CC BY
125
■ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕЖДИСЦИПЛИНАРНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ
МУЛЬТИДИСЦИПЛИНАРНЫЙ ПОДХОД
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Митрофанова Любовь Борисовна -доктор медицинских наук, заведующая научно-исследовательской лабораторией патоморфологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России (Санкт-Петербург) E-mail: Lubamitr@rambler.ru https://orcid.org/ 0000-00030735-7822
Ключевые слова:
внезапная сердечная смерть, причины и механизмы, генетическое и морфологическое исследование
К ПРОБЛЕМЕ ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТИ. ВЗГЛЯД МОРФОЛОГА
Митрофанова Л.Б.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург
В статье дано определение, представлены эпидемиология, причины, инициирующие факторы и механизмы внезапной сердечной смерти, принципы междисциплинарного подхода к проблеме внезапной смерти, основные принципы генетического анализа и морфологического исследования сердца.
Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2018. Т. 6, № 3. С. 16-24.
ао1: 10.24411/2308-1198-2018-13002.
Статья поступила в редакцию: 05.05.2018. Принята в печать: 10.08.2018.
CORRESPONDENCE 1 Mitrofanova Lyubov B. - MD, Head 1 The multidisciplinary approach to the problem of sudden cardiac death. The morphologist's view
of the Research Laboratory
of Pathomorphology, Almazov National Medical Recearch Centre Mitrofanova L.B.
(St. Petersburg) E-mail: Lubamitr@rambler.ru Almazov National Medical Recearch Centre, St. Petersburg
https://orcid.org/ 0000-0003-
0735-7822 Definition, epidemiology, causes, initiating factors and mechanisms of sudden cardiac death, principles of interdisciplinary approach to the problem of sudden death, the main principles of genetic
Keywords:
sudden cardiac death, causes analysis and morphological study of the heart are described in the article.
and mechanisms, genetic
and morphological study
Clin Experiment Surg. Petrovsky J. 2018; 6 (3): 16-24.
doi: 10.24411/2308-1198-2018-13002. Received: 05.05.2018. Accepted: 10.08.2018.
Определение внезапной смерти, внезапной сердечной смерти, эпидемиология, механизмы и причины
Внезапная смерть - засвидетельствованная ненасильственная смерть, произошедшая мгновенно или в течение 1 ч после начала острых симптомов (Всемирная организация здравоохранения, ВОЗ). Если у события не было свидетелей, внезапная смерть определена временным интервалом не более 24 ч от того момента, когда человека в последний раз видели живым. Острая алкогольная интоксикация, острое отравление наркотиками или другими токсичными веществами рассматриваются
как насильственная смерть. Кроме того, биологическая смерть может быть классифицирована как внезапная, если больной был реанимирован после остановки сердца и оставался в живых благодаря искусственным системам поддержания жизни в течение ограниченного периода времени, а затем умер в результате необратимых повреждений головного мозга.
Внезапную смерть, обусловленную патологией сердца, называют внезапной сердечной смертью (ВСС). ВСС составляет 50% всей сердечной летальности. Возрастные пики, по данным разных авторов, - 35-44 и 45-75 лет. Распространенность -36-127 случаев на 100 тыс. населения, по данным
Европейского общества кардиологов. Данные по распространенности ВСС в России разнятся. В Москве вне медицинских учреждений ВСС составляет 92,5 на 100 тыс. у лиц до 45 лет [1], в Брянской области - 24,8 на 100 тыс. среди трудоспособного населения [2], в Санкт-Петербурге - 5% среди аутопсий умерших 14-35 лет вне медицинских учреждений [3], в Карелии - 29% среди аутопсий умерших в возрасте до 50 лет. В США ВСС составляет 15% всей летальности. По данным разных авторов, структурные изменения в сердце отсутствуют в 5-30% случаев ВСС [4, 5]. Если нет макроскопических и гистологических изменений, причина смерти описывается как аутопсия-отрицательная смерть и трактуется как синдром внезапной аритмической смерти (БДОБ).
К механизмам ВСС относят: внезапную остановку сердца, кардиогенный шок, тампонаду перикарда, острую сердечную недостаточность и тромбоэмболию легочной артерии.
Среди механизмов внезапной остановки сердца выделяют: фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию (75-80%), брадиаритмию, атрио-вентрикулярную блокаду и асистолию (15-20%), электромеханическую диссоциацию [б].
Инициирующими агентами ВСС считаются:
• физическая активность;
• транзиторная ишемия;
• электролитные изменения, изменения рН;
• гипоксия;
• воспаление;
• дилатация;
• патология ионных каналов;
• нейроэндокринные изменения;
• токсические воздействия;
• разрыв атеросклеротической бляшки [7].
