CC BY
11
DOI: 10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-212-228
Цитирование: Гуторов С.Л., Давыдова И.Ю., Новикова Е.Г., Румянцев А.А., Трякин А.А., Тюлян-дина А. С. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных неэпителиальных опухолей яичников. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации
RUSSCO #3s2, 2022 (том 12). 212-228.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НЕЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ
Коллектив авторов: Гуторов С.Л., Давыдова И.Ю., Новикова Е.Г., Румянцев А.А., Трякин А.А., Тюляндина А.С., Урманчеева А.Ф., Хохлова С.В.
Ключевые слова: герминогенные опухоли, дисгерминома, стромальные опухоли, тератома, недисгерминома
1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ
Стадирование злокачественных неэпителиальных опухолей яичников (ЗНЭОЯ) проводится так же, как и эпителиальных, по результатам интраоперационной ревизии и послеоперационного гистологического исследования; используются классификации TNM (8-е издание, 2017 г.) и FIGO (2009 г.) (табл. 1). Морфологическая классификация (ВОЗ 2020 г.) представлена в табл. 2.
Таблица 1. Система стадирования рака яичников по TNM (8-е издание, 2017 гг.) и FIGO (2009 г.).
TNM FIGO
Т1 I Опухоль ограничена яичниками
Т1а IA Опухоль ограничена одним яичником, капсула не повреждена, нет опухолевых разрастаний на поверхности яичника, нет злокачественных клеток в асцитической жидкости или смывах из брюшной полости
Tib IB Опухоль ограничена двумя яичниками, их капсулы не повреждены, нет опухолевых разрастаний на поверхности яичников, нет злокачественных клеток в асцитической жидкости или смывах из брюшной полости
Tic IC Опухоль ограничена одним или двумя яичниками в сочетании с одним из следующих факторов
T1c1 IC1 Повреждение капсулы во время операции
T1c2 IC2 Повреждение капсулы до операции или опухоль на поверхности яичника/маточной трубы
TNM FIGO
T1c3 IC3 Злокачественные клетки в асцитической жидкости или смывах из брюшной полости
T2 II Опухоль поражает один или два яичника с распространением на малый таз
T2a IIA Врастание и/или метастазирование в матку и/или в одну или обе маточные трубы
T2b I IB Распространение на другие ткани таза
T3 и/или N1 III Опухоль поражает один или оба яичника с гистологически подтвержденными внутрибрюшинными метастазами за пределами таза и/или метастазами в регионарных лимфатических узлах (внутренних, наружных и общих подвздошных, запирательных, крестцовых, поясничных или паховых лимфоузлах)
N1 IIIA1 IIIA1 (i) IIIA (ii) Метастазы только в забрюшинных лимфатических узлах Метастазы в лимфатических узлах размерами до 10 мм Метастазы в лимфатических узлах размерами более 10 мм
T3a IIIA2 Микроскопические гистологически подтвержденные внутрибрюшинные метастазы за пределами таза ± метастазы в забрюшинных лимфатических узлах
T3b IIIB Макроскопические внутрибрюшинные метастазы за пределами таза до 2 см включительно в наибольшем измерении ± метастазы в забрюшинных лимфатических узлах
T3c IIIC Внутрибрюшинные метастазы за пределами таза более 2 см в наибольшем измерении ± метастазы в забрюшинных лимфатических узлах (включая распространение опухоли на капсулу печени и селезенки без поражения паренхимы органов)
M1 IV IVA IVB Отдаленные метастазы (исключая внутрибрюшинные метастазы) Плевральный выпот со злокачественными клетками Метастазы в паренхиматозных органах и других органах вне брюшной полости (в том числе паховых лимфатических узлах и лимфатических узлах за пределами брюшной полости)
Таблица 2. Морфологическая классификация неэпителиальных опухолей яичников (ВОЗ 2020 г., 5 издание).
Опухоли стромы и полового тяжа СТРОМАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ
Фиброма
8810/1 — клеточная фиброма 8600/0 —текома
8601/0 — текома лютеинизирующая
8602/0 — склерозирующая стромальная опухоль
8590/0 — мелкокистозная стромальная опухоль
8590/0 — перстневидноклеточная стромальная опухоль
8650/0 — опухоль из клеток Лейдига
8670/0 — стероидноклеточная опухоль
8670/3 — стероидноклеточная опухоль, злокачественная
8810/3 — фибросаркома
ОПУХОЛИ ПОЛОВОГО ТЯЖА
8620/3 — гранулезоклеточная опухоль взрослого типа 8622/1 — гранулезоклеточная опухоль ювенильного типа 8640/1 — опухоль из клеток Сертоли
8623/1 — опухоль полового тяжа с кольцевидными трубочками СМЕШАННЫЕ ОПУХОЛИ СТРОМЫ И ПОЛОВОГО ТЯЖА
8631/1 — опухоль из клеток Сертоли-Лейдига
8631/0 — опухоль из клеток Сертоли-Лейдига высокодифференцированная
8631/1 — опухоль из клеток Сертоли-Лейдига умереннодифференцированная
8631/3 — опухоль из клеток Сертоли-Лейдига низкодифференцированная
8633/1 — опухоль из клеток Сертоли-Лейдига ретиформная
8590/1 — опухоль полового тяжа
8632/1 — гинандробластома
Герминогенные опухоли
9080/0 — тератома доброкачественная зрелая
9080/3 — незрелая тератома
9060/3 — дисгерминома
9071/3 — опухоль желточного мешка
9100/3 — хориокарцинома
9070/3 — эмбриональный рак
9085/3 — смешанная злокачественная герминогенная опухоль
МОНОДЕРМАЛЬНЫЕ ТЕРАТОМЫ И ОПУХОЛИ СОМАТИЧЕСКОГО ТИПА, РАЗВИВШИЕСЯ В ДЕРМОИДНОЙ КИСТЕ
9090/0 — струма яичника
9090/3 — струма яичника злокачественная
9091/1 — струмальный карциноид
9084/3 — тератома со злокачественной трансформацией 9080/0 — кистозная тератома
ГЕРМИНОГЕННЫЕ ОПУХОЛИ В СОЧЕТАНИИ С ОПУХОЛЯМИ СТРОМЫ И ПОЛОВОГО ТЯЖА
90731/1 — гонадобластома
8594/1 — смешанная герминогенная опухоль и опухоль стромы и полового тяжа
Индексом «/3» в классификации МКБ-О обозначаются злокачественные опухоли, индексом «/1» — опухоли с низким или неизвестным потенциалом злокачественности.
