CC BY
105
Казанский медицинский журнал
2011 г., том 92, № 5
sectors. Washington, DC: National Academies Press; 2009. http://www.nap.edu/catalog.php?record_id=12642 accessed on August 2nd 2011.
15. Jesus J.E. Ethical challenges and considerations of short term international medical initiatives: an excursion to Ghana as a case study // Ann. Emerg. Med. — 2010. — Vol. 55. — P. 17 — 22.
16. Kanter S.L. Global health is more important in a smaller world // Acad. Med. — 2008. — Vol. 83. — P. 115 — 116.
17. Koplan J.P., Bond T.C., Merson M.H. et al. Towards a common definition of global health. // Lancet. — 2009. — Vol. 373(9679). — P. 1993 — 1995.
18. Merton R.K., Sztompka P. On social structure and science. — Chicago: University of Chicago Press. — 1996. — 248 p.
19. Molesworth K., Ferron S., Merkle R. International Approaches to Community Based Health. Swedish Tropical Institute. 2005. http://www.sdc_health.ch/priorities_in_ health/pro_poor_health_service/community_based_health_ service/intrenational_app roaches_t accessed on July 30th 2011.
20. Msuya J. Horizontal and vertical delivery of health services: What are the trade offs?. World Development Report 2004/5. http://www.wds.worldbank.org/.../IB/.../310 436360_200502761000211.pdf accessed on august 15th 2011.
21. Suchdev P., Ahrens K., Click E, et al. A model for sustainable short-term international medical trips // Ambul. Pediatr. — 2007. — Vol. 7. — P. 317 — 320.
22. The Christian Community’s Contribution to the Evolution of Community-Based Primary Health Care based upon a presentation by Dr. Carl E. Taylor, Dr.
John H. Bryant. http://www.mmh-mms.com/downloads/ ccihchristiancontribution.pdf accessed on July 31st 2011.
23. Velji A. International health // West J. Med. — 1991. — Vol. 155. — P. 308-309.
24. Velji A., Bryant J.H.Global Health: Evolving meanings // Infect. Dis. Clin. N. Am. — 2011. — Vol. 25. — P. 299 — 309.
25. Walsh J.A., Warren K.S. Selective primary health care: an interim strategy for disease control in developing countries // N. Engl. J. Med. — 1979. — Vol. 301. — P. 967 — 974.
26. Winslow C.E. The untilled fields of public health. // Science. — 1920. — Vol. 51 (1306). — P. 23 — 33.
27. World Health Organization commission on social determinants of health 2008, http://www.who.int/social_ determinants/final_report/en/index.html accessed on august 1st 2011.
28. World Health Organization. Constitution of the World Health Organization. 2006. http://www.who.int/ governance/eb/who_constitution_en.pdf
29. World Health Organization, UNICEF. Report of the International Conference on Primary Health Care. — Alma-Ata USSR, 6-12 September 1978. http://www.who.int/ hpr/NPH/docs/declaration_almaata.pdf accessed on July 29th 2011.
30.http://www.cugh.org/sites/default/files/survey summary.pdf accessed on August 3, 2011.
31. http://www.uniteforsight.org/global-health-history/ module2 accessed on July 30, 2011.
32. http://www.uniteforsight.org/cultural-competency/ module6 accessed August 18, 2011.
УДК 614.253:616-092.6
ПРАВИЛА ДОЛЖНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ ПРОТИВ ХЕЛЬСИНКСКОЙ ДЕКЛАРАЦИИ
Василий Викторович Власов Общество специалистов доказательной медицины
Реферат
Проанализированы процесс и последствия замены требований Хельсинской декларации на GCP в этическом контроле исследований и в российском национальном регулировании. Рассмотрены публикации, содержащие критику Хельсинской декларации за период 1980 - 2010 гг. и процесс внедрения GCP в практику лечебных учреждений России. Развитие Хельсинской декларации с конца XX века выражалось в лучшей защите интересов участников исследования, в том числе в менее развитых странах. После организации Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств, применяемых у человека (1990), надзорные органы и крупные производители лекарств разработали альтернативные требования к клиническим испытаниям, которые не подразумевают полной защиты участников из бедных стран и позволяют шире использовать плацебо. В России GCP в полном переводе приняты как национальный стандарт. Врачи должны знать, чем отличаются требования GCP от Хельсинской декларации и в случае несоответствия протокола испытания требованиям последней отказываться от участия в таком исследовании. Граждане, дающие согласие на участие в исследовании, должны быть осведомлены о требованиях международного медицинского сообщества к справедливому и безопасному исследованию лекарств и других вмешательств.