Влияние физической активности на ВСС является спорным. Возникновение острого инфаркта миокарда возможно за счет увеличения адгезии и агрегации тромбоцитов, умеренная физическая активность, наоборот, их уменьшает. В эксперименте регулярные физические упражнения у собак препятствуют фибрилляции желудочков и смерти, индуцированной ишемией, путем увеличения активности блуждающего нерва. В то же время экстремальные, интенсивные упражнения у нетренированных лиц могут оказать неблагоприятный эффект. У конкурентоспособных спортсменов ВСС очень редка. В США она чаще происходит от гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП), а в Северной Италии - от аритмогенной дисплазии правого желудочка (АДПЖ), у спортсменов старшего возраста -от ишемической болезни сердца (ИБС) [8, 9].
К причинам ВСС относят:
• ИБС;
• дилатационную кардиомиопатию (ДКМП);
• гипертрофию левого желудочка;
• гипертрофическую кардиомиопатию (ГКМП);
• приобретенные пороки сердца;
• врожденные пороки сердца;
• острый миокардит;
• аритмогенную дисплазию правого желудочка (АДПЖ);
• аномалии развития коронарных артерий;
• саркоидоз;
• амилоидоз;
• опухоли сердца;
• дивертикулы левого желудочка;
• синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW);
• синдром удлиненного интервала Q-T;
• синдром Бругада;
• катехоламинчувствительную полиморфную желудочковую тахикардию;
• синдром короткого интервала Q-T;
• лекарственную проаритмию;
• кокаиновую интоксикацию;
• выраженный электролитный дисбаланс;
• идиопатическую желудочковую тахикардию.
Генетическое исследование
По результатам аутопсийных исследований молодых пациентов до 35 лет, самой частой является аутопсия-отрицательная ВСС [10-12]. В этих случаях рекомендуется комплексное или целевое генетическое тестирование на выявление мутаций в генах RYR2, KCNQ1, KCNH2, SCN5A, PKP2, HCN4, приводящих к каналопатиям (синдромы удлиненного интервала Q-T, укороченного интервала Q-T, Бругада, катехоламинергическая желудочковая тахикардия) и другим первичным кардиомиопатиям (например, к аритмогенной дисплазии правого желудочка). Исследуется биологический материал умершего (так называемая молекулярная аутопсия, но предпочтительнее использовать термин «посмертный генетический анализ») и проводится генетическое исследование ближайших родственников с целью предотвращения следующей ВСС в семье [13].
Вероятность того, что случай необъяснимой ВСС обусловлен лежащей в основе скрытой наследственной патологией, приводит к повышению значения генетического анализа. Ввиду этого судебные эксперты играют важную роль при выявлении семьи с повышенным риском заболевания, указывая, рекомендуется ли наводить справки о членах семьи первой линии родства для клинического скрининга и/или выполнить дополнительный посмертный генетический анализ с каскадным генетическим скринингом, базирующимся на данных аутопсии. Согласно рекомендациям ESC [14], для всех умерших внезапной смертью, у которых подозревается специфическая наследственная канало-патия или кардиомиопатия, следует рассмотреть
возможность осуществления прицельного посмертного анализа на наличие мутаций в генах, потенциально приводящих к этому заболеванию (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности С).
Перечень заболеваний, при выявлении которых во время проведения аутопсии согласно международным стандартам рекомендуется кардиологическое обследование родственников, включает:
1) ГКМП (мутации в генах саркомерных и других белков). К ним относятся гены:
• а- и ß-миозина тяжелых цепей;
• а-тропомиозина;
• миозин-связывающего белка С;
• тропонинов Т, С, I;
• легких цепей миозина;
• регуляторного миозина легких цепей;
• а-актина;
• титина;
• десмина;
• мышечных белков семейства LIM;
• протеинкиназы А;
• калиевых каналов;
2) ДКМП (мутации в генах саркомерных, ци-тоскелетных и других белков). Первичная ДКМП может быть обусловлена мутациями в различных генах:
• ламина А/С (LMNA, синдром Эмери-Дрейфуса);
• миозина (MYH7);
• миозин-связывающего белка С (MYBPC3);
• тропонина Т (TNNT2), тропонина I (TNNI3);
• тропомиозина (TPM1);
• калиевых каналов KCNQ1, KCNH2, KCNE1, KCNE2, KCNJ2 и натриевых каналов SCN5A;
• десмина;
• плакофиллина PKP2;
• десмоплакина DSP;
• десмоколлина DSC2;
• десмоглеина DSG2;
• тафаззина (fez);
• а-дистробревина (DTNA);
• дистрофина (болезни Дюшенна и Беккера);
• LDB3 (CYPHER/ZASP);
3) АДПЖ (мутации в генах десмосомных белков и рианодиновых рецепторов). В настоящее
Рис. 1. Сердце мальчика, 6 лет. Асимметричный тип гипертрофической кардиомиопатии
время идентифицированы 3 группы генов, мутации в которых связаны с развитием АДПЖ. Первая группа состоит из б генов, кодирующих белки межклеточных соединений: десмоплакин (DSP), десмо-глеин-2 (DSG2), десмоколлин-2 (DSC2), плакофил-лин-2 (PKP2), плакоглобин (JUP) и десмин (DES). Вторая группа - гены, кодирующие рианодиновые рецепторы 2-го типа (RYR2), регулирующие высвобождение кальция саркоплазматическим ретикулу-мом. В третью группу относят ген трансформирующего фактора роста бета 3 (TGFft3), участвующий в контроле синтеза белков внеклеточного матрикса и белков десмосом;
4) преждевременный атеросклероз (мутации в генах, отвечающих за семейную гиперхолестери-немию);
5) расслаивающую аневризму аорты с кистоз-ным медианекрозом;
6) спонтанное расслоение коронарной артерии (мутации в генах, отвечающих за возникновение заболеваний соединительной ткани);
7) тромбоэмболию легочной артерии (мутации в генах, отвечающих за возникновение наследственной тромбофилии) [15-25];
8) внезапную неожиданную смерть при эпилепсии (SUDEP; мутации в генах, кодирующих белки ионных каналов) [2б].
