CC BY
41
ПРАКТИЧН1 П1ДХОДИ ДО Д1АГНОСТИКИ ТА Л1КУВАННЯ ЕКЗОКРИННО1 ПАНКРЕАТИЧНО1 НЕДОСТАТНОСТ1 У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ Д1АБЕТ
С.М. Ткач, Т.Л. Юзвенко
Украгнський науково-практичний центр ендокринног х1рургИ, трансплантацп ендокринних оргатв 7 тканин МОЗ Украгни, м. Кигв
Ткач
Сергш Михайлович
д. мед. н., проф., eiddrn профiлактики та лiкування цукрового dia6emy 01021, м. Кшв, Кловський y3ei3, 13-А тел./факс: (044) 253-66-26 e-mail: [email protected]
Юзвенко Тетяна Юривна
к. мед. н., ст. наук. стер., зав. вiддiлу профiлактики та лкування цукрового дiабeту 01021, м. Кшв, Кловський y3ei3, 13-А тел./факс: (044) 254-30-91 e-mail: [email protected]
Як вщомо, нарiжним каменем цукрового дiа-бету (ЦД) е ендокринна дисфунк^я пщшлунковоТ залози (ПЗ), що проявляеться в порушены секрецп шсулшу i частому розвитку шсулЫорезистентносп. Осктьки екзокринна та ендокринна частини ПЗ перебувають у ткному анатомiчному та фiзiо-лопчному взаемозв'язку, при ЦД нерiдко виникае i екзокринна панкреатична недостатнiсть (ЕПН).
Хоча ця проблема вивчаеться вже протягом дектькох десятилiть, багато практичних лiкарiв, включаючи ендокринологiв та гастроентеролопв, недооцiнюють клiнiчне значення розвитку ЕПН у хворих на ЦД \, вiдповiдно, не вживають будь-яких заходiв для Т'Т корекцГТ. Водночас розвиток ЕПН у хворих на ЦД мае велике кл^чне значення, осктьки екзокринна частина ПЗ в^грае важливу фiзiологiчну роль у пщтримц нормального трав-лення, харчування i здоров'я в цiлому. Основнi панкреатичш ферменти, такi як лiпаза, амтаза i трипсин, здiйснюють розщеплення i всмоктування харчових нутрiентiв, сприяючи пщтриманню нормального харчового статусу i функцiонування органiзму, особливо в хворих на ЦД.
Сьогодш ЕПН визначаеться як порушення еколопчноТ секреторноТ функцп ПЗ, що включае в себе як зниження ацинарноТ секрецГТ ферменлв (лiпаза, амiлаза, протеаза), так i зниження протоко-воТ секрецГТ б^арбонату [29]. Розвиток ЕПН у хворих на ЦД мае важливе кл^чне значення, осктьки може призводити до несприятливих клЫчних наслiдкiв, у тому чи^ пiдвищення ризику коротко-i довгострокового дефiциту поживних речовин i вiтамiнiв, а також ускладнень, як погiршують клiнiчний результат. За сучасними уявленнями, ЕПН
визначаеться як загрозливий для життя стан, що супроводжуеться пщвищеною смертнктю внасли док зростання ризику несприятливих кардю-васкулярних подш i ускладнень, пов'язаних з мальнутри^ею i мальдигестiею, таких як ппо-кальцiемiя, остеопороз i переломи юсток, шфекцп, анемiя, гiпопротеТнемiя, пповп'амшоз, нейропатiя та iн. [21, 22]. Ц змiни не тiльки ктотно погiршують якiсть життя хворих на ЦД, а й можуть ускладнюва-ти його перебiг. Враховуючи те, що в УкраТн ЦД страждае понад 1 млн людей, своечасна дiагнос-тика та корещя ЕПН у таких хворих е надзвичайно актуальним завданням.
Первинна дiагностика ЕПН базуеться на анамне-стичному виявленн можливих причин та факторiв ризику ТТ розвитку, а також на клiнiчних проявах i даних об'ективного дослщження. На користь ЕПН може свщчити тривалий анамнез пiдтвердженого хроычного панкреатиту (ХП), перенесений гострий панкреатит (особливо, панкреонекроз), зловживан-ня алкоголем i курiння, ожирiння/метаболiчний синдром та/або ЦД, операцп на пiдшлунковiй залозi, шлунку i тонкiй кишцi в анамнезк Основною клiнiчною ознакою ЕПН е стеаторея - рщю, жиры, смердючi випорожнення, що з'являються внаслщок порушення засвоення жирiв. Наявнiсть крапель жиру в кал^ якi прилтлюються до унiтазу i якi важко змити водою, майже напевно вказують на ЕПН. На жаль, стеаторея розглядаеться як Ызнш прояв ЕПН, що зазвичай виникае при втрат 90% екзокринноТ функцп ПЗ [7, 8]. Iншi кл^чы симптоми, що можуть вказувати на ЕПН, включають дiарею, здуття живота i бiль, порушення харчування, зокрема зниження маси тта (оцiнюеться за один i шiсть попереднiх
мiсяцiв), зменшення м'язово''' маси i зниження м'язово''' сили, затримку росту або дозрiвання, ппопроте'шем^ з розвитком набряюв, ознаки остеопорозу, симптоми специфiчного дефiциту нутрieнтiв (випадання волосся, глосит, дерматит, парестези). У деяких па^енлв виникае дефiцит жиророзчинних вiтамiнiв (А, Э, Е i К) [4, 11].
При пiдозрi на ЕПН пкля повного фiзикального обстеження, виявлення амейного анамнезу та диференцшно''' дiагностики необхiдна точна оцiнка зовышньосекреторно''' функци ПЗ за допомогою прямих або непрямих теспв, що вiдiграе вирша-льну роль для призначення замкно''' ферментно''' терапГ'' (ЗФТ).
Прямi ОнвазивнО тести для визначення функцГ'' ПЗ передбачають використання двопросвiтних гастродуоденальних зондiв для збору панкреатич-ного соку пкля стимуляци холецистокiнiном (ХЦК) або секретином. Отриманий секрет аналiзують на ктьккть ферментiв i бiкарбонатiв. Остаными роками були розробленi прямi ендоскопiчнi методи, що спростили збiр панкреатичного секрету i зробили пряме тестування функци ПЗ бтьш доступним. Отриманi за допомогою ендоскопа через 15, 30, 45 i 60 хв зразки дуоденального вмкту (пкля стимуляци ХЦК або секретином), що мктить видтений секрет ПЗ, зберкають на льоду i передають в лабораторiю для аналiзу концентрацП' бiкарбонатiв i/або ферментiв. Пiковi концентраци бiкарбонату менше 80 мг-екв/л при секретиновому тест та/або пiковi концентраци лтази менше 780000 МО/л при ХЦК-стимульованому тестi вказують на ВНПЗ [8]. Прямi тести можуть дiагностувати ЕПН на раннiй стадГ'' ХП, осктьки виявляють навiть незначнi змши функцГГ ПЗ до розвитку явно''' стеаторе'' i змiн результатiв вiзуалiзуючих дослiджень, таких як ультразвукове дослщження (УЗД), комп'ютерна томографiя (КТ), магытно-резонансна томографiя/ магнiтно-резонансна холангiопанкреатографiя (МРТ/МРХПГ) або ендосонографiя (ЕСГ). Слiд заз-начити, однак, що прямi тести для визначення функци ПЗ у кл^чнш практиц сьогоднi використо-вуються рщко. Основними обмеженнями для про-ведення прямого тестування е його швазивнкть, обтяжлива процедура i складнiсть забору секрету ПЗ за допомогою гастродуоденального зонда або ендоскопа [8]. Тому прямi тести проводяться лише в окремих високоспецiалiзованих дослщних центрах. Нинi також вивчаеться шформативнкть альтернативного нешвазивного тесту - МРХПГ iз секретином, при якому пкля стимуляци секретину через 15, 30, 45 i 60 хв визначають об'ем видтеного в двана-
цятипалу кишку панкреатичного соку [7, 8].
Щоб уникнути труднощiв, пов'язаних з прямим забором панкреатичного соку, на практик пере-важна бiльшiсть гастроентерологiв вщдають перевагу непрямим (неiнвазивним) методам, насампе-ред визначення рiвня фекальноТ еластази-1 (ФЕ-1). Визначення рiвня ФЕ-1 володк високою специ-фiчнiстю вщносно ЕПН i гарним рiвнем чутливосп в пацieнтiв з помiрною або важкою ЕПН. Даний тест мае кращу загальну дiагностичну точнiсть порiвняно з визначенням рiвня фекального хiмотрипсину (92% проти 82%), а вимiрювання можуть бути вiдтворенi приблизно через 7 дыв пiсля забору матерiалу. Дiагностика ЕПН легкого та важкого сту-пеня базуеться на значены фекальноТ еластази-1 менше 200 мкг/г i 100 мкг/г калу вщповщно [7].
Даний метод сьогодн розглядаеться як золо-тий стандарт нешвазивноТ дiагностики ЕПН, дiагностична цiннiсть якого наближаеться до шформативносп секретинового тесту. Осктьки визначення ФЕ-1 е неЫвазивним, досить простим, добре вiдтворюваним i стандартизованим методом, останнiй знайшов широке застосування в клiнiчнiй практицi. Дослщження частоти наявносп ЕПН при ЦД за цим методом дозволило охопити досить велику ктьккть хворих i пщвищити достовiрнiсть отриманих даних.
Так, у дослщженнях P. Hardt i H. Kloer [23] за уча-стю 128 хворих iз ЦД за допомогою визначення рiвня ФЕ-1 наявнкть легкоТ ЕПН було виявлено у 46,1% пацкнтв, а вираженоТ екзокринноТ недо-статностi - ще у 28,9%. При цьому у хворих на ЦД I типу ЕПН визначалася лише в 74,1% випадюв, а виражена - 43,6% випадюв; при ЦД II типу -вщповщно, в 36,4% i 19,5% випадюв. За даними Ыших дослщниюв, ЕПН рiзного ступеня виявлялася у 59% хворих на ЦД I i II типу, а виражена екзокрин-на недостатнкть, вiдповiдно, в 40% i 43% випадкiв [15, 20].
Наш власний великий досвщ вивчення частоти ЕПН при рiзнiй патологи, що Грунтуеться на визначеннi рiвня ФЕ-1 бiльш нiж у 6 тис. хворих (2002-2015), свщчить про те, що ЕПН рiзного ступеня виявляеться в середньому у 54,3% хворих на ЦД, з яких 57,1% мають ЦД I типу та 53,3% - ЦД II типу. Таким чином, за нашими даними, достовiрноТ рiзницi мiж частотою виявлення ЕПН у хворих на ЦД I i II титв не виявлено, однак при ЦД II типу достовiрно часпше спостер^алася легка ЕПН, а при ЦД I типу - важка ЕПН. Слщ зазначити, що в бтьшосп хворих iз зниженим рiвнем ФЕ-1 явних кл^чних ознак ЕПН, таких як стеаторея, не було, хоча в
бiльшостi хворих (84,1%) дiабетичний анамнез перевищував 10 poKiB. Водночас при обстеженн хворих з непанкреатичними гастроентеролопчни-ми захворюваннями (пептичнi виразки, хроычний атpoфiчний гастрит, синдром подразнено!' кишки, хроычний гепатит та iн.) дoстoвipне зниження piвня ФЕ-1 було виявлено ттьки в 11,6% випадкiв.
Бтьш ефективним, нiж визначення ФЕ-1, нешвазивним методом виявлення наявнoстi ЕПН i ступеня ïï тяжкoстi е 13С-триглщеридний дихальний тест (13С-ТДТ), що дозволяе не ттьки визначати активнiсть панкреатичноУ лiпази в дванадцятипалiй кишцi, а й ощнювати ефективнiсть ЗФТ навпъ пiсля одноразового прийому ферментного препарату (ФП) [7, 8, 24]. Пеpшi серП' 13С-ТДТ ми проводили бтьше 14 poкiв тому, тож на сьогодн вoлoдiемo досить багатим досвщом проведення даного тесту, що включае обстеження понад 400 пацiентiв з ХП та шшими гастpoентеpoлoгiчними i негастро-ентеpoлoгiчними захворюваннями, в тому чи^ ЦД I i II титв.
Наявнi в лiтеpатуpi дан свiдчать про те, що ЕПН може бути асоцшована з великою ктькктю фiзio-лoгiчних i бioхiмiчних пpoцесiв, якi вiдбуваються в ПЗ i можуть бути порушенк Це, зокрема, зниження секрецп ендогенного шсулшу та його здатнoстi регулювати метабoлiзм глюкози, експресп мiкpoРНК амiлази, що супроводжуеться знижен-ням синтезу i вивтьнення цього ферменту, цитозольноУ концентрацП' кальцiю (Ca2+) i магнiю (Mg2+), активнoстi Ыа+-К+-ДТФази i тиpoзинкiнази, а також нечутливкть хoлецистoкiнiнoвих рецепто-piв панкреатичних ацинарних клiтин [5, 41].
Чому при ЦД розвиваеться ХНН, достеменно невщомо, хоча з цього приводу кнуе цта низка ппотез. Запропоновано досить багато пoтенцiйних механiзмiв, що пояснюють розвиток ЕПН у хворих на ЦД (табл. 1). Так, на думку J. Williams, шсулш
володiе трофiчним ефектом на панкреатичну аци-нарну тканину i його нестача може бути причиною атрофП' ПЗ [27, 39, 40]. Iншi вченi припускають, що поява ЕПН при ЦД е безпосередым наслщком пору-шення вироблення гормошв острiвцiв, якi мають властивостi регуляторiв функцП' екзокринно''' ткани-ни ПЗ [5,41]. Про це, зокрема, свщчать роботи, в яких показано хроычне пщвищення глюкагону при атрофГ'' i екзокриннiй дисфункцГ'' ПЗ, а соматостати-ну - при експериментальному ЦД [9, 10]. Деяк дослiдники висловлюють припущення, що панкреа-тичний фiброз i атрофiя екзокринно''' ПЗ можуть бути наслщком дiабетично''' ангiопатГ'' i погiршення кровопостачання ПЗ, а також автономно''' нейропатП' з можливим порушенням ентеропанкреатичних рефлексiв [11, 38]. Розвиток ЕПН може провокувати i жовчнокам'яна хвороба з подальшим розвитком хрошчного панкреатиту (ХП), якi найчастiше вщзначаються у хворих на ЦД II типу з ожиршням. 1снуе також думка, що панкреатит легкого ступеня може бути шдукований i дiабетичним ацидозом [23].
Усi цi концепци не дають точного i повного пояс-нення, чому змiни екзокринно''' функцП' ПЗ при ЦД вiдбуваються так часто. Якщо iнсулiнова недостатнiсть е головною причиною екзокринно''' дисфункцГ'' при ЦД, то чому 'У вщзначають не в уах пацкнтв з ЦД I типу? Як пояснити екзокринну дисфунк^ю при ЦД II типу за вщсутносп автономно''' нейропатП'? Якщо анпопатя е головною причиною,
чому змши не залежать вщ тривалосп iснування ЦД?
Отже, дослiдження в цм галузi, як прикладнi, так i фундаментальнi, тривають. Пропонуються iншi патогенетичнi концепцй', якi намагаються пояснити поеднання екзокринних та ендокринних порушень як результат одного патолопчного процесу, що впливае на орган як цте або як первинний процес
Дiабетична анпопаля призводить до попршення кровопостачання ПЗ i сприяе розвитку фiбpoзу/атpoфiï.
Пiдвищена кoнцентpацiя гopмoнiв i пет^в, зокрема глюкагону i соматостатину, може пpигнiчувати екзокринну функцiю ПЗ.
Можливе одночасне вipусне, автoiмунне або генетично опосередковане ураження екзокринно!' та ендокринноУ тканини ПЗ.
Супутнш панкреатит iнoдi призводить до помилковоУ дiагнoстики ЦД 2 типу.
Таблиця 1
Потенцшш MexaHÏ3MM, здатнi призвести до розвитку ЕПН у хворих на ЦД [29]
1нсулш справляе тpoфiчний ефект на тканину ПЗ, а його нестача може призводити до 'и атрофП'.
Гормони ос^вфв ПЗ вoлoдiють регуляторною функцiею на екзокринну тканину, яка може попршуватися.
Дiабетична автономна нейропаля, специфiчна в межах ПЗ, може сприяти попршенню 1У екзокринно!' функцП'.
ураження екзокринноТ тканини. Так, встановлено, що одночасно призводити до деструкцП' екзокринноТ та ендокринноТ тканини ПЗ здатна вiрусна iнфекцiя. Те саме стосуеться автоiмунних захворю-вань, як також можуть вражати всю тканину ПЗ. При цьому велика патогенетична роль належить антиттам до екзокринноТ пщшлунковоТ тканини -автоантиттам до цитокератину, як можуть забез-печити автоiммунну агресiю до острГвцГв i покласти початок ураженню екзокринноТ частини ПЗ [25, 26]. Антитта до клГтин острiвцiв (ICA 69), як, можливо, е специфiчними, впливають також i на екзокринну ПЗ, залучаючи ïï таким чином в автоiмунний процес [30]. В експеримент гiперпродукцiя фактора росту пухлини (TGFß1) сприяла Гндукци у тварин як панкреатиту, так i супутнього TGFa-цукрового дiабету. Встановлено також, що продукт регенеративного гена (reg), що корелюе iз змiнами в ß-клГтинах i ïx функцiею, е первинним продуктом екзокринноТ ПЗ [9, 11, 32]. Захворювання ПЗ з ïï екзокринноТ дисфункцкю можуть призвести до порушення експресп reg i змГни ендокринноТ функцп. Вiдомо, що TGFa i гастрин можуть регулювати панкреатич-ну диференцiацiю, а змiни ïx секрецп - призводити до розвитку як хроычного панкреатиту, так i цукрового дiабету [9, 34].
КрГм того, нерщко в патента можна помилково дiагностувати ЦД 2 типу, тодi як у нього фактично вторинний ЦД (тип 3с), шдукований захворювання-ми ПЗ, не обов'язково кл^чно манiфестованими, який традицшно асоцiюеться з високою частотою ЕПН [13, 28]. Це пщтверджують числены клшГчы спостереження. Так, добре вщомо, що при гострому панкреатин минуща гiперглiкемiя вiдзначаеться приблизно в 50% уах випaдкiв, а ЦД надалi розвиваеться в 1-15% випaдкiв [6]. При хроычному пaнкреaтитi ЦД виявляеться майже у 60% хворих, з яких у кожного другого - шсулЫозалежний ЦД [6, 28]. Пкля тотально!' резекцп ПЗ iнсулiнозaлежний ЦД розвиваеться завжди, а пкля частковоТ резекцп - у 40-50% випадюв [42]. Гемохроматоз ПЗ супроводжуеться розвитком ЦД у 50-60% випадкв, муковкцидоз - 2-13% випaдкiв [23].
Якщо взяти до уваги зaзнaченi вище факти i можливiсть значно часпшоТ учaстi xронiчниx захво-рювань ПЗ, зокрема хроычного панкреатиту (ХП), у розвитку ЦД, можна пояснити i таку високу частоту дГагностовано!' ЕПН у хворих на ЦД. Не виключено, що певна частина хворих на ЦД нaспрaвдi хворать на хрошчний панкреатит [13]. Запропонована ппотеза, безперечно, вимагае пщтвердження в подальших дослiдженняx. Ситуaцiя ускладнюеться
тим, що багато даних про поширенкть ХП також е суперечливими. За даними неселективних авто-псш, ХП виявляеться в 6-13% випадюв [13, 28]. Якщо взяти за основу мшГмальну частоту 6% i припустити, що хоча б у 40% хворих на хроычний панкреатит розвиваеться ЦД, то хворих на ЦД III типу виявиться набагато (в ктька рaзiв) бтьше, ыж це прийнято вважати сьогоднi.
В останньому метa-aнaлiзi частоти розвитку ЕПН при ЦД проaнaлiзовaнi результати 11 найбтьших дослiджень, проведених щодо цього в 2000-2013 рр., до яких було залучено 2891 пацкнта [1]. Зниження рiвня ФЕ1 (менше 200 мкг/г калу) зaфiксовaно лише у 921 пацкнта з ЦД (31,8%), хоча гетерогеннкть результатГв була дуже високою, i частота ЕПН у рiзниx дослщженнях коливалася вiд 5 до 57%. Пкля ретельноТ статистичноТ обробки результaтiв дослiджень середньозважена частота ЕПН при ЦД дорiвнювaлa 31,6% (95% Д1 24,8-39,3). При цьому xворi з вираженою ЕПН (рГвень ФЕ1 менше 100 мкг/г калу) i помiрною та легкою ЕПН (рГвень ФЕ1 >100, але <200 мкг/г) розподтилися приблизно порiвну. У хворих на ЦД 1 типу середня частота ЕПН склала 37,7% (Д1 27,2-49,5), а у хворих на ЦД 2 типу - 26,2% (Д1 19,4-34,3). Серед пацкн^в iз зниженими показ-никами ФЕ1 виражена ЕПН виявлялася в 53,4% (Д1 45,2-61,4) хворих на ЦД 1 типу та 50,3% (Д1 40,759,9) хворих на ЦД 2 типу.
Таким чином, ЕПН рiзного ступеня при ЦД зустрГчаються досить часто, а «класичнЬ теорп зaдовiльного пояснення цим знaxiдкaм не дають. Епщемюлопчы, клiнiчнi, лaборaторнi та морфо-логiчнi дaнi свiдчaть про те, що ЦД III типу кнуе i може вщзначатися значно часпше, нiж це було прийнято вважати доа. Це диктуе необxiднiсть ткно!' кооперацп ендокринологiв з фaxiвцями гастро-ентерологiчного профГлю, i навпаки, при ведены даноТ категорп хворих.
Стандартом лiкувaння ЕПН е замкна ферментна терaпiя (ЗФТ), що проводиться для запобГгання або зменшення стеатореТ, втрати ваги та шших симптомГв, пов'язаних з мaльдигестiею, а також для нормалГзацп нутрГтивного статусу.
Основною метою ЗФТ е оптимГзацГя якосп життя хворих з ЕПН шляхом корекцп порушеного всмоктування харчових нутркнлв, макро- i мГкроелементГв, а також нормалГзацГя нутрГтивного статусу та зменшення або усунення абдомГнальних симптомГв, пов'язаних з порушенням травлення, таких як стеаторея, хронГчний дГарейний синдром, бть, диспептичнГ явища i втрата ваги [8, 35]. ФармакокГнетична мета ЗФТ полягае в оптимвацП'
поживно!' цiннoстi кожного прийому !ж шляхом досягнення адекватно!' та своечасно!' концентраци феpментiв ПЗ у дванадцятипалм кишцi. Основним шляхом досягнення мети ЗФТ е доставляння необхщно!' ктькосп активно!' лiпази в пoтpiбне мкце i в пoтpiбний час, а саме в дванадцятипалу кишку i пoчаткoвi вщдти тонко!' кишки паралельно з випорожненням шлунка вщ нутркнтв [8, 14, 35].
Сучаснi принципи проведення ЗФТ, представлен з точки зору доказово!' медицини, викладен в lталiйськoму кoнсенсусi з л^ування ХП (2010), клiнiчних pекoмендацiях 1спанського панкреа-тoлoгiчнoгo клубу з дiагнoстики та лiкування ХП (2013) i Австралшсько-Азшського панкреато-лoгiчнoгo клубу з л^ування ЕПН (2010) [7, 17, 37]. Згщно з цими рекоменда^ями, лiкування ЕПН суворо показане в хворих iз симптоматичною стеатореею (фарея та/або зниження маси тiла) або стеатореею бтьше 15 г жиру на день. Визначальне значення при л^уваны мальабсорбцп внаслщок ЕПН мае адекватне дозування панкреатичних фер-ментних препаратв (ФП) i форма випуску препарату. Розрахунок необхщно!' дози ФП для проведення ЗФТ завжди проводять за ктькктю лтази. Для бтьшосп дорослих початкова доза при доведена ЕПН мае становити 28000-56000 ОД активно!' лтази (в середньому, 36000 ОД) на кожен основний при-йом !ж i 20000 ОД лiпази при споживанн закуски, що дозволяе забезпечити належне внутршньо-пpoсвiтне засвоення жиpiв i протеТыв, а також покращуе кoнсистенцiю випорожнень. У плацебо-контрольованих pандoмiзoваних клiнiчних дослщ-женнях (РКД) було продемонстровано, що бтьш високе дозування ФП ефективыше зменшуе пору-шену абсорбфю жиру. Зокрема, якщо орипнальний ФП, що мiстить 10000 ОД лтази, знижував добову фекальну екскрещю жиру бiльш нiж на 24% пopiвнянo з плацебо (р>0,05), то з вмiстoм 25000 ОД
- бтьш ыж на 43% (р<0,05), причому пацiенти при цьому вживали однакову ктьккть капсул [35].
Осктьки екзогенн ферменти мають впливати на нутркнти, що надходять з 'жею, а для оптимального травлення i всмоктування - евакуюватися з шлунка паралельно з нутркнтами, загальноприй-нято, що ФП необхщно приймати разом з 'жею або закусками. При правильному прийомi з 'жею ферменти д^ть приблизно протягом 1 год пкля прийому [14]. Результати дослщжень пщтвердили, що ефективнкть ЗФТ була доо^рно вищою, коли ФП вживалися саме пщ час прийому 'ж ыж до чи пiсля нього. Вщповщы пропорцП' пацiентiв, у яких пере-травлювання жирiв при цьому нормалiзувалося, склали вiдповiдно 63, 54 i 50% [35].
Найважливiшими факторами, що визначають вибiр ФП для ЗФТ, е склад препарату (тобто актив-нкть ферментiв у його складi та 'х спiввiдношень) i форма його випуску (для замкноТ терапп найбiльш ефективнi ФП у виглядi мiнiтаблеток i мЫмкро-сфер). Сьогодн на пiдставi експериментальних, тео-ретичних, бiохiмiчних i клiнiчних робiт сформульо-ванi сучаснi вимоги до ферментних препаратв, що використовуються для ЗФТ (табл. 2) [7, 17, 37].
Цим вимогам вщповщае широко застосовува-ний в УкраУш та багатьох шших европейських кражах нiмецький ферментний препарат Пан-грол®25000, що випускаеться в желатинових капсулах з ентеросолюбтьною оболонкою, як мiстять мшп"аблетки, i е ефективним препаратом для проведення ЗФТ при ЕПН, у тому чи^ в хворих на ЦД [12]. При потраплянн в шлунок желатиновi капсули швидко розчиняються, м^таблетки, дiаметр яких не перевищуе 1,8 мм, змшуються з 'жею i поступово надходять в дванадцятипалу кишку. При рН дуоденального вмкту вище 5 оболонки розчиняються, i ферменти починають дiяти на великiй поверхнi. При цьому практично вщтворюються фiзiологiчнi
Таблиця2
Сучасш вимоги до ФП для ЗФТ
Пoвиннi бути тваринного, переважно свинячого, походження.
Повинш мiстити достатню кшьмсть феpментiв, що забезпечують повний гiдpoлiз нутpiентiв в пopoжнинi дванадцятипалоУ кишки (вмiст лiпази на один прийом !ж - 25000-40000 МО).
Повинш мати оболонки для захисту ферменлв вiд перетравлювання шлунковим соком.
Дiаметp мiнiтаблетoк або мiнiмiкpoкpoсфеp ФП не повинен перевищувати 1,8 мм, що сприятиме Ух piвнoмipнoму швидкому змшуванню й одночасному пасажу з Ужею через воротар у дванадцятипалу кишку.
Повинш швидко звтьняти ферменти у верхшх вiддiлах тонко!' кишки. Не повинш мiстити жoвчнi кислоти. Повинш бути безпечними i нетоксичними.
процеси травлення, коли панкреатичний ciK видiляeться порцiями у вщповщь на перюдичне надходження 'ж i3 шлунка. Вiдмiнною особливiстю препарату Пангрол®25000 е високий BMicT панкреа-тичних ферментГв в оптимальному спiввiдношеннi (лiпаза - 25000 ОД, трипсин - 1250 ОД), вщсутнкть у складi ентеросолюбтьно''' оболонки токсичних фталатiв, наявнiсть додаткових компонент (симе-тикон, целюлоза, макроголь 6000 та ш.), що зменшу-ють метеоризм та iншi диспептичн прояви. Пан-грол®25000 зарекомендував себе як сучасний ФП, високоефективний i зручний для проведення ЗФТ у хворих на ЦД, який також з успГхом застосовуеться в лГкуванн больових форм хроычного панкреатиту i в практичнш первиннiй дiагностицi ЕПН ex juvantibus [35].
Застосування ФП iз замкноТ метою, як правило, тривале, а нерщко й довiчне. Критерiями ефек-тивностi ЗФТ е припинення втрати або збтьшення маси тта, зменшення (зникнення) послаблення випорожнення або його нормалiзацiя, зменшення диспепси, полiпшення результатiв копрограми. Симптоматична вщповщь на ЗФТ (тобто полтшен-ня або позбавлення вщ симптомiв i таких ознак, як дiарея, здуття, абдомiнальний бiль або втрата маси тта) не означае, що в па^ен^в з ЕПН травна функцГя i нутрiтивний статус нормалiзувалися. Тому в iдеалi монiторинг вiдповiдi на терапГю мае базуватися на об'ективних параметрах: нормалiзацiТ травно'Т функцп, що вимiрюеться за допомогою коефiцiента абсорбцГ'' жиру (КАЖ) та фекально''' екскрецп жиру (ФЕЖ), результатiв 13С-триглiцеридного дихального тесту або стандартизованого дослщження нутрГтивного статусу патента [7 ]. Проте на практицГ, через обмежену доступнкть згаданих дГагностич-них теспв, для того, щоб зробити висновок про ефективнкть ЗФТ, здебГльшого достатньо норма-лГзацГ'' нутрГтивних параметрГв та симптоматичного полтшення [8].
У ктькох дослГдженнях було встановлено, що проведення ЗФТ за допомогою достатшх доз ферментГв сприяе полГпшенню глГкемГчного контролю у хворих на ЦД [31]. Дослщження, проведене Ewald et al. (2007), показало, що ФП е безпечними для пацГентГв з ЦД i не становлять жодних проблем при контролГ за перебГгом ЦД. У цьому дослщжены було показано, що через 16 тижнГв безперервного прийому ФП з достатнГм вмктом лтази вщзначалося зменшення етзодГв легко'' або середньотяжко''' гГпоглГкемГ'' у хворих на ЦД з Гндукованим панкреатитом [11]. 1ншГ дослщження довели, що прийом ФП стимулюе продукцГю глюкагоноподГбного пепти-
ду-1 (6ЬР-1), тим самим сприяючи посиленню секрецГТ шсулшу [10]. Водночас для повноТ оцiнки впливу ФП на глiкемiчний контроль потрiбнi додатковi високоякiснi дослщження.
Якщо симптоми не зникають, доза ЗФТ е недо-статньою, або ФП не пщходить для даного патента. У тих випадках, коли ЕПН недостатньо коригуеться стандартною тератею з вщомою прихильнктю до л^ування, пiдвищення дози ферментiв може полтшити клiнiчну вiдповiдь [14]. Дози ферменту зазвичай коригуються л^арем на пiдставi персис-туючих ознак або симптомiв порушення травлення, а також побiчних реакцiй. Хоча пацiенти iз стеатореею отримують ЗФТ протягом усього життя i чудово знають оптимальну дозу, необхщну для кожного прийому Тж вкрай важливо нагадувати Тм про неприпустимiсть пiдвищення дози без вказiвки лiкаря.
Дослiдження, що проводяться в цьому напрям^ постiйно показують, що навггь при використаннi оптимальних Ыдивщуальних дозувань ФП залежно вщ показникiв функцiональних тестiв можуть тра-плятися невдачi або отримання неповного ефекту вщ лiкування. Так, за даними одного дослщження, адекватна симптоматична вщповщь на пероральну ЗФТ асо^ювалася з пщвищенням КАЖ i ФЕЖ ттьки до 80-85% вiд нормальних показникв i нор-малiзацiею нутр^ивного статусу лише в 33% пащенпв з ЕПН [29, 35].
