CC BY
28В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
М.С.Харлап1, Н.А.Соничева2
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ, ПРОЯВЛЯЮЩИХСЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НАРУШЕНИЯМИ РИТМА СЕРДЦА
ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» МЗ РФ, Москва,2Научный комитет лаборатории Health in Code, Испания
Излагаются современные представления о применении генетической диагностики при наследственных заболеваниях, проявляющихся нарушениями ритма сердца и о возможности стратификации риска жизне-угрожающих аритмий на основании полученных результатов генетического тестирования.
Ключевые слова: наследственные заболевания, нарушения ритма сердца, генетическая диагностика, внезапная сердечная смерть, кардиомиопатии, каналопатии.
The current concepts of the genetic testing in inherited arrhythmia disorders and possible application of the obtained results in risk stratification of life-threatening arrhythmias are presented.
Key words: inherited disorders, heart rhythm disturbances, genetic testing, sudden cardiac death, cardiomyopathies, channelopathies
Достижения в медицине и молекулярной биологии делают возможным и необходимым совершенствовать подходы к тактике ведения и лечению пациентов с наследственными заболеваниями, сопряженными с высоким риском развития жизнеопасных нарушений ритма сердца (НРС) и внезапной сердечной смерти (ВСС). Во взрослой популяции в структуре причин ВСС, определяемой как «смерть от сердечной причины в ближайший час после внезапного развития симптомов заболевания», первое место по-прежнему принадлежит коронарной болезни сердца, на долю которой приходится 80% этих случаев, кардиомиопатии занимают второе место - 15%, а доля первичных электрических болезней сердца составляет - 5-10% случаев. Генетическая диагностика при наследственных заболеваниях, которые сопряжены с высоким риском ВСС, может существенно повлиять на выбор тактики ведения пациентов и их прогноз.
К настоящему времени по результатам проекта «Геном человека» известны миллионы вариантов последовательностей в человеческом геноме и роль большинства из них пока не известна. Сейчас мы далеки от того, чтобы расшифровкой последовательности генома каждого человека определить все риски развития того или иного заболевания. Однако это не умаляет роли генетического тестирования в определении диагноза и прогноза в случае явного злокачественного фенотипа, т.е. определенной характерной типичной клинической картины жизнеопасного заболевания.
Коротко остановимся на исторической перспективе генетической диагностики:
• 1952 г. - получение первой рентгенограммы структуры ДНК английским биофизиком Розалинд Франклин;
• 1953 г. - открытие структуры ДНК Джеймсом Д. Уот-соном и Фрэнсисом Криком, получившим совместно с Морисом Х.Ф. Уилкинсом в 1962 г. Нобелевскую премию «за открытия, касающиеся молекулярной структуры нуклеиновых кислот и их значения для передачи информации в живых системах»;
© М.С.Харлап, Н.А.Соничева
• 1977 г. - первое секвенирование ДНК, выполненное Фредериком Сенгером и Уолтером Гилбертом, получившими за это в 1980 г. Нобелевскую премию по химии, которую они разделили с Полом Бергом;
• 1987 г. - создание первого прибора для автоматического секвенирования ДНК;
• 1990-2007 гг. - основные вехи проекта «Геном человека»;
• 2013 г. - внедрение в практику автоматизированного секвенирования генома человека.
Совершенствование методов генетического анализа позволило за последние десятилетия более детально изучить изменения в генах, которые могут являться причиной жизнеопасных состояний. В настоящее время известно более 50 генов и сотни мутаций, ответственных за кардиомиопатии и первичные электрические болезни сердца.
Наследственные заболевания, ассоциированные с развитием НРС, при которых целесообразно проведение генетического тестирования, можно разделить на две группы:
1 группа - болезни со структурными изменениями миокарда;
2 группа - так называемые «первичные электрические заболевания сердца» без структурной патологии сердечно-сосудистой системы, ранее называемые «кана-лопатиями», так как первые мутации были найдены именно в генах, ответственных за белки ионных каналов, отвечающих за нормальную электрофизиологию клеток.
К первой группе относятся:
• гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП), названная «саркомеропатией», так как мутации, ответственные за заболевание, первично найдены в генах, кодирующих белки саркомеров;
• дилятационная кардиомиопатия (ДКМП), названная «цитосклетопатией», так как за наследственные ее формы несут ответственность измененные белки ци-тоскелета;
• аритмогенная кардиомиопатия / дисплазия правого желудочка (АКДПЖ);
• некомпактная кардиомиопатия (НКМП), со сложным, не полностью изученным механизмом наследования.
Ко второй группе относятся:
• синдром удлиненного интервала QT (Long QT Syndrome - LQTS);
• синдром укороченного интервала QT (SQT);
• синдром Бругада (СБ);
• катехоламин-зависимая (катехоламинэргическая) полиморфная желудочковая тахикардия (catecholamin-ergic polymorphic ventricular tachycardia - CPVT);
Гены, ассоциированные с гипертрофической кардиол
• синдром внезапной смерти детей младенческого возраста;
• идиопатическая фибрилляция желудочков;
• болезнь Ленегра;
• синдром ранней реполяризации желудочков;
• наследственный синдром Вольфа-Паркинсона-Уай-та
• наследственная форма фибрилляции предсердий.
Большинство синдромов, ассоциированных с высоким риском ВСС, представляют собой типичные моногенные заболевания (признак контролируется одним геном), наследуемые по классическому принципу Гре-гора Менделя. К ним относятся ГКМП, ЬрТ8, СРУТ,
Таблица 1.
патией
Ген Локализация на хромосоме Частота в популяции (%)
Гены, ответственные за белки саркомера. Толстая нить саркомера
Тяжелая цепь р-миозина MYH7 14q11.2 20-30
Регуляторная легкая цепь миозина MYL2 12q23-q24 2-4
Существенная легкая цепь миозина MYL3 3p21.3 1-2
Тонкая нить саркомера
Тропонин Т, сердечная изоформа TNNT2 1q32.1 10
Тропонин I, сердечная изоформа TNNI3 19q13.4 7
а-тропомиозин TPM1 15q22.1 < 1
а-сердечный актин ACTC1 15q11q14 < 1
Промежуточная нить
Сердечный миозин-связывающий белок С MYBPC3 11p11.2 30-40
Редкие гены саркомера и Z-диска*
а-актинин 2 ACTN2 1q43 < 1
Тяжелая цепь а-миозина MYH6 14q11.2 редко
Мышечный LIM белок CSRP3 11p15.1 редко
Телетонин TCAP 1 7q1 2 редко
Гены, ответственные за белки кальциевого обменаа
Фосфоламбан PLN 6q22.3 редко
Кальсеквестрин CASQ2 1p13.1 редко
Джанктофилин 2 JPH2 20q13.12 редко
Несаркомерные гены, ответственные за гипертрофию миокарда
Ген Ассоциированный фенотип Наследование / частота в популяции
АМФ-активируемая протеин-киназа, гамма 2 субъединица PRKAG2 синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта доминантное / редко
Лизосомально-ассоциированный мембранный белок 2 LAMP2 болезнь Данона доминантное / редко
Альфа-галактозидаза GLA болезнь Фабри Х-сцепленное / 1-2% мужчин
Четыре с половиной LIM домены 1 FHL1 БНЫ-связанные заболевания Х-сцепленное / редко
Транстиретин TTR амилоз доминантное
Альфа-глюкозидаза GAA болезнь Помпе рецессивное/редко
Протеин-тирозин фосфатаза, нерецепторного типа 11 PTPN11 синдром Нунан доминантное/редко
Фратаксин FXN болезнь Фридрейха рецессивное/редко
* - для этих генов пока не ясно установлена связь с патогенезом гипертрофической кардиомиопатии.
синдром Бругада. Молекулярно-генетические механизмы этих заболеваний были изучены первыми и более детально разработана их ДНК-диагностика.
