CC BY
163
УДК 618.11-006.04:616-036.2
Чекини Д.А., Трякин А.А., Федянин М.Ю., Тюляндин С.А. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ГЕРМИНОГЕННЫЕ ОПУХОЛИ ЯИЧНИКОВ: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина», Минздрава России
Контактная информация:
Чекини Дженнет Ашировна - аспирант отделения клинической фармакологии и химиотерапии НИИ КО ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина», Минздрава России 115478 Москва, Каширское шоссе, 23 e-mail: jenneta@inbox.ru
Статья поступила 12.04.2016, принята к печати 14.06.2016. Абстракт
Злокачественные герминогенные опухоли яичников являются редкими видами новообразований и встречаются, как правило, в молодом возрасте. Прорыв в лечении данной патологии связан с использованием подходов, применяющихся в терапии герминогенных опухолей у мужчин. Высокая эффективность комбинации этопозида, цисплатина и блеомицина привела к отказу от выполнения расширенных хирургических операций, применяющихся при раке яичников. Односторонняя аднексэктомия стала стандартным объемом вмешательства даже при распространенных формах. В то же время, важным аспектом лечения недисгермином яичников является удаление резидуальной опухоли после химиотерапии. По завершении химиотерапии восстановление менструальной функции происходит у большинства пациенток, а частота бесплодия не превышает общепопуляционную. Обзор литературы посвящен лечению герминогенных опухолей яичников и возможности сохранения фертильности у больных после проведенного лечения.
Ключевые слова: герминогенные опухоли яичников, дисгерминома, тератома, химиотерапия, репродуктивная функция.
ChekinyD.A., Tryakin A.A., FedyaninM.Y., Tulyandin S.A. MALIGNANT OVARIAN GERM CELL TUMORS:
EPIDEMIOLOGY, CLINICAL FEATURES, DIAGNOSIS, TREATMENTABSTRACT
Malignant ovarian germ cell tumors are rare neoplasms, which usually affect young women. The progress in the treatment of this disease is associated with applying of methods typically used in testicular germ cell tumors. High efficacy of eto-poside, cisplatin and bleomycin combination resulted to rejection from extended surgery, used in ovarian cancer. Unilateral adnexectomy became standard approach even in advanced stages. Resection of residual metastases after chemotherapy is an important step in the treatment of ovarian nondysgerminomas. After completion of chemotherapy recovery of menstrual function occurs in most patients, and the incidence of infertility does not exceed the general population. We have reviewed the literature on the treatment of ovarian germ cell tumors and the possibility of fertility preservation in patients after treatment.
Key words: ovarian germ cell tumors, dysgerminoma, teratoma, chemotherapy, reproductive function.
Введение
Эпидемиология и патогенез
Герминогенные опухоли яичников представляют собой гетерогенную группу новообразований, развивающихся из так называемых «зародышевых» клеток, т.е. клеток, участвующих в формировании половых желёз и процессах гаметогенеза. Частота встречаемости составляет 20-25 % всех новообразований яичников, однако, лишь 2-3 % из них являются злокачественными. Злокачественные гер-миногенные опухоли поражают преимущественно девочек подросткового возраста и молодых женщин (медиана возраста 16-20 лет; [1]). Статический учет заболеваемости злокачественными гермино-генными опухолями яичников как отдельной нозологии в РФ не ведется. По данным зарубежных авторов, заболеваемость ЗГОЯ в США составляет 0,41 случаев на 100 000 женщин, в Великобритании
- 0,2 на 100 000 [2; 3]. Имеются сообщения о том, что ЗГОЯ составляют до 5 % всех случаев злокачественных новообразований яичников в западных странах и до 15 % в Азии и среди афроамериканцев [4]. Причина возникновения ЗГОЯ неизвестна. Считается, что герминогенные опухоли развиваются из полипотентных первичных половых клеток. В преобладающем большинстве случаев опухоли исходят из половых желез, реже встречается экстрагонадная локализация - средостение или забрю-шинное пространство. Примерно у 5 % больных ЗГОЯ развивается на фоне дисгенезии гонад, обусловленной нарушением кариотипа [5]. Дисгенезия гонад характеризуется высоким риском малигниза-ции (~50 %), что требует выполнения профилактической двусторонней гонадэктомии. По этой причине необходимо определять кариотип всем девочкам с первичной аменореей. Наиболее часто с дис-генезией гонад ассоциирована дисгерминома [6-8].
Беременность и внутриутробный выброс эстрогенов, возможно, также связан с развитием гер-миногенных опухолей, но этот механизм изучен мало [9].
Гистологическая классификация
По своим клиническим и морфологическим свойствам [10] все ЗГОЯ могут быть разделены на дисгерминомы и недисгерминомы (включают в себя опухоль желточного мешка, эмбриональный рак, хорионкарциному, незрелую тератому, поли-эмбриому и их сочетание). Другой представитель герминогенных опухолей - дермоидные кисты, составляющие до 25 % всех новообразований яичников, не являются злокачественными. Однако при длительном существовании в 1-2 % случаев они могут озлокачествляться [11-13]. Такая злокачественная трансформация наблюдается, как правило, среди женщин в постменопаузальном периоде и представлена в 80-83 % случаев плоскоклеточным раком. [12-15].
В исследовании А.КМо рассмотрены также случаи трансформации дермоидных кист в мелано-му и переходно-клеточный рак [16].
