ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ С ОПУХОЛЯМИ НЕВЫЯВЛЕННОЙ ПЕРВИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

DOI: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-19

Цитирование: Новик А.В., Гладков О.А., Имянитов Е.Н., Копп В.М., Новиков С.Н., Проценко С.А. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению больных с опухолями невыявленной первичной локализации. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2021 (том 11). 19

I ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ С ОПУХОЛЯМИ НЕВЫЯВЛЕННОЙ ПЕРВИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ

Коллектив авторов: Новик А.В., Гладков О.А., Имянитов Е.Н., Копп В.М., Новиков С.Н., Проценко С.А., Семенова А. И

Ключевые слова: опухоли невыявленной первичной локализации, опухолевые маркеры, молекулярно-генетическое исследование

1. ДИАГНОСТИКА

• Сбор анамнеза, включающий выявление информации о ранее проводимых обследованиях (обязательно включая биопсии), наличие удаленных или регрессировавших очагов

• Осмотр с обязательным ректальным исследованием, осмотром гинеколога и уролога

• Биопсия(предпочтительна трепан-биопсия) выявленных очагов

• Гистологическое исследование опухолевого материала с ИГХ исследованием для определения типа опухоли и попытки определения первичного очага. Определение ИГХ панели проводится с учетом морфологической картины при окраске гематоксилином и эозином и клинических данных о локализации очага и возможной локализации первичной опухоли. При недостаточности материала возможно использование ИЦХ исследования

• КТ органов грудной клетки с контрастированием

• КТ или МРТ органов шеи

• КТ или МРТ брюшной полости и малого таза с контрастированием

• Остеосцинтиграфия с последующей рентгенографией очагов накопления РФП.

• Фиброгастродуоденоскопия

• Фиброколоноскопия

• Клинический анализ крови

• Биохимический анализ крови (общий белок, глюкоза, билирубин, креатинин, мочевина, АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, кальций, калий, натрий)

• Общий анализ мочи.

Проведение молекулярно-генетического исследования опухолевого материала может быть использовано для выявления первичного опухолевого очага, уточнения лечебной тактики, а также идентификации мутаций, определяющих чувствительность опухоли к таргетным препаратам. Целесообразно выполнять следующие молекулярно-генетиче-ские обследования:

• при аденокарциноме: определение мутаций в генах EGFR, KRAS, NRAS, BRAF и транслокаций гена ALK; оценка экспрессии TS, TP, DPD, BRCA1, ß-тубулина, HER2;

• при наличии семейного онкологического анамнеза могут оказаться целесообразными тесты на наследственные мутации;

• при плоскоклеточном раке: оценка экспрессии TS, TP, DPD, ß-тубулина;

• при опухолях мезенхимального происхождения: транслокации, специфические для различных разновидностей сарком;

• определение MSI с помощью молекулярно-генетических методов (ПЦР с пробами к BAT25, BAT26, NR21, NR24, Mono27 или к BAT25, BAT26, Di5S346, Di2S123, Di 17S250, при котором отличия в размерах выявляются в > 2 локусах, или ИГХ с антителами к MLH1/MSH6/PMS2 при экспрессии хотя бы одного белка) для оценки возможности проведения иммунотерапии пембролизумабом.

Целесообразность, спектр и последовательность молекулярно-генетических тестов в значительной мере зависят от конкретной клинической ситуации, поэтому необходимо индивидуально обсуждать каждый конкретный случай со специалистами по молекулярной генетике, которые будут выполнять данный анализ.