Чаще всего наследование этих заболеваний осуществляется по аутосомно-доминантному принципу, что требует пристального внимания клиницистов, особенно кардиологов, к семейному консультированию и семейному генетическому скринингу. Аутосомно-ре-цессивное, сцепленное с полом наследование, а также появление новых мутаций тоже встречаются, но реже. Необходимо отметить, что среди этих первичных заболеваний есть и полигенные, со сложным механизмом наследования и комплексным патогенезом. К ним относятся, например, некомпактная кардиомиопатия и фибрилляция предсердий.
За 25 лет с момента открытия первого гена, ответственного за развитие кардиомиопатии и затем - гена, ответственного за каналопатию, генетическое тестирование превратилось из чисто научного в исследование с клиническим применением. Разработки в области молекулярной и клинической генетики подразумевают наличие мультидисциплинарной группы исследователей, включающей и молекулярных биологов, и клиницистов, и биоинформатиков.
Только в 2011 г. Обществом сердечного ритма (HRS) и Европейской ассоциацией сердечного ритма (EHRA) был разработан экспертный консенсусный документ, в котором изложены основные современные концепции и подходы к генетической диагностике кар-диомиопатий и каналопатий, он будет основой изложенных в данной публикации рекомендаций. Российских национальных рекомендаций по этому вопросу пока не сформулировано.
ГИПЕРТРОФИЧЕСКАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ
ГКМП стала первым наследственным заболеванием сердца, для которого результаты генетического тестирования стали применяться в клинической практике. Первый ген, ответственный за развитие ГКМП идентифицирован в 1989-1990 гг. (W. Mc Kenna, C.Seidman, J.Seidman). К настоящему времени известно, что ГКМП является генетически гетерогенным заболеванием и идентифицировано более 1000 мутаций в более чем 15 генах (табл. 1). При ГКМП 80% мутаций находят в генах, ответственных за белки саркомера -тяжелую цепь ß-миозина и миозин-связывающий протеин С. На долю мутаций тропонина Т, тропонина I и тропомиозина приходится 15% случаев заболевания. В остальных 5% - мутации выявлены в легких цепях миозина и актина. Установлено, что генетическая природа лежит в основе 50% случаев ГКМП. Скорее всего, это заниженный процент, так как стандартные платформы для ДНК-диагностики исследуют обычно 6-8 основных генов, сцепленных с заболеванием.
Распространенность ГКМП в популяции - 1 на 500 человек. ГКМП является одной из ведущих причин ВСС лиц молодого возраста. Фенотипические клинические проявления ГКМП чаще обнаруживаются во взрослом возрасте, что, как правило, осложняет диагностику у детей. Известно, что чаще болеют лица
мужского пола и у них возможно более раннее выявление заболевания.
Согласно последним рекомендациям по диагностике и тактике ведения пациентов с ГКМП, опубликованным в 2014 г., проведение ДНК диагностики необходимо всем больным с предполагаемым или установленным по клиническим критериям диагнозом. Если мутация, ассоциированная с ГКМП, найдена, то необходимо проведение проспективного генотипиро-вания всех членов семьи с целью ранней диагностики и организации наблюдения за асимптомными родственниками (табл. 2, 3).
Семейный генетический скрининг может помочь в постановке диагноза при наличии семейного анамнеза ГКМП или случаев ВСС, особенно ВСС в возрасте менее 40 лет, даже при отсутствии критериев гипертрофии миокарда. Следует особо остановиться на этом новом для широкого круга клиницистов факте диагностики ГКМП только на основании генетического исследования у лиц без документированной гипертрофии миокарда по данным инструментальных методов диагностики. Выявление мутаций, ассоциированных с кардиомиопатиями, в таких случаях являются основным критерием диагноза. Чрезвычайно актуальным это является для решения вопроса о допуске к спорту высоких достижений лиц с отягощенным семейным анамнезом, так как именно ГКМП является основной причиной ВСС у спортсменов во время соревнований (В.Магоп, 2007) - см. табл. 4.
Рядом экспертов еще в 1997 г. предложен термин «злокачественные мутации», так как их наличие связано с высоким риском неблагоприятного прогноза и прогрессирования заболевания. К ним относятся, например, мутации в гене, ответственном за тропонин Т. Крайне важным является также локализация мутации в гене, что приводит к разной степени функциональных изменений. Например, носители мутации А^92в1п при ГКМП имеют более высокий риск ВСС. Ряд экспертов считают, что наличие подобных генетических изменений необходимо учитывать при принятии решения о первичной профилактике ВСС и имплантации кардиовертера-дефибриллятора, но пока данный пункт не внесен в клинические рекомендации по имплантации этих устройств.
Пациенты с клиническим фенотипом ГКМП, но с отсутствием мутаций в генах, ответственных за белки саркомера, имеют меньшую вероятность наличия в семье больных ГКМП, а также более благоприятный прогноз. Существующая классификация кардиомиопатий, скорректированная и принятая Европейским обществом кардиологов в 2007 г., учитывает накопленный опыт по генетической диагностике этих патологий.
ДИЛЯТАЦИОННАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ
На долю наследственных форм приходится около 30-35% ДКМП. Распространенность идиопатической/ семейной формы заболевания в США 1:2000 населения. К настоящему времени обнаружено около 50 генов, связанных с ДКМП, часть из них представлена в табл. 5. Данные о генетической природе заболевания
используются для классификации ДКМП (табл. 6). Мутации в гене LMNA, кодирующем ядерные белки семейства ламина (ламин А и ламин С), приводят к самому распространенному генетическому варианту ДКМП. Они составляют около 8% всех семейных случаев заболевания и в 90% случаев приводят к серьезным нарушениям проводимости сердца, а также значительно повышают риск ВСС до развития симптомов недостаточности кровообращения. Мутации в гене RBM20 также связаны с неблагоприятным прогнозом ДКМП.
Основная цель генетической диагностики - получение полноценной информации о патогенезе заболевания и сравнении генетических и фенотипических данных для дальнейшей оценки клинической картины, семейного консультирования и возможного определения прогноза. Крайне важным является подтверждение
связи выявленных генетических изменений с клиническим фенотипом.
Сформулированы рекомендации по генетической диагностике ДКМП:
• полное или прицельное (LMNA, SCN5A) генетическое тестирование рекомендуется пациентам с ДКМП со значимыми нарушениями проводимости сердца (атриовентрикулярная блокада разной степени) и/или семейным анамнезом ВСС;
• для подтверждения диагноза при семейной форме ДКМП, риск-стратификации жизнеопасных НРС, с целью организации каскадного генетического тестирования и помощи планирования семьи;
• после идентификации мутации, сцепленной с заболеванием у больного ДКМП, рекомендуется проведение прицельного определения той же мутации у членов семьи.
Таблица 2.
Рекомендации по генетическому тестированию пробандов с гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП)
Рекомендации КД УД
Пациентам, удовлетворяющим критериям ГКМП, что в последующем позволит провести каскадный генетический скрининг родственникам I B
Генетическое тестирование должно быть проведено в сертифицированной генетической лаборатории с наличием опыта по интерпретации мутаций, ассоциированных с кардиомиопатиями I C
Пациентам с предполагаемым диагнозом ГКМП при наличии симптомов заболевания для подтверждения диагноза I B
Пациентам с пограничным диагнозом ГКМП после детальной оценки клинической картины консилиумом специалистов IIA C
При патологоанатомическом диагнозе ГКМП посмертное генетическое тестирование с целью дальнейшего проведения каскадного генетического скрининга родственников IIA C
здесь и далее, КД и УД - класс и уровень доказанности, по Elliott P.M., Anastasakis A., Borger M.A. et al. Authors/ Task Force members. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014 Oct 14;35(39):2733-2779.
Таблица 3.