Дисгерминомы составляют почти половину всех ЗГОЯ. Они являются аналогом семиномы яичка у мужчин. Макроскопически дисгерминома представлена инкапсулированными опухолевыми массами и в 90 % случаев проявляется в виде односторонней пвтологии яичника, хотя в 10 % случаев встречается и двустороннее распространение. При этом данный процесс представляет собой не первично-множественную опухоль, а метастаз дисгер-миномы в контралатеральный яичник [17; 18]. Средний размер опухоли составляет около 15 см. Дисгерминома имеет более благоприятный прогноз в отличие от недисгермином, которые характеризуются агрессивным течением, а также высоким риском прогрессирования болезни после проводимого лечения. Среди недисгермином наиболее часто встречающимся гистологическим подтипом является незрелая тератома [19]. Большинство авторов сходятся во мнении, что опухоль желточного мешка имеет худший прогноз среди всех морфологических вариантов ЗГОЯ [20; 21].
Клиническая картина, диагностика
и метастазирование ЗГОЯ
При обращении пациентки к врачу стоит обратить внимание на ее возраст. Как упоминалось выше, ЗГОЯ поражает преимущественно девочек-подростков и девушек молодого возраста. Наиболее типичными симптомами являются боль в животе (87 %) и наличие пальпируемой опухоли в малом тазу и брюшной полости (85 %). У 10 % пациенток боль является острой. Это обусловлено быстрым ростом опухоли и, как следствие - растяжением ее капсулы и/или разрывом, некрозом и кровоизлиянием, а также перекрутом ножки опухоли [19; 22]. Лихорадка и кровотечение из половых путей встречается в 10 % случаев, асцит - в 20 % [21; 23]. При комплексном обследовании на первом этапе всем
пациенткам необходимо выполнение УЗИ и КТ органов брюшной полости и малого таза, рентгенологическое исследование органов грудной клетки.
ЗГОЯ обладают способностью секретировать в кровь опухоль-ассоциированные белки. Это позволяет:
• выявлять заболевание на ранней стадии;
• оценивать эффективность проводимого лечения и наблюдения после его окончания;
• выявить рецидив на ранних сроках.
Поэтому наряду с инструментальными методами исследования, обязательным является определение уровня сывороточных маркеров: альфа-фетопротеина, бета-хорионического гонадотропи-на, а также лактатдегидрогеназы. Определение других опухолевых маркеров при ЗГОЯ, таких как: СА 125, РЭА, СА 19.9, №Е в настоящее время не рекомендуется в виду их неинформативности [24].
Продуцирование АФП более характерно для опухоли желточного мешка, Р-ХГ - для хорионкар-циномы. Выработка обоих маркеров свойственна эмбриональнму раку и полиэмбриоме. И лишь небольшой процент дисгермином ассоциируется с повышенным уровнем ЛДГ и небольшим колебаниям Р-ХГ, связанных с наличием многоядерных гигантских клеток синцитиотрофобласта. Примерно одна треть незрелых тератом продуцируют АФП. Повышенный уровень АФП практически всегда свидетельствует о наличии злокачественного недисгерминомного компонента, что позволяет менять клинический диагноз в случаях «чистых» дисгермином или зрелых тератом. Смешанные типы ЗГОЯ могут вырабатывать любые из перечисленных маркеров или же ни одного, это зависит (табл. 1) от типа и количества представленных клеток [19; 25].
Таблица 1
Опухолевые маркеры, экспрессируемые различными гистологическими подтипами ЗГОЯ_
Гистологический подтип АФП Р-ХГ ЛДГ
Дисгерминома - +/- * +
Опухоль + +
желточного мешка
Незрелая тератома +/- - +/-
Смешанный тип опухоли +/- +/- +/-
Хорионкарцинома - + +/-
Эмбриональный рак +/- +/- +/-
Полиэмбриома +/- + -
*низкий уровень Р-ХГ наблюдается при дисгерми-номе с элементами недисгерминомы или клетками синцитиотрофобласта_
При проведении дифференциальной диагностики ЗГОЯ со злокачественными эпителиальными новообразованиями яичников стоит обратить внимание на ряд признаков. Так, в отличие от рака яичников, для ЗГОЯ характерны большие размеры опухоли (иногда даже занимающие весь малый таз и брюшную полость) при отсутствии или ограниченном асците.
При раке яичников чаще бывает обратная ситуация - при небольших размерах опухоли выявляется значительное количество свободной жидкости в брюшной полости. Также для ЗГОЯ более характерно одностороннее поражение и быстрый рост опухоли, при раке яичников чаще наблюдается двустороннее поражение. Метастатическое поражение брюшины, обусловленное имплантационны-ми метастазами, встречается в обоих случаях.
В остальном характер метастазирования ЗГОЯ схож с таковыми у мужчин. Так, например, семиномы способны к широкому лимфогенному метастазированию, при котором наиболее часто поражаются забрюшинные лимфатические узлы, реже медиастинальные и надключичные лимфатические узлы. При недисгерминомах нередка гематогенная диссеминация с поражением печени, легких, головного мозга [26].
Хирургическое лечение ЗГОЯ
Стадирование ЗГОЯ проводится по системе FIGO, применяемой при эпителиальных новообразованиях яичников.
Исторически объем хирургического вмешательства при ЗГОЯ не отличался от такового при раке яичников. Для полноценного хирургического стадирования выполнялась лапаротомия, удаление матки с придатками, оментэктомия, взятие смывов из латеральных каналов, биопсия брюшины и измененных забрюшинных лимфоузлов. Однако успехи ХТ, позволяющей излечивать большинство пациенток даже при наличии диссеминации заболевания, привели к постепенному сокращению объема циторедукции [25; 27]. Современные принципы хирургического лечения ЗГОЯ диктуют целесообразность сохранения фертильной функции у женщин детородного возраста даже в случае метастатической болезни. Учитывая редкость поражения контралатерального яичника, отсутствие данных, что его удаление улучшает результаты, а также высокую чувствительность к ХТ, нет необходимости в его удалении.