Морфологическое исследование сердца при заболеваниях, наиболее часто приводящих к внезапной сердечной смерти
Морфологически при макроскопическом исследовании различают несколько типов ГКМП [27].
1. Субаортальный стеноз с непропорциональной гипертрофией межжелудочковой перегородки, обструкцией выходного тракта левого желудочка, утолщением эндокарда под аортальным клапаном, утолщением передней створки митрального клапана.
2. Асимметричная ГКМП без изменения клапанов и обструкции выходного тракта левого желудочка (рис. 1).
3. Верхушечная ГКМП.
4. Симметричная ГКМП с концентрической гипертрофией левого желудочка.
5. ГКМП без увеличения массы сердца.
Гистологические признаки ГКМП:
1) дискомплексация мышечных волокон (более 15% площади), преимущественно в межжелудочковой перегородке (рис. 2);
2) гипертрофия кардиомиоцитов с полиморфизмом, гиперхроматозом и зазубренностью контуров ядер кардиомиоцитов (рис. 3);
3) перинуклеарные вакуоли в кардиомиоцитах;
4) диффузный фиброз-«оплетка» и очаговый фиброз;
5) утолщение стенок интрамуральных артерий за счет гиперплазии и гипертрофии гладкомышеч-ных клеток и фиброза мышечной оболочки.
При исследовании сердца при ДКМП следует обратить внимание на шаровидную форму сердца с расширением всех полостей и истончением стенок желудочков. Накопленный морфологический опыт исследования сердца при ДКМП показывает, что кардиомегалия необязательна (масса сердца от 360 до 1000 г), но обычно масса сердца более 380 г, фиброзные кольца атриовентрикулярных клапанов расширены: периметр трикуспидального клапана более 11 см, бикуспидального - более 10 см. Часто в полостях содержатся пристеночные тромбы, наблюдается крупноочаговый фиброз эндокарда и миокарда. Коронарные артерии без стенозов. Методом выбора является вскрытие «bread loaf» (рис. 4), которое позволяет выявить равномерное расширение полостей без аневризмы правого желудочка и неравномерного истончения его стенки с липоматозом и фиброзом (дифференциальный диагноз с АДПЖ).
При гистологическом исследовании определяются гипертрофия и дилатация мышечных волокон, часто с перимускулярным фиброзом-«оплеткой» каждого кардиомиоцита, мелко- и крупноочаговый кардиосклероз. Иммуногистохимическое исследование в зависимости от генотипа может показать очаговое снижение или отсутствие экспрессии коннексина-43, винкулина, дистрофина, ар-миозина тяжелых цепей, а-актина саркомер-ного и других антигенов. ДКМП нередко сопровождает мышечную дистрофию Беккера, может быть проявлением десминопатии наряду с проявлениями в скелетных мышцах (рис. 5). Следует помнить, что ДКМП как фенотип первичной кардиомиопатии может быть итогом присоединения миокардита к ГКМП, АДПЖ, некомпактному миокарду левого желудочка (НМЛЖ) или рестриктивной кардиомиопатии (РКМП). В случае ДКМП - вторичной КМП в миокарде обнаруживаются признаки хронического миокардита: пестрый миокард на разрезе, мелкоочаговый постмиокардитический кардиосклероз, а при гистологическом исследовании -сочетание мелкоочагового фиброза с воспалительной, преимущественно лимфоцитарной инфильтрацией с агрессивной реакцией к кардио-миоцитам (вторжением клеток в саркоплазму и некрозами мышечных волокон).