В отличие от классификации ВОЗ для герминогенных опухолей у мужчин, классификация герминогенных опухолей у женщин по-прежнему предусматривает разделение тератомных опухолей яичников на зрелые (доброкачественная тератома) и незрелые (злокачественная опухоль).
2. ДИАГНОСТИКА
Диагноз неэпителиальной злокачественной опухоли яичников устанавливается на основании результатов послеоперационного морфологического обследования. План обследования должен быть идентичен для всех пациенток с подозрением на злокачественное новообразование яичников:
• Анамнез, включая гинекологический и наследственный анамнез, изучение клинических симптомов.
• Физикальное, в том числе гинекологическое исследование (бимануальное ректо-вагинальное исследование).
• Цитологическое исследование мазков из шейки матки.
• Общий биохимический и общеклинический анализы крови, анализ мочи.
• Определение уровня опухолевых маркеров и гормонов:
- АФП, ß-ХГЧ, ЛДГ определяют при подозрении на герминогенные опухоли яичников (обязательно определение всем пациенткам с новообразованиями яичников в возрасте до 40 лет);
- ингибин В рекомендуется определять при подозрении на опухоли стромы полового тяжа (при наличии клинических показаний);
- тестостерон и эстрадиол может повышаться при опухолях из клеток Сертоли-Лей-дига (вирилизация отмечается у 70-85 % больных) и других опухолях стромы полового тяжа (определять при наличии клинических показаний);
- СА125 и HE-4;
- СА19-9 и РЭА для исключения метастазов аденокарцином ЖКТ.
• КТ органов грудной клетки или рентгенография органов грудной клетки.
• УЗИ органов малого таза, брюшной полости и забрюшинного пространства ИЛИ КТ органов брюшной полости и малого таза с в / в контрастированием ИЛИ МРТ органов брюшной полости и малого таза с в / в контрастированием (при планировании оперативного лечения желательно выполнение КТ или МРТ).
• ПЭТ-КТ с в/в контрастированием при подозрении на наличие отдаленных метастазов (при наличии клинических показаний).
• ЭГДС, колоноскопия (при невозможности выполнения колоноскопии возможно выполнения рентгенологического исследования толстой кишки).
• МРТ головного мозга при наличии клинической симптоматики, указывающей на возможное его вовлечение в опухолевый процесс. Скрининговое МРТ с в/в контрастированием головного мозга показано при высоком уровне ß-ХГЧ (> 50000 мМЕ / мл) или множественных метастазах в легких в связи с высоким риском поражения головного мозга (при невозможности выполнения МРТ возможна КТ головного мозга с в/в контрастированием).
• При наличии гиперплазии эндометрия — диагностическая гистероскопия, взятие аспирата из полости матки или выскабливание полости матки с гистологическим исследованием.
• Генетическое исследование кариотипа с целью исключения дисгенезии гонад (синдром Свайера (Бшувг), ассоциированный с кариотипом 46, ХУ) — у молодых пациенток с первичной аменореей.
• Остеосцинтиграфия при подозрении на метастатическое поражение скелета.
Определение концентрации опухолевых маркеров необходимо выполнять на самом раннем этапе диагностического поиска, особенно у молодых пациенток. Выявление высокой концентрации опухолевых маркеров, в первую очередь АФП и |3-ХГЧ, в отсутствие данных за наличие беременности и характерной клинической картины позволяет сразу установить диагноз герминогенной опухоли яичников без необходимости в морфологической верификации диагноза. В этом случае, если клиническое состояние больной требует быстрого начала противоопухолевой терапии (см. раздел 3.2), остальной объем обследования может быть определен исходя из клинической ситуации.
3.1. Опухоли стромы и полового тяжа (гранулезоклеточные опухоли составляют подавляющее большинство всех опухолей стромы полового тяжа)
3.1.1. Лечение ранних В, ^ стадий опухолей стромы полового тяжа (ОСПТ)
На первом этапе показано хирургическое лечение. Рекомендуемый хирургический доступ — лапаротомия. Лапароскопический доступ возможен в исключительных случаях на ранних стадиях заболевания, при опухолях небольших размеров при условии высокой квалификации хирурга и выполнения операции с учетом всех правил абластики. Больным менопаузального возраста рекомендована экстирпация матки с придатками.
Хирургическое стадирование включает резекцию большого сальника, биопсию подозрительных участков брюшины, взятие мазков с париетальной брюшины диафрагмы, латеральных каналов, малого маза, интраоперационное взятие смывов с брюшной полости для цитологического исследования.
Выполнение лимфодиссекции (тазовой и парааортальной) не является обязательным в силу низкого риска вовлечения лимфатических узлов в опухолевый процесс.
У больных репродуктивного возраста при 1А / С стадии ОСПТ, желающих сохранить фертильность, возможно выполнение односторонней аднексэктомии. Биопсию контра-латерального яичника выполнять нецелесообразно, если он визуально не изменен.
С учетом высокой вероятности одностороннего поражения яичника при ОСПТ у больных репродуктивного возраста предпочтение отдается органосохраняющим объемам хирургического вмешательства.
При ультразвуковых признаках гиперплазии эндометрия необходимо выполнять раздельное диагностическое выскабливание матки или аспирационную биопсию эндометрия для исключения рака эндометрия.