На сегодняшний день при всех стадиях болезни наиболее оптимальным объемом хирургического вмешательства признана односторонняя сальпингоовариоэктомия [28]. Остается до конца не определенным объем хирургического вмешательства, необходимый для проведения дальнейшего правильного стадирования болезни: требуется ли удаление большого сальника и взятие смывов с брюшины, выполнение биопсии контралатерального яичника, что в ряде случаев может приводить к бесплодию. Так, Buttram et al., в своем исследовании сообщили о наблюдении за 59 женщинами с клиновидной резекцией яичников, у 40 из которых в последствии был обнаружен спаечный процесс в малом тазу. В другом исследовании D.Weinstein et al., сообщалось о 198 женщинах с наличием трубного фактора бесплодия, у 28 из которых в анамнезе была клиновидная резекция яичников [29; 30].
Полноценный объем интраоперационного стадирования показан пациенткам с клинической
1А стадией, которым в дальнейшем может быть предложено наблюдение. В своей работе по наблюдению за пациентками I стадией Ра1еп^е1а et а1. проанализировали риск развития рецидива в зависимости от адекватности хирургического стадиро-вания. Рецидив заболевания развился у всех пациенток с 1С стадией, у 40 % больных с "1х" стадией и ни у одной пациентки с 1А стадией [31]. Таким образом, на основании данного исследования можно сделать вывод, что полное хирургическое стадиро-вание пациенток с ранними стадиями ЗГОЯ имеет решающее значение. Это позволяет выбрать правильную безопасную стратегию по наблюдению за пациентками с 1А стадией. Если же пациенткам по результатам до- или интраоперационного обследования планируется адьювантная ХТ (стадия 1В и выше или имеется значимо повышенный уровень АФП и Р-ХГ, что свидетельствует о наличии опухоли желточного мешка или хорионкарциномы соответственно), принятое при эпителиальном раке яичников стадирование не имеет практического смысла.
Другим спорным вопросом является оптимальный объем циторедукции у пациенток с распространенным процессом. В ряде старых ретроспективных работ, в которых использовались неоптимальные режимы ХТ, была показана важность достижения полной циторедукции при распространенных формах недисгермином. Так, в одной из них при наличии резидуальной опухоли у пациенток отмечался более высокий риск рецидива болезни (68 % vs 28 %) и снижение показателей безрецидивной выживаемости (34 % vs 65 %) при медиане наблюдения 5 лет [32; 33]. В настоящее время большинство авторов сходятся во мнении, что односторонняя сальпингоовариоэктомия является достаточным объемом даже при распространенных стадиях болезни.
У пациенток с 1А стадией дисгерминомы или при I стадии незрелой тератомы в: оптимальным является выполнение органосохранной операции в объеме односторонней сальпингоовариоэктомии, полного стадирования с последующим динамическим наблюдением. Рецидивы в данной группе пациенток развивается в 15-25 % случаев, но почти все они поддаются излечению [34].
При II и III стадиях ЗГОЯ рекомендовано выполнение гистерэктомии и билатеральной саль-пингоовариоэктомии, за исключением тех случаев, когда в будущем планируется беременность. В данной ситуации, при отсутствии поражения опухолью соседних органов (матка, контралатераль-ный яичник), приемлемой является также односторонняя сальпингоовариоэктомия.
При распространенных стадиях болезни с вовлечением мочевыводящих путей и кишечника выполнение их резекции не рекомендуется, поскольку ЗГОЯ высоко чувствительны к ХТ. Циторедуктивное вмешательство должно стремиться к оптимальному объему, однако не ценой калечащего характера операций или роста послеоперационных осложнений, что может привести к отсрочке начала ХТ [18; 25].
Следует также учитывать, что двустороннее поражение яичников встречается достаточно редко, поэтому, в таких случаях послеоперационное проведение ХТ позволяет элиминировать опухолевые клетки в вовлеченных соседних органах, в том числе - и контралатеральном яичнике, сохраняя при этом шанс на дальнейшее планирование беременности. В случае рецидива ЗГОЯ в оставшемся яичнике, предпочтительным является выполнение цистэктомии или резекции яичника с опухолью с дальнейшим проведением ХТ [25; 27].
В случае выявления у пациенток на предоперационном этапе дисгенезии гонад, а интраопера-ционно - двустороннего поражения, наиболее оптимальным вариантом лечения в данном случае будет односторонняя или двустороння цистэктомия или аднексэктомия с последующим проведением ХТ. Однако данный подход еще недостаточно изучен [35]. Также существуют рекомендации о выполнении таким пациентками билатеральной го-надэктомии с сохранением матки, поскольку у них существует шанс на применение в последующем вспомогательных методов репродукции [4; 24; 36].
В качестве примера выбора тактики лечения пациенток с двусторонним поражением являются результаты исследования С. й а1, в которое были включены данные 145 пациенток (8 (5,5 %) из них имели двустороннее поражение яичников). Всем пациенткам на первом этапе выполнена операция, в том числе четырем - орга-носохранная (односторонняя сальпингоовариоэк-томия). 6 из 8 пациенток с двусторонним поражением проведена адьювантная ХТ. При медиане наблюдения 54 мес. 7 пациенток находятся без признаков болезни, одна умерла от прогрес-сирования заболевания [37].
Таким образом, оптимальным в настоящее время считается выполнение односторонней тубо-
вариоэктомии, биопсии брюшины, удаление большого сальника. При интраоперационной ревизии в случае отсутствия макроскопических изменений в контралатеральном яичнике производить его биопсию или резекцию не рекомендуется.
