, N 3. P. 812817.
10. Wang X., Bao W., Liu J. et al. Inflammatory markers and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis // Diabetes Care. 2013. Vol. 36, N 1. P. 166-175. doi: 10.2337/dc12-0702.
11. Maschirow L., Khalf K., Al-Aubaidy H.A., Jelinek H.F. Inflammation, coagulation, endothelial dysfunction and oxidative stress in prediabetes - biomarkers as a possible tool for early disease detection for rural screening // Clin. Biochem. 2015. Vol. 48, N 9. P. 581-585. doi: 10.1016/j. clinbiochem.2015.02.015.
12. Mohieldein A.H., Hasan M., Al-Harbi K.K. Dyslipidemia and reduced total antioxidant status in young adult Saudis with prediabetes // Diabetes Metab. Syndr. 2015. Vol. 9, N 4. P. 287-291. doi: 10.1016/j.dsx.2014.04.017.
13. Taheri E.M., Djalal M., Saedisomeolia A. et al. The relationship between the activates of antioxidant enzymes in red blood cells and body mass index in Iranian type 2 diabetes and healthy subjects // Diabetes Metab. Disord. 2012. Vol. 11, N 1. P. 3. doi: 10.1186/2251-6581-11-3.
14. Cosma A., Cecchet D., Gaiani S. et al. Clinical and biochemical determinants of the extent of liver steatosis in type 2 diabetes mellitus // Eur. Gastroenterol. Hepatol. 2015. Vol. 27, N 12. P. 1386-1391. doi: 10.1097/MEG.0000000000000462.
15. Li Y.L., Xie H., Musha H., Xing Y. The risk factor analysis for type 2 diabetes mellitus patients with nonalcoholic fatty liver disease and positive correlation with serum uric acid // Cell Biochem. Biophys. 2015. Vol. 72, N 3. P. 643-647. doi: 10.1007/s12013-014-0346-1.
16. Davenport A.P., Hyndman K.A., Dhaun N. Endothelin // Pharmacol. Rev. 2016. Vol. 68, N 2. P. 357-418. doi: 10.1124/pr.115.011833.
17. Rao A.K., Chouhan V., Chen X. et al. Activation of the tissue factor pathway of blood coagulation during prolonged hyperglycemia in young healthy men // Diabetes. 1999. Vol. 48. P. 1156-1161.
Классика контроля
Тонкая настройка терапии сахарного диабета 2 типа
' Амарил' ® Амарил' 2 j Амарил ■1 || Амарил' ■
I 1 П да« 1 ] „- 1
SJINO'-^ yifiÖ^O
Hutnm*
- С/
Более 15 лет применения в России1
Двойной механизм действия: стимуляция секреции инсулина и снижение инсулинорезистентности2
Снижение гликемии в сочетании с низким риском развития гипогликемий при применении глимепирида в условиях реальной клинической практики в России3-5
Удобная схема приема: 1 таблетка 1 раз в день2
Разнообразие дозировок для удобной титрации2
Экономичная форма выпуска - 90 таблеток в одной упаковке6*
Амарил
глимепирид Д
Краткая инструкция по медицинскому применению препарата АМАРИЛ"
Торговое название препарата: Амарил® Международное непатентованное название: глимепирид. Лекарственная форма и состав: таблетки. Амарил® 1, 2,3,4 мг: 1 таблетка содержит соответственно 1, 2,3,4 мг глимепирида. Фармакотерапевтическая группа: гипогликемическое средство для приема внутрь группы сульфонилмочевины III поколения. Показания к применению: сахарный диабет 2 типа (в монотерапии или в составе комбинированной терапии с метформином или инсулином). Способ применения и дозы: таблетки Амарил® принимают целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (около 0,5 стакана). Начальная доза составляет 1 мг глимепирида 1 раз в день. Увеличение дозы рекомендуется проводить под регулярным контролем концентрации глюкозы в крови и в соответствии со следующим шагом повышения дозы: 1 мг-2 мг-3 мг-4 мг-6 мг-8 мгс интервалами в 1-2 недели. Принимается перед полноценным завтраком или основным приемом пищи. Противопоказания: сахарный диабет 1 типа; диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома; повышенная чувствительность к глимепириду или к любому из вспомогательных компонентов препарата, к другим производным сульфонилмочевины или сульфаниламидам; беременность и период лактации; тяжелые нарушения функции печени, тяжелые нарушения функции почек, детский возраст (отсутствие клинических данных по применению); редкие наследственные заболевания (непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция). С осторожностью: в первые недели лечения; при наличии факторов риска для развития гипогликемии (см. полную инструкцию по медицинскому применению препарата); при интеркуррентных заболеваниях; изменении образа жизни пациентов; при недостаточное™ глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; при нарушениях всасывания в ЖКТ (кишечная непроходимость, парез кишечника). Особые указания: в первые недели лечения может возрастать риск развития гипогликемии - требуется тщательный контроль гликемии. При особых клинических стрессовых состояниях (травма, хирургические вмешательства, инфекции с фебрильной температурой) может потребоваться временный перевод на инсулинотерапию. Взаимодействие с другими лекарственными средствами: глимепирид метаболизируется цитохромом Р4502С9 (CYP2C9), что должно учитываться при его одновременном применении с индукторами (например, рифампицин) или ингибиторами (например, флуконазол) CYP2C9, По взаимодействию с другими лекарственными препаратами см. полную инструкцию по медицинскому применению препарата. Побочное действие: гипогликемия. В редких случаях: тошнота, рвота, ощущение дискомфорта в эпигастрии, диарея, транзиторное повышение активности печеночных ферментов и/или холестаз, гепатит; транзиторные нарушения зрения, обусловленные изменением концентрации глюкозы в крови; тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, зритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения; зуд, крапивница, кожная сыпь, аллергический васкулит, фотосенсибилизация. Передозировка: острая передозировка, а также длительное лечение слишком высокими дозами глимепирида может привести к развитию тяжелой, угрожающей жизни гипогликемии. Как только будет обнаружена передозировка, необходимо немедленно сообщить об этом врачу. Гипогликемия почти всегда может быть быстро купирована немедленным приемом углеводов. Код ATX: А10ВВ12. Срок годности: 3 года Перед применением необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению препарата
1. Регистрационное удостоверение лекарственного препарата для медицинского применения П N015530/01.2. Инструкция по медицинскому применению препарата Амарил®, per. номер П N015530/01-131216, 3. Аметов A.C. с соавт, Возможное™
применения глимепирида для инициации сахароснижающей терапии. Результаты обсервационного исследования Амарил-МОНО. Сахарный диабет, 2013, № 3. 4. Глинкина И.В. с соавт, Эффективность и безопасность свободной комбинации
глимепирида и метформина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в условиях реальной клинической практики: наблюдательная программа // Эффективная фармакотерапия, Эндокринология 2/2012,16-20,5. Зайцева Н.В. с соавт. Применение
комбинированной терапии глимепиридом и метформином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Результаты российского обсервационного исследования //Фарматека,—2014, — № 16.6. www,apteka.ru, последний доступ к сайту-06,07,2017.
"Стоимость одной таблетки в упаковке № 90 на 25% ниже стоимости одной таблетки в упаковке № 30 для сопоставимых дозировок,
SANOFI DIABETES ^
Представительство АО «Санофи-авентис труп» (Франция) 125009, Москва, ул. Тверская, д. 22. Тел.: (495) 721-14-00, факс: (495) 721-14-11, www.sanofi.ru.SARU.GLI.17.06.0953
ОПТИЛАИН
8 800 2006570
18. Saigo M., Abe S., Ogawa M. et al. Imbalance of plasminogen activator inhibitor-I/ tissue plasminogen activator and tissue factor/ tissue factor pathway inhibitor in young Japanese men with myocardial infarction // Thromb. Haemost. 2001. Vol. 86, N 5. P. 1197-1203.
19. Ryden L., Grant P.J., Anker S.D. et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, collaboration with the European pre-
diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in Association for the Study of Diabetes (EASD) // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34, N 39. P. 3035-3087. doi: 10.1093/eurheartj/ eht108.