Ключевые слова: рандомизированные контролируемые испытания, этический контроль, Хельсинкская декларация.
THE RULES OF GOOD CLINICAL PRACTICE AGAINST THE HELSINKI DECLARATION. V.V. Vlassov, Society of experts in evidence-based medicine. Analyzed was the process and consequences of the Helsinki Declaration requirements replacement by GCP in ethical monitoring of research and in the Russian national regulation. Reviewed were the publications, containing criticism of the Helsinki Declaration for the period 1980 - 2010 and the process of introducing GCP into practice in Russian medical institutions. Development of the Declaration of Helsinki since the end of the 20th century was reflected in better protection of the interests of research participants, including those in less developed countries. After
Автор для переписки: vlassov@ cochrane.ru 748
organizing the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Drugs used in Humans (1990), the supervisory authorities and major drug manufacturers developed alternative requirements for clinical trials, which did not intend to protect participants from poor countries and allowed a wider usage of placebo. In Russia, GCP in its full translation has been adopted as a national standard. Physicians should be aware of the differences between the requirements of GCP and the Helsinki Declaration, in cases if the trial protocol is inconsistent with the requirements of the latter should refuse to participate in such a study. Citizens, who give consent for participation in a study, need to be aware of the requirements of the international medical community for an unbiased and safe study of drugs and other interventions. Key words: randomized controlled trials, ethical control, the Helsinki Declaration.
Происхождение декларации
Всемирная Медицинская Ассоциация (ВМА) была создана врачами из 47 стран в 1947 г. в свете решений Нюрнбергского процесса над фашистскими врачами, трагического опыта второй мировой войны, включая вовлеченность врачей в реализацию бесчеловечной политики в Европе, Азии и Африке. Сейчас ВМА объединяет национальные медицинские организации 95 стран. СССР никогда не участвовал в работе ВМА. После провозглашения независимости России несколько вновь созданных медицинских организаций пытались от имени врачей России вступить в ВМА, что в итоге удалось Российскому медицинскому обществу. Поскольку последнее имеет слабое влияние на развитие здравоохранения страны, решения ВМА претворяются в жизнь как и двадцать лет назад через международное законодательство, через приведение национального законодательства в соответствие с зарубежным опытом и требованиями дня.
Одним из важнейших документов ВМА была Хельсинкская декларация (ХД), принятая в 1964 г., полное название которой звучит как «Этические принципы медицинских исследований с участием людей». В последующие годы декларация многократно изменялась в соответствии с мировой практикой, потребностями участников медицинских исследований и принципом справедливости. ХД была дополнена в руководствах по этическим принципам проведения исследований с участием человека, изданных Советом научных медицинских обществ (CIOMS), ЮНЕСКО и некоторыми национальными организациями, что отчасти усложнило её трактовку [3]. Несмотря на то что ХД не является частью международного права, ее во многих странах, в том числе в США, при необходимости законодатели и суды признают как основополагающий документ. Тем не менее ХД остается «моральным ориентиром», а не инструментом регулирования.
Клинические испытания
Примерно в то же время после публикации результатов первого рандомизированного клинического испытания (РКИ) в 1946 г. в Северной Америке и Европе начинает меняться подход к выдаче разрешений на внедрение в практику новых лекарств. Помимо унификации юридической процедуры, акцент сместился на экспериментальные данные, полученные в исследованиях на человеке (с участием человека — по терминологии ХД). Решающим этапом в трансформации становится создание Международной конференции по гармонизации (The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH). Эту организацию образовали в 1990 г. влиятельные государственные регуляторы рынка лекарств (США, Европы и Японии) и крупные фармацевтические компании в целях рационализирования предъявляемых к новым «продуктам» требований и таким образом упрощения системы регистрации лекарств.