Таким образом, при ДКМП сердце шаровидной формы, кардиомегалия необязательна, наблюдается дилатация всех полостей сердца с расширением фиброзных колец клапанов, с пристеночными тромбами, очаговым фиброзом эндокарда, диффузным (фиброз-«оплетка») и очаговым фиброзом миокарда. ДКМП может быть первичной и вторичной (в 80% случаев - исход миокардита).
Рис. 2. Мужчина, 4б лет. Гипертрофическая кардиомиопатия, активный миокардит. Дискомплексация мышечных волокон. Окраска гематоксилином и эозином, х100
Рис. 3. Мужчина, 5б лет. Гипертрофическая кардиомиопатия. Дискомплексация мышечных волокон, полиморфизм, гиперхроматоз и зазубренность контуров ядер кардиомиоцитов. Окраска гематоксилином и эозином, х200
Рис. 4. Женщина, 49 лет. Дилатационная кардиомиопатия. Поперечный срез сердца. Метод вскрытия сердца «bread loaf»
Рис. 5. Мужчина, 19 лет. Эндомиокардиальная биопсия. Фенотип дилатационной кардиомиопатии. Десминопатия. Гранулярные отложения десмина в мышечных волокнах. Антитела к десмину, х400
Рис. 6. Женщина, 34 года. Аритмогенная дисплазия правого желудочка. Эндомиокардиальная биопсия. Фиброз и липоматоз миокарда. Окраска по Ван Гизону, х50
Рис. 7. Женщина, 54 года.
Аритмогенная дисплазия правого желудочка. Эндомиокардиальная биопсия. Очаговое исчезновение экспрессии плакоглобина (внизу препарата). Антитела к плакоглобину, х200
Рис. 8. Женщина, 47 лет. Аритмогенная дисплазия правого желудочка. Резко выраженная дилатация правого желудочка (указана стрелкой). Метод вскрытия сердца «bread loaf». Замещение миокарда правого желудочка жировой тканью (выделено кружочком)
Подытоживая данные литературы и собственный опыт исследования пациентов с АДПЖ [28], следует отметить, что для диагностики данного заболевания по эндомиокардиальной биопсии необходимо ориентироваться на:
1) остаточную площадь кардиомиоцитов менее 60% в 1 биоптате и более за счет фиброза и липоматоза (рис. 6);
2) атрофию мышечных волокон со средним диаметром кардиомиоцитов менее 12 мкм;
3) очаговое исчезновение экспрессии плако-глобина на вставочных дисках кардиомиоцитов (встречается в 60% случаев, рис. 7).
При аутопсийном исследовании при АДПЖ следует ориентироваться на:
1) выраженную, преобладающую над другими камерами сердца (изолированную) дилатацию
правого желудочка с истончением передней стенки до 0,1 см;
2) аневризму правого желудочка;
3) липоматоз и фиброз стенки правого желудочка (рис. 8; возможны фиброз и липоматоз левого желудочка и межжелудочковой перегородки);
4) признаки часто сопровождающего АДПЖ миокардита.
Целесообразно проведение посмертной магнитно-резонансной томографии (МРТ) или сравнение аутопсийных данных с результатами прижизненной МРТ. При этом наиболее значимым признаком АДПЖ является диссинхрония сокращения правого желудочка.
Для исследования сердца при АДПЖ, как и для других КМП, целесообразно использовать метод «bread loaf», который позволит выявить на поперечном срезе предпочтительную дилатацию именно правого желудочка и фиброзно-жировое замещение миокарда во всех его отделах, включая «треугольник дисплазии».
Основываясь на данных литературы и собственном опыте, стоит выделить следующие моменты морфологической диагностики кардиомиопатий:
• фенотип первичной кардиомиопатии может меняться в процессе жизни пациента;
• ГКМП и ДКМП возможны без увеличения массы сердца;
• гистологические признаки аритмогенной дисплазии могут быть не только в правом, но и в левом желудочке и межжелудочковой перегородке;
• некомпактный миокард может встречаться и в правом желудочке, а также сопровождаться гистологическими признаками ГКМП (диском-плексацией мышечных волокон и др.);
• в случаях ВСС при отсутствии патологических изменений в сердце необходимо назначить генетическое исследование для исключения каналопатии.
Как показывают данные генетических исследований при первичных кардиомиопатиях, мутации одних и тех же генов могут приводить к различным фенотипам заболевания (рис. 9). Более того, многолетние наблюдения выявили, что в одной семье одна и та же мутация в одном и том же гене может приводить к разным фенотипам кардиомиопатии у близких родственников [29]. На сегодняшний день известно также, что фенотип кардиомиопатии в процессе жизни может изменяться. Например, при десминопатии у одного больного изначально мы наблюдали фенотип ГКМП, затем при присоединении миокардита - ДКМП, на вскрытии -АДПЖ. Чаще всего на изменение фенотипа кардиомиопатии влияет миокардит, а в терминальной стадии - хроническая сердечная недостаточность, что следует учитывать при сопоставлении данных
аутопсии с результатами прижизненных инструментальных исследований. Также следует помнить, что миокардит обычно поражает «спровоцированное» заболеванием сердце, и чаще это вторичный миокардит при первичной кардиомиопатии.