Химиотерапия ЗГОЯ
Редкость ЗГОЯ не позволяет проводить большие рандомизированные исследования. Поэтому вся доказательная научная база по ХТ экстраполирована из клинических исследований при герминогенных опухолях у мужчин. Революционный прорыв в ХТ герминогенных опухолей связан с началом использования цисплатина. Применение цисплатин-содержащих режимов, в частности, ВЕР (блеомицин 30 мг в/в 1; 8; 15 или 1; 3; 5 дни, этопозид 100 мг/м2 в/в 1-5 дни, цисплатин 20 мг/м2 в/в 1-5 дни) с 1980-х гг., значительно улучшило результаты лечения: 5-летняя выживаемость для дисгермином и недисгермином составила 100 и 85 % соответственно [38-40].
По данным опубликованного в 2015 году анализа, ХТ по программе ВЕР достоверно увеличивает показатели 5-летней общей выживаемости по сравнению с другими режимами с 74,6 до 93,6 % (р=0,0004). В этот сравнительный анализ включены данные 211 пациенток с недисгерминомами I-1Устадиями. Все они [41] имели гистологически подтвержденную опухоль желточного мешка (в том числе как компонент смешанного типа).
Применение 3 курсов ВЕР в пятидневном режиме увеличивает длительную безрецидивную выживаемость до 95 % у пациенток с недисгерми-номой после оптимальной циторедуктивной операции с 1-111 стадиями болезни [42]. выживаемость до 95 % у пациенток с недисгерминомой после оптимальной циторедуктивной операции с 1-111 стадиями болезни [42].
Таблица 2
Длительная выживаемость пациенток в зависимости от гистологического варианта опухоли
Автор, год Общее n больных (дисгеми-номы / недисгерминомы) Режим ХТ, n больных Длительная выживаемость (дисгермино-мы vs недисгерминомы) Медиана наблюдения (мес.)
Zanetta G., 2001 [28] 169 (70/99) n=105 (AC, PVB, BEP) 94% vs 94% 67
Lai C.H., 2005 [ 43] 93 (60/33*) n=93 (VAC, PVB, BEP, EP) 100% vs 83,3%* 66
Cicin I., 2009 [44] 70 (36/34) n=64 (BEP, EP, CAP, PVB, VAC) 97% vs 60% 55
Solheim O., 2014 [45] 2541 (815/1726) нет данных 97% vs 92% 65
* дисгерминома в сочетании с незрелой тератомой по сравнению с недисгерминомой в сочетании с незрелой тератомой
Хотя проведение 3 курсов ВЕР является адекватным для пациенток с отсутствием остаточной опухоли при с 1В-Ш стадиями болезни [42], оптимальное число курсов ХТ при IV стадии болезни или при наличии резидуальной опухоли остается неясным.
Но показано, что проведение свыше 4 курсов ХТ не улучшает отдаленные результаты лечения, тогда как достоверно ассоциируется со значительным ростом поздней токсичности. По аналогии с герминогенными опухолями у мужчин, при нали-
чии резидуальной недисгерминомной опухоли после окончания ХТ размерами более 1 см показано ее удаление. Это позволяет исключить наличие живой опухолевой ткани, развития синдрома «растущей зрелой тератомы», а также злокачественную трансформацию незрелых тератом. В случае обнаружения жизнеспособной опухоли необходимо обсудить проведение двух-четырех курсов второй линии ХТ.
В случае развития прогрессирования заболевания, основываясь на опыте применения второй линии ХТ при герминогенных опухолях яичка, представляется логичным использование схем с включением ифосфамида - режим TIP (цисплатин, ифосфамид, паклитаксел) или VeIP (цисплатин, ифосфамид, винбластин) [46]. Описана эффективность и высокодозной ХТ [47]. При развитии резистентности к производным платины в настоящее время не существует иных терапевтических возможностей кроме экспериментальной ХТ [17].
Больные, получавшие в первой линии лечения комбинацию препаратов PVB, могут с успехом получать режимы ВЕР или VIP (этопозид, ифосфамид, цисплатин).
Итак, в настоящее время при отсутствии резидуальной опухоли после хирургического лечения, оптимальным считается проведение 3 курсов ХТ по схеме ВЕР. В случае наличия остаточной опухоли после проведенной циторедуктивной операции, предпочтительным является проведение 4 курсов аналогичной ХТ. Отказ от проведения адъ-ювантной ХТ возможен лишь у больных дисгерми-номой или незрелой тератомой (Gi) с IA стадией.
Отдаленная токсичность химиотерапии
(влияние на репродуктивную функцию)
Поскольку ЗГОЯ страдают преимущественно девочки-подростки и молодые женщины репродуктивного возраста, одним из важнейших приоритетов у данной категории пациенток является сохранение фертильной функции [48]. Таким образом, акцент клинических исследований по изучению ЗГОЯ направлен на длительное наблюдение за девушками и молодыми женщинами с пристальным вниманием к овариальной и репродуктивной функции, в том числе - тератогенности, особенно после проведения комбинированной ХТ. В настоящее время имеются данные о состоянии овариальной функции женщин с различными онкологическими заболеваниями (лимфома Ходжкина, лейкозы, тро-фобластическая болезнь и рак молочной железы). Наблюдаемые в этом случае морфологические изменения в яичниках характеризуются как фиброз, уменьшение количества фолликулов и нарушения их созревания [49-51].
Данные изменения приводят к увеличению в сыворотке крови гонадотропинов, а также - к снижению концентрации эстрадиола. В частности, ал-килирующие агенты являются причиной аменореи, хотя нарушения в формировании вторичных половых признаков у девочек-подростков, в целом, проявляются меньше.