• Определение перестроек NTRK

1.1. Обследование, которое проводится по показаниям в зависимости от клинической ситуации

• Хорионический гонадотропин (ß-ХГЧ), АФП у лиц до 50 лет — при наличии увеличенных медиастинальных лимфатических узлов и до 65 лет — при наличии увеличенных забрюшинных лимфатических узлов;

• АФП при поражении печени;

• ПСА у мужчин старше 40 лет;

• маммография у женщин с поражением одной из следующих зон: аксиллярных, над/подключичных, медиастинальных, забрюшинных лимфатических узлов, печени, головного мозга, множественных очагах поражения;

• определение уровня СА-125 у женщин при поражении органов грудной клетки, наличии плеврита или асцита, забрюшинной опухоли, паховых лимфатических узлов;

• определение экспрессии РЭ и РП, HER2 и других маркеров рака молочной железы у женщин с поражением одной из следующих зон: аксиллярных, над/подключичных, медиастинальных, забрюшинных лимфатических узлов, печени, плевры, головного мозга, множественных очагах поражения;

• определение уровня СА-19-9 при подозрении на первичную опухоль поджелудочной железы или желчевыводящих путей;

• цитологическое исследование мочи при наличии асцита или забрюшинной опухоли.

• УЗИ мошонки у мужчин при повышении в-ХГЧ или АФП;

• КТ/ МРТ головного мозга с в /в контрастированием при подозрении на поражение головного мозга;

• возможно использование ПЭТ или ПЭТ-КТ для выявления очагов поражения и первичной опухоли; при выполнении данного исследования проведение дополнительно остеосцинтиграфии нецелесообразно;

• цистоскопия.

Лечение больных с использованием данных рекомендаций возможно лишь в тех случаях, когда после завершения всех вышеперечисленных обследований первичный очаг не установлен.

2. ЛЕЧЕНИЕ

• Терапия строится на индивидуальной основе с учетом клинико-морфологических данных.

• Выделяются отдельные подтипы, более чувствительные к лекарственному лечению и сходные с отдельными локализациями злокачественных опухолей, но отличающиеся существенно более неблагоприятным прогнозом и чувствительностью к терапии.

• Симптоматическая терапия показана всем категориям больных.

• При выявлении в опухолевой ткани мутаций, определяющих эффективность таргет-ной терапии, возможно применение соответствующих лекарственных средств.

• Данные молекулярно-генетического исследования по определению чувствительности к цитостатикам могут быть использованы для выбора схемы терапии.

• Оценка эффективности терапии проводится каждые 6-8 недель лечения.

2.1. Лечение больных с аденокарциномой

или низкодифференцированной карциномой с изолированным поражением лимфатических узлов шеи (включая надключичную область)

Течение заболевания у таких больных соответствует течению соответствующих опухолей головы и шеи и проводится по принципам, разработанным для данной локализации (см. соответствующие рекомендации).

2.2. Лечение больных с аденокарциномой или низко-дифференцированной карциномой с изолированным поражением аксиллярных лимфатических узлов

Женщины: лечение в соответствии со стандартами, разработанными для рака молочной железы.

Мужчины: аксиллярная лимфаденэктомия, возможно проведение ЛТ при наличии показаний.

2.3.Лечение больных аденокарциномой или низкодифференцированной карциномой с преимущественным поражением лимфоузлов осевой локализации (средостенных у больных моложе 50 лет, забрюшинных)

• Данный подтип ОНПЛ по течению напоминает герминогенные опухоли неблагоприятной прогностической группы.

• В обследование необходимо включать определение ЛДГ, АФП, ß-ХГЧ.

• Основу терапии составляют режимы, включающие производные платины.

• Возможные режимы ХТ представлены в табл. 1.

Таблица 1. Возможные режимы химиотерапии при низкодифференцированных ОНПЛ с преимущественным поражением лимфоузлов осевой локализации

Длительность

Схема терапии Препарат Доза Путь введения Дни приема цикла, дни

PaC Паклитаксел 175мг/м2 В/в 1-й 21

Карбоплатин AUC- 5 В/в 1-й

CarD Доцетаксел 65мг/м2 В/в 1-й 21

Карбоплатин AUC- 6 В/в 1-й

GP Гемцитабин 1 250 мг/м2 В/в 1-й, 8-й 21

Цисплатин 100 мг/м2 В/в 1-й

BEP1 Блеомицин 30 мг В/в 1-й, 3-й, 5-й 21

Этопозид 100 мг/м2 В/в 1-й-5-й

Цисплатин 20 мг/м2 В/в 1 -й-5-й

ЕР1'2 Этопозид 120 мг/м2 В/в 1-й—3-й 21

Цисплатин 80 мг/м2 В/в 1-й

1 Возможны альтернативные варианты назначения данных схем терапии.