3. ЛЕЧЕНИЕ
Больным с I стадией ОСПТ с низким риском прогрессирования (целостность капсулы не нарушена, капсула опухоли интактна, по поверхности капсулы опухоли нет, высокая степень дифференцировки опухоли) рекомендовано динамическое наблюдение.
Больным с I стадией ОСПТ с высоким риском прогрессирования (нарушена целостность капсулы опухоли, 1С стадия, низкая дифференцировка опухоли) или промежуточным риском (гетерологичные элементы в ОСПТ) можно предложить два варианта ведения: наблюдение или адъювантную химиотерапию.
В качестве адъювантной ХТ обычно применяются комбинации ВЕР (4 цикла) или пак-литаксел + карбоплатин (4 курса), имеющие схожую эффективность. У молодых женщин (до 40 лет) отдается предпочтение режиму ВЕР (табл. 4).
Повторные стадирующие операции (удаление большого сальника, биопсия брюшины, взятие смывов из брюшной полости) рекомендованы, если данная процедура не была изначально выполнена.
Если первоначально выполнялась резекция пораженного яичника у больных с предположительно I стадией заболевания, рекомендована повторная операция в объеме аднексэктомии (у молодых пациенток, желающих сохранить репродуктивную и гормональную функции) или пангистерэктомии (у больных в менопаузе или молодых пациенток, не желающих сохранять репродуктивную и гормональную функции) и выполнение всех этапов стадирования.
3.1.2. Лечение распространенных стадий и рецидивов опухоли стромы и полового тяжа
При 11-1У ст. рекомендовано на первом этапе хирургическое лечение в объеме лапа-ротомии, экстирпации матки с придатками, удаления большого сальника, взятие смывов и биопсии брюшины. Тазовая и парааортальная лимфодиссекция выполняются по показаниям (подозрение на метастатическое изменение лимфоузлов).
Всем больным со 11-1У стадиями ОСПТ рекомендуется проведение адъювантной ХТ (табл. 3).
Наиболее эффективными являются оптимальные циторедуктивные операции. При распространенных стадиях и рецидиве заболевания на первом этапе выполняется хирургическое лечение с последующими 3-4 курсами ХТ по схеме ВЕР или 4 курсами паклитаксел + карбоплатин. Если ранее проводилась ХТ по схеме ВЕР, то возможны следующие комбинации лекарственного лечения: «паклитаксел + карбоплатин» или «циклофосфамид + доксорубицин + цисплатин» (табл. 3).
При наличии изолированной резидуальной (остаточной) опухоли в малом тазу или локализованного рецидива возможно проведение дистанционной ЛТ. Повторные циторедуктивные операции опциональны.
Определенной эффективностью обладает ГТ: ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол), прогестагены (мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат), тамоксифен; агонисты ГРГ, особенно при гранулезоклеточных опухолях взрослого типа.
Гранулезоклеточные опухоли, несмотря на относительно благоприятный прогноз, рецидивируют сравнительно часто. Они могут возникать спустя годы, вплоть до 20 лет,
что требует длительного наблюдения, поскольку рецидив и прогрессирование становятся потенциальной причиной смерти больных.
3.2. Герминогенные опухоли яичников
В силу редкости данной патологии принципы лечения злокачественных герминогенных опухолей яичников (ЗГОЯ) во многом основаны на результатах исследований, полученных при изучении герминогенных опухолей у мужчин, так как эти нозологические формы имеют схожий молекулярный портрет, особенности течения и чувствительность к терапии.
Принято разделять ЗГОЯ на дисгерминомы (по аналогии с семиномами) и недис-герминомы (по аналогии с несеминомными опухолями). Повышенный уровень АФП и высокий уровень ß-ХГЧ (>1000 мМЕ /мл) при дисгерминоме свидетельствуют о наличии элементов недисгерминомы (опухоли желточного мешка, хориокарциномы), что требует проведения терапии в соответствии с принципами лечения недисгерминомных опухолей. Такие опухоли обозначаются как недисгерминомные вне зависимости от формального патоморфологического заключения.
Наличие повышенного уровня АФП или ß-ХГЧ при зрелой тератоме свидетельствует о наличии в опухоли компонента ЗГОЯ (например, незрелой тератомы, опухоли желточного мешка, хориокарциномы), что также требует проведения специализированного противоопухолевого лечения в соответствии с принципами лечения других герминогенных опухолей данной локализации.
3.2.1. Первичное лечение ЗГОЯ
Всем пациенткам молодого и репродуктивного возраста с новообразованиями яичников необходимо исследовать уровень АФП, ß-ХГЧ и ЛДГ в плазме крови перед началом какого-либо противоопухолевого лечения. Эти данные могут нацелить врача на правильный и своевременный подход к лечению.
Хирургическое стадирование имеет большое значение для определения тактики последующего лечения. Особенно это касается дисгерминомы, при которой в случае установления I стадии можно избежать ХТ. Хирургическое лечение включает срединную или нижнесрединную лапаротомию и, вне зависимости от распространенности процесса, одностороннюю сальпингоовариэктомию у желающих сохранить репродуктивную и гормональную функции. Пациенткам, не желающим сохранить репродуктивную и гормональную функции, а также находящимся в постменопаузе, рекомендуется экстирпация матки с придатками.
Так же как и при ОСПТ, лапароскопический доступ может применяться в исключительных случаях на ранних стадиях заболевания при опухолях небольших размеров при условии высокой квалификации хирурга и выполнения операции с учетом всех правил абластики. Повреждение капсулы опухоли, попадание содержимого опухоли в брюшную полость, на брюшину, контакт опухоли с портами при ее извлечении, касание брюшины инструментами, контактирующими с опухолью, должно быть исключено.