В то же время применение короткой интенсивной ХТ, особенно с использованием антиметаболитов (метотрексат, винкалкалоиды, антрацик-лины), затрагивает функцию яичников реже.
Несколько исследований [52-54] показали, что яичники девочек препубертатного возраста являются более устойчивыми к неблагоприятным последствиям ХТ. Остается неясным, оказывает ли защитное действие на функцию яичников прием оральных контрацептивов во время ХТ. Имеются несколько сообщений об их положительном влиянии на сохранение овариальной функции [55; 56].
В 2014 году на ASCO доложены результаты сравнительного исследования по применению гозе-релина с целью уменьшения яичниковой недостаточности при раннем гормон-независимом раке молочной железы. Среди 218 больных, получавших ХТ с включением доксорубицина и циклофосфами-да, преждевременная яичниковая недостаточность составила 22 % у пациенток в группе без гозерели-на и 8 % в группе женщин, получавших гозерелин (р=0,03). Также сообщалось о 13 случаях беременности в контрольной группе и 22 случаях беременности в группе гозерелина (р=0,05). Таким образом, на примере рака молочной железы показано, что назначение агонистов гонадотропин-релизинг гормонов ассоциировано с уменьшением яичниковой недостаточности и увеличением числа беременностей [57].
Что касается ЗГОЯ, то в работе, выполненной в MD Anderson Cancer Center, у 68 % пациенток после завершения ХТ восстановилась менструальная функция, и у 83 % из них она была регулярной на момент наблюдения [58]. По данным Wu et al. у 19 (95 %) из 20 девушек постпубертатного периода возобновилась регулярная менструальная функция после завершения ХТ по поводу ЗГОЯ [59].
В другой работе, опубликованной Pektasides et al., у 16 из 17 пациенток, завершивших лечение по поводу ЗГОЯ с применением цисплатина, вин-кристина, метотрексата, блеомицина, актиномици-на D, циклофосфамида, этопозида (POMB/ACE) возобновилась менструальная функция при медиане наблюдения 4,5 месяцев после ХТ [60].
Это указывает на отсутствие постоянного ухудшения функции яичников даже при использовании интенсивной схемы POMB/ACE.
Многие исследования в настоящее время показывают, что после проведения ХТ по поводу ЗГОЯ репродуктивная функция значимо не затрагивается, и можно ожидать наступления здоровой беременности. Но истинный репродуктивный потенциал в любой из этих когорт, конечно, сложно установить из-за малого числа и относительно короткой длительности наблюдения пациенток, многие из которых не желают рождения ребенка даже после окончания лечения. Уровень бесплодия среди женщин, пытающихся забеременеть после лечения ЗГОЯ составляет от 5 до 10 % [58; 61]. В 2003 году представлены результаты исследования, включавшего данные 86 пациенток с I-IV стадией ЗГОЯ. 64 из них выполнена органосохраняющая операция с последующей ХТ.
При медиане наблюдения 122 месяца среди 38 пациенток, планировавших беременность, она наступила у 29 (76 %; [62]).
В 2007 году опубликованы данные еще одного наблюдения, проведенного исследовательской группой GOG. У 62 (87 %) из 71 пациентки после выполнения органосохраняющей операции и проведения ХТ с включением препаратов платины отмечено восстановление менструальной функции, а 24 (39 %) из них родили 37 детей [63].
Менее оптимистичные результаты сообщил Cicin et al. Из 59 пациенток, которым выполнена органосохраняющая операция, у 28 (47 %) восстановилась менструальная функция после завершения химиотерапевтического лечения. При медиане наблюдения 4,6 лет из 8 женщин, пытавшихся зачать ребенка, у 7 (88 %) наступила беременность, завершившаяся рождением здоровых детей [44].
Таким образом, на основании данных наблюдений, авторы сделали вывод о том, что выполнение органосохраняющих операций с последующим проведением ХТ, даже у пациенток с распространенной стадией болезни, являются эффективными в сохранении репродуктивной функции у женщин с диагнозом ЗГОЯ.
Важной причиной заболеваемости и смертности среди пациенток, получивших ХТ по поводу ЗГОЯ, является развитие вторых опухолей. В частности, применение этопозида связано с развитием вторичного острого лейкоза. Риск развития лейкозов, индуцированных применением этопозида, зависит от дозы. Заболеваемость лейкозами составляет 0,4-0,5 % (30-кратное повышение вероятности) среди пациентов, получивших кумулятивную дозу этопозида менее 2000 мг/м2 в сравнении 5% (336-кратное повышение вероятности) среди пациенток, получивших дозу более 2000 мг/м2.
В классическом варианте, состоящем из 3 или 4 курсов ВЕР, пациентки получают кумулятивную дозу этопозида от 1500 мг/м2 до 2000 мг/м2 соответственно [64]. Так, согласно данным S. Williams, среди 93 пациенток, получивших комбинированное лечение по поводу ЗГОЯ, выявлены два (2 %) случая развития гемобластозов: у одной пациентки развился острый миелобластный лейкоз спустя 22 месяца после окончания лечения, у другой - злокачественная лимфома через 69 месяцев после окончания лечения [42].
Несмотря на риск возникновения вторичных лейкозов, анализ соотношения риска и пользы говорит о том, что этопозид-содержащие режимы имеют преимущество в лечении распространенных стадий ЗГОЯ; один случай развития лекарственно-индуцированного лейкоза приходится на 20 излеченных по схеме ВЕР пациенток по сравнению с лечением PVB [64]. Кроме повышения риска развития вторичных опухолей известно, что проведение аналогичной ХТ у мужчин с ГО яичка ассоциируется с повышением риска развития сердечнососудистых заболеваний, нарушением функции почек, метаболическим синдромом, ото- и нейро-токсичностью [65].