2 Возможна замена цисплатина на карбоплатин в соответствующих дозах.

2.4. Лечение больных старше 50 лет аденокарциномой или низкодифференцированной карциномой, а также больных с плоскоклеточным раком с преимущественным поражением средостения

Лечение данной категории больных проводится по принципам и рекомендациям, разработанным для немелкоклеточного рака легкого.

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ MALIGNANT TUMOURS

Российское общество клинической онкологии tom/voi. 11 N-3s2 2021 Russian Society of Clinical Oncology

2.5. Лечение больных низкодифференцированной нейроэндокринной карциномой невыясненной первичной локализации

Течение заболевания у таких больных напоминает мелкоклеточный рак легкого и проводится в соответствии с рекомендациями, разработанными для нейроэндокринных опухолей с высокой пролиферативной активностью или для мелкоклеточного рака легкого. Основу терапии составляют режимы, включающие производные платины.

2.6. Лечение больных высокодифференцированными нейроэндокринными карциномами с низкой пролиферативной активностью

Течение заболевания у таких больных соответствует течению нейроэндокринных опухолей ЖКТ и проводится по принципам, разработанным для данной локализации (см. соответствующие рекомендации).

2.7. Канцероматоз брюшины у женщин

Течение заболевания напоминает рак яичников. Ведение больных осуществляется на основании рекомендаций для данного заболевания с учетом стадии процесса.

2.8. Плоскоклеточный рак с поражением лимфоузлов головы и шеи

Течение заболевания напоминает течение плоскоклеточного рака вышеуказанных локализаций и проводится по стандартам, разработанным для данного заболевания.

2.9. Лечение мужчин с аденокарциномой невыявленной первичной локализации и остеосклеротическими метастазами в костях и/или повышением ПСА

Течение данного типа ОНПЛ напоминает рак предстательной железы и проводится по стандартам, принятым для данного заболевания.

2.10. Больные с меланомой или саркомой невыявленной первичной локализации

Лечение данных категорий больных проводится в соответствии с рекомендациями, разработанными для лечения соответствующей диссеминированной опухоли.

2.11. Лечение больных с ОНПЛ, не относящейся к вышеперечисленным группам

В связи с низкой чувствительностью таких опухолей к терапии предпочтение отдается малотоксичным видам терапии. Выбор препаратов основывается на предположении о наиболее частом расположении источника ОНПЛ в органах ЖКТ и легких. Использование полихимиотерапии (табл. 2, 3) оправдано только у больных в удовлетворительном состоянии с агрессивно протекающим заболеванием. При ограничении метастатического поражения одной анатомической зоной (например, изолированные метастазы в печени) рекомендуется применение локальных и локорегионарных методов лечения данных очагов (например, резекция очага, абляция очага, ЛТ (в том числе стереотаксическая), изолированная перфузия и др.), в сочетании с системной терапией.

При наличии метастатического поражения костей показано применение бисфосфо-натов или деносумаба.