20. Piepoli M.F., Hoes A.W., Agewall S. et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice // Eur. Heart J. 2016. Vol. 37, N 29. P. 2330. URL: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw106.
REFERENCES
1. IDF atlas. 7th ed. update. Brussels, Belgium. International Diabetes Federation, 2015. URL: http://www.diabetesatlas.org/resources/2015-atlas.html.
2. King R.J., Grant P. Diabetes and cardiovascular disease: pathophysiology of a life-threatening epidemic. Herz. 2016; 41 (3): 18492. doi: 10.1007/s00059-016-4414-8.
3. Dedov I.I., Shestakova M.V., Galstyan G.R. The prevalence of type 2 diabetes mellitus in the adult population of Russia (NATION Study). Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2016; (19): 104-12. doi: 10.14341/ DM2004116-17. (in Russian)
4. Reaven G.M. Pathophysiology of insulin resistance in human disease. Review. Physiol Rev. 1995; 75 (3): 473-86.
5. Yosten G.L.J., Maric-Bilkan C., Luppi P., Wahren J. Physiological effects and therapeutic potential of proinsulin C-peptide. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2014; 307: 955-68.
6. Luppi P.C-peptide antioxidant adaptive pathways in ß cells and diabetes. Intern Med. 2017; 281 (1): 7-24. doi: 10.1111/joim.12522.
7. Pitsavos C., Tampourlou M., Panagiotakos D.B., et al. Association between low-grade systemic inflammation and type 2 diabetes mellitus among men and women from the ATTICA Study. Diabet Stud. 2007; 14 (2): 98-104.
8. Carey A.L., Bruce C.R., Sacchetti M., et al. Interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha are not increased in patients with type 2 diabetes: evidence that plasma interleukin-6 is related to fat mass and not insulin responsiveness. Diabetologia. 2004; 47 (6): 1029-37.
9. Spranger J., KrokeA., Mohlig M., et al. Inflammatory cytokines and the risk to develop type 2 diabetes. Diabetes. 2003; 52 (3): 812-7.
10. Wang X., Bao W., Liu J., et al. Inflammatory markers and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Care. 2013; 36 (1): 166-75. doi: 10.2337/dc12-0702.
11. Maschirow L., Khalf K., Al-Aubaidy H.A., Jelinek H.F. Inflammation, coagulation, endothelial dysfunction and oxidative stress in prediabetes - biomarkers as a possible tool for early disease detection for rural screening. Clin Biochem. 2015; 48 (9): 581-5. doi: 10.1016/j.clinbio-chem.2015.02.015.
12. Mohieldein A.H., Hasan M., Al-Harbi K.K. Dyslipidemia and reduced total antioxidant status in young adult Saudis with prediabetes. Diabetes Metab Syndr. 2015; 9 (4): 287-91. doi: 10.1016/j.dsx.2014.04.017.
13. Taheri E.M., Djalal M., Saedisomeolia A., et al. The relationship between the activates of antioxidant enzymes in red blood cells and body mass index in Iranian type 2 diabetes and healthy subjects. Diabetes Metab Disord. 2012; 11 (1): 3. doi: 10.1186/2251-6581-11-3.
14. Cosma A., Cecchet D., Gaiani S., et al. Clinical and biochemical determinants of the extent of liver steatosis in type 2 diabetes mellitus. Eur Gastroenterol Hepatol. 2015; 27 (12): 1386-91. doi: 10.1097/ MEG.0000000000000462.
15. Li Y.L.,Xie H., Musha H., Xing Y. The risk factor analysis for type 2 diabetes mellitus patients with nonalcoholic fatty liver disease and positive correlation with serum uric acid. Cell Biochem Biophys. 2015; 72 (3): 643-7. doi:10.1007/s12013-014-0346-1.
16. Davenport A.P., Hyndman K.A., Dhaun N. Endothelin Pharmacol Rev. 2016; 68 (2): 357-418. doi: 10.1124/pr.115.011833.
17. Rao A.K., Chouhan V., Chen X., et al. Activation of the tissue factor pathway of blood coagulation during prolonged hyperglycemia in young healthy men. Diabetes. 1999; 48: 1156-61.