Срочное интраоперационное гистологическое исследование удаленного яичника является обязательным для определения адекватного хирургического объема. Резекция контралатерального яичника выполняется только при макроскопических признаках поражения. При дисгенезии гонад (кариотип ХУ устанавливается при обследовании генетиком) производят двустороннюю гонадэктомию. Необходимость выполнения оментэктомии при ЗГОЯ четко не определена вследствие редкости изолированного метастазирования в большой сальник. Тем не менее, выполнение оментэктомии по поперечной ободочной кишке рекомендовано с целью определения стадии заболевания и определения дальнейшей тактики лечения. Для определения стадии заболевания также обязателен забор смывов с париетальной брюшины диафрагмы, латеральных каналов, малого таза для дальнейшего цитологического исследования; производится биопсия подозрительных участков брюшины. Подвздошная и/или парааортальная лимфодиссекция выполняется только при наличии увеличенных лимфоузлов. Принцип хирургического лечения включает удаление всех видимых метастатических образований без резекции смежных органов.
В отличие от хирургического лечения при других опухолях яичников, с учетом высокой чувствительности герминогенных опухолей к ХТ объем циторедуктивного вмешательства не должен носить калечащего характера и не приводить к потенциальному росту частоты послеоперационных осложнений, которые могут задержать начало ХТ после операции. Своевременное начало ХТ с соблюдением основных принципов терапии герминогенных опухолей является залогом успеха лечения этой категории пациентов.
При неадекватном хирургическом стадировании повторная циторедукция с целью рестадирования рекомендуется только в том случае, если в дальнейшем может рассматриваться только наблюдение. В остальных случаях выполнение рестадирующих операций не рекомендуется.
3.2.1.2. Тактика лечения после хирургического этапа
Дальнейшая лечебная тактика зависит от гистологического типа опухоли и стадии заболевания. В случае смешанного типа ЗГОЯ лечение планируется по наиболее неблагоприятному морфологическому варианту. После операции обязательно повторное определение уровней ЛДГ, АФП и |3-ХГЧ, если они были повышены исходно. Если планируется динамическое наблюдение следует учитывать нормальный период полужизни (11/2) для АФП и в-ХГЧ. Адекватное время полужизни АФП составляет менее 5-7 дней, ХГЧ — до 3,5 дней. Если концентрация исходно повышенного маркера после операции снижается соразмерно времени его полужизни, рекомендуется контроль его динамики каждые 7-10 дней до нормализации значений, стабилизации повышенного уровня или выявления роста концентрации. Отсутствие нормализации опухолевых маркеров свидетельствует о наличии резидуальной опухоли и требует проведения соответствующей противоопухолевой терапии (табл. 3, 4).
3.2.1.2.1. ЛЕЧЕНИЕ ДИСГЕРМИНОМНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ
IA стадия. При адекватном стадировании и подтверждении IA стадии дисгерминомы яичников рекомендовано динамическое наблюдение (график наблюдения — см. пункт 3.2.1.3).
IB-IC стадии. При выполнении на первом этапе лечения адекватного хирургического стадирования возможно динамическое наблюдение. При отсутствии адекватного хирургического стадирования или в случае отказа от динамического наблюдения рекомендуется проведение 3 курсов адъювантной ХТ по схеме BEP либо 2 курса ХТ карбо-платином AUC7 в монорежиме.
IIA-IV стадии. Рекомендовано проведение 3 циклов ХТ по схеме BEP. При уровне ЛДГ > 2 ВГН или при наличии висцеральных метастазов рекомендуется проведение 4 циклов ВЕР. В связи с риском развития поздней токсичности блеомицина (интерстициального пневмонита с возможным исходом в легочный фиброз) его не рекомендуется применять у больных старше 40 лет, а также в случае сопутствующего интерстициального поражения легких. Для этой категории больных рекомендуется проведение 4 циклов в режиме ЕР.
3.2.1.2.2. ЛЕЧЕНИЕ НЕЗРЕЛОЙ ТЕРАТОМЫ
IA стадия, G1 степень дифференцировки. При адекватном стадировании и подтверждении IA G1 стадии незрелой тератомы яичников рекомендовано динамическое наблюдение (график наблюдения — см. пункт 3.2.1.3).
IA стадия, G2-G3 степени дифференцировки. При адекватном хирургическом стадировании и нормализации концентрации опухолевых маркеров после хирургического лечения возможно динамическое наблюдение. При отсутствии адекватного хирургического стадирования и/или отказе пациентки от динамического наблюдения рекомендовано проведение 3 курсов ХТ по схеме BEP.
IC-IV стадии. Рекомендовано проведение ХТ по схеме BEP. Количество циклов зависит от наличия резидуальной опухоли после хирургического лечения. При ее отсутствии и нормальной концентрации опухолевых маркеров показано проведение 3 курсов ХТ по схеме ВЕР. При наличии остаточной опухоли рекомендовано проведение 4 курсов по схеме BEP. Наличие повышенных уровней опухолевых маркеров АФП или ß-ХГЧ свидетельствует о наличии резидуальной опухоли. При противопоказаниях к применению блеомицина возможна ХТ в режиме PEI.
3.2.1.2.3. ЛЕЧЕНИЕ ОПУХОЛИ ЖЕЛТОЧНОГО МЕШКА, ХОРИОКАРЦИНОМЫ, ЭМБРИОНАЛЬНОГО РАКА, ПОЛИЭМБРИОМ Ы, СМЕШАННОЙ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ГЕРМИНОГЕННОЙ ОПУХОЛИ
Опухоль желточного мешка, хориокарцинома, эмбриональный рак, полиэмбриома, смешанная злокачественная герминогенная опухоль являются высокозлокачественными опухолями, в связи с чем назначение ХТ является обязательным при любой стадии заболевания. Больным с ранними стадиями и / или отсутствием резидуальной опухоли рекомендованы 3 курса по схеме BEP, при наличии резидуальной опухоли рекомендуются 4 цикла по схеме BEP. При противопоказаниях к применению блеомицина возможна химиотерапия в режиме PEI.