Для подтверждения диагноза миокардита необходимо:
1) иммуногистохимическое исследование с антителами к CD3, CD45, HLA-DR, IgM, perforin (рис. 10);
2) наличие агрессии воспалительного инфильтрата к кардиомиоцитам;
3) наличие некроза кардиомиоцитов и/или фиброза;
4) наличие 7 и более Т-активированных лимфоцитов на 1 мм2 миокарда [30];
5) при аутопсийном исследовании необходимо исследовать не только желудочки, но и предсердия, так как встречается изолированный миокардит предсердий;
6) миокардит - «надводная часть айсберга», поэтому необходимо исследовать подводную часть - предсуществующую первичную кардиомио-патию.
Несмотря на то что генетическое исследование крайне важно, идентификация генетического дефекта, особенно в отсутствие четкого фенотипа у пациента с ВСС, неэквивалентна окончательному морфологическому диагнозу и причине смерти [31]. Генетическая информация всегда должна интерпретироваться в клиническом контексте, а в отношении семьи умершего необходим мультидисциплинарный подход.
Как известно, в России тела умерших внезапно вне стационара являются объектом исследования судебно-медицинской, а не патологоанатомиче-ской службы, что создает проблемы привлечения кардиологов и других специалистов. А ведь именно аутопсия представляет собой первую и последнюю возможность поставить точный диагноз в случае ВСС. На практике информация, которая имеется в наличии до проведения аутопсии, очень противоречива. Особенную ценность могут представлять
Рис. 10. Мужчина, 23 года. Активный (острый) лимфоцитарный миокардит. Эндомиокардиальная биопсия. Антитела к СО3 -Т-лимфоцитам
сведения от членов семьи или лечащего врача умершего. Для исключения других причин смерти необходимы токсикологический, химический, микробиологический анализы, фотодокументация. При отсутствии соответствующего оборудования в отделении собранный материал должен быть направлен в специализированные местные или региональные центры. Отбор посмертных образцов для исследования следует выполнять в возможно короткие сроки. Так, при подозрении на редкие митохондриальные и инфильтративные заболевания, а также малораспространенные болезни накопления необходимо выполнить электронную микроскопию миокарда. Для этого ткани должны быть фиксированы в 2,5% растворе глютаральде-гида в течение короткого периода времени и исследованы безотлагательно. В случае подозрения на кардиомиопатию и другие наследственные заболевания, приводящие к ВСС, следует обсудить материалы секционного исследования с патологоанатомами, занимающимися кардиоморфологией, направлять членов семьи первой линии родства в отделение, специализирующееся в области наследственных сердечно-сосудистых заболеваний, для клинического скринингового исследования и при наличии показаний для последующего генетического анализа в специализированном центре. Только в случае мультидисциплинарного подхода с
привлечением по меньшей мере кардиологов, кар-диоморфологов и врачей-генетиков будет поставлен правильный диагноз заболевания, приведшего к ВСС, и мин ими зирован риск вн езапной смерти в семье умершего.
В последние десятилетия наблюдается значительное уменьшение процента вскрытий во всем мире, в том числе и в России. В результате этого важная информация может не попасть в регистры общественного здравоохранения и необходимые исследования, а профилактические меры могут быть не проведены. Описано много способов вскрытия сердца. Между тем не существует единого подхода не только среди судебных экспертов и патологоанатомов, но и среди медицинских цен-
тров даже внутри одной страны и одного города. Ассоциация европейских сердечно-сосудистых патологов (АЕСТР) разработала новое руководство, формулирующее минимальное количество нормативов, которые требуются в рутинной практике проведения аутопсии при ВСС [32]. Обновленная редакция включает детальный протокол исследования сердца и рекомендации по выбору фрагментов сердца для гистологических блоков и соответствующих материалов для токсикологических, микробиологических, биохимических и молекулярных исследований. В руководстве подчеркивается необходимость генетического исследования и тесного сотрудничества судебных экспертов, патологоанатомов, кардиологов и генетиков.
Литература
1. Макаров Л.М., Солохин Ю.А. Внезапная внебольничная сердечная смерть у детей, подростков и лиц до 45 лет // Кардиология. 2009. № 11. С. 33-38.
2. Бойцов С.А., Линчак Р.М., Недбайкин А.М., Семенцова Е.В. и др. Эпидемиология внезапной сердечной смерти: что мы знаем сегодня? // Клин. практика. 2014. № 4. С. 13-18.