18. Saigo M., Abe S., Ogawa M., et al. Imbalance of plasminogen activator inhibitor-I/ tissue plasminogen activator and tissue factor/tissue factor pathway inhibitor in young Japanese men with myocardial infarction. Thromb Haemost. 2001; 86 (5): 1197-203.
19. Ryden L., Grant P.J., Anker S.D., et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, collaboration with the European pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2013; 34 (39): 3035-87. doi: 10.1093/eurheartj/ eht108.
20. Piepoli M.F., Hoes A.W., Agewall S., et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2016; 37 (29): 2330. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw106
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Гларгин 300 ЕД/мл (Туджео) у пациентов с сахарным диабетом типа 1 в реальной амбулаторной практике: клинические особенности практического применения
1 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва
2 ГБУЗ «Городская поликлиника № 220» Департамента здравоохранения г. Москвы
3 ГБУЗ «Городская поликлиника № 5» Департамента здравоохранения г. Москвы
4 ГБУЗ «Городская поликлиника № 46» Департамента здравоохранения г. Москвы
При сахарном диабете типа 1 (СД1) в организме наблюдается абсолютный дефицит инсулина вследствие деструкции р-клеток, поэтому заместительная пожизненная инсулинотерапия на сегодняшний день является единственным методом лечения пациентов с данной патологией. Ведущая роль в формировании стабильного гликемического фона принадлежит базальному инсулину. Несмотря на очевидные преимущества уже имеющихся базальных аналогов инсулина, у многих пациентов с СД1 на фоне их применения по-прежнему наблюдаются выраженные суточные колебания уровня глюкозы и гипогликемии. В статье представлен клинический анализ применения инсулина гларгин с концентрацией 300 ЕД/мл (Туджео) у 70 пациентов с СД1 в реальной амбулаторной практике. Подробно описаны важные клинические особенности и точки контроля при переводе на Туджео, что даст возможность использовать новый препарат базального инсулина с максимальной эффективностью.
Ключевые слова:
сахарный диабет типа 1, препараты базального инсулина, практическое применение, клинические особенности, Лантус, гларгин, Туджео
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 3. С. 51-63.
Статья поступила в редакцию: 05.09.2017. Принята в печать: 27.09.2017.
Glargine 300 IU/ml (Toujeo) in patients with diabetes mellitus type 1 in a real outpatient practice:
clinical features of practical use
Ametov A.S.1, Nevolnikova A.O.2, 1 Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow
Mishra O.A.3, Golubeva L.B.4 2 City Polyclinic # 220, Moscow
3 City Polyclinic # 5, Moscow
4 City Polyclinic # 46, Moscow
With diabetes mellitus type 1 (DM1), an absolute insulin deficiency is observed in the body due to the
destruction of p-cells. Therefore, life-substituting insulin therapy is, to date, the only method for treating
Аметов А.С.1, Невольникова А.О.2, Мишра О.А.3, Голубева Л. Б.4
patients with this pathology. The leading role in the formation of a stable glycemic profile, first of all, to basal insulin. Despite the obvious advantages of the already existing basal insulin analogs, in many patients with DM1, marked day-to-day differences in glucose levels as well as unpredictable glucose fluctuations within the same day and hypoglycemia are still observed. The article presents a clinical analysis of the use of insulin glargine with a concentration of 300 U/ml (Toujeo) in 70 patients with DM1 in real outpatient practice. The important clinical features and control points for the initiation of Toujeo therapy are described in detail, which allows using a new preparation of basal insulin with maximum efficiency.
Keywords:
diabetes mellitus type 1, basal insulin preparations, practical application, clinical features, Lantus, glargine, Toujeo
Endocrinology: News, Opinions, Training. 2017; (3): 51-63.
Received: 05.09.2017. Accepted: 27.09.2017.