Таблица 3. Тактика лечения больных ГОЯ после хирургического стадирования.
Тип ГОЯ Стадия заболевания
IA G1 IA G2-3 IB-IC IIA-IV
Дисгерминома Наблюдение 2 цикла карбоплатина AUC7 3 цикла BEP
Незрелая тератома Наблюдение 3 цикла BEP или наблюдение2 3-4 цикла BEP1
Опухоль желточного мешка, хориокарцинома, эмбриональный рак, смешанная злокачественная герминогенная опухоль 3 цикла BEP 3 цикла BEP 3 цикла BEP 3-4 цикла BEP1
1 При отсутствии резидуальной опухоли рекомендованы 3 курса ХТ по схеме BEP; при наличии рези-дуальной опухоли рекомендованы 4 курса по схеме BEP.
2 При условии выполнения всех процедур хирургического стадирования и возможности динамического наблюдения.
3.2.1.3. Принципы динамического наблюдения после хирургического лечения при I стадии дисгерминомы и незрелой тератомы
Рекомендовано тщательное динамическое наблюдение согласно графику при условии выполненного хирургического стадирования.
График наблюдения при дисгерминоме (проводится в условиях поликлиники территориального онкологического диспансера или у районного онколога): физикальный и гинекологический осмотр, определение уровней |3-ХГЧ, ЛДГ; УЗИ органов брюшной полости и малого таза — каждые 3 мес. в течение 1-го года; каждые 4 мес. — в течение 2-го и 3-го года; каждые 6 мес. — в течение 4-го года; далее — ежегодно (до 10 лет). Рентгенография органов грудной клетки выполняется каждые 6 мес. в течение первых 2 лет, далее — ежегодно (до 5 лет).
График наблюдения при незрелой тератоме: физикальный и гинекологический осмотр, уровни АФП, в-ХГЧ — каждые 1-2 мес.; УЗИ органов брюшной полости и малого таза — каждые 2 мес. в течение 1-го года; каждые 3 мес. — в течение 2-го и 3-го года; каждые 6 мес. — в течение 4-го года; далее — ежегодно (до 10 лет). Рентгенография органов грудной клетки выполняется каждые 6 мес. в течение первых 2 лет, далее — ежегодно (до 5 лет).
3.2.2. Принципы проведения химиотерапии
При распространенных формах герминогенных опухолей яичников рекомендуется начать ХТ в ближайшие сроки (10-14 дней) после хирургического этапа лечения и стадирования. В табл. 4 представлены режимы адъювантной или химиотерапии 1-й линии ЗГОЯ.
При противопоказаниях к назначению блеомицина возможно проведение 3-4 курсов в режиме EP или PEI в зависимости от наличия остаточной опухоли (при дисгерминоме
в случае отсутствия резидуальной опухоли возможной альтернативой являются 3 цикла ЕР, при наличии опухоли — 4 цикла ЕР). У пациенток с распространенной недисгермино-мой комбинация PEI (этопозид, цисплатин, ифосфамид) сопоставима по эффективности с режимом BEP, но является более миелотоксичной. При отсутствии резидуальной опухоли показаны 3 цикла ХТ по схеме PEI, при ее наличии — 4 цикла PEI.
Вследствие рисков развития поздней токсичности блеомицина в виде пульмонитов рекомендовано исключить блеомицин из схемы терапии у пациенток старше 40 лет, а также в случае хронических заболеваний легких.
Все циклы ХТ проводятся каждые 3 недели (считая от дня начала предыдущего курса). Возможна задержка очередного курса лечения при наличии инфекции, нейтропении с АЧН < 0,5 х 109 / л или тромбоцитопении с числом тромбоцитов < 50,0 х 109 / л в первый день планируемого курса (табл. 5). При развитии фебрильной нейтропении, нейтропении IV ст. длительностью свыше 7 дней или нейтропении, осложненной инфекцией, обосновано профилактическое назначение Г-КСФ при всех последующих циклах ХТ. Наличие неослож-ненной нейтропении, в т. ч. глубокой (количество нейтрофилов >0,5 х 109/л) не является основанием для задержки очередного курса лечения. В специализированных центрах возможно проведение очередного курса ХТ в режиме ВЕР вне зависимости от количества нейтрофилов перед его началом. У больных с большой распространенностью опухолевого процесса и/или находящихся в неудовлетворительном общем состоянии (ECOG>2, наличие выраженных опухоль-ассоциированных симптомов) рекомендуется применение Г-КСФ при проведении первой линии терапии.
При тяжелом общем состоянии, обусловленном распространенностью опухолевого процесса, первый цикл ХТ может быть проведен с редукцией доз препаратов на 40-60% (например, этопозид 100 мг/м2 и цисплатин 20 мг/м2 в течение 2-3 дней). После нормализации состояния пациентки (обычно в течение 7-10 дней), рекомендуется продолжить ХТ по одной из стандартных схем (табл. 4). Необходимо перед каждым циклом ХТ определять опухолевые маркеры, по ее окончании — повторить КТ исходных зон поражения.
У пациенток с недисгерминомой увеличение в размерах или появление новых очагов при снижающихся или нормальных на фоне терапии опухолевых маркерах (АФП и |3-ХГЧ) вероятнее всего является синдромом растущей зрелой тератомы, а не признаком про-грессирования. В данных ситуациях необходимо завершение запланированного объема ХТ с последующим хирургическим удалением опухоли.
3.2.3. Лечение остаточной опухоли после химиотерапии
3.2.3.1. Дисгерминома
При наличии остаточной опухоли (по брюшине, в забрюшинных лимфоузлах, легких, лимфоузлах средостения и др.) после завершения ХТ и нормализации опухолевых маркеров дальнейшее лечение не показано, проводится динамическое наблюдение. При размере остаточной опухоли > 3 см возможно выполнение ПЭТ / КТ (не ранее чем через 8 нед. после завершения ХТ). При патологическом накоплении РФП в остаточной опухоли
рекомендовано ее удаление. При отказе пациентки или технической невозможности хирургического лечения показано динамическое наблюдение.