3. Гордеева М.В., Митрофанова Л.Б., Пахомов А.В., Велес-лавова О.Е. и др. Внезапная сердечная смерть молодых людей // Вестн. аритмологии. 2012. № 68. С. 34-44.
4. Semsarian C., Ingles J., Wilde A.A. Sudden cardiac death in the young: the molecular autopsy and a practical approach to surviving relatives // Eur. Heart J. 2015. Vol. 36, N 21. P. 1290-1296.
5. Basso C., Carturan E., Pilichou K., Rizzo S. et al. Sudden cardiac death with normal heart: molecular autopsy // Cardiovasc. Pathol. 2010. Vol. 19, N 6. P. 321-325.
6. Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н., Ардашев А.В. Национальные Рекомендации по определению риска и профилактике внезапной сердечной смерти // Архив внутренней медицины. 2013. № 4. С. 5-15.
7. Zipes D.P., Camm A.J., Borggrefe M., Buxton A.E. et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death) Developed in Collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society // Europace. 2006. Vol. 8, N 9. P. 746-837.
8. Zipes D.P., Wellens H.J.J. Sudden cardiac death // Circulation. 1998. Vol. 98. P. 2334-2351.
9. Ng B., Maginot K.R. Sudden cardiac death in young athletes: trying to find the needle in the haystack // WMJ. 2007. Vol. 106, N 6. P. 335-342.
10. Winkel B.G., Holst A.G., Theilade J., Gaarsdal A. et al. Nationwide study of sudden cardiac death in persons aged 1-35 years // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32. P. 983-990.
11. Eckart R., Scoville S., Shry E. et al. Causes of sudden death in young female military recruits // Am. J. Cardiol. 2006. Vol. 97. P. 1756-1758.
12. Eckart R., Scoville S., Campbell C. et al. Sudden death in young adults: a 25-year review of autopsies in military recruits // Ann. Intern. Med. 2004. Vol. 141. P. 829-834.
13. Ackerman M.J., Priori S.G., Willems S. et al. HRS/EHRA Expert Consensus Statement on the State of Genetic Testing for the Channelopathies and Cardiomyopathies // Europace. 2011. Vol. 13, N 8. P. 1077-1109.
14. Priori S.G., Blomstrom-Lundqvist C., Mazzanti A., Blom N., et al. ESC guidelines for the Management of Patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: the task force for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: Association for European Paediat-ric and Congenital Cardiology (AEPC) // Eur. Heart J. 2015. Vol. 36, N 41. P. 2793-2867.
15. Bagnall R.D., Weintraub R.G., Ingles J., Duflou J. et al A prospective study of sudden cardiac death among children and young adults // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 374, N 25. P. 2441-2452.
16. Papadakis M., Raju H., Behr E.R., De Noronha S.V. et al. Sudden cardiac death with autopsy findings of uncertain significance: potential for erroneous interpretation // Circ. Arrhythm. Electro-physiol. 2013. Vol. 6, N 3. P. 588-596.
17. Elliott P.M., Anastasakis A., Borger M.A., Borggrefe M. et al. ESC guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the task force for the diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2014. Vol. 35, N 39. P. 2733-2779.
18. Marcus F.I., McKenna W.J., Sherrill D., Basso C. et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Proposed modification of the Task Force Criteria // Circulation. 2010. Vol. 121, N 13. P. 1533-1541.
19. Larsen M.K., Nissen P.H., Kristensen I.B., Jensen H.K. et al. Sudden cardiac death in young adults: environmental risk factors and genetic aspects of premature atherosclerosis // J. Forensic Sci. 2012. Vol. 57, N 3. P. 658-662.
20. Nordestgaard B.G., Chapman M.J., Humphries S.E., Ginsberg H.N. et al. Familial hypercholesterolemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34, N 45. P. 3478-3490.
21. Erbel R., Aboyans V., Boileau C., Bossone E. et al. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and treatment of aortic diseases: document covering acute and chronic aortic diseases of the thoracic and abdominal aorta of the adult: the task force for the diagnosis and treatment of aortic diseases of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2014. Vol. 35, N 41. P. 28732926.
22. Halushka M.K., Angelini A., Bartoloni G., Basso C. et al. Consensus statement on surgical pathology of the aorta from the Society for Cardiovascular Pathology and the Association for European Cardiovascular Pathology: II. Noninflammatory degenerative diseases -nomenclature and diagnostic criteria // Cardiovasc. Pathol. 2016. Vol. 25, N 3. P. 247-257.
23. Hiratzka L.F., Creager M.A., Isselbacher E.M., Svensson L.G. et al. 2010 ACCF/AHA/AATS/ACR/ASA/SCA/SCAI/SIR/STS/SVM guidelines for the diagnosis and management of patients with thoracic aortic disease // J. Am. Coll. Cardiol. 2010. Vol. 55, N 14. P. e27-e129.