Среди документов ICH одними из первых были рекомендации по должной клинической практике (Good Clinical Practice — GCP, 1996). Согласно современной версии GCP, они являются «международным этическим и научным стандартом качества в дизайне, проведении, регистрации и обнародовании клинических испытаний (КИ) с участием людей». Соответствие этому стандарту гарантирует защиту прав, безопасность и благополучие участников испытаний в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, а также достоверность данных КИ. Ссылка одновременно на GCP и ХД стала почти повсеместной практикой начиная от учебных текстов и заканчивая протоколами РКИ и статьями в журналах. Этим создается впечатление, что GCP и ХД предъявляют одинаковые требования к безопасности участников исследований. Между тем различия существуют, и их нельзя назвать незначительными. Если ХД — этический кодекс, провозглашающий
принципы и критерии, то GCP — сборник существующих процедур; если ХД формулируется международной организацией с представительным членством на основе открытых дискуссий и голосования, то GCP — продукт договоренности узкого и закрытого круга сторон с ограниченными интересами. В то время как ХД полноценно освещает разные стороны обеспечения безопасности участников КИ и любых других исследований с участием человека, GCP концентрируется на клинических испытаниях лекарств. При этом в GCP рассматривается широкий круг аспектов стандартизации испытаний, выходящий за пределы ХД.
Плацебо-контролируемые испытания
ХД признает приемлемыми плацебо-контролируемые КИ в ситуациях, когда для лечения изучаемого состояния нет средств с установленной эффективностью (в версии с 1996 г.) [3]. В случае, если таковые есть, новые вмешательства должны сравниваться с лучшими из имеющихся аналогов. Этот принцип не вызывает возражений почти ни у кого [7]. Действительно, если существует лечебное вмешательство с установленной эффективностью, значит, лица, получающие плацебо, будут оставлены без помощи в процессе исследования. Вместе с тем приглашаемые для участия в КИ пациенты не могут быть заверены, что их лечение будет одинаковым, в какую бы группу они ни попали в результате рандомизации (принцип равенства перспективы или эк-виполентность, equipoise). ХД допускает возможность проведения плацебо-контроли-руемых КИ в случаях, когда убедительные научные данные требуют использования плацебо в группе сравнения при условии, что участники КИ не будут подвергаться какому-либо риску существенного вреда и чтобы принимались исключительные меры против возможного злоупотребления плацебо-контролем.
К необходимости ограничения использования плацебо-контроля пришли не вчера. В результате развития этого направления в арсенале КИ появились дизайны с двойным контролем (стандартное вмешательство и плацебо, что позволяет сравнивать два вмешательства между собою и с плацебо) и методы испытаний на неменьшую эффективность (non-inferiority trials). Как сформулировал Д. Саккет (Dave Sackett), «это просто глупо — выяснять, лучше ли новое лечение, чем плацебо, когда
750
уже есть эффективное лечение» [6]. Несмотря на то что вопрос о допустимости плацебо-контроля кажется ясным, а исключения из правила недопустимости плацебо-контроля явно сводятся к ситуациям, когда существует обоснованное сомнение в эффективности установленного (общепринятого) способа лечения, вокруг использования плацебо-контроля идет борьба. В ней, на первый взгляд, индустрия и контролирующие организации выступают единым фронтом. Так, в 2008 г. Комиссия по контролю над лекарствами и питательными веществами (FDA) определила, что если проводимые за рубежом КИ предназначены для регистрации продукта в США, то они не обязательно должны соответствовать ХД. Для FDA достаточно соответствия КИ требованиям GCP. Отказ FDA от следования требованиям ХД нельзя считать внутренним делом США [4]. Требования ХД — это минимальные требования к этичности экспериментов с участием человека. Отказ от них в США, возможно, не приведет к катастрофическим последствиям для американских па-циентов-участников КИ, поскольку в США сформировалась достаточно эффективная система общественного контроля. Вместе с тем проведение исследований за рубежом высвобождается от важного элемента контроля. США — самый большой в мире рынок лекарств и медицинских приборов и предметов медицинского назначения, здесь финансируется больше всего медикобиологических исследований. Получается, что производители, ориентирующиеся на США, могут не соблюдать требования ХД, когда проводят КИ за рубежом. Начальник отдела FDA по изучению новых лекарственных средств Роберт Темпл заявил: «Мы еще посмотрим, останется ли ХД этическим стандартом для мира» [8].