3.2.3.2. Недисгерминома (опухоль желточного мешка, эмбриональный рак, хориокарцинома, полиэмбриома, незрелая тератома, смешанная герминогенная опухоль)
При наличии остаточной опухоли (по брюшине, в забрюшинных лимфоузлах, легких, лимфоузлах средостения и др.) < 1 см. после завершения ХТ и нормализации опухолевых маркеров дальнейшее лечение не показано, проводится динамическое наблюдение. При размере остаточной опухоли > 1 см. показано ее удаление. При синдроме растущей зрелой тератомы рекомендовано хирургическое удаление опухоли, ХТ не показана.
При обнаружении в остаточной опухоли элементов злокачественной герминогенной опухоли показана ХТ второй линии (режимы TIP или VeIP): 2 цикла — в случае радикального объема операции, 4 цикла — при наличии остаточной опухоли.
3.2.4. Лечение рецидивов ЗГОЯ
Перед началом ХТ рецидива необходимо исключить синдром растущей зрелой тератомы — появление или увеличение в размерах опухолевых узлов на фоне снижающихся / нормальных опухолевых маркеров. В данной ситуации показано хирургическое лечение в объеме радикального удаления всех опухолевых узлов. Как правило, при наличии остаточной опухоли происходит рост узлов, что требует повторных операций. При подтверждении зрелой тератомы при гистологическом исследовании удаленного препарата проведение системного лекарственного лечения не требуется.
Стандартной ХТ рецидива являются комбинации на основе ифосфамида и цисплатина (табл. 4). Оптимальным является режим TIP, альтернативой ему может служить режим VeIP. Обычно проводятся 4 цикла. Не показано преимуществ того или иного режима в качестве второй линии терапии. Применение высокодозной ХТ с поддержкой костномозгового кроветворения по данным небольших наблюдений позволяет достичь обнадеживающих результатов и может применяться во II-III линиях в центрах, имеющих опыт ее проведения. После завершения ХТ показано хирургическое вмешательство с целью максимального удаления остаточной опухоли.
В случае роста маркеров, несмотря на проводимую терапию, исчерпанности возможностей ХТ, локализации опухоли в одной анатомической области возможна попытка ее удаления. Этот подход дает шанс излечить около 25% пациентов, особенно с поздними рецидивами, умеренно повышенным уровнем АФП и забрюшинной локализацией резидуальной опухоли. При бурном прогрессировании с ростом ß-ХГЧ оперативное лечение не показано. У больных с dMMR/MSI-H в качестве третьей и последующих линий терапии возможно применение иммунотерапии (пембролизумаб, ниволумаб или комбинации ниволумаба с ипилимумабом1).
1 Режим / препарат зарегистрирован в РФ, но не входит в клинические рекомендации, одобренные Минздравом РФ.
В лечении поздних рецидивов, возникших спустя два года или более после предшествующей ХТ, основным методом лечения является хирургический. Особенностью поздних рецидивов является низкая чувствительность к ХТ, что позволяет рекомендовать в случае потенциально резектабельных опухолей на первом этапе выполнять хирургическое лечение даже в случае повышенных маркеров. При невозможности радикального удаления опухоли и повышенных маркерах необходимо начинать ХТ второй линии с последующим выполнением операции.
3.3. Редкие опухоли яичников
3.3.1. Нейроэндокринные опухоли яичников (мелкоклеточный рак яичников и карциноиды яичников)
Первичные нейроэндокринные опухоли составляют 1-2% от всех злокачественных опухолей яичников. С учетом фенотипа условно различают карциноид и атипичный карциноид (низкой степени злокачественности), мелкоклеточный рак и крупноклеточный рак (высокой степени злокачественности). Оптимальная стратегия первой линии лечения не разработана.
Мелкоклеточный рак яичников характеризуется агрессивным течением, морфологически схож с мелкоклеточным раком легкого. Стандартным хирургическим вмешательством является оптимальная циторедуктивная операция (абдоминальная гистерэктомия с билатеральной сальпингоовариэктомией и оментэктомией) с последующей адъювантной ХТ, аналогичной таковой при мелкоклеточном раке легкого. Гиперкальциемический тип мелкоклеточного рака яичников часто сочетается с гиперкальциемией, гипонатриемией и задержкой жидкости, при этом наличие гиперкальциемии не является обязательным критерием диагноза. В качестве симптоматического лечения в таких ситуациях могут использоваться:
• регидратация 0,9 % раствором натрия хлорида;
• терапия бисфосфонатами;
• солевой диурез: 0,9 % раствор натрия хлорида + диуретики (фуросемид). Карциноиды яичника — это высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли
с менее агрессивным течением, которые часто ошибочно принимают за метастазы в яичниках злокачественных опухолей ЖКТ (необходимо исключить первичную опухоль ЖКТ). Молодым женщинам при одностороннем поражении яичника может быть предложена органо-сохраняющая операция, в остальных случаях выполняется оптимальная циторедуктивная операция (абдоминальная гистерэктомия с билатеральной сальпингоовариэктомией и оментэктомией). При наличии карциноидного синдрома назначаются аналоги соматостатина. Принципы лечения карциноидов яичника схожи с лечением высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей ЖКТ и изложены в соответствующем разделе.
3.3.2. Карциносаркомы яичников
Это редкий вариант прогностически неблагоприятных новообразований яичников, на долю которых приходится не более 2-4 % всех злокачественных опухолей яичников.