По этой причине общей тенденцией является возможная минимизация объема ХТ, число курсов которой не должно превышать четырех.
Факторы прогноза при ЗГОЯ
В отличие от ГО яичка, при ЗГОЯ не существует общепризнанной прогностической классификации. Имеющиеся данные не могут отразить четкую корреляцию между сывороточными маркерами, стадией болезни и ее исходом. Лишь по данным отдельных наблюдений можно предположить влияние одиночных факторов на риск развития рецидива болезни.
В 2014 году на ASCO были доложены результаты исследования, в котором модифицированная прогностическая система IGCCCG, используемая при ГО яичка, впервые была применена для оценки ЗГОЯ. В анализ включены 111 пациенток, 72 (65 %) из которых имели I стадию болезни, 5 (5 %) II стадию, 28 (25%) с III стадией и 6 (5%) с IV стадией заболевания.
Всем пациенткам выполнена первичная цито-редуктивная операция и 85 (77 %) из них получили ХТ. Среди пациенток, получивших лекарственное лечение, 46 (54 %) отнесены в группу благоприятного прогноза по критериям IGCCCG, 12 (14 %) - в группу промежуточного прогноза, а 10 (12 %) имели неблагоприятный прогноз. У 17 пациенток прогноз неизвестен, поскольку на момент начала ХТ уровень сывороточных маркеров не определялся.
При медиане наблюдения 4,9 лет, 3-летняя общая выживаемость для всех пациенток составила 86 %, с более благоприятной тенденцией в случае дис-гермином, опухоли полового тяжа и зрелой тератомы против других гистологических подтипов (97 vs 83 % соответственно, р=0,056). Группы риска по IGCCCG достоверно предсказывали общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования (табл. 3).
Таким образом, модифицированные критерии IGCCCG у пациенток со ЗГОЯ, получающих ХТ, могут помочь в оценке прогноза. Уровни сывороточных маркеров (АФП и ß-ХГ) должны всегда определяться перед началом планируемой ХТ, так как представляется перспективным проведение интенсивных режимов ХТ в группе неблагоприятного прогноза [66].
Таблица 3
Общая выживаемость и выживаемость без прогрес-сирования пациенток в различных прогностических группах по IGCCCG, получавших ХТ_
Прогноз 3-летняя выживаемость без прогрессирова-ния 3-летняя общая выживаемость
Благоприятный (n=45*) S4% S9%
Промежуточный n=l2 S3% S9%
Неблагоприятный n=l0 20% 40%
Значение р Н0,001 Н0,001
* n=44 для общей выживаемости_
Заключение
Высокая эффективность ХТ при ЗГОЯ привела к изменению стратегии с "излечения любой ценой" на "излечение с сохранением качества жизни" и, в частности, фертильности. Односторонняя сальпингоовариоэктомия является стандартом хирургического вмешательства.
Редкость ЗГОЯ, отсутствие рандомизированных исследований и биологическая схожесть ЗГОЯ с герминогенными опухолями у мужчин по-
Список литературы
1. Creasman W.T., Soper J.T. Assessment of the contemporary management of germ cell malignancies of the ovary // Amer. J. Obstet. Gynecol. - 1985. - Vol.153. - P. 828-35.
2. Quirk J.T., Natarajan N. Ovarian cancer incidence in United States, 1992-1999. Gynecol. Oncol. 2005; 97: 519-23.
3. Westhoff C., Pike M., Vessey M. Benign ovarian teratomas: a population-based case-control study. Br J Cancer, 1988; 58: 93-8.
4. Berek J.S., Hacker N.F. Nonepithelial ovarian and fallopian tube cancers // Practical Gynecologic Oncology. Berek JS, Hacker NF (eds.) - 4th ed. - Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005: 511-41.
5. Kurman R.J., Scardino P.T., McIntire K.R. et al. Malignant germ cell tumors in the ovary and testis. An immunohistologic study of 69 cases. Ann Clin Lab Sci, 1979; 9(6): 462-6.
6. Bremer G.L., Land J.A., Tiebosch A. et al. Five different histological subtypes of germ cell malignancies in an XY female. Gynecol Oncol. 1993; 50:247-8.
7. Obata N.H., Nakashima N., Kawai M. et al. Gonadoblastoma with dysgerminoma in one ovary and gonadoblastoma with dys-germinoma and yolk sac tumor in the contralateral ovary in a girl with 46XX karyotype. Gynecol Oncol 1995; 58:124-8.
8. Scully R.E. Young R.H. Clement R.B.Tumors of the ovary, mal-developed gonads, fallopian tube and broad ligament. In: Atlas of tumor pathology. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 1998: 169-498.
9. Walker A.H., Ross R.K., Haile R.W. et al. Hormonal Factors and risk of ovarian germ cell cancer in young women. Br J Cancer 1988; 57: 418-22.
10. WHO. Pathology and genetics of tumors of the breast and female genital tract. Lyon: WHO, IARC press, 2003.
11. Gainford M.C., Tinker A., Carter J. et al. Malignant transformation within ovarian dermoid cysts: an audit of treatment received and patient outcomes. An Australia New Zealand gynaecological oncology group (ANZGOG) and gynecologic cancer inter-group (GCIG) study. Int J Gynecol Cancer. 2010:20(1): 75-81.
12. Talerman A. Germ cell tumor of the ovary. In: Kur- man RJ. ed. Blaustein's pathology of the female genital trod, 4th ed. New York: Springer-Verlag. 1994: 879-84.