Как известно, сахарный диабет типа 1 (СД1) - это нарушение углеводного обмена, вызванное деструкцией р-клеток поджелудочной железы, приводящее к абсолютной недостаточности инсулина [1, 2]. Он был выделен как наиболее тяжелая форма сахарного диабета (СД) достаточно давно, но под иными названиями: юношеский диабет, ювенильный диабет, ведь в подавляющем большинстве случаев дебют СД1 приходится на детский и подростковый возраст. Согласно статистическим данным, его доля в общей структуре СД составляет 10-15% [2, 3]. На первый взгляд доля невысока, но такое впечатление поверхностно: тяжесть этого заболевания, сложности терапии, высокая стоимость лечения и реабилитации, ранняя инвалидизация, а также высокая смертность больных с данной патологией делают СД1 значимой медико-социальной проблемой. Более того, за последние годы отмечена тенденция к увеличению заболеваемости СД1. Как показывают результаты эпидемиологических исследований, в России за 10 лет (2000-2009 гг.) зафиксирован рост заболеваемости СД1 с 10,4 до 13,3 на 100 тыс. детского населения, с 12,0 до 15,6 на 100 тыс. подросткового населения и с 224,5 до 229,9 на 100 тыс. взрослого населения [2]. Очевидно, что эти цифры заставляют относиться к СД1 с еще большей серьезностью.
Как уже упоминалось, при СД1 в организме развивается абсолютный дефицит инсулина. Поэтому пожизненная заместительная инсулинотерапия на сегодняшний день является единственным методом лечения пациентов с данной патологией [1]. Для того чтобы полностью воспроизвести физиологическую секрецию инсулина р-клетками поджелудочной железы, в настоящее время используется так называемая интенсифицированная инсулинотерапия. Она предполагает режим многократных инъекций с использованием базаль-ного и прандиального инсулина. Этот режим наилучшим образом позволяет поддерживать уровень глюкозы в крови у больного СД1, максимально приближая его к нормальным показателям. Надо четко понимать, что именно гипергликемия является основным пусковым фактором в каскаде метаболических поломок при СД1. Коморбидность, как правило, возникает позже, вследствие плохого гликемического контроля. Напомним, что манифест СД1 в основном приходится на молодой возраст, когда уровень общего здоровья
человека еще достаточно высок. В связи с этим достижение целевой гликемии - обязательное условие, а также лучшая профилактика развития и прогрессирования макро-и микрососудистых осложнений СД1. Данный постулат был убедительно доказан целым рядом многолетних исследований. Наиболее известное из них, ставшее уже хрестоматийным, - это многоцентровое масштабное рандомизированное исследование Diabetes Control and Complication Trial (DCCT, 1993) [4]. Результаты DCCT наглядно показали, что хорошая компенсация углеводного обмена позволяет предотвратить или замедлить прогрессирование осложнений СД1: непро-лиферативной ретинопатии - на 54-76%; препролифератив-ной и пролиферативной ретинопатии, требующей лазероко-агуляции, - на 47-56%; микроальбуминурии - на 34-43%; нейропатии - на 57-69%; макрососудистых осложнений -на 41% [2]. Более того, анализ отдаленных исходов DCCT продемонстрировал удивительный феномен «метаболической памяти». Это подчеркивает, насколько важен хороший гликемический контроль в дебюте СД1, который существенно влияет на дальнейший прогноз заболевания у пациента.
Причины неудовлетворительного гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 1
К большому сожалению, дать хороший старт и достичь целевой гликемии получается далеко не у всех больных СД1. Так, по данным Эндокринологического диспансера г. Москвы на ноябрь 2015 г., из всех пациентов с СД1, обратившихся туда за лечебной помощью, только у трети (38%) уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с) был <7%; в 26% случаев уровень НЬА1с находился в диапазоне 7-8%, а у 36% больных НЬА1с превышал 8% [5]. Еще более печально, что эти цифры подтверждаются реальной клинической практикой. Полагаем, каждый практикующий эндокринолог на собственном опыте знает, что добиться оптимальных показателей углеводного обмена у данной категории пациентов -это трудная задача, решение которой является и огромной победой, и большим искусством. О причинах плохого гликемического контроля можно рассуждать очень много, равно как и искать виновных. Безусловно, колоссальную роль в