Современные исследования демонстрируют, что карциносаркомы яичников следует классифицировать как опухоли эпителиального, а не мезенхимального происхождения. Лечение их следует осуществлять в соответствии с принципами терапии эпителиального рака яичников. При рецидивах болезни предпочтение следует отдавать платиносодержа-щим режимам ХТ. Отмечено преимущество комбинированных режимов над монотерапией (выше частота эффекта и ВБП). После циторедуктивной операции (абдоминальная гистерэктомия с билатеральной сальпингоовариэктомией и оментэктомией, хирургическим стадированием) в оптимальном объеме (по возможности) всем пациенткам независимо от стадии показано проведение 4-6 циклов адъювантной ХТ (табл. 4).
Таблица 4. Рекомендуемые режимы лекарственной терапии злокачественных неэпителиальных опухолей яичников.
1. Режимы адъювантной ХТ при опухолях стромы полового тяжа и стероидноклеточных опухолях
BEP блеомицин130 мг в/в в 1-й, 3-й и 5-й дни + этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-5-й дни + цисплатин 20 мг/м2 в/в в 1-5-й дни, интервал 3 нед., 4 курса
BEP + Г-КСФ блеомицин130 мг в/в в 1-й, 3-й и 5-й дни + этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-5-й дни + цисплатин 20 мг/м2 в/в в 1-5-й дни + Г-КСФ (филграстим)2 5 мкг/кг п/к в 6-15-й дни или до нормализации АЧН, интервал 3 нед., 4 курса
CPtx карбоплатин AUC5-6 в/в в 1-й день или цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день + паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день, интервал 3 нед., 6 курсов
EP этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-5-й дни + цисплатин 20 мг/м2 в/в в 1-5-й дни, интервал 3 нед. , 4 курса
EP + Г-КСФ этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-5-й дни + цисплатин 20 мг/м2 в/в в 1-5-й дни + Г-КСФ (филграстим)2 5 мкг/кг п/к в 6-15-й дни или до нормализации АЧН, интервал 3 нед, 4 курса
2. Режимы ХТ при распространенных стадиях и рецидивах опухолей стромы полового тяжа и стероидно-клеточных опухолях (у получавших ранее режим ВЕР)
CPtx карбоплатин AUC-6 в/в или цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день + паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 1-й день, интервал 3 нед., 4-6 циклов
TIP паклитаксел 175мг/м2 в/в в 1-й день (или 120 мг/м2 в/в дни 1,2) + цисплатин 25 мг/м2 в/в во 2-5-й дни + ифосфамид 1500 мг/м2 в/в во 2-5-й дни + месна3 в/в во 2-5-й дни + Г-КСФ (филграстим)2 5 мкг/кг п/к в 6-15-й дни или до нормализации АЧН, интервал 3 нед., 4 цикла
CDE циклофосфамид 1000 мг/м2 в/в в 1-й день + доксорубицин 45 мг/м2 в/в в 1-й день + этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-3-й дни, интервал 3 нед., 4-6 циклов
CAV циклофосфамид 1000 мг/м2 в/в в 1-й день + доксорубицин 50 мг/м2 в/в в 1-й день + винкристин 1,4 мг/м2 в/в в 1-й день, интервал 3 нед., 4-6 циклов
3. Режимы лекарственной терапии II-III линий при распространенных стадиях и рецидивах опухолей стромы полового тяжа и стероидноклеточных опухолях
ифосфамид 1600 мг/м2 в/в в 1-3-й дни + месна3 в/в в 1-3-й дни + паклитаксел 175 мг/м2 в/в в 3-й день, интервал 3 нед.
паклитаксел 80 мг/м2 в/в в 1-й, 8-й,15-й дни + бевацизумаб 10 мг/кг в/в в 1-й и 15-й дни интервал 3 нед. доцетаксел 75 мг/м2 в/в в 1-й день, интервал 3 нед.
бевацизумаб 7,5-15 мг/кг в/в в 1-й день, интервал 3 нед. (в качестве поддерживающей терапии у ранее его получавших)
тамоксифен 20 мг внутрь 2 раза в сутки ежедневно
ингибиторы ароматазы: • летрозол 2,5 мг внутрь ежедневно • анастрозол 1 мг внутрь ежедневно • эксеместан 25 мг внутрь ежедневно
аналоги ГРГ: • лейпрорелин 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней • гозерелин 3,6 мг п/к 1 раз в 28 дней или 10,8 мг п/к 1 раз в 84 дня • бусерелин 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней
4. Рекомендуемые режимы ХТ при герминогенных опухолях яичников
I линия
BEP блеомицин1 30 мг в/в в 1-й, 3-й и 5-й дни + этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-5-й дни + цисплатин 20 мг/м2 в/в в 1-5-й дни, интервал 3 нед., 3-4 цикла
BEP + Г-КСФ блеомицин1 30 мг в/в в 1-й, 3-й и 5-й дни + этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-5-й дни + цисплатин 20 мг/м2 в/в в 1-5-й дни + Г-КСФ (филграстим)2 5 мкг/кг п/к в 6-15-й дни или до нормализации АЧН, интервал 3 нед., 4 цикла
ЕР этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-5-й дни + цисплатин 20 мг/м2 в/в в 1-5-й дни, интервал 3 нед., 3-4 цикла
EP + Г-КСФ этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-5-й дни + цисплатин 20 мг/м2 в/в в 1-5-й дни + Г-КСФ (филграстим)2 5 мкг/кг п/к в 6-15-й дни или до нормализации АЧН, интервал 3 нед., 4 цикла
PEI ифосфамид 1200 мг/м2 в/в в 1-5-й дни + месна3 доза 800 мг в/в в 1-5-й дни + этопозид 75 мг/м2 в/в в 1-5-й дни + цисплатин 20 мг/м2 в/в в 1-5-й дни + Г-КСФ (филграстим)2 5 мкг/кг п/к в 6-12-й дни, интервал 3 нед., 3-4 цикла
II линия
TIP паклитаксел 120 мг/м2 в/в в 1-й и 2-й дни + цисплатин 25 мг/м2 в/в во 2-5-й дни + ифосфамид 1500 мг/м2 в/в во 2-5-й дни + месна3 в/в во 2-5-й дни + Г-КСФ (филгра-стим)25 мкг/кг п/к в 6-15-й дни, интервал 3 нед., 4 цикла