24. Henkin S., Negrotto S.M., Tweet M.S., Kirmani S. et al. Spontaneous coronary artery dissection and its association with heritable connective tissue disorders // Heart. 2016. Vol. 102, N 11. P. 876-881.
25. De Stefano V., Rossi E. Testing for inherited thrombophilia and consequences for antithrombotic prophylaxis in patients with venous thromboembolism and their relatives. A review of the guide-
lines from scientific societies and working groups // Thromb. Hae-most. 2013. Vol. 110, N 4. P. 697-705.
26. Goldman A.M., Behr E.R., Semsarian C., Bagnall R.D. et al. Sudden unexpected death in epilepsy genetics: molecular diagnostics and prevention. Epilepsia. 2016. Vol. 57, suppl. 1. P. 17-25.
27. Митрофанова Л.Б. Кардиомиопатии. Рабочие стандарты морфологического исследования сердца : учебное пособие для врачей // Библиотека патологоанатома. 2017. Вып. 175. 51 с.
28. Митрофанова Л.Б., Митрофанов Н.А., Грохотова В.В., Гор-деева М.В. и др. Прижизненное и посмертное морфологическое исследование и магнитно-резонансная томография аритмогенной дисплазии правого желудочка // Арх. пат. 2013. № 6. С. 9-15.
29. Elliott P., Andersson B., Arbustini E., Bilinska Z. et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases // Eur. Heart. J. 2008. Vol. 29, N 2. P. 270-276.
30. Caforio A.L., Pankuweit S., Arbustini E., Basso C. et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases // Eur. Heart J. 2013. Vol. 34, N 33. P. 2636-2648, 2648a-2648d.
31. Basso C., Aguilera B., Banner J., Cohle S. et al. Guidelines for autopsy investigation of sudden cardiac death: 2017 update from the Association for European Cardiovascular Pathology // Virchows Arch. 2017. Vol. 471, N 6. P. 691-705.
32. Бассо К., Агилера Б., Баннер Ю., Коле Ш. и др. Руководство по патологоанатомическому исследованию сердца при внезапной сердечной смерти: обновленное издание 2017 г. Ассоциации европейских сердечно-сосудистых патологов (перевод на русский язык). URL: http://www.medline.ru/public/razdels/nmm/ art_nmm_001.phtml.
References
1. Makarov L.M., SoLokhin Yu.A. Sudden out of hospital cardiac death in children, adolescents, and subjects younger than 45 years. Kardiologiya [Cardiology]. 2009; (11): 33-8. (in Russian)
2. Boitsov S.A., Linchak R.M., Nedbaikin A.M.,Sementsova E.V., et al. The epidemiology of sudden cardiac death. Klinicheskaya praktika [Clinical Practice]. 2014; (4): 13-8. (in Russian)
3. Gordeeva M.V., Mitrofanova L.B., Pakhomov A.V., Velesvla-vova O.E., et al. Sudden cardiac death in adolescents and young adults. Vestnik aritmologii [Bulletin of Arrhythmology]. 2012; (68): 34-44. (in Russian)
4. Semsarian C., Ingles J., Wilde A.A. Sudden cardiac death in the young: the molecular autopsy and a practical approach to surviving relatives. Eur Heart J. 2015; 36 (21): 1290-6.
5. Basso C., Carturan E., Pilichou K., Rizzo S., et al. Sudden cardiac death with normal heart: molecular autopsy. Cardiovasc Pathol. 2010;19 (6): 321-5.
6. Shlyakhto E.V., Arutyunov G.P., Belenkov Yu.N., Ardashev A.V. National Recommendations on the definition of risk and prevention of sudden cardiac death. Arkhiv vnutrenney meditsiny [The Russian Archives of Internal Medicine]. 2013; (4): 5-15. (in Russian)
7. Zipes D.P., Camm A.J., Borggrefe M., Buxton A.E., et al. ACC/ AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ven-
tricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death) Developed in Collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Europace. 2006; 8 (9): 746-837.
8. Zipes D.P., Wellens H.J.J. Sudden cardiac death. Circulation. 1998; 98: 2334-51.
9. Ng B., Maginot K.R. Sudden cardiac death in young athletes: trying to find the needle in the haystack. WMJ. 2007; 106 (6): 335-42.
10. Winkel B.G., Holst A.G., Theilade J., Gaarsdal A., et al. Nationwide study of sudden cardiac death in persons aged 1-35 years. Eur Heart J. 2011; 32: 983-90.
11. Eckart R., Scoville S., Shry E., et al. Causes of sudden death in young female military recruits. Am J Cardiol. 2006; 97: 1756-8.
12. Eckart R., Scoville S., Campbell C., et al. Sudden death in young adults: a 25-year review of autopsies in military recruits. Ann Intern Med. 2004; 141: 829-34.