Таблица 2. Возможные режимы лекарственной терапии больных аденокарциномой невыявленной первичной локализации

Длитель-

Схема Путь ность цикла,

терапии Препарат Доза введения Дни приема дни

CarPac Паклитаксел 175-200 мг/м2 В/в 1-й 21

Карбоплатин AUC 5-6 В/в 1-й

DC Доцетаксел 60 мг/м2 В/в 1-й 21

Цисплатин 80 мг/м2 В/в 1-й

CarD Доцетаксел 65мг/м2 В/в 1-й 21

Карбоплатин AUC- 6 В/в 1-й

GP Гемцитабин 1000-1 250 мг/м2 В/в 1-й, 8-й 21

Цисплатин 75мг/м2 В/в 1-й

GD Гемцитабин 1000 мг/м2 В/в 1-й, 8-й 21

Доцетаксел 75мг/м2 В/в 8-й

Epi,2 Этопозид 120 мг/м2 В/в 1-й-3-й 21

Цисплатин 80 мг/м2 В/в 1-й

mFOLFOXe1 Оксалиплатин 85мг/м2 В/в 1-й 14

Лейковорин 200 мг/м2 В/в 1-й

Фторурацил 400 мг/м2 В/в, струйно 1-й

Фторурацил 2400 мг/м2 В/в, 46-48 ч. 1-й

CAPOX Оксалиплатин 130 мг/м2 В/в 1-й 21

Капецитабин 850-1000 мг/м2 Внутрь 2 раза 1-й-14-й

в день

Carl Иринотекан 60мг/м2 В/в 1-й, 8-й, 15-й 28

Карбоплатин AUC5 В/в 1-й

Gl4 Иринотекан 100 мг/м2 В/в 1-й, 8-й 21

Гемцитабин 1000 мг/м2 В/в 1-й, 8-й

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ MALIGNANT TUMOURS

Российское общество клинической онкологии tom/voI. 11 N-3s2 2021 Russian Society of Clinical Oncology

Схема терапии Препарат Доза Путь введения Дни приема Длительность цикла, дни

Пембролизумаб3 2 мг/кг или 200 мг В/в 1 21

Пембролизумаб3 400 мг В/в 1 42

Ниволумаб3 3 мг/кг В/в 1 14

Ниволумаб3 240 мг В/в 1 14

Ниволумаб3 480 мг В/в 1 28

FOLFIRI Иринотекан 180 мг/м2 В/в 1-й 14

Кальция фолинат 200 мг/м2 В/в 1-й

Фторурацил 400 мг/м2 В/в, струйно 1-й

Фторурацил 2400 мг/м2 В/в, 48 ч. 1-й

FOLFIRINOX5 Иринотекан 180 мг/м2 В/в 1-й 14

Кальция фолинат 200 мг/м2 В/в 1-й

Фторурацил 400 мг/м2 В/в, струйно 1-й

Фторурацил 2400 мг/м2 В/в, 48 ч. 1-й

Оксалиплатин 85 мг/м2 В/в 1-й

1 Возможны альтернативные варианты назначения данных схем терапии.

2 Возможна замена цисплатина на карбоплатин в соответствующих дозах.

3 Только при наличии MSI в опухолевой ткани, определенной описанными выше методами, во второй или последующих линиях терапии.

4 При противопоказаниях к применению препаратов платины.

5 При подозрении на источник в ЖКТи ECOG 0-1.

Таблица 3. Возможные режимы терапии больных плоскоклеточным раком невыявленной первичной локализации