Защита представителей уязвимых групп
Воззрения о важности защиты представителей уязвимых групп населения составляют основу медицинской этики. Согласно клятве Гиппократа, больные уязвимы и нуждаются в защите врача [2]. Хельсинкская декларация детализирует эти взгляды, формулируя запрет на проведение исследований с участием представителей уязвимых групп, если эти исследования не служат специфическим интересам этих групп и если они не могут быть выполнимы с участием менее уязвимых субъектов. В связи с распространением КИ в менее
развитых странах, где испытания могут быть проведены быстрее и с меньшими финансовыми затратами, возникла проблема эксплуатации населения. Люди, «предоставляющие себя для исследований», не могут продолжить экспериментальное лечение или вовсе остаются без доступа к медицинской помощи. ХД требует, чтобы по завершению КИ всем участникам было доступно действенное лечение в соответствии с их состоянием. Это требование отсутствует в GCP и категорически отвергается индустрией, поскольку продолжение лечения за пределами испытания слишком дорого для спонсора. Проблема практически неактуальна в развитых странах, где соответствующее лечение обеспечивается за счет системы медицинского страхования, но ее значимость весьма ощутимо возрастает в странах бедных. Эта проблема не имеет простого решения, но ХД предлагает этический императив.
В затраты для фарминдустрии входит и требование ХД проводить испытания новых лекарств в сравнении с лучшими существующими аналогами, а не с плацебо [5]. Кроме общего удорожания КИ, проблема усложняется вопросом: какой препарат лучший из существующих — применяемый в Замбии или в США? Если отвечать на него очевидным образом: лучший тот, что используется в богатой стране, то затраты на проведение КИ еще более возрастают. Приведем пример: всякий, кто проводит исследования по ВИЧ-инфекции в Африке, должен предоставить больным участникам антиретровирусную терапию.
Регистрация клинических испытаний
Современная версия ХД требует регистрации всех КИ до начала набора участников. Такое положение появилось вследствие того, что фармацевтические компании избирательно публиковали результаты преимущественно тех исследований, которые способствовали продвижению препарата на рынок. После того, как инициативные группы ученых США продвинули идею регистрации всех КИ в практику, ее поддержала ВОЗ, и сегодня регистрация КИ стала почти всеобщей практикой. К сожалению, в Российской Федерации она не является обязательной, все исследования одобряются, и об утвержденных КИ публикуются минимальные сведения. Дальнейшая судьба КИ остается неизвестной. К практике регистрации были вынуждены присоеди-
ниться фармацевтические компании, и общество в настоящее время значительно лучше осведомлено о проводимых КИ и имеет возможность требовать обнародования их результатов. ICH не изменила содержания GCP, в котором требований к регистрации и обнародованию результатов КИ не содержится. Обсуждается введение требований к обязательному обнародованию результатов КИ в общедоступных регистрах, что должно решить проблему достоверности сведений относительно истинной эффективности и безопасности новых препаратов и вмешательств.
Особенности защиты участников испытаний в Российском законодательстве
По идеологическим соображениям Россия была лишена доступа к Нюрнбергскому кодексу до конца 1980-х годов [1]. После промежуточного периода попыток составить собственный стандарт «по мотивам» GCP, российское правительство приняло национальный стандарт, представляющий собою буквальный перевод GCP (Надлежащая клиническая практика. Национальный стандарт Российской Федерации. ГОСТ Р 523792005; Москва, 2005). При этом российское правительство не участвует в ICH и только копирует «вчерашние» решения (например, признает GCP и ХД, но не вводит регистрацию КИ). В России до сих пор не публикуются результаты значительной части проведенных исследований отчасти из-за отсутствия их обязательной регистрации. В медицинских журналах печатаются статьи об исследованиях новых средств с участием человека без указания на источник финансирования и даже места работы авторов. Более того, систематически выходят в свет статьи об исследованиях, проведенных с участием людей с нарушением принципов ХД, что прямо противоречит ХД — такие статьи не должны приниматься научными журналами.
Спешно введенный в 2010 г. закон «об обращении ЛС», понадобившийся для контроля над ценообразованием, попутно ухудшил защиту участников КИ. Прежде всего это выражается в разрешении КИ с участием недееспособных психически больных лиц по согласию их представителя (ХД явным образом запрещает исследования на уязвимых группах, если они могут быть выполнимы на другом, более защищенном контингенте). Предусмотренный новым законодательством этический контроль осуществляется не независимыми этическими комитетами,
751
Казанский медицинский журнал
2011 г., том 92, № 5
а централизуется в назначаемом министром национальном комитете и подчиненных ему регуляторных органах. Этим Россия принципиально отступает от минимальных требований ХД. Центральный комитет в принципе не может справляться с мониторингом одобряемых им КИ, как этого требует ХД, в силу ограниченности его возможностей.