13. Climie ARW. Heath LP. Malignant degeneration of benign cystic teratomas of the ovary. Cancer 1968:22: 824-32.
14. Scully R.E. Tumors of the ovary and mal-developed gonads. In: Hartmann WH, ed. Atlas of tumor pathology 2nd ed. Washington. DC: Armed Forces Institute of Pathology. 1979:16: 246-68.
15. Jones H.W. Jones G.S. Germ cell tumor of the ovary. In: Jones HW. Jones GS. eds. Novak 's textbook of gynecology. 10th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1981:560-4.
16. Kido A., Togashi K., Konoshi I. et al. Dermoid cysts of the ovary with malignant transformation: MR appearance. American Journal of Roentgenology 1999 172:2, 445-9.
17. Тюляндин С.А. «Герминогенные опухоли яичников» // Практическая онкология - 2006. - Т.7, №1, с. 52-61.
18. Gershenson D.M. Treatment of ovarian cancer in young women. Clin Obstet Gynecol 2012; vol. 55, n. 1: p. 65-74.
19. Shaaban A.M., Rezvani M., Elsayes K.M. et al. Ovarian Malignant Germ Cell Tumors: Cellular Classification and Clinical Imaging Features. RadioGraphics 2014; 34: 777-801.
20. Scully R.E., Sobin L.N. Histological typing of ovarian tumors // World Health Organization International Classification of Tumors, 2nd ed. - Berlin: Springer-Verlag, 1999. - р. 28-36.
21. Gershenson D.M. Update on malignant ovarian germ cell tumors. Cancer 1993; 71 (Suppl.4): 1581-90.
22. Jeffrey J.H. Low et al. Malignant ovarian germ-cell tumors. Best Practice and Research Clinical Obstetrics and Gynecology 26 (21012) 347-55.
23. Gershenson D.M., Del Junco G., Copeland L.J. et al. Mixed germ cell tumors of the ovary. Obstet Gynecol. 1984; 64:200-6.
24. Parkinson C.A., Hatcher H.M., AjithkumarT.V. et al. Management of malignant ovarian germ cell tumors. Obstet Gynecol Survey 2011; Vol.66, N8: 507-14.
25. Gershenson D.M. Management of ovarian germ cell tumors. J Clin Oncol 2007; 25: 2938-43.
26. Мацко Д.Е., Иванцова А.О. Патологическая анатомия герминогенных опухолей. Практическая онкология. Том 7, №1, 2006 г. Стр.6-15
27. Gershenson D.M. Current advances in the management of malignant germ cell and sex cord-stromal tumors of the ovary. Gynecol Oncol 2012; 125(3): 515-7).
28. Zanetta G., Bonazzi C., Cantu M.G. et al. Survival and reproductive function after treatment of malignant germ cell ovarian tumors // J Clin Onc. - 2001. - Vol.19 - P.:1015-20.
29. Buttram Jr V. and Vaquero C. Post-ovarian wedge resection adhesive disase. Ertil Steril 1975; 26: 874.
30. Weinstein D., Polishuk W.Z: The role ofwedge resection of the ovary as cause for mechanical sterility. Surg Gynecol Obstet 1975; 141: 417-8.
31. Palenzuela G., Martin Е., Meunier A. et al. Comprehensive staging allows for excellent outcome in patients with localized malignant germ cell tumor of the ovary.Ann Surg, 2008, 248: 836-41.
-зволяют экстраполировать лечебные подходы, применяемые при герминогенных опухолях яичка, на женщин. Режим ВЕР остается стандартом первой линии ХТ.
Наличие после ХТ резидуальной недисгер-миномной опухоли требует ее хирургического удаления. Учитывая высокую курабельность, социальную значимость и редкость ЗГОЯ, данные пациентки должны лечиться в специализированных центрах, имеющих опыт лечения больных герминоген-ными опухолями.
32. Williams S.D., Blessing J.A., Moore D.H. et al. Cisplatin, vinblastine and bleomycin in advanced and recurrent ovarian germ cell tumors. A trial of the Gynecologic Oncology Group. Ann Oncol 1989; 111: 22-7.
33. Slaytron R.E., Park R.C., Silverberg S.G. et al. Vincristine, dactinomycin and cyclophosphamide in the treatment of malignant germ cell tumors of the ovary. A Gynecologic Oncology Group Study (a final report). Cancer. 1985;56: 243-8.
34. Colombo N., Peiretti M., Garbi A. et al. Sessa, on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Non-epithelial ovarian cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 23 (Suppl. 7) (2012), pp. vii20-vii26.
35. Gershenson D.M. Chemotherapy of ovarian germ cell tumors and sex cord stromal tumors. Semin Surg Oncol 1994; 10: 290-8.
36. Troche V., Hernandez E. Neoplasia arising in dysgenetic gonads. Obstet Gynecol Surv.1986, 41: 74-9.
37. Sigismondi C., Scollo P., Ferrandina G. et al. Management of Bilateral Malignant Ovarian Germ Cell Tumors: A MITO-9 Retrospective Study. Int J Gynecol Cancer, 2015; 25 (2): 203-7.
38. Segelov E, Campbell J, Ng M et al. Cisplatin-based chemotherapy for ovarian germ cell malignancies: the Australian experience. J Clin Oncol 1994; 12: 378-84.
39. Williams S.D., Birch R., Einhorn L.H. et al. Treatment of disseminated germ-cell tumors with cisplatin, bleomycin, and either vinblastine or etoposide. N Engl J Med 1987; 316: 1435-40.
40. Dimopoulos M.A., Papadopoulou M., Andreopoulou E. et al. Favorable outcome of ovarian germ cell malignancies treated with cisplatin or carboplatin-based chemotherapy: a Hellenic Cooperative Oncology Group study. Gynecol Oncol 1998; 70: 70-4.