Схема терапии Препарат Доза Путь введения Дни приема Длительность цикла, дни

PCF Паклитаксел 175 мг/м2 В/в 1-й 21

Цисплатин 100 мг/м2 В/в 1-й

Фторурацил 500 мг/м2/сут. В/в,24-часовая инфузия 1 -й-5-й

DCF Доцетаксел 75 мг/м2 В/в 1-й 21

Цисплатин 75 мг/м2 В/в 1-й

Фторурацил 750 мг/м2/сут. В/в,24-часовая инфузия 1 -й-5-й

mFOLFOX 61 Оксалиплатин 85 мг/м2 В/в 1-й 14

Кальция фолинат 200 мг/м2 В/в 1-й

Схема терапии Препарат Доза Путь введения Дни приема Длительность цикла, дни

Фторурацил 400 мг/м2 В/в, струйно 1-й

Фторурацил 2400 мг/м2 В/в, 46-48 ч. 1-й

GP1 Гемцитабин 10001250 мг/м2 В/в 1-й 21

Цисплатин 75 мг/м2 В/в 1-й, 8-й

PC Паклитаксел 175 мг/м2 В/в 1-й 21

Цисплатин 60 мг/м2 В/в 1-й

CarPac Паклитаксел 175-200 мг/м2 В/в 1-й 21

Карбоплатин AUC 5-6 В/в 1-й

PF 1 Цисплатин 20мг/м2 В/в 1-й-5-й 28

Фторурацил 700 мг/м2 В/в, 24-часовая инфузия 1-й-5-й

DC Доцетаксел 75 мг/м2 В/в 1-й 21

Цисплатин 75 мг/м2 В/в 1-й

Пембролизумаб2 2 мг/кг или 200 мг В/в 1 21

Пембролизумаб2 400 мг В/в 1 42

Ниволумаб2 3 мг/кг В/в 1 14

Ниволумаб2 240 мг В/в 1 14

Ниволумаб2 480 мг В/в 1 28

1 Возможны альтернативные варианты назначения данных схем терапии.

2 Только при наличии MSI в опухолевой ткани, определенной описанными выше методами, во второй или последующих линиях терапии.

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ MALIGNANT TUMOURS

Российское общество клинической онкологии том / vo1 11 N3s2 2021 Russian Society of Clinical Oncology

• 1

•г ?

с?

2. г

я ^

о О 5- с

3. АЛГОРИТМЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ОПУХОЛЯМИ НЕВЫЯВЛЕННОЙ ПЕРВИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ

3.1. Алгоритм обследования

Сбор анамнеза, в т.ч. выявление информации о ранее проводимых обследованиях (включая биопсии), наличии удаленных или регрессировавших очагов

Осмотр с обязательными ректальным исследованием, осмотром гинеколога и уролога Морфологическое исследование биопсии выявленных очагов Обязательно: ИГХ исследование Возможно:

- ИЦХ исследование;

- молекулярно-генетическое исследование К-графия/КТ органов грудной клетки УЗИ/КТ/МТР органов шеи, брюшной полости и малого таза

Остеосцинтиграфия с последующей визуализацией очагов накопления РФП Фиброгастродуоденоскопия Фиброколоноскопия Клинический анализ крови Биохимический анализ крови Возможно: ПЭТ-КТ

Метастазы рака щитовидной железы, меланомы, саркомы, герминогенной опухоли, нейроэндокринного рака, лимфома

Лечение по соответствующим рекомендациям

Первичный очаг выявлен

Рак прочих локализаций

Плоскоклеточный рак

Лечение в соответствии с локализацией поражения

Аденокарцинома или низкодифференцированный рак

Дополнительные обследования при аденокарциноме или низкодифференцированном раке

03

Изолированное поражение шейных лимфатических узлов раком Лечение по рекомендациям для опухолей головы и шеи -С X О

11 3.2. Алгоритм дополнительного обследования при аденокарциноме

¡' I или низкодифференцированном раке невыявленной первичной локализации

(О О

3.3. Алгоритм лечения больных

с изолированными метастазами в лимфатических узлах рака невыявленной первичной локализации

Аксиллярные лимфатические узлы

Аденокарцинома

Женщины

Лечение

по рекомендациям для рака молочной железы

Плоскоклеточный рак

Мужчины

Паховые лимфатические узлы

Лимфаденэктомия Возможны:

• ЛТ

• ХТ

3.4. Алгоритм терапии опухолей невыявленной первичной локализации с изолированным поражением легких, брюшины, плевры, печени

3.5. Алгоритм лечения опухолей невыявленной первичной локализации с поражением средостения, забрюшинного пространства, головного мозга

3.6. Алгоритм лечения опухолей невыявленной первичной локализации с поражением костей и с множественными метастазами

Симптоматическая терапия