Серьезной проблемой современной России остается почти полное отсутствие регулирования исследований нелекарственных вмешательств. Если применительно к последним принят стандарт, воспроизводящий ICH GCP, то по отношению к нетерапевтическим и немедицинским исследованиям с участием человека национальные регламенты отсутствуют. Качество ХД и полнота согласия с нею российских врачей и ученых остаются единственной надеждой участников медицинских исследований.
ЛИТЕРАТУРА
1. Власов В.В. Биомедицинская этика в России: почему уроки Нюрнберга не пошли нам впрок // Отечественные записки. - 2006. - №28 (1). - C. 193 - 208.
2. Goodyear M.D.E., Eckenwiler L.A., Ells C. Fresh thinking about the Declaration of Helsinki // Brit. Med. J. — 2008. - Vol. 337. - P. 21 - 28.
3. Goodyear M.D.E., Krleza-Jeric K., Lemmens T. The Declaration of Helsinki // Brit. Med. J. - 2007. - Vol. 335 (7621). - P. 624 - 625.
4. Goodyear M.D.E, Lemmens T, Sprumont D., Tangwa G. Does the FDA have the authority to trump the Declaration of Helsinki? //Brit. Med. J. - 2009 - Vol. 338 - P. b1559.
5. O'Neil P. Ethics guidelines for clinical trials to be revised // Can. Med. Ass. J. - 2008. - Vol. 178. (2). - P. 138.
6. Sackett D.L. Superiority trials, non-inferiority trials, and prisoners of the 2-sided null hypothesis // Evidence Based Medicine. - 2004. - Vol. 9 (2). - P. 38 - 39.
7. Temple R., Ellenberg S.S. Placebo-controlled trials and active-control trials in the evaluation of new treatments. Part 1: ethical and scientific issues // Ann. Intern. Med. - 2000. -Vol. 133 (6). - P. 455 - 463.
8. Vastag B. Helsinki Discord? A Controversial Declaration // JAMA. - 2000 - Vol. 284. - (23). - P. 2983 -2985.
УДК 612.67: 612.015.3: 613.24: 612.087
ГЕРОНТОЛОГИЯ ЕЧ SILICO - ЗДОРОВЬЕ, ДОЛГОЛЕТИЕ И ВОПРОСЫ ПИТАНИЯ
Василий Николаевич Новосельцев
Институт проблем управления им. В.А. Трапезникова РАН, г. Москва
Реферат
Рассмотрены актуальные вопросы современной геронтологии и биогеронтологии в связи с проблемой активного долголетия и поддержания здоровья. Обсуждены роль и место компьютерного моделирования в науке о старении, показана эффективность экспериментов in silico для решения теоретических и практических задач оптимизации пищевых режимов с целью достижения наибольшей индивидуальной продолжительности жизни.
Ключевые слова: старение, здоровье, продолжительность жизни, гомеостаз, математическое моделирование, вычислительный эксперимент, репродукция, питание.
GERONTOLOGY IN SILICO - HEALTH, LONGEVITY AND NUTRITION ISSUES. V.N. Novoseltsev. V.A. Trapeznikov Institute of Control Sciences of the Russian Academy of Sciences, Moscow. Reviewed were the actual issues of modern gerontology and bio-gerontology in connection with the problem of active longevity and maintaining good health. Discussed were the role and place of computer modeling in the science of aging, shown was the efficiency of in silico experiments for solving theoretical and practical problems of optimization of nutritional regimes in order to achieve a maximal individual duration of life.
Key words: aging, health, duration of life, homeostasis, mathematical modeling, computing experiment, reproduction, nutrition.
Введение
В последние десятилетия как в развитых, так и в развивающихся странах усиливается процесс старения населения. В данном аспекте большую тревогу у демографов вызывает сокращение деторождения. Существующие в Европе представления об идеальном размере семьи никак не отражают этих реалий и не учитывают угроз [16]. Сдвиги в демографической структуре ставят в этих странах перед системами здравоохранения и социальной защиты
Автор для переписки: novoselc@ya.ru
752
новые проблемы, среди них вопросы пенсионного обеспечения, адекватного предоставления медицинской помощи населению, обеспечения нормальной жизни для престарелых и инвалидов и др. Эти проблемы возникают и в нашей стране, хотя выраженного влияния увеличения продолжительности жизни (ПЖ) на социальную сферу пока не прослеживается [5, 40].
В связи с этим возрастает интерес и к геронтологии [1]. В «Программе ООН по исследованиям старения в XXI в.» [23], принятой ООН на ассамблее по проблемам старения в 2002 г., подчеркивается актуаль-