13. Ackerman M.J., Pn'ori S.G., Willems S., et al. HRS/EHRA Expert Consensus Statement on the State of Genetic Testing for the Channelopathies and Cardiomyopathies. Europace. 2011; 13 (8): 1077-09.
14. Priori S.G, Blomstrom-Lundqvist C., Mazzanti A., Blom N., et al. ESC guidelines for the Management of Patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: the task force for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: Association for European Paedi-atric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur Heart J. 2015; 36 (41): 2793-867.
15. Bagnall R.D., Weintraub R.G., Ingles J., Duflou J., et al A prospective study of sudden cardiac death among children and young adults. N Engl J Med. 2016; 374 (25): 2441-52.
16. Papadakis M., Raju H., Behr E.R., De Noronha S.V., et al. Sudden cardiac death with autopsy findings of uncertain significance: potential for erroneous interpretation. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2013; 6 (3): 588-96.
17. Elliott P.M., Anastasakis A., Borger M.A., Borggrefe M., et al. ESC guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the task force for the diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014; 35 (39): 2733-79.
18. Marcus F.I., McKenna W.J., SherriU D., Basso C., et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Proposed modification of the Task Force Criteria. Circulation. 2010; 121 (13): 1533-41.
19. Larsen M.K., Nissen P.H., Kristensen I.B., Jensen H.K., et al. Sudden cardiac death in young adults: environmental risk factors and genetic aspects of premature atherosclerosis. J Forensic Sci. 2012; 57 (3): 658-62.
20. Nordestgaard B.G., Chapman M.J., Humphries S.E., Ginsberg H.N., et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013; 34 (45): 3478-90.
21. Erbel R., Aboyans V., Boileau C., Bossone E., et al. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and treatment of aortic diseases: document covering acute and chronic aortic diseases of the thoracic and abdominal aorta of the adult: the task force for the diagnosis and treatment of aortic diseases of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2014; 35 (41): 2873-926.
22. Halushka M.K., Angelini A., Bartoloni G., Basso C., et al. Consensus statement on surgical pathology of the aorta from the
Society for Cardiovascular Pathology and the Association for European Cardiovascular Pathology: II. Noninflammatory degenerative diseases - nomenclature and diagnostic criteria. Cardiovasc Pathol. 2016; 25 (3): 247-57.
23. Hiratzka L.F., Creager M.A., Isselbacher E.M., Svensson L.G., et al. 2010 ACCF/AHA/AATS/ACR/ASA/SCA/SCAI/SIR/STS/SVM guidelines for the diagnosis and management of patients with thoracic aortic disease. J Am Coll Cardiol. 2010; 55 (14): e27-129.
24. Henkin S., Negrotto S.M., Tweet M.S., Kirmani S., et al. Spontaneous coronary artery dissection and its association with heritable connective tissue disorders. Heart. 2016; 102 (11): 876-81.
25. De Stefano V., Rossi E. Testing for inherited thrombophilia and consequences for antithrombotic prophylaxis in patients with venous thromboembolism and their relatives. A review of the guidelines from scientific societies and working groups. Thromb Haemost. 2013; 110 (4): 697-705.
26. Goldman A.M., Behr E.R., Semsarian C., Bagnall R.D., et al. Sudden unexpected death in epilepsy genetics: molecular diagnostics and prevention. Epilepsia. 2016; 57 (1): 17-25.
27. Mitrofanova L.B. Cardiomyopathy. Working standards of morphological examination of the heart. Textbook for doctors. In: Library of the Pathologist. 2017; (175): 51 p. (in Russian)
28. Mitrofanova L.B., Mitrofanov N.A., Grokhotova V.V., Gor-deeva M.V., et al. Arkhiv intravital and postmortem morphological studies and magnetic resonance imaging of arrhythmogenic right ventricular dysplasia. Arkhiv patologii [Archive of Pathology]. 2013; (6): 9-15. (in Russian)
29. Elliott P., Andersson B., Arbustini E., Bilinska Z., et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart. J. 2008; 29 (2): 270-6.
30. Caforio A.L., Pankuweit S., Arbustini E., Basso C., et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2013; 34 (33): 2636-48, 2648a-d.
31. Basso C., Aguilera B., Banner J., Cohle S., et al. Guidelines for autopsy investigation of sudden cardiac death: 2017 update from the Association for European Cardiovascular Pathology. Virchows Arch. 2017; 471 (6): 691-705.
32. Basso K., Aguilera B., Banner Yu., Kole Sh., et al. A guide to pathoanatomical examination of the heart in sudden cardiac death: an updated edition of the Association of European Cardiovascular Pathologists in 2017 (translated into Russian). URL: http://www. medline.ru/public/razdels/nmm/art_nmm_001.phtml. (in Russian)