Рекомендации по генетическому тестированию родственников больных ГКМП
Рекомендации КД УД
Каскадный генетический скрининг рекомендуется взрослым родственникам (первой линии родства) пациентов с выявленной определенной мутацией, ответственной за ГКМП I B
Детям пациентов (в возрасте от 10 лет), у которых выявлена определенная мутация, ответственная за ГКМП, рекомендуется проведение генетического тестирования в соответствии с локальными национальными рекомендациями по генетическому тестированию у детей IIA C
по Charron P., Arad M., Arbustini E. et al. Genetic counselling and testing in cardiomyopathies: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2010;31:2715-2726.
Таблица 4.
Рекомендации по наблюдению за носителями мутаций ГКМП при отсутствии клинических проявлений заболевания
Рекомендации КД УД
При наличии определенной мутации, ответственной за ГКМП, при отсутствии критериев проявления (экспрессии) заболевания, спортивная активность может быть разрешена после оценки типа мутации, вида спорта, после тщательного регулярного повторного клинического обследования IIB C
no Pelliccia A., Corrado D., Bjomstad H.H. et al.Recommendations for participation in competitive sport and leisure-time physical activity in individuals with cardiomyopathies, myocarditis and pericarditis. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2006; 13:876-885
Таблица 5.
Гены, ассоциированные с дилятационной кардиомиопатией
Ген Локализация на хромосоме Частота в популяции (%)
Титин TTN 2q31.2 20
Тяжелая цепь а-миозина MYH6 14q11.2 4
Тяжелая цепь ß-миозина MYH7 14q11.2 4-7
Ламин А LMNA 1q22 2-6
Миопалладин MYPN 10q21.3 3
Тип V альфа-субъединицы вольтаж-активируемого сердечного натриевого канала SCN5A 3p22.2 2-3
Тропонин I, сердечная изоформа TNNI3 19q13.4 2-3
LIM-домен связывающий белок 3 (Cypher/ZASP) LDB3 10q23.2 1-3
Фосфоламбан PLN 6q22.31 1-3
Тропонин Т, сердечная изоформа TNNT2 1q32.1 1-3
Тропонин С TNNC1 3p21.1 редко*
Тафаззин TAZ Xq28 редко
РНК-связывающий белок 20 RBM20 10q25.2 редко
Мышечный LIM белок CSRP3 11p15.1 редко
Десмин DES 2q35 редко
Альфа 2 актинин ACTN2 1q43 редко
Ламинин А-4 LAMA4 6q21 редко
Анкирин с повторяющимися доменами 1 ANKRD1 10q21.3 редко
Тропомиозин 1 TPM1 15q22.2 редко
Дистрофин DMD Xp21.2-p21.1 редко
Винкулин VCL 10q22.2 редко
Эмерин EMD Xq28 редко
Миозенин 1 MYOZ1 10q22.2 редко
Сердечный миозин-связывающий белок С MYBPC3 11p11.2 редко
BCL2-ассоциированный атаноген 3 BAG3 10q26.11 редко
АТФ-связывающий белок 9, подсемейство С ABCC9 12p12.1 редко
Лизосомально-ассоциированный мембранный белок 2 LAMP2 Xq24 редко
Белок «отсутствия глаза» дрозофилы 4 EYA4 6q23.2 редко
Тимопоетин TMPO 12q23.1 редко
Презенилин 1 PSEN1 14q24.2 редко
Презенилин 2 PSEN2 1q42.13 редко
Дельта-саркогликан SGCD 5q33.2-q33.3 редко
Метавинкулин VCL 10q22.2 редко
Телетонин TCAP 17q12 редко
Псенилин PSEN1/2 14q24.2 редко
Альфа В кристалин CRYAB 11q23.1 редко
Сердечный актин ACTC 15q14 редко
PDZ LIM - домен белок 3 PDLIM3 4q35.1 редко
Интегрин-связанная киназа ILK 11p15.4, редко
5-Саркогликан SGCD 5q33.2-q33.3 редко
Анкирин с повторяющимися доменами ANKRD1 10q23.31 редко
где, * - редко определяется, как менее 1% случаев заболевания, для некоторых из этих генов пока не ясно установлена связь с патогенезом дилятационной кардиомиопатии, по Hershberger R.E., Morales A., Siegfried J.D. Clinical and genetic issues in dilated cardiomyopathy: a review for genetic professionals // Genet Med. 2010 Nov;12(11): 665-667.
АРИТМОГЕННАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ / ДИСПЛАЗИЯ ПРАВОГО ЖЕЛУДОЧКА
АКДПЖ - наследственная кардиомиопатия, на долю которой приходится до 5% случаев ВСС, характеризующаяся жизнеопасными аритмиями и нарушением функции преимущественно правого желудочка. Распространенность - 1:2000-1:5000 населения США. Заболевание, которому первоначально было дано название «аритмогенная дисплазия правого желудочка» описано в 1977 г. (G.H.Fontaine). В 50% случаев АКДПЖ наследуется по аутосомно-доминантному типу, характеризуется прогрессирующим течением с высоким риском ВСС, развитием желудочковых аритмий и сердечной недостаточности вследствие фиброз-но-жирового замещения миокарда.
Сформулированные в 1994 г. диагностические критерии АКДПЖ, модифицированы и опубликованы в 2010 г. (F.Marcus et al.). Диагноз базируется на наличии больших и малых критериев, включает оценку данных по шести различным категориям. Диагностика часто довольно сложна вследствие гетерогенности
клинической картины, крайне высокой вариабельности внутри- и межсемейной экспрессии и неполной пене-трантности. Мужской пол является независимым отрицательным прогностическим признаком при АКДПЖ, независимо от генотипа. Такая, так называемая, «пластичность» генотип-фенотипа пока до конца не объяснена и не изучена.
В 24% случаев ВСС становится первой манифестацией заболевания, что делает крайне актуальным раннюю доклиническую диагностику. Визуализирующие методики - эхокардиография, мультиспиральная компьютерная и магнитно-резонансная томография играют крайне важную роль в определении структурных и функциональных нарушений. В настоящее время доказана возможность вовлечения в патологический процесс как изолированно правого, так и левого желудочка, а также и бивентрикулярное поражение. Вместе с тем, следует отметить, что данные изменения могут появляться позднее электрических нарушений, и первыми признаками заболевания могут стать НРС.
В 1994 г. был выявлен первый локус, сцепленный с заболеванием. Генетические исследования при АКДПЖ в 60% случаев идентифицировали мутации в генах, ко-
Таблица 6.
Фенотипическая и генотипическая номенклатура дилятационной кардиомиопатии
Формы ДКМП Фенотип Генотип
неспецифический специфический
Спорадическая идиопатическая ДКМП генетически детерминированная ДКМП TNNT2-,nKMn
Семейная семейная ДКМП LMNA-ДКМП; МУН7-ДКМП и др.
по Hershberger R.E., Morales A., Siegfried J.D. Clinical and genetic issues in dilated cardiomyopathy: a review for genetics professionals. Genet Med. 2010 Nov;12(11):655-667
Таблица 7.
Гены, ассоциированные с аритмогенной кардиомиопатией /дисплазией правого желудочка
Ген Локализация на хромосоме Фенотип / наследование / частота в популяции (%)
Трансформирующий фактор роста, бета 3 TGFB3 14q24.3 АКДПЖ1 аномалия Уля / АД / 6,3
Рианодиновый рецептор 2 RYR2 1q42-q43 АКДПЖ2 / АД / редко
14q12-q22 АКДПЖ3 / АД
2q32.1-q32.3 АКДПЖ4 / АД
Трансмембранный белок 43 TMEM43 3p25.1 АКДПЖ5 / АД / 0,8
10p14-p12 АКДПЖ6 /?
Десмин DES 2q35 АКДПЖ7 /АР, АД /1,0
Десмоплакин DSP 6p24.3 АКДПЖ8 / АД / 20,8
Плакофилин 2 PKP2 12p11.21 АКДПЖ9 / АД
Десмоглеин 2 DSG2 18q12.1 АКДПЖ 10 / АД /11,3
Десмоколлин 2 DSC2 18q12.1 АКДПЖ 11 / АД, АР / 10,3
Плакоглобин JUP 17q21.2 АКДПЖ 12 / АД / 3,3
17q21.2 АКДПЖ 12 болезнь Наксоса / АР
Альфа 3 катенин CTNNA3 10q21. АКДПЖ 13 / 0,5
Титин TTN 2q31.2 2,1
Фосфоламбан PLN 6q22.31 0,3
Ламин А LMNA 1q22 1,0
по http://omim.org/entry/107970, где АД - аутосомно-доминантное, АР - аутосомно-рецессивное
дирующих десмосомы, вставочные диски кардиомио-цитов, приводящие к нарушению электромеханического сопряжения, что вызывает электрическую нестабильность и как следствие - желудочковые НРС. К настоящему времени найдены мутации в генах, ответственных не только за белки десмосом, а также за сократительные белки и белки клеточной адгезии (табл. 7).
Оценка семейного анамнеза АКДПЖ и проведение ДНК-диагностики для выявления ассоциированных с этим заболеванием мутаций включены в рекомендации по диагностике и крайне важны для семейного скрининга. Семейный анамнез присутствует в 30-50% случаев. Редко встречающиеся аутосомно-ре-цессивные формы заболевания описаны как болезнь Наксос (Naxos) и синдром Карвайела. Значение генетического тестирования можно объяснить еще и тем фактом, что оценка критериев диагностики АКДПЖ по данным визуализирующих методов крайне оператор-зависима, выявление же мутаций позволяет в ряде случаев определиться с диагнозом и выбрать тактику ведения пациентов.
Рекомендации по генетической диагностике АКДПЖ:
• генетическое тестирование или прицельное генетическое тестирование (гены DSC2, DSG2, DSP, JUP, PKP2, TMEM43) может быть полезно пациентам, удовлетворяющим критериям диагноза АКДПЖ;
• генетическое тестирование может быть рассмотрено для пациентов с предположительным диагнозом АКДПЖ (1 большой или 2 малых критерия);
• генетическое исследование не рекомендовано пациентам только с одним малым критерием АКДПЖ;
• определение специфической мутации рекомендовано членам семьи пациента с генетически доказанной АКДПЖ.
НЕКОМПАКТНАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ
НКМП - это неклассифицированная кардиомио-патия, проявляющаяся выраженной трабекулярностью миокарда левого желудочка (в ряде случаев может вовлекаться и правый желудочек) с широкими межтрабе-кулярными пространствами, генезом которой является арест эндомиокардиального морфогенеза. Встречаются спорадические и семейные формы заболевания. Среди всех случаев около 30% приходится на семейную НКМП. Гены, выявленные при этой кардиомиопатии, также находят при ГКМП и ДКМП (табл. 8). Изолированная форма НКМП левого желудочка встречается реже сочетания синдрома НКМП и ГКМП/ДКМП, а также разных форм скелетных миопатий.
Рекомендации по генетической диагностике НКМП:
• генетическое тестирование может быть полезно при НКМП, диагностированной по утвержденным клини-ко-инструментальным критериям, для подтверждения диагноза;
• членам семьи пробанда с выявленной определенной мутацией рекомендуется проведение прицельного генетического тестирования для определения семейной мутации.
СИНДРОМ УДЛИНЕННОГО ИНТЕРВАЛА QT
LQTS - первичное электрическое заболевание сердца, характеризующееся высоким риском ВСС, рецидивирующими обморочными состояниями, удлинением интервала QT на ЭКГ и желудочковой аритмией типа «пируэт». LQTS является ведущей причиной ВСС молодых людей при отсутствии структурной патологии сердца. Он включает относительно часто встречающийся фенотипический вариант (синдром Романо-Уорда, наследуемый по аутосомно-доминантному типу, распространенность которого 1:2000 новорожденных) и крайне редкий (синдром Джервелла-Ланге-Нильсен с аутосомно-рецессивным типом наследования, сочетающийся с врожденной глухотой). В 1993 г. предложена и в 2008 г. модифицирована балльная шкала постановки диагноза данного синдрома (табл. 9).
Открытие в 1995-1996 гг. первых трех генов, кодирующих ионные каналы (M.E.Curran, Q.Wang), ответственных за LQTS, полностью изменило подходы к пониманию механизмов развития жизнеопасных аритмий. В настоящее время уже известно 16 генов, ответственных за LQTS (табл. 10). На долю первого мо-лекулярно-генетического варианта LQTS приходится около 80% диагностированных случаев. Разработаны рекомендации по проведению молекулярно-генетичес-кого тестирования (табл. 11). LQTS представляет собой пример реализации применения генетической информации в практической медицине.
Диагноз LQTS может быть установлен c применением результатов генетической диагностики:
1. при наличии >3,5 баллов по шкале риска LQTS при отсутствии вторичных причин для удлинения интервала QT и/или при наличии определенно патогенной мутации в одном из генов, ответственных за LQTS или при наличии интервала QTc>500 мс на повторяющихся стандартных электрокардиограммах (ЭКГ) и при отсутствии вторичных причин для удлинения QT интервала;
2. LQTS может быть диагностирован при QTc, равном 480-499 мс в повторяющихся стандартных ЭКГ, у пациента с необъяснимыми синкопальными состояниями при отсутствии вторичной причины удлинения QT и при отсутствии патогенной мутации.
Уже более чем 30-летний опыт изучения LQTS позволил клиницистам, занимающимся этой проблемой, по клиническим признакам с высокой точностью диагностировать данный синдром до осуществления генетического подтверждения. В нашей стране наибольший научно-клинический опыт в этом вопросе имеет Детский научно-практический центр нарушений сердечного ритма обособленного структурного подразделения « Научно-исследовательского клинического института педиатрии имени академика Ю.Е.Вельтищева» ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова под руководством профессора М.А.Школьниковой. Создана клиническая база данных российских пациентов с LQTS. Крайне важным является наблюдение данной тяжелой категории пациентов в специализированных центрах, имеющих специфические знания в области аритмоло-
гии, молекулярной и клинической генетики, а также осуществление преемственности их курации и своевременное осуществление семейного генетического консультирования и разработки плана семейного генетического скрининга с целью ранней диагностики до появления симптомов заболевания.
Фенотипические и молекулярно-генетические вариа
За время изучения синдрома были выявлены ге-нотип-фенотипические корреляции; определены специфические триггеры злокачественных событий для каждого из вариантов синдрома (стресс - для первого, звуковой раздражитель - для второго, состояние сна, покоя - для третьего варианта Ь0Т8) и разработаны
Таблица 8.
ш некомпактной кардиомиопатии (НКМП)
Заболевание Локус/тип наследования Ген Клинические особенности
НКМП ЛЖ 1 18q12.1 DTNA, дистробревин Сочетание с миопатией
НКМП ЛЖ 2 11p15 - Сочетание с миопатией
НКМП ЛЖ 3: ZASP-связанная миофибрильная миопатия 10q23.2^ ZASP, LDB3, Z-диск ассоциированный белок / LIM-домен связывающий белок Форма прогрессирующей мышечной дистрофии. Повышенный уровень креатин-киназы, полинейропатия, мио-дистрофия, ГКМП/ДКМП
НКМП ЛЖ 4 15q14 ACTC1, альфа-актин, сердечная изоформа Сочетание с ДКМП
НКМП ЛЖ 5 14q12 MYH7, тяжелая цепь бета-мио-зина7 сердечная изоформа Сочетание с ГКМП
НКМП ЛЖ 6 1q32.1 TNNT2, тропонин Т2 Сочетание с ДКМП
НКМП ЛЖ 7 ^11.2/АД MIB1 -
НКМП ЛЖ 8 1р36.32/АД PRDM16 Сочетание с ДКМП
НКМП ЛЖ 9 15q22.2/АД TPM1 Сочетание с ГКМП
НКМП ЛЖ 10 11р11.2/АД MYBPC3, миозин-связывающий протеин С Сочетание с ГКМП
Барт-синдром Xq28 TAZ / G4.5, тафаззин Кардиомиопатия, мышечная дистрофия, нейтропения, задержка роста, аномальные митохондрии и другие изменения
НКМП 3p22.2 SCN5A, альфа-субъединица натриевого канала тип 5 Сочетание с ДКМП
Сочетание НКМП с миопатией
19q13.32 DMPK Миопатия, когнитивные расстройства, полинейропатия и другие полиорганные нарушения
Xq21 DMD, дистрофин
1q22 LMNA, ламин
Бранхио-ото-ренальный синдром (BOR, синдром Мельника-Фрейзера) 8q13.3/АД EYA1/SIX1/SIX5 Аномалии развития наружного уха, кисты шеи, нарушение слуха, аномалии развития почек
Синдром Мель-ник-Нидлз Xq28 FLNA, филамин А Краниофасциальные аномалии, низ-корослость, пороки сердца и другие значимые пороки развития
Синдром Нунана /LEOPARD 12q24.13 PTPN11/RAF1, протеин-тирозин фосфатаза нерецепторного типа 11 Стеноз клапана легочной артерии, малый рост, гипертелоризм, умеренное снижение интеллекта, птоз, криптор-хизм и скелетные нарушения
MIDAS синдром 12q24.13 RAF1 Билатеральная микрофтальмия и бле-фарофимоз, линейная кожная аплазия, микроцефалия
Синдром Beals-Hecht Xp22.2 HCCS, голоцитохром-С-синтаза Врожденная контрактуральная арахно-дактилия
5q23.3 Fibrillin 2, фибриллин 2
HOOD-синдром 9q33.3 LMX1B Онихоостеодисплазия
методы риск-стратификации (табл. 12). В настоящее время из всех электрических заболеваний сердца только для ЬОТ8 предложена генотип-специфическая терапия (табл. 13).
СИНДРОМ УКОРОЧЕННОГО ИНТЕРВАЛА ОТ
8ОТ - редкое первичное электрическое заболевание сердца с аутосомно-доминантным типом наследования и низкой степенью пенетрантности, характеризующееся своеобразным ЭКГ-фенотипом, включающим укорочение интервала ОТ на стандартной ЭКГ (ОТс < 330 мс), частые эпизоды фибрилляции предсердий. Нередко имеется положительный семейный анамнез по ВСС.
Фенотип 8ОТ впервые описан в 1999 г. (ЮиББак). К настоящему времени известно 7 его молекулярно-генетических вариантов, часть из которых представляют собой перекрещивающийся фенотип с синдромом Бру-гада (табл. 10, 14).
Рекомендации по генетической диагностике Синдрома укороченного интервала ОТ:
• прицельное генетическое тестирование (КСКН2, КСМО1, КСШ2) для выявления мутаций, сцепленных с 1-3 молекулярно-генетическими вариантами 8ОТ, может быть рассмотрено для пациентов, у которых кардиологом предположен диагноз 8ОТ на основании клинического обследования, семейного анамнеза и ЭКГ-фенотипа;
• рекомендуется проведение прицельного генетического тестирования родственникам пробанда с 8ОТ1-3 для выявления определенных специфических мутаций, сцепленных с заболеванием.
СИНДРОМ БРУГАДА
СБ - первичное электрическое заболевание сердца с аутосомно-доминантным типом наследования и непол-
Диагностические критерии синдрома удлиненного и
ной пенетрантностью. На его долю приходится 20% случаев ВСС. Распространенность 1:2000 населения США. Клиническое описание впервые дано в 1992 г. братьями Бругада. Данный синдром характеризуется своеобразной ЭКГ-картиной - изменениями в правых грудных отведениях по типу блокады правой ножки пучка Гиса и наличием элевации сегмента ST разной степени выраженности, что позволило выделить 3 ЭКГ-фенотипа:
• тип 1 - элевация сегмента ST более 2 мм «сводчатой» конфигурации;
• тип 2 - элевация сегмента ST «седловидной» конфигурации;
• тип 3 - элевация сегмента ST <1 мм при «седловидной» либо «сводчатой» конфигурации.
К настоящему времени известно 9 молекулярно-генетических вариантов СБ, изменения в 22 генах ассоциированы с заболеванием (см. табл. 10). В 20-30% случаев мутации находятся в гене, ответственном за альфа-субъединицу вольтаж-зависимого натриевого канала - SCN5A. Остальные гены представляют спорадические случаи или отдельные семьи с фенотипом заболевания. С функциональной точки зрения мутации при СБ могут приводить, как к потере функционального электрофизиологического эффекта деполяризующих ионных токов (INa и ICaL) или усилению реполяризаци-онных токов. Являются ли изменения в генах, ассоциированных с СБ, истинной причиной заболевания, либо модифицируют воспроизводимость опасных нарушений ритма сердца, характерных для данного заболевания, является предметов обсуждений. 5-ый молекулярно-ге-нетический вариант СБ сочетается с прогрессирующим нарушением проводимости сердца, 7-ой - с семейной формой фибрилляции предсердий. Недавно найдено сцепление распространенных генетических полиморфизмов (SNPs) с повышенным индивидуальным риском при СБ. Полиморфизмы найдены в генах: SCN5A
Таблица 9.
ервала QT (P.Schwartz с соавт., 2008).
Критерии Баллы
ЭКГ - характеристика
А ОТс >480 мс 3
ОТс 460 - 470 мс 2
ОТс 450 - 459 мс (у мужчин) 1
B Зарегистрированная тахикардия TdP 2
C Альтернация волны Т 1
D Наличие зазубренной волны Т в 3-х отв. 1
E Редкий ритм (менее 2 перцентили) для соответствующего возраста 0,5
Анамнез
А Синкопальный эпизод после стресса 2
Синкопальный эпизод в покое 1
B Врожденная глухота 0,5
Семейный анамнез
A Наличие подтвержденного СУИОТ у члена семьи 1
B Внезапная смерть в семье в возрасте <30 лет 0,5
где, <1 балла - низкая вероятность наличия ЬОТ8, 1-3 балла - промежуточная вероятность наличия ЬОТ8, >3,5 балла - высокая вероятность наличия ЬОТ8.
Таблица 10.
Молекулярно-генетические варианты первичных электрических заболеваний сердца, ассоциированных с высоким риском внезапной сердечной смерти (см. продолжение)
Вариант Локус хромосомы Ген / белковый продукт Тип наследования Изменение ионного тока % с данным генотипом
Синдром удлиненного интервала ОТ, Синдром Романо-Уорда
LQT1 11p15.5 КСМО1(КУЪрТ1), а-субъединица калиевого канала АД 4 30-35
LQT2 7q35-36 КОЧН2 (НЕЯв), а-субъединица калиевого канала АД 1Кг 4 25-30
LQT3 3p22.2 8США (№у1.5), а-субъединица натриевого канала АД Ша Т 5-10
LQT4 4q25-q27 АЖ2,
Анкирин-B АД Ша,К | <1
LQT5 21q22.1 КС№Е1, Ь-субъединица калиевого канала АД 4 1-4
LQT6 21q.22.1 КС№Е2, Ь-субъединица калиевого канала АД 1Кг 4 <1
LQT9 3p25 САУ3, кавеолин 3 АД Ша Т -
LQT10 11q23.3 8СШВ, р4-субъединица натриевого канала АД Ша Т -
LQT11 7q21-22 АКАР9/Уойао АД 4 -
LQT12 20q11.2 8ЭТА1, а-1-синтрофин АД Ша Т -
LQT13 11q24.3 КСШ5, в-белок-связанная субъединица калиевого канала (ОЖК4/К1К3.4) АД 1К1 4 -
LQT14 14q32.11 САЕМ1, кальмодулин 1 АД нарушение кальциевого сигналинга <1
LQT15 2p21 САЕМ2, кальмодулин 2 АД нарушение кальциевого сигналинга <1
Синдром Джервелла-Ланге-Нильсена
JLN1 11p15.5 КСМО1 (Ку7.1а), а-субъединица калиевого канала АР IKs 4 -
JLN2 21q22.1 КСМЕ1 (шшКЬ), Ь-субъединица калиевого канала АР IKs 4 -
Синдром Андерсена-Тавила
ATS1 (LQT7) 17q23 КСШ2 (Кп"2.1), а-субъединица калиевого канала АД IK1 4 50
Синдром Тимоти
ТS1 (LQT8) 12p13.3 САСМА1е (СаУ1.2), а-субъедини-ца кальциевого канала * ICaLf 50
Синдром внезапной младенческой смерти
SIDS 3p22.2 8США, а-субъединица натриевого канала * INa t -
Синдром укороченного интервала ОТ (8ОТ)
SQT1 7q35-q36 KCNH2 (HERG), а-субъединица калиевого канала АД IKrf -
SQT2 11p15.5 KCNQ1, а-субъединица калиевого канала * IKst -
Таблица 10.
Молекулярно-генетические варианты первичных электрических заболеваний сердца, ассоциированных с высоким риском внезапной сердечной смерти (продолжение, см. окончание)
8ОТ3 17q23.1-24.2 КСШ2, а-субъединица калиевого канала АД 1К1Т -
8ОТ4 10р12.33 САСКВ2Ь, р2-субъединица кальциевого канала АД 1СаЬ4 -
8ОТ5 12р13.3 САСМА1С (СаУ1.2), а-субъединица кальциевого канала * 1СаЬ4 -
8ОТ6 7q21.11 САСМА2Б1, вольтаж-зависимый кальциевый канал * 1Са4 -
8ОТ7 3р21 8США, а-субъединица натриевого канала * №4 -
Синдром Бругада (Вг8)
Вг81 3р21 8США, а-субъединица натриевого канала АД Ша 4 15-30
Вг82 3р22.3 вРБ1Ь, глицерол-3-фосфатдегид-рогеназа-подобный АД Ша 4 -
Вг83 12р13.33 САСМА1е (СаУ1.2), а-субъедини-ца кальциевого канала * 1СаЬ4 -
Вг84 10р12 САСКВ2Ь, р2-субъединица кальциевого канала * 1СаЬ4 -
Вг85 19q13.11 8СШВ, р-субъединица натриевого канала * Ша 4 -
Вг86 11q13-q14 КС№Е3, Ь-субъединица калиевого канала * ¡К^Т -
Вг87 11q24 8СШВ, р-3-субъединица натриевого канала * Ша 4 -
Вг88 15q24.1 НС№, активируемый гиперполяризацией калиевый канал 4 * Щ -
Вг89 1р13.2 КСМЭ3, Ку4.3,альфа-субъедини-ца А-типа вольтаж-зависимого калиевого канала * ¡ют -
Вг8 3р22.3 вРБ1Ь, глицерол-3-фосфат де-гидрогеназа 1 * Ша 4 -
Вг8 12р12.1 КСШ8, К1г6.1, калиевый канал входящего выпрямления * - -
Вг8 7q21.11 САСМА2Б1, вольтаж -зависимый кальциевый канал * 1Са4
Вг8 Xq23 КС№Е5, вольтаж -активируемый калиевый канал * 1КТ
Вг8 17р13.1 КАШКЕ * -
Вг8 3р14.3 8ЬМАР * -
Вг8 Щ23.3 8СШВ, бета-субъединица вольтаж-зависимого натриевого канала * Ша 4
Вг8 19q13.33 ТКРМ4 * -
Катехоламинэргическая полиморфная желудочковая тахикардия
СРУТ1 1q43 КуК2, рианодиновый рецептор АД 1СаЬТ 65
СРУТ2 1р13.1 СА8О2, кальсеквестрин 2 АР 1СаЬТ 5
СРУТ3 7р22-р14, 17q23 КСШ2 (К1г2.1), калиевый канал АР* 1К1 -
(кодирует альфа-субъединицу вольтаж-зависимого натриевого канала №у1.5), 8СШ0А (кодирует вольтаж зависимый натриевый канал №у1.8) и НБУ2 (кодирует транскрипционный фактор НБУ2). В будущем эти данные можно использовать для создания практической клинической шкалы риска для пациентов с СБ.
Рекомендации по генетической диагностике СБ:
• генетическое тестирование (8СМ5А) может быть полезно в случае клинического диагноза СБ 1 типа;
• прицельное генетическое тестирование определенной мутации целесообразно у членов семьи после выявления мутации, сцепленной с заболеванием у пробанда;
Таблица 10.
Молекулярно-генетические варианты первичных электрических заболеваний сердца, ассоциированных с высоким риском внезапной сердечной смерти (окончание)
CPVT4 14q32.11 CALM1, кальмодулин 1 АД нарушение кальциевого сигналинга -
CPVT5 6q22.31 TRDN, триадин АР (?) нарушение кальциевого сигналинга
Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта
ВПУ 7p36.1 PRKAG2/y-2 -регуляторная субъединица АМФ-активируемой протеин киназы# АД -
по http://omim.org/entry/192500?search=long%20qt%20syndrome&highlight=syndromic%20qt%20long%20syndrome. http://omim.org/entry/604772, http://omim.org/search?index=entry&start=1&limit=10&search=brugada+susceptibility +genes&sort=score+desc%2C+prefix_sort+desc, где АД - аутосомно-доминантный; АР - аутосомно-рецессивный; LQT - синдром удлиненного иш^рвала QT; JLN - синдром Джервелла-Ланге-Нильсена; SQT - синдром укороченного интервала QT; ATS - синдром Андерсена-Тавила; TS - Тимоти синдром; BrS - синдром Бругада; CPVT
- катехоламинэргическая полиморфная желудочковая тахикардия, * - спорадические случаи, # - мутация в гене PRKAG2 может также приводить к 6 варианту гипертрофической кардиомиопатии в сочетании с феноменом или синдромом ВПУ, IKs - медленный калиевый ток задержанного выпрямления, IKr - быстрый калиевый ток задержанного выпрямления, IK1- калиевый ток, INa - натриевый ток, INa,K - натриево-калиевый ток, ICaL - медленный кальциевый ток, If - активируемый гиперполяризацией калиевый ток, ток Ди Франческо, [ - снижение, t
- повышение.
Таблица 11.
Показания к молекулярно-генетическому тестированию при LQTS
Генетическое тестирование LQTS Показание Цель исследования
Полное генетическое тестирование ЬОТ8 (включает скрининг генов, участие которых ранее выявлено при наследственных вариантах ЬОТ8).
Пробанд с клинически идентифицированным диагнозом ЬОТ8 Обязательно Определение генетического варианта синдрома, назначение генотип-специфической терапии
Пробанд с предположительным диагнозом ЬОТ8 и синкопе в анамнезе Обязательно Уточнение диагноза, определение генетического варианта синдрома
Пробанд с предположительным диагнозом ЬОТ8 Возможно Подтверждение диагноза, определение генетического варианта синдрома
Прицельное генетическое тестирование на ранее выявленную семейную мутацию LQTS
Член семьи пациента с диагнозом синдрома Джервелла-Ланге-Нильсена Обязательно Уточнение диагноза, выявление скрытых форм синдрома
Член семьи пациента с ЬОТ8 с пограничными значениями ОТс Обязательно Подтверждение диагноза
Член семьи пациента с ЬОТ8 с ОТс > 480 мс Возможно Подтверждение диагноза
Член семьи пациента с ЬОТ8 с ОТс < 480 мс Возможно Подтверждение диагноза
• генетическое тестирование не рекомендуется при подозрении на изолированный 2 или 3 тип СБ.
КАТЕХОЛАМИНЭРГИЧЕСКАЯ ПОЛИМОРФНАЯ ЖЕЛУДОЧКОВАЯ ТАХИКАРДИЯ
СРУТ - редкое, первичное электрическое заболевание сердца, проявляющееся стресс-индуцированны-ми желудочковыми НРС, синкопальными состояниями, высоким риском ВСС (при отсутствии специфического лечения - 30% риск ВСС в возрасте до 30 лет и 50% риск в возрасте до 40 лет). Распространенность заболевания - 1:10 000.
СРУТ является причиной ВСС в 13% случаев аутопсий при отсутствии структурного поражения сердца. Семейный анамнез ВСС положительный у 30% пациентов с СРУТ. Мутации, ответственные за данное
Стратификация риска больных с ЬЦТБ (Б.Ргюп)
заболевание чаще всего находят в гене, ответственном за рианодиновый рецептор (ЯуЯ2) (см. табл. 8). Около 60 мутаций найдено в этом гене и у одной пятой носителей данных мутаций первой манифестацией за-
Таблица 12.
Очень высокий риск
• Эпизод ВСС (сердечный арест) в анамнезе
• Синкопальные эпизоды вследствие физического или эмоционального стресса на фоне терапии р-адренобло-каторами
• Синкопальные эпизоды и наличие удлинения интервала ОТс > 500 мс (оценивается независимо от терапии Р-адреноблокаторами)
• Синдром Джервела-Ланге-Нильсона; Синдром Тимоти Высокий риск
• Бессимптомное течение ЬОТ2 или ЬОТ3 при ОТс > 500 шэ
• ЬОТ2 у лиц женского пола
• ЬОТ2 при подтвержденном наличии поро-образующей мутации по результатам ДНК-диагностики Средний риск
• Синкопальные состояния в анамнезе в отсутствие терапии
• Р-адреноблокаторами
• Бессимптомное течение ЬОТ1 при ОТс > 500 мс на фоне терапии Р-адреноблокаторами Низкий риск
• Бессимптомное течение при ОТс < 500 мс
• ЬОТ1 у больных в возрасте более 30 лет в отсутствие синкопальных эпизодов на терапии Р-адреноблокаторами
Таблица 13.
Генотип-специфическая терапия синдрома удлиненного интервала ЦТ (Б.РГюп)
Вариант ЬОТ8 Ионный ток Влияние мутации на ионный ток Генотип-специфическая терапия
ЬОТ81 1Кэ 4 Доминантно-негативный эффект, снижение ответа на р-адренос-тимуляцию, нарушение ионного транспорта Р-адреноблокаторы, препараты, открывающие калиевые каналы*
ЬОТ82 1Кг 4 Нарушение ионного транспорта Р-адреноблокаторы, препараты, открывающие калиевые каналы, препараты калия
ЬОТ83 Ша Т Усиление функции ионного канала, медленная инактивация ионного канала, быстрое восстановление ионного канала Блокаторы натриевых каналов (мексилетин, флекаинид, аллапинин)
ЬОТ84 Ша,К 4, Шсх 4 Отсутствие экспрессии анкирина Отсутствует
ЬОТ85 1Кэ 4 Доминантно-негативный эффект, снижение ответа на р-адренос-тимуляцию, нарушение ионного транспорта Р-адреноблокаторы, препараты, открывающие калиевые каналы
ЬОТ86 1Кг 4 Нарушение ионного транспорта Р-адреноблокаторы, препараты, открывающие калиевые каналы, препараты калия
ЬОТ87, Андерсен-синдром 1К1 4 Доминантно-негативный эффект, нарушение ионного транспорта Отсутствует
ЬОТ88, Тимоти-синдром ГСаЪТ Потеря функции инактивации канала Блокаторы кальциевых каналов
ЬОТ89 Ша Т Усиленный поздний натриевый ток Блокаторы натриевых каналов (мексилетин)
ЬОТ810 Ша Т Усиленный поздний натриевый ток Блокаторы натриевых каналов (мексилетин)
ЬОТ811 1Кэ 4 Нарушение ионного транспорта Р-адреноблокаторы
ЬОТ812 Ша Т Усиленный поздний натриевый ток Блокаторы натриевых каналов (мексилетин)
где, * - на стадии экспериментальных работ
болевания была ВСС, что делает крайне необходимым доклиническую диагностику данного злокачественного синдрома. Генетическое тестирование входит в рекомендации по постановке диагноза.
Диагноз CPVT может быть установлен:
• при отсутствии структурной аномалии сердца, нормальной ЭКГ, индуцируемой нагрузкой или катехолами-нами двунаправленной ЖТ или полиморфных желудочковых экстрасистол (ЖЭС) или ЖТ у лиц моложе 40 лет;
• у пациентов (пробанд или член семьи) при наличии патогенной мутации;
• у членов семьи пробанда с CPVT при отсутствии структурной патологии сердца при манифестации полиморфных ЖЭС или двунаправленной/полиморфной ЖТ;
• при отсутствии структурной патологии сердца и коронарных артерий, нормальной ЭКГ и индуцируемых нагрузкой или катехоламинами полиморфных ЖЭС или двунаправленной/полиморфной ЖТ у лиц старше 40 лет.
ПЕРСПЕКТИВЫ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ
Генетическое тестирование уже достаточно широко применяется в мировой клинической практике и может внести еще более существенный вклад в диагностику, риск-стратификацию и выбор тактики ведения и лечения пациентов из группы риска по ВСС и членов их семей. Генетическое тестирование лиц с клиническим фенотипом наследственного синдрома может быть полезно для принятия решения о дальнейшем семейном генетическом скрининге, который выявит членов семьи с повышенным риском клинической манифестации заболевания; поможет в выявлении и уточнении причины развития заболевания; позволит оценить вероятность прогрессирования болезни, а также, в ряде случаев, может помочь в планировании семьи. Отрицательный результат генетического тестирования не исключает наличия наследственного заболевания, и требует в ряде случаев проведения альтернативных генетических анализов.
На сегодняшний день методы секвенирования нового поколения (NGS) являются перспективными методами генетического тестирования и позволяют анализировать крупномасштабное количество информации, заложенной в последовательности ДНК, и применять результаты проведенного исследования в клинической практике врача. Самым значимым результатом прове-
Перекрывающиеся фенотипы, связанные с нарушени sodium channelopathy» - SCN5A).
денного анализа является клиническое заключение, где дается прогностическая оценка выявленных изменений генотипа и степени их патогенности. Необходимо определить, являются ли изменения часто или редко встречающимися вариантами, полиморфизмами, либо - редкими мутациями. С этой целью разработаны специальные алгоритмы. Определение степени патогенности и прогноза заболевания по выявленной мутации является трудоемким и сложным процессом. Не существует четких критериев для прогностической оценки вариантов, в каждом случае необходим строго индивидуальный подход. С целью получения полного клинического отчета и корректного, наиболее точного определения прогноза заболевания на его основе в процессе анализа результатов генетического теста на первом этапе должны участвовать квалифицированные биоинформатики, которые определяют базовую информацию по патогенности найденного варианта: выявляют тип мутации (точечная мутация, со сдвигом рамки, инсерции, делеции и т.д.); все биоинформационные данные, характерные для этой мутации; описывают ранее проведенные функциональные исследования и модели на животных. После изучения биоинформатика-ми в процесс анализа мутации включаются генетики и врачи-специалисты по конкретному наследственному заболеванию, что чрезвычайно важно для клинической прогностической оценки мутации. Здесь учитываются сведения по наличию или отсутствию данных изменений генотипа в здоровой популяции, косегрегация в семьях (т.е. соответствие найденного генотипа фенотипу), предыдущие клинические описания в других семьях. Среднее количество вариантов, необходимых для интерпретации в каждом исследовании («таргет-ные» панели) составляет порядка 3000 вариантов, т.е. это долгий и трудоемкий процесс, требующий специализированных знаний. Однако полученные результаты дают ключи к решению медицинских задач на первичном генетическом уровне, что, безусловно, является перспективным направлением в медицине в целом.
Предотвращение ВСС напрямую зависит от разработки алгоритмов риск-стратификации, которые позволят идентифицировать лиц с повышенным риском злокачественных аритмий, этому может помочь накопление данных по генетическому тестированию лиц, переживших реанимацию по поводу ВСС. Проведение генетической диагностики, безусловно, зависит
Таблица 14.
ш в натриевом канале («overlap syndromes of cardiac
• Синдром удлиненного интервала QT, 3-ий молекулярно-генетический вариант (LQTS3)
• Синдром Бругада, тип 1
• Синдром внезапной младенческой смерти (SIDS)
• Синдром внезапной необъяснимой смерти в ночное время (SUDS)
• Идиопатическая фибрилляция желудочков
• Прогрессирующее дегенеративное заболевание проводящей системы сердца (Синдром Ленегра)
• Идиопатический синдром слабости синусового узла
• Семейная форма атриовентрикулярной блокады
• Дилятационная кардиомиопатия
• Семейная форма фибрилляции предсердий
• Повышенная предрасположенность к лекарственно - индуцированному LQTS
от образования и мотивации врача, предположившего диагноз наследственного заболевания у пациента, наличия адекватного финансирования генетических ла-
бораторий, оснащенных современным оборудованием, и, что крайне важно, имеющих опыт определения и трактовки патогенности выявленных изменений.
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Гордеева М.В., Велеславова О.Е., Батурова М.А. и соавт. Внезапная ненасильственная смерть молодых людей (ретроспективный анализ) // Вестник аритмологии, 2011, № 65, стр. 25-32.
2. Гордеева М.В., Митрофанова Л.Б., Пахомов А.В. и соавт. Аритмогенная кардиомиопатия/дисплазия правого желудочка как причина внезапной сердечной смерти молодых людей // Вестник аритмологии, 2012, № 69, стр. 38-48.
3. Калинин Л.А., Ильдарова Р.А., Школьникова М.А. Возможности пробы с дозированной физической нагрузкой в дифференциальной диагностике генетических вариантов врожденного синдрома удлиненного интервала QT // Вестник аритмологии, № 73, 2013, стр. 16-24.
4. Мершина Е.А., Мясников Р.П., Куликова О.В. и соавт. Некомпактная кардиомиопатия левого желудочка: особенности клинического течения и возможности диагностики // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2015. - №6 - том 11.- с. 638-642.
5. Школьникова М.А., Харлап М.С., Ильдарова Р.А. Генетически детерминированные нарушения ритма сердца // Российский кардиологический журнал. -2011. - № 1(87). - с. 8 - 25.
6. Школьникова М.А., Харлап М.С., Ильдарова Р.А. и соавт. Диагностика, стратификация риска внезапной смерти и лечение основных молекулярно-генетичес-ких вариантов синдрома удлиненного интервала QT// Кардиология. - 2011, №5.-, том 51, с. 50-61.
7. Ackerman M.J., Priori S.G., Willems S. et al. HRS/ EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies // Heart Rhythm. 2011 Aug;8(8):1308-1339.
8. Arbustini E., Narula N., Tavazzi L. The MOGE(S) classification of cardiomyopathy for clinicians // J Am Coll Cardiol. 2014 Jul 22;64(3):304-18.
9. Bennett C.E., Freudenberger R. The Current Approach to Diagnosis and Management of Left Ventricular Noncompaction Cardiomyopathy: Review of the Literature // Cardiol Res Pract. 2016;2016:5172308. doi: 10.1155/2016/5172308. Epub 2016 Jan 11.
10. Curran M.E., Splawski I., Timothy K.W., et al. A molecular basis for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT syndrome // Cell. 1995; 80:795-803.
11. Elliott P., Andersson B., Aibustini E. et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases // Eur Heart J. 2008 Jan; 29(2):270-276.
12. Elliott P.M., Anastasakis A., Borger M.A. et al. Authors. Task Force members. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur Heart J. 2014 Oct 14;35(39):2733-2779.
13. Hershberger R.E., Siegfried J.D. Update 2011: clinical and genetic issues in familial dilated cardiomyopathy // J Am Coll Cardiol. 2011 Apr 19; 57(16): 1641-1649.
14. Marcus F.I., McKenna W.J., Sherrill D. et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/ dysplasia: proposed modification of the task force criteria // Circulation. 2010 Apr 6;121(13):1533-1541.
15. Maron B.J. Hypertrophic cardiomyopathy and other causes of sudden cardiac death in young competitive athletes, with considerations for preparticipation screening and criteria for disqualification // Cardiol Clin. 2007 Aug;25(3):399-414.
16. McKenna WJ, Goodwin JF. The natural history of hypertrophic cardiomyopathy // Curr Probl Cardiol. 1981; 6:1-26.
17. Monserrat L., Ortiz-Genga M., Lesende I. et al. Genetics of cardiomyopathies: novel perspectives with next generation sequencing // Curr Pharm Des. 2015;21(4):418-430.
18. Pérez Riera A.R., Paixâo-Almeida A., Barbosa-Barros R. et al. Congenital short QT syndrome: landmarks of the newest arrhythmogenic cardiac channelopathy // Cardiol J. 2013;20(5):464-471.
19. Pflaumer A., Davis A.M. Guidelines for the diagnosis and management of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia // Heart Lung Circ. 2012 Feb;21(2):96-100.
20. Priori S.G. Genetic testing to predict sudden cardiac death: current perspectives and future goals // Indian Heart J. 2014 Jan-Feb;66 suppl 1:S58-60.
21. Priori S.G., Blomstrom-Lundqvist C., Mazzanti A. et al. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). // Eur Heart J. 2015 Nov 1;36(41):2793-2867.
22. Priori S.G., Wilde A.A., Horie M. et al. HRS/EHRA/ APHRS expert consensus statement on the diagnosis and management of patients with inherited primary arrhythmia syndromes: // Heart Rhythm 2013 Dec; 10(12):1932-1963.
23. Rehm H., Bale S. ACMG clinical laboratory standards for next-generation sequencing // Genetics in Medicine J. 2013 Sept, number 9:733-747.
24. Ripoll-Vera T., Gámez J.M., Govea N. et al. Clinical and Prognostic Profiles of Cardiomyopathies Caused by Mutations in the Troponin T Gene // Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2016 Feb;69(2):149-158.
25. Schwartz P.J., Ackerman M.J., George A.L. et al. Impact of genetics on the clinical management of channelopathies // J Am Coll Cardiol. 2013 Jul 16;62(3):169-180.
26. Seidman C.A., Seidman J.G. Identifying sarcomere gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy: a personal history. Cirs.Res.2011 Mar 18; 108 (6):743-750.
27. Vohra J., Rajagopalan S. Update on the diagnosis and management of Brugada Syndrome // Heart Lung Cic. 2015 Dec;24(12):1141-1148.
28. Wang Q., Curran M.E., Splawski I. et al. Positional cloning of a novel potassium channel gene: KvLQT1 mutations cause cardiac arrhythmias // Nature Genetics. 1996; 12:17-23.