VeIP винбластин 0,11 мг/кг в/в в 1-й и 2-й дни + ифосфамид 1200 мг/м2 в/в в 1-5-й дни + месна3 в/в в 1-5-й дни + цисплатин 20 мг/м2 в/в в 1-5-й дни + Г-КСФ (филграстим)2 5 мкг/кг п/к в 6-15-й дни, интервал 3 нед., 4 цикла
III линия
TGO паклитаксел 80 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + гемцитабин 800 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + оксалиплатин 130 мг/м2 в/в в 1-й день, интервал 3 нед., 4 цикла
GemOx гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни + оксалиплатин 130 мг/м2 в/в в 1-й день, интервал 3 нед., 4 цикла
1 Блеомицетина гидрохлорид (изомер А5) и блеомицина сульфат (смесь изомеров А2 и В2) не являются идентичными лекарственными средствами. При использовании блеомицина сульфата в режиме ВЕР используется доза 30 мг, которая вводится в 1-й, 3-й, 5-й (или 1-й, 8-й, 15-й) дни. При использовании менее изученного блеомицетина гидрохлорида рекомендуется снижение курсовой дозы на 30-40%, например, по 30 мг в 1-й и 5-й дни. Введение цисплатина осуществляется на фоне в /в гидратации физиологическим раствором хлорида натрия (суммарный суточный объем 2,5 л), необходимой для поддержания диуреза > 100 мл / час в процессе введения цисплатина и в последующие 3 часа;
2 Возможно применение пролонгированных форм Г-КСФ;
3 Месна применяется в суточной дозе, составляющей 100% от дозы ифосфамида и разделенной на 3 введения в течение дня: непосредственно перед введением ифосфамида и далее через 4 и 8 часов после начала его инфузии. Возможна замена второго и третьего (через 4 и 8 часов) в / в введениямесны на пероральный. Для этого она применяется в большей разовой дозе (40 % от дозы ифосфамида) в виде раствора в соке в соотношении от 1:1 до 1:10.
Таблица 5. Схема редукции доз препаратов в режимах ВЕР / ЕР при гематологической токсичности (на основе показателей общеклинического анализа крови на 21-й день от начала предыдущего курса).
Количество тромбоцитов (х 109/л) > 100,0 75,0-99,0 50,0-74,0 < 50,0
АЧН1 (х 109/л) этопо-зид цис-платин этопо-зид цис-платин этопо-зид цис-платин этопо- цис-зид платин
> 1,0 100% 100% 75% 100% 50% 100% Отсрочка до восстановления числа тромбоцитов > 50,0 х 109/л
0,5-0,99 100% 100% 50% 100% Отсрочка до восстановления числа тромбоцитов > 75,0 х 109/л Отсрочка до восстановления числа тромбоцитов > 50,0 х 109/л
< 0,5 Отсрочка до восстановления АЧН > 0,5 х 109/л Отсрочка до восстановления АЧН > 0,5 х 109/л Отсрочка до восстановления АЧН > 0,5 х 109/л Отсрочка до восстановления АЧН > 0,5 х 109/л и тромбоцитов >50,0 х109/л
1 При отсутствии активной инфекции возможно начало очередного курса ХТпо схеме ВЕР вне зависимости от количества нейтрофилов перед началом курса лечения.
4. НАБЛЮДЕНИЕ
4.1. Злокачественные герминогенные опухоли
С учетом высокой курабельности герминогенных опухолей и длительной ожидаемой продолжительности жизни необходима профилактика и ранняя диагностика поздних осложнений ХТ (сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром, гипо-гонадизм, инфертильность, легочная токсичность и др.) с привлечением соответствующих профильных специалистов. Для больных герминогенными опухолями яичников, получавших ХТ в запланированном объеме, рекомендуется:
• физикальный осмотр, определение опухолевых маркеров, УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и пахово-подвздошных областей — каждые 2-3 мес. в первый год, каждые 3 мес. — во второй год, каждые 4 мес. — в третий и четвертый годы, раз в полгода — пятый год и далее — ежегодно;
• рентгенография органов грудной клетки выполняется каждые 6 мес. в первые два
года, далее — ежегодно в течение 5 лет.
4.2. Опухоли стромы и полового тяжа
ОСПТ низкого риска, ранние стадии: физикальный осмотр, определение опухолевых маркеров (ингибин, антимюллеров гормон, эстрадиол, тестостерон — в зависимости от гистологической формы опухоли), УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и пахово-подвздошных областей — каждые 6-12 мес. в течение 10 и более лет.
ОСПТ, ранние стадии высокого риска и распространенные стадии: физикальный осмотр, опухолевые маркеры (ингибин, антимюллеров гормон, эстрадиол, тестостерон — в зависимости от гистологической формы опухоли), УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и пахово-подвздошных областей — каждые 4-6 мес. в течение 10 и более лет.
Рентгенография органов грудной клетки — 1 раз в год; КГ органов брюшной полости и / или грудной клетки — по показаниям.
4.3.Редкие опухоли яичников
Физикальный осмотр, опухолевые маркеры (СА125 и др. — в зависимости от гистологической формы опухоли), УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и пахово-подвздошных областей — каждые 3 мес. в течение первых 3 лет, в последующие годы 1 раз в 4-6 мес. КТ / МРТ брюшной полости с контрастированием — по показаниям. Рентгенография органов грудной клетки 1 раз в 6 мес. в течение первых 3 лет, далее — 1 раз в год.