41. Satoh T., Aoki Y., Kasamatsu T. et al. Administration of standard-dose BEP regimen (bleomycin+etoposide+cisplatin) is essential for treatment of ovarian yolk sac tumor. European Journal of Cancer 2015; 51: 340-51.
42. Williams S., Blessing J.A., Liao S.Y. et al. Adjuvant therapy of ovarian germ cell tumors with cisplatin, etoposide and bleomycin: a trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 1994; 12:701-6.
43. Lai C.H., Chang T.C., Hsueh S. et al. Outcome and prognostic factors in ovarian germ cell malignancies. // Gynecol Oncol - 2005. - Vol.96. - p. 784-91
44. Cicin I, Eralp Y., Saip P. et al. Malignant ovarian germ cell tumors: a single-institution experience. Am J Clin Oncol 2009; 32: (2): 191-6.
45. Solheim O., Gershenson D.M., Trope C.G. et al. Prognostic factors in malignant ovarian germ cell tumours (The Surveillance, Epidemiology and End Results experience 1978 - 2010). // Eur J Cancer - 2014. - Vol.50. - p.1942-1950.
46. Ishibashi M, Nakayama K, Oride A. et al. A case of PEP(BEP)-resistant ovarian dysgerminoma successfully treated by VelP therapy // Gan To Kagaku Ryoho 2009 Mar;36(3):513-7.
47. Reddy Ammakkanavar N., Matei D, Abonour R. et al. High-dose chemotherapy for recurrent ovarian germ cell tumors. // J Clin Oncol. 2015 Jan 10;33(2): 226-7.
48. Brewer M., Gershenson D.M., Herzog C.E. et al. Outcome and reproduction function after chemotherapy for ovarian dysgerminoma // Clin. Oncol. - 1999. - Vol.17. - P.2670-5.
49. Miller III J.J., Williams G.F, Leissring J.C. Multiple late complications of therapy with cyclophosphamide, including ovarian destruction. Am J Med 1971; 50: 530-5.
50. Nicosia S.V., Matus Ridley M., Meadows A.T. Gonadal effects of cancer therapy in girls. Cancer 1985; 55: 2364-72.
51. Schilsky R.L., Lewis B.J., Sherins R.J. et al. Gonadal dysfunction in patients receiving chemotherapy for cancer. Ann Intern Med 1980; 93(1 Part 1): 109.
52. Koyama H., Wada T., Nishizawa Y. et al. Cyclophosphamide-induced ovarian failure and its therapeutic significance in patients with breast cancer. Cancer 1977; 39: 1403-9.
53. Siris E.S., Leventhal B.G., Vaitukaitis J.L. Effects of childhood leukemia and chemotherapy on puberty and reproductive function in girls. N Engl J Med 1976; 294: 1143-6.
54. Chapman R.M., Sutcliffe S.B., Malpas J.S.. Cytotoxic-induced ovarian failure in Hodgkin's disease. II. Effects on sexual function. JAMA 1979; 242: 1882-4.
55. Weinberg L.E., Lurain J.R., Singh D.K. et al. Survival and reproductive outcomes in women treated for malignant ovarian germ cell tumors. Gynecol Oncol 2011; 121: 285-9.
56. Chapman R.M., Sutcliffe S.B. Protection of ovarian function by oral contraceptives in women receiving chemotherapy for Hodgkin's disease. Blood 1981; 58: 849.
57. Phase III trial (Prevention of Early Menopause Study [POEMS]-SWOG S0230) of LHRH analog during chemotherapy (CT) to reduce ovarian failure in early-stage, hormone receptor-negative breast cancer: An international Inter-group trial of SWOG, IBCSG, ECOG, and CALGB (Alliance). J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr LBA505).
58. Gershenson D.M. Menstrual and reproductive function after treatment with combination chemotherapy for malignant ovarian germ cell tumors. J Clin Oncol 1988; 6: 270-5.
59. Wu P.C., Huang R.L., Lang J.H. et al. Treatment of malignant ovarian germ cell tumors with preservation of fertility: a report of 28 cases. Gynecol Oncol 1991; 40: 2-6.
60. Pektasides D., Rustin G.J., Newlands E.S. et al. Fertility after chemotherapy for ovarian germ cell tumours. Br J Obstet Gynaecol 1987; 94: 477-9.
61. Low J.J., Perrin L.C., Crandon A.J. et al. Conservative surgery to preserve ovarian function in patients with malignant ovarian germ cell tumors. A review of 74 cases. Cancer 2000; 89: 391-8.
62. Tangir J., Zelterman D, Wenging M. et al. Reproductive function after conservative surgery and chemotherapy for malignant germ cell tumors of the ovary. Obstet Gynecol, 2003; vol.101, no 2: p. 251-7.
63. Gershenson D.M., Miller A.M., Champion V.L. et al. Reproductive and sexual function after platinum based chemotherapy in long-term ovarian germ cell tumor survivors: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol 2007; vol.25: p. 2792-7.
64. Berek J.S., Natarajan S., Chapter 35: Ovarian and fallopian tube cancer, p 1505-1520, Berek and Novak's Gynecology. - 14 th ed., 2007 /edit by Jonathan S.Berek.
65. Sagstuen H., Aass N., Fossa S.D. et al. Blood pressure and body mass index in long-term survivors of testicular cancer. J Clin Oncol 2005; 23 (22): 4980-90.
66. Meisel J.L. Female germ cell tumors (GCT): The Memorial Sloan Kettering Cancer (MSKCC) experience. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 5539).