Основними причинами невдалоТ ЗФТ зазвичай е: 1) неправильно встановлений дiагноз (непанкре-атична стеаторея) i призначення ФП не за показан-нями; 2) неправильний вибiр ФП i недостатня доза фермен^в; 3) поганий комплаенс (надмiрне вжи-вання жирiв, нерегулярний прийом - не пщ час кожного прийому Тж не пщ час Тди); 4) iнактивацiя ферменту соляною кислотою (лтаза необоротно Ыактивуеться при рН <4); 5) супутня тонкокишкова патологiя, що викликае стеаторею (лямблюз, надмiрний бактерiальний рiст); 6) десинхроыза^я транзиту ФП iз хiмусом (при гастропарезi, великому розмiрi частинок ФП); 7) втрата активносп ФП (прийом прострочених ФП) [6, 16]. Основними факторами неефективност л^ування е недотримання патентом режиму л^ування, пiдвищення кислот-ностi шлунка та наявнкть супутньоТ патологи, насамперед тонкокишковоТ [14].
На жаль, у хворих на ЦД, особливо I типу, нерщко присутн вщразу ктька факторiв, якi можуть обу-мовлювати недостатнш ефект проведеноТ ЗФТ. Так, майже у 40% хворих на ЦД спостеркаеться дiабетичний гастропарез або виражене упо-
вiльнення швидкoстi випорожнення шлунка, що може бути причиною асинхронного транзиту ФП iз хiмусoм, його затримання в просвт шлунка та пщвищення ризику шактивацп ФП хлористоводне-вою кислотою. КрГм того, у хворих нерщко мае мiсце супутня тонкокишкова патолопя, зокрема синдром надмipнoгo бактеpiальнoгo росту i целiакiя, що також ктотно знижуе ефективнiсть ЗФТ [29]. Тому в уах хворих на ЦД з наявнктю ЕПН необхщно вчасно дiагнoстувати вказанi стани, а за Ух наявносп про-водити вщповщну медикаментозну або дiетичну корекцГю (додаткове застосування пpoкiнетикiв, iнгiбiтopiв протонноУ помпи, антибioтикiв, аглю-теновоУ дiети та iн.). Кpiм того, повинн застосовува-тися сучаснi ФП IV поколшня (табл. 2), що випуска-ються в мiнiтаблетках, або м^мкросфери з ентеpoсoлюбiльнoю оболонкою, а дози ФП мають бути вищими, ыж тГ, що застосовуються для корек-цп ЕПН в oсiб без ЦД [14, 29].
Загалом ЗФТ е безпечним методом лГкування, вона добре переноситься, мае небагато по6Гчних ефеклв i добре контролюеться шляхом оцшки симптомГв i нутрГтивного статусу.
Таким чином, ЕПН присутня в багатьох (30-50%) хворих на ЦД I i II типГв, i вона потенцшно може впливати на компенсацГю захворювання. За останнГми даними, ЕПН у хворих на ЦД I типу зустрГчаеться достовГрно часпше й у важчих формах, нГж при ЦД II типу. Замкну ферментну терапГю слщ розглядати як один з перспективних методГв лГкування хворих на ЦД. Ефективнкть ЗФТ у корекцп ЕПН у хворих на ЦД зазвичай нижче, що пов'язане з бтьш високою частотою супутнього дГабетичного гастропарезу i тонкокишковоУ патологи. У зв'язку з цим ЗФТ бажано проводити вщповщно до клшГчних рекомендацш, викладених в останнГх консенсусах, проте у вищих дозах сучасних ФП IV поколшня, таких як Пангрол®25000. Додатковими методами лГкування ЕПН у хворих на ЦД е корекцГя нутрГтивного статусу за допомогою вщповщноУ дкти, а також замкна вГтамГнотерапГя.
Л1ТЕРАТУРА
1. Andriulli A, Massimo A, Festa V. et al. Exocrine Pancreatic Insufficiency, as Assessed by Fecal Elastase-1 Levels, in Diabetic Patients: An Estimate of Prevalence in Prospective Studies. J Diabetes Metab., 2014; 5:379.
2. Campbell-Thompson et al. Pancreas organ weight in individuals with disease-associated autoantibodies at risk for type 1 diabetes. JAMA 2012;30(22)2337-9.
3. Carraway S, Philips I, Betts P. Pancreatic exocrine insufficiency in type I diabetes mellitus. Br J Nurs 2000; 9: 2030-2032.
4. Chey WY, Shay H, Shuