CC BY
135
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2006
7. DesaiA. S., Fang J. C, Maisel Wh. et al. Implantable defibrillators for the prevention of mortality in patients with nonischemic cardiomyopathy: a meta-analysis of randomized controlled trials // JAMA. - 2004. - Vol. 292. - P. 2874-2879.
8. Nanthakumar K., Epstein A. E., Kay G. N. et al. Prophylactic implantable cardioverter-defibrillator therapy in patients with LV systolic dysfunction: a pooled analysis of 10 primary prevention trials // J. Amer. Coll. Cardiol. - 2004. -Vol. 44. - P. 2166-2172.
9. Sackett D., Richardson W. S., Rosenberg W. et al. Evidence-based medicine. — Edinburgh, 1998.
10. Salukhe T., Dimopolos K., Sutton R. et al. Life-years gained from defibrillator implantation // Circulation. — 2004. — Vol. 109. - P. 1848-1853.
11. SwedbergK., Cleland G., DargiH. et al. ESC Guidelines. — 2005.
12. Van Hout B. A., Simoons M. I. Cost-effectiveness of HMG coenzyme reductase inhibitors; whom to treat? // Eur. Heart J. — 2001. — Vol. 22. — P. 751—761.
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2006 УДК 616.12-036.886:575
КАКОВЫ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДВЕСТНИКИ ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТИ?
Л. А Бокерия, А Ш. Ревишвили, И. В. Проничева
Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева (дир. - академик РАМН Л. А. Бокерия) РАМН, Москва
Внезапная сердечная смерть (ВСС) является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. Средняя выживаемость при ВСС составляет не более 5%, при этом треть из переживших первый эпизод ВСС пациентов переносят повторную ВСС в течение года [14]. В США ежегодно погибают внезапно 5—7 тыс. детей, не имеющих никаких симптомов кардиологического заболевания, а на подростковый возраст приходится около 300—400 тыс. смертей в год [5]. Нельзя не дополнить эти данные и случаями ВСС среди профессиональных спортсменов, частоту которых оценивают в 1:50 тыс. [5]. Наиболее частой причиной ВСС у больных являются жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма [14]. Большинство заболеваний, способных привести к ВСС, имеют наследственную природу и могут наблюдаться как изолированно, так и сопровождаться структурными изменениями сердечной мышцы. Необходимо помнить, что синкопе и ВСС могут развиться задолго до появления первых клинико-инструментальных признаков заболевания у человека, внешне абсолютно здорового. Учитывая совокупность всех данных, актуальность изучения генетических предвестников ВСС не может быть переоценена.
I. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ МОНОГЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ БЕЗ СТРУКТУРНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ МИОКАРДА (ПЕРВИЧНЫЕ КАНАЛОПАТИИ)
В основе жизнеугрожающих аритмий, обусловленных моногенными заболеваниями, не сопровождающимися структурными изменениями мио-
карда, лежит наследственно обусловленное нарушение образования или распространения электрического импульса, что связано с мутациями в генах, отвечающих за функционирование ионных каналов, экспрессирующихся в миокарде. Подобные генетически детерминированные аритмии относят к группе каналопатий, их также правомочно причислять к болезням электрогенеза, или первичным электрическим болезням сердца.
1. Синдром удлиненного интервала Q-T
Наиболее долгую историю изучения из этой группы заболеваний, очевидно, имеет синдром удлиненного интервала Q—T (LQTS), который встречается в популяции с частотой 1:5—7 тыс. населения [20]. В основе удлинения интервала Q—T на ЭКГ лежат замедление и асинхронизм процесса реполяризации в миокарде желудочков, облегчающие появление постдеполяризаций по типу ранней триггерной активности и, следовательно, при определенных условиях — полиморфной желудочковой тахикардии (ЖТ) типа «пируэт» («torsades de pointes»). Согласно описаниям, существуют две наследственные формы LQTS с разными типами наследования: синдром Романо-Уорда, с удлинением интервала Q—T на ЭКГ, нормальным слухом и ауто-сомно-доминантным типом наследования (А/Д), и синдром Джервелла-Ланге— Нильсена, с более тяжелым течением, врожденной двухсторонней нейросенсорной глухотой и аутосомно-рецессив-ным типом наследования (А/Р) [7]. Мутации в любом из 8 указанных генов могут привести к развитию заболевания (табл. 1). Большинство мутаций,
Таблица 1
Гены, ответственные за развитие синдрома удлиненного интервала Q—T
Вариант LQTS Локализация Ген Белковый продукт
LQT1 11p15.5 KCNQ1 а-субъединица калиевого канала (1К)
LQT2 7q35-36 KCNH2 а-субъединица калиевого канала (1Кг)
LQT3 3p21-24 SCN5A а-субъединица натриевого канала (Ша)
LQT4 4q25-27 AnkB Анкирин В
LQT5 21q22.1-22 KCNE1 в-субъединица калиевого канала (1Кя)
LQT6 21q22.1-22 KCNE2 в-субъединица калиевого канала (1Кг)
LQT7 17q23.1-q24.2 KCNJ2 а-субъединица калиевого канала (1Кг)
LQT8 12p13.3 CACN1C а-1С субъединица кальциевого канала Ь-типа (ГСа-Ь)
описанных в этих генах, представляют собой мис-сенс-мутации, реализующиеся по типу «loss of function» (снижение функции), либо оказывают доми-нант-негативный эффект [16].
Тяжесть течения заболевания зависит от выраженности функциональной недостаточности мутантного белка. Степень снижения функции зависит от характера замены и числа мутантных субъединиц, включенных в тетрамер. Мутации, реализующиеся по типу «loss of function», приводят к снижению ионного тока IKs через канал [16, 18, 19]. Если мутация проявляет доминант-нега-тивный эффект, то наличие даже одной мутантной субъединицы в составе канала может тотально заблокировать его функцию. В этом случае пропускать ионы калия будут только каналы, не содержащие ни одной мутантной субъединицы. А так как IKs-каналы являются тетрамерами, то у гетерозиготных пациентов лишь около 1/16 каналов будут состоять из субъединиц такого типа [21]. В целом, доминант-негативные мутации оказывают более выраженное влияние на уровень ионных токов.
Около 15% случаев заболевания обусловлено мутациями в гене SCN5A, кодирующем а-субъединицу натриевого канала, экспрессирующегося в миокарде [15]. К развитию клинического фенотипа LQT3 приводят мутации, реализующиеся по типу «gain of function». В результате мутации такого характера нарушается инактивация натриевого канала и формируется персистирующий поздний натриевый ток, отсутствующий в норме. Постоянный приток ионов Na+ в клетку приводит к неполной реполяризации мембраны и ее гипервозбудимости.
Несмотря на внушительные успехи, достигнутые в понимании механизмов заболевания, и выделение клинико-электрокардиографических критериев, выявление пациентов, несущих мутацию, все еще представляет определенные трудности. В значительной степени это объясняется клиническим полиморфизмом и возможностью бессимптомного течения. Так, примерно у 37% пациентов с фенотипом LQT1, 54% с фенотипом LQT2 и 82% с фенотипом LQT3 заболевание протекает бессимптомно.
Необходимо отметить, что даже при бессимптомном течении заболевания сохраняется высокий риск развития ВСС при первом синкопальном эпизоде. В основе бессимптомного течения, а также возможности течения заболевания с длительными межприступными периодами лежит неполная пе-нетрантность мутаций [25].
Учитывая фенотипическую вариабельность заболевания и возможность бессимптомного течения у членов семьи пробанда, необходимо молекулярное генотипирование всех кровных родственников, чтобы идентифицировать бессимптомных носителей мутаций в генах LQTS.
2. Синдром Бругада
Высоким риском развития ВСС отличается синдром Бругада — моногенное полилокусное заболевание, аллельное по отношению к LQT3 и детерминированное мутациями в том же гене SCN5A, которые реализуются по типу «loss of function» [15]. Для этого заболевания, как и для всей группы каналопатий, характерно отсутствие признаков органического и/или анатомического поражения клапанного аппарата сердца и структурных аномалий миокарда при аутопсии, в сочетании с подъемом сегмента ST в правых грудных отведениях на ЭКГ и блокадой правой ножки пучка Гиса [15]. Наиболее часто синкопе развиваются во сне. Синдром Бругада передается по аутосом-но-доминантному типу наследования с низкой пенетрантностью. Риск развития ВСС наиболее высок у лиц мужского пола, особенно в возрасте 30—40 лет, в момент дебюта аритмии [2].
Ключевым звеном в генезе жизнеугрожающих аритмий при синдроме Бругада является выраженная дисперсия характеристик параметров рефрактерности в миокарде желудочков. Снижение плотности №+-каналов по отношению к значительной плотности Ito или ускоренная инактивация №+-каналов могут вести к преждевременной реполяризации и слишком короткому потенциалу действия в клетках эпикарда, преимущественно правого желудочка, тогда как в эндо-
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2006
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2006
карде деполяризация внутренних слоев мембраны протекает нормально [2, 3]. Так развивается дисперсия реполяризации, то есть субэндокарди-альные отделы имеют большую длительность потенциала действия по сравнению с субэпикар-диальными отделами, что проявляется подъемом сегмента ST на ЭКГ. Таким образом, в толще сократительного миокарда желудочков создается электрический градиент, и деполяризованный эндокард может стать источником повторного возбуждения преждевременно реполяризованного эпикарда, следствием чего является возможность формирования полиморфной ЖТ
Помимо классического фенотипа, включающего в себя типичные клинико-электрокардиографические проявления, выделяют скрытое течение, характеризующееся типичными изменениями на ЭКГ у асимптомных пациентов, которые либо имеются постоянно, либо индуцируются во время проведения фармакологических проб. В этих условиях проведение молекулярно-генетической диагностики позволяет уточнить диагноз и выявить родственников с латентными формами заболевания.
3. Синдром короткого интервала Q-T
Синдром короткого интервала Q—T (short QT syndrome, SQTS) как самостоятельное заболевание с высоким риском ВСС был описан I. Gussak и соавт. на примере семьи с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий и постоянным укорочением интервала Q—T [11]. Ранее большое внимание уделялось лишь увеличению продолжительности интервала Q—T, тогда как о прогностическом значении его укорочения и нижних допустимых границах было известно немного. Нормальной продолжительностью интервала Q—Tc считаются значения от 340 до 440 мс. Значения Q—Tc менее 320 мс могут служить основанием для постановки диагноза SQTS, значения Q—Tc, равные 320—340 мс, являются пограничными и нередко представляют трудности для интерпретации. Укорочение интервала Q—T может быть как вторичным (гиперкалиемия, гиперкальциемия, ацидоз, интоксикация дигоксинами и т. д.), так и первичным, генетически детерминированным. Наследственная форма SQTS передается по ауто-сомно-доминантному типу [10].
При первичном синдроме короткого интервала 0-Г описаны мутации в генах а-субъединиц каналов, через которые проходят исходящие реполяризующие калиевые ионные токи [4, 6]. Как видно из таблицы 2, причиной заболевания являются нарушения в тех же генах, которые ответственны за частые формы синдрома удлиненного интервала 0—Т (LQTS). Однако функциональные эффекты мутаций, приводящих к синдрому SQTS, диаметрально противоположны. Измененные калиевые каналы характеризуются увеличением калиевых токов, а следовательно, и скорости реполяризации, что на ЭКГ проявляется укорочением интервала 0-Т. Так же, как и при LQTS, нарушение нормальной продолжительности процессов реполяризации в миокарде желудочков ведет к значимой негомогенности электрических процессов, что является субстратом для развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий и, следовательно, причиной синко-пальных состояний и ВСС у больных с этим заболеванием.
Укорочение интервала 0-Т наблюдается также в физиологических условиях при росте ЧСС. Однако у больных с первичным укорочением 0-Т часто наблюдается парадоксальное изменение интервала 0-Т при ускорении ритма. При росте ЧСС продолжительность интервала 0-Т увеличивается и даже может достигать нормальных величин.
При программируемой электрической стимуляции у пациентов с синдромом SQTS наблюдается выраженное укорочение эффективного рефрактерного периода предсердий и желудочков. В 80—90% случаев при проведении ЭФИ у больных индуцируются ЖТ, фибрилляция или трепетание желудочков. Другой частой находкой у больных с SQTS являются предсердные тахикардии, которые встречаются у 70% больных. Показано, что пароксизмальные и/или постоянные формы фибрилляции предсердий могут манифестировать как с 3—4 десятилетия жизни, так и выявляться в подростковом возрасте и быть первым симптомом заболевания [10].
Исследования эффективности различных групп антиаритмических препаратов проведены при наблюдении лишь небольшого числа пациентов. К настоящему времени получены данные о достоверном увеличении продолжительности
Таблица 2
Молекулярно-генетические варианты синдрома короткого интервала Q—T
Вариант SQTS Локализация Ген Белковый продукт
SQT1 7q35-36 KCNH2 а-субъединица калиевого канала (1Кг)
SQT2 11p15.5 KCNQ1 а-субъединица калиевого канала (1Кз)
SQT7 17q23.1-q24.2 KCNJ2 а-субъединица калиевого канала (1Кг)
Q—Tc только при приеме хинидина, антиаритми-ческого препарата класса IA, и о неэффективности таких препаратов, как соталол, ибутилид, фле-каинид [4, 6, 10]. Однако при назначении лекарственной терапии должна быть принята во внимание генетическая гетерогенность заболевания. Эффективность хинидина показана только у тех пациентов, у которых заболевание вызвано мутациями в гене KCNH2. Ответ на лекарственную терапию у пациентов с мутациями в генах KCNQ1 и KCNJ2 может отличаться [4, 6].
Высокий риск развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий делает актуальным вопрос о хирургическом лечении заболевания. Имплантация кардиовертера-дефибриллятора (ИКД) является терапией выбора для пациентов с SQTS, направленной на первичную или вторичную профилактику ВСС. Однако в настоящее время накоплены данные о высокой частоте гиперчувствительности имплантируемых устройств и неоправданной шоковой терапии при этом заболевании. Пара быстро следующих друг за другом высокоамплитудных зубцов R и T зачастую провоцирует срабатывание устройства. В ряде случаев требуется перепрограммирование ИКД, чтобы избежать подобных эпизодов.
4. Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия
Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия (Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, CPVT) — наследственное нарушение сердечного ритма, имеющее крайне злокачественное течение, при отсутствии структурных изменений миокарда и изменений на ЭКГ в покое. Заболевание характеризуется ранним началом и высоким риском ВСС при ма-
p-транс-мембранный домен <■-vT-
Нуклеотидный
домен
нифестации заболевания. Единственным клиническим проявлением СР^ является развитие полиморфной ЖТ, вызываемой физическим напряжением или стрессом.
Показано, что причиной этого заболевания могут служить мутации, по крайней мере, в двух генах — гене рианодинового рецептора 2-го типа (ВуВ2), расположенного на хромосоме 1д42-43, и гене кальсеквестрина (СЛБ02) [17]. Ген ВуВ2 содержит 105 экзонов, кодирующая область — 15,7 т.н.п., описано около 20 мутаций (рис. 1). ВуВ2 является ключевым белком, регулирующим высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума и сопряжение возбуждения и сокращения клеток миокарда. СЛБ02 относится к регуляторным белкам, отвечающим за накопление кальция внутри саркоплазматического ретикулума. Мутации в гене В.уВ.2 детерминируют развитие доминантной формы заболевания и составляют около половины всех случаев СРУГ [17]. Мутации в гене СЛБ02 описаны в небольшом количестве семей, и их доля в общей структуре заболевания неизвестна. Существуют данные, что нарушения в этом гене могут приводить как к доминантной, так и к рецессивной формам СРУГ Не всегда удается с точностью установить тип
Clamp
CaM
IpTxA
AbPC15
r ,Ф " *■ TA
. и _ Transmembrane FKBP - ї assembly (TA)
С
Цитоплазма
Мембрана
Люмен
IpTxA
CaM
AbPC15
FKBP-
Clamp
Рис. 1. Схема рианодинового рецептора — hRyR2 (Priori S. G., Napolitano C. и соавт., 2003).
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2006
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2006
Таблица 3
Гены, ответственные за развитие аритмогенной правожелудочковой дисплазии/кардиомиопатии
Форма Локус Ген Тип наследования
АЯУЭ1 14q23-q24 TGFf>3 А/Д
АЯУЭ2 1q42-q43 RYR2 А/Д
АЯУЭ3 14q12-q22 Неизвестен А/Д
АЯУЭ4 2q32.1-q32.3 Неизвестен А/Д
АЯУЭ5 3p22-23 SCN5A А/Д
АЯУЭб 10p12-p14 Неизвестен А/Д
АЯУЭ7 10q22.3 Неизвестен А/Д
АЯУЭ8 6p24 DSP А/Д
Болезнь Наксоса 17q21 Pk, 2157del2TG А/Р
наследования этого заболевания в семье. Пенетрантность заболевания в среднем составляет 70—80%; как правило, у мальчиков риск синкопальных состояний выше [1]. Катехоламинергическая полиморфная ЖТ является причиной не менее 15% ВСС молодых людей, у которых патоморфологическое исследование не позволяет удовлетворительно объяснить причины летального исхода, что делает особенно актуальной пресимптоматическую диагностику и профилактическое лечение [1]. Молекулярногенетические исследования позволяют выявить носителей мутаций среди кровных родственников больных, которые составляют группу высокого риска по ВСС.
Более чем в половине случаев первым симптомом заболевания являются синкопальные состояния, вызванные физической нагрузкой. У больных с мутациями в гене ВуВ2 особенно часто фактором, провоцирующим развитие ЖТ, является плавание.
Как правило, клиническое и инструментальное обследование больных не выявляет никаких изменений. Холтеровское мониторирование обладает довольно низкой чувствительностью в отношении СР^ и позволяет выявить жизнеугрожающие нарушения ритма в 9—20% случаев.
Отличительным признаком этого заболевания являются желудочковые аритмии различной морфологии, не выявляемые в покое, но обнаруживаемые при физической нагрузке и приеме катехоламинов. Вначале регистрируются одиночные преждевременные желудочковые комплексы, впоследствии переходящие в бигеминию и двунаправленную или полиморфную ЖТ. Желудочковую тахикардию у больных с СР^ можно индуцировать инфузией катехоламинов, программируемая электрическая стимуляция, как правило, не дает результата. Предполагают, что пусковым фактором в развитии аритмии является нарушение процессов фосфорилирования проте-инкиназы ВуВ2 или нарушение его активации ионами кальция [17].
II. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ МОНОГЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ СО СТРУКТУРНЫМИ ИЗМЕНЕНИЯМИ МИОКАРДА (ПЕРВИЧНЫЕ КАРДИОМИОПАТИИ)
1. Аритмогенная кардиомиопатия/дисплазия сердца
Одним из наиболее частых наследственных заболеваний, проявляющихся структурными изменениями миокарда и нарушениями сердечного ритма, является аритмогенная дисплазия/кардио-
миопатия правого желудочка (АЯУО/С). Частота встречаемости заболевания составляет в разных этнических группах 6:10 тыс. — 44:10 тыс. [9]. Это заболевание является частой причиной ВСС. У носителей генов возможен вариант бессимптомного течения заболевания, при котором первым и, к несчастью, единственным клиническим проявлением может быть ВСС.
При АЯУО/С наблюдается фиброзно-жировое замещение миокарда правого желудочка, которое может быть как минимальным, выявляемым только при гистологическом исследовании, так и выраженным, с разной степенью вовлеченности в процесс межжелудочковой перегородки и миокарда левого желудочка. Аритмогенная дисплазия правого желудочка характеризуется жизнеугрожающими нарушениями сердечного ритма, развивающимися, как правило, по механизму риентри, с циркуляцией волны возбуждения вокруг анатомического препятствия — очага фиброзно-жирового замещения [24]. Заболевание чаще всего встречается в популяции северо-восточной Италии с частотой 1:1000 населения [9]. В таблице 3 представлены описанные локусы аутосомно-до-минантной и аутосомно-рецессивной форм заболевания [9, 26]. Аутосомно-рецессивный вариант этого заболевания ассоциирован со специфическим фенотипом — тонкими шелковистыми волосами и ладонно-подошвенной кератодермией [8]. Этот вариант заболевания более известен как болезнь Наксоса, причиной ее являются две парные делеции в плакоглобине — молекуле внутриклеточной адгезии, которая участвует в апоптозе. Установлено сцепление болезни Наксоса с ло-кусом 17д21.
2. Гипертрофическая кардиомиопатия
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — клинически и генетически гетерогенное заболевание, наследующееся по аутосомно-доминант-
Таблица 4
Гены, ответственные за развитие гипертрофической кардиомиопатии
Тип Локус Белок
ГКМП 1 ^11^12 Тяжелая цепь р-миозина
ГКМП 2 3р Легкая цепь сердечного
миозина
ГКМП 3 12д22-д24.3 Легкая цепь сердечного
регуляторного миозина
ГКМП 4 1я3 Сердечный тропонин Т
ГКМП 5 15д2 а-тропомиозин
ГКМП 6 11р11.2 Сердечный миозинсвязы-
вающий белок С
ГКМП 7 19р13.2-я13.2 Сердечный тропонин I
ГКМП 8 7д3 ?
ному типу. ГКМП характеризуется гипертрофией миокарда, дезорганизацией миоцитов и фиброзом, которые лежат в основе различных функциональных нарушений, в том числе ишемии миокарда, диастолической дисфункции левого желудочка и обструкции его выносящего тракта [22]. Это заболевание является наиболее частой причиной ВСС в подростковом возрасте [23]. Источником жизнеугрожающих состояний может являться не только желудочковая аритмия, но и фибрилляция предсердий, особенно при наличии добавочных проводящих путей. За развитие заболевания ответственны не менее 8 генов саркомерных белков, локализованных в разных хромосомах (табл. 4) [1, 12]. Установлено, что наиболее часто в популяции встречаются варианты, связанные с нарушением тяжелой цепи бета-миозина (ГКМП 1) и сердечного миозинсвязываю-
щего белка С (ГКМП 6). Функциональные исследования миокарда показывают уменьшение сократительной способности саркомеров [22]. Поэтому существует предположение, что гипертрофические явления в миокарде носят компенсаторный характер. Однако первичный механизм формирования интерстициального и замещающего фиброза, а также дезорганизации структуры миокарда пока не ясен. Некоторые генетические дефекты сердечного тропонина Т и особенно мутации тяжелой цепи бета-миозина (например, Лщ40301п, Лrg453Cys) сопровождаются более высоким риском ВСС [12].
3. Дилатационная кардиомиопатия
Дилатационная кардиомиопатия — хроническое заболевание мышцы сердца, характеризующееся дилатацией левого желудочка и нарушением его систолической функции. Заболевание обычно передается по аутосомно-доминантному типу, возможны случаи наследования, сцепленного с Х-хромосомой (2—5%) [13]. Доля ВСС в структуре смертности больных ДКМП составляет 35—40%, она может наступить у пациентов с далеко зашедшей или, наоборот, легкой формой болезни. ВСС, связанная со злокачественными желудочковыми аритмиями или полной поперечной блокадой сердца, является наиболее частым вариантом смерти больных ДКМП.
Известно, что различные мутации в генах ла-мина и эмерина (табл. 5) детерминируют развитие неуклонно прогрессирующей ДКМП с нарушениями сердечного ритма и высоким риском ВСС при относительно сохранной сократительной
Таблица 5
Гены, ответственные за развитие дилатационной кардиомиопатии
Локус Белок Заболевание Тип наследования
1р1-д21 Ламины А и С Дилатационная КМП А/Д
1Я11-21 Неизвестен Дилатационная КМП А/Д
1Я11-23 Ламины А и С Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса А/Д
Ц32 Неизвестен Дилатационная КМП А/Д
2я11-22 Неизвестен Дилатационная КМП А/Д
2Ч31 Неизвестен Дилатационная КМП Неизвестен
3р22-25 Неизвестен Дилатационная КМП А/Д
6д23 Неизвестен Дилатационная КМП А/Д
9д13-22 Неизвестен Дилатационная КМП А/Д
10д21-23 Неизвестен Дилатационная КМП А/Д
10д22 Метавинкулин Дилатационная КМП Неизвестен
15я14 Актин Дилатационная КМП А/Д
17я12-21.33 а-саркогликан Дилатационная КМП А/Р
Хд28 Эмерин Мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса Х-сц. рецессивный
Хр21 Дистрофии Дилатационная КМП Х-сц. рецессивный
Хр21 Дистрофии Мышечная дистрофия Дюшенна Х-сц. рецессивный
Хр21 Дистрофин Мышечная дистрофия Беккера Х-сц. рецессивный
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2006
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2006
Рис. 2. Пример прямой ДНК-диагностики при ДКМП 7-(Lamin, Gly 635 Asp. [1]).
способности миокарда [1]. Представляется целесообразным рассматривать больных с верифицированными мутациями (рис. 2) в этих генах как кандидатов на имплантацию электрокардиостимулятора (ЭКС) либо ИКД. Кроме того, многие 9 пациенты нуждаются в трансплантации сердца, поэтому раннее установление диагноза позволяет как можно раньше рассматривать вопрос о поис- 10
ке ЫЬА-совместимого донора.
Большинство наследственных заболеваний 11
с высоким риском ВСС наследуются по аутосом-но-доминантному типу, что заставляет ожидать 12
высокой частоты случаев болезни среди кровных родственников пробанда. Современные подходы к диагностике таких заболеваний, прогноз выжи- 13
ваемости, оценка риска ВСС у таких пациентов и выбор тактики лечения в значительной степени базируются на информации о молекулярно-генетической природе заболевания. Однако выражен- 15
ный внутрисемейный полиморфизм заболевания зачастую не позволяет точно выяснить статус чле- 16
нов семьи больного, что приводит к задержкам в постановке диагноза, начале лечения, а при ряде состояний — накоплению случаев ВСС в семье. 17
В таких случаях идентификация гена, ответственного за развитие известного моногенного заболевания, ассоциированного с развитием ВСС, будет 18
прямо указывать на генетическую предрасположенность к ВСС. !9
Своевременное выявление генетических предвестников ВСС позволит провести ее профилактику, что отразится на сохранении трудо- 20
способности и социальной активности пациентов репродуктивного и трудоспособного возраста (как правило, 20—45 лет) и улучшит их качество жизни.
ЛИТЕРАТУРА
Заклязьминская Е. В., Козлова С. И., Поляков А. В. Генетическое разнообразие сердечно-сосудистых заболеваний и возможности молекулярной диагностики // Вестн. аритмол. - 2005. - № 37. - С. 69-76. Antzelevitch C., Brugada P., Brugada J. et al. Brugada Syndrome. A Decade of progress // Circ. Research. - 2002.
- P. 91-114.
Antzelevitch C. Molecular Genetics of arrhythmias and cardiovascular conditions associated with arrhythmias // J. Cardiovasc. Electrophysiol. - 2003. - Vol. 14.
- P. 1259-1272.
Bellocq C., Van Ginneken A., Bezzina C. Mutation in the KCNQ1 gene leading to the short QT-interval syndrome // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 2394-2397.
Berger S., Dwala A., Friedberg D. Z. Sudden cardiac death in infants, children, and adolescents // Ped. Clin. North Amer. - 1999. - Vol. 46, № 2. - P. 221-235.
Brugada P., Hong K., Dumaine R. et al. Sudden death associated with short QT syndrome linked to mutations in HERG // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - P. 30-35. Duggal P., Vesely M. R., Wattanasirichaigoon D. et al. Mutation of the gene for IsK associated with both Jervell and Lange Nielsen and Romano-Ward forms of long QT syndrome // Ibid. - 1998. - Vol. 97. - P. 142-146. Fontaine G., Protonotarios N., Fontaliran F. Pathology of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathies, dysplasia and naxos disease: clinical, pathological and nosological classifications // Cardiac Arrhythmias Pacing Electrophysiology / The expert view, ed. Panos E. Vardas.
- 1998.- Vol. 13. - P. 97-104.
Frank R., Al Daoud Zenner M., Tonet J. et al. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia and sudden cardiac death // Ann. Cardiol. Angiol. - 2005. - Vol. 54, № 1.- P. 21-25.
Gaita F., Giustetto C., Bianchi F. et al. Short QT syndrome. A familial cause of sudden death // HMG. - 2003.
- Vol. 108. - P. 965-970.
Gussak I., Brugada P., Brugada J. et al. ECG phenomenon of idiopathic and paradoxical short QT intervals // Card. Electrophysiol. Rev. - 2002. - Vol. 6. - P. 49-53.
Kabaeva Z., Perrot A., Geier C. et al. The mutation Arg403Gln in the regulatory myosin light chain gene is associated with sudden cardiac death // Eur. Heart J. - 2001.
- Vol. 22 (Suppl.). - P. 30.
Kelly P., Coats A. Variation in mode of sudden cardiac death in patients with dilated cardiomyopathy // Ibid.
- 1997. - Vol. 18. - P. 879-880.
Luft F. C. Sudden cardiac death is a very serious matter // J. Mol. Med. - 2004. - Vol. 82. - P. 153-155.
Olson T., Michels V., Ballew J. et al. Sodium channel mutations and susceptibility to heart failure and atrial fibrillation // JAMA. - 2005. - Vol. 293. - P. 447-455.
Paulussen A., Gilissen R., Armstrong M. et al. Genetic variations of KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1 and KCNE2 in drug-induced long QT syndrome patients // J. Mol. Med. - 2004. - Vol. 82. - P. 182-188.
Priori S. G., Napolitano C. et al. Mutations in cardiac ryanodine receptor gene (hRyR2) underlie catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia // Circulation. - 2003.
- Vol. 103.- P. 196-200.
Sanguinetti M. C., Curran M. E., Zou A. et al. Coassembly of KvLQT1 and minK (Iks) proteines to form the Iks potassium channel // Nature. - 1996. - Vol. 384. - P. 80-83. Schott J. J., Charpentier F., Peltier S. et al. Mapping of a gene for a LQTS to chromosome 4q25-27 // Amer. J. Hum. Genet. - 1995. - Vol. 57. - P. 1114-1122. Schwartz. P. J., Priori S. G., Dumaine P. et al. A molecular link between the sudden infant death and the long QT syndrome // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343, № 4.
- P. 262-267.
Snyders D. J. Structure and function of cardiac potassium channels // Cardiovasc. Reseach. - 1999. - Vol. 42.
- P. 377-390.
22. Spirito P., Seidman C. E. et al. The management of hypertrophic cardiomyopathy // N. Engl. J. Med. - 1997.
- Vol. 336. - P. 775-785.
23. Spooner P. M., Albert C. et al. Sudden cardiac death, genes and arrhythmogenesis // Circulation. - 2001. - Vol. 103 (Pt II). - P. 2447-2452.
24. Tonet J. L, Castro-Miranda R., Iwa T. et al. Frequency of supraventricular tachyarrhytmias in arrhytmogenic right ventricular dysplasia // Amer. J. Cardiol. - 199l. - Vil. 67. - P. 1153.
25. Vincent M.How to make the diagnosis of long QT syndrome in patients with reduced penetrance of the prolonged QT phenotype when DNA testing is not available or is negative// Lecture. First international symposium on long QT syndrome. — 2004. www.lqts-symposium.org
26. Wlodarska E. K., Konka M., Kepski R. et al. Familial
form of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Kardiol. Pol. - 2004. - Vol. 60, № 1.
- P. 1-14.
© А. Ш. РЕВИШВИЛИ, Ж. Х. ТЕМБОТОВА, 2006 УДК 616.12-036.886:616.831:573.152
МОЗГОВОЙ ПРЕДШЕСТВЕННИК НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА - ПРЕДИКТОР ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТИ
А Ш. Ревишвили, Ж. Х Темботова
Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева (дир. - академик РАМН Л. А. Бокерия) РАМН, Москва
Предсердный и мозговой натрийуретичес-кие гормоны являются вазоактивными пептидными гормонами с натрийуретическим и сосудорасширяющим действием [6, 16, 21], регулирующими водно-солевой обмен в организме. Основным стимулом их секреции является повышение напряжения миокарда при увеличении давления в левом желудочке сердца. При сердечно-сосудистой патологии концентрация натрий-уретических пептидов отражает сократительную функцию сердца, поэтому они могут быть использованы для диагностики сердечной недостаточности до проведения инструментального обследования. С этой целью рекомендуется использовать пептиды В-типа. У пациентов с сердечной недостаточностью [1, 5] и острым коронарным синдромом [13, 19] выявлена связь между повышением уровня натрийуретических гормонов и высоким уровнем смертности.
Прогнозирование внезапной сердечной смерти (ВСС) все еще остается нерешенной проблемой. Существует ряд методов прогнозирования [2, 3, 7, 9—11, 15, 23], но ни один из них, за исключением фракции выброса левого желудочка, не используется в клинической практике для отбора кандидатов на имплантацию кардиовертера-дефибрилля-тора с целью профилактики ВСС.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИХ ПЕПТИДАХ
В 1984 г. идентифицирована химическая структура предсердного натрийуретического пептида (ПНП) [9]. Позже был выделен и изучен мозговой натрийуретический пептид (МНП). Пептиды
предсердий (atrial natriuretic peptides, ANP) называют также пептидами А-типа, а мозговые (brain natriuretic peptides, BNP) — пептидами В-типа. В физиологии понятие «семейство натрийуретических пептидов» включает в себя неактивные N-концевые фрагменты МНП и ПНП, активные МНП и ПНП и два пептида С-концевого фрагмента ПНП. Источником ПНП являются предсердия, источником МНП — в основном желудочки сердца, ткань мозга и эндотелий сосудов [28]. В мозге, сосудах, почках, надпочечниках и легких выделены рецепторы натрийуретических пептидов. Деградация пептидов осуществляется в эпителиальных клетках проксимального нефрона.
Натрийуретические пептиды — физиологические антагонисты ангиотензина II в отношении стимуляции секреции альдостерона, усиления реабсорбции натрия и повышения сосудистого тонуса.
УРОВЕНЬ МНП И РИСК ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТИ
Основным стимулом к гиперсекреции МНП является увеличение напряжения стенок миокарда. Напряжение, развиваемое левым желудочком, определяется нагрузкой на миокард. По закону Лапласа, миокардиальный стресс прямо пропорционален внутриполостному давлению и радиусу ЛЖ и обратно пропорционален толщине стенки миокарда. Это важно для понимания причин повышения уровня МНП, основным пусковым механизмом повышенного выделения которого является увеличение конечного диастолического давления [2, 10, 12, 23]. МНП секретируется
АННАЛЫ АРИТМОЛОГИИ, № 4, 2006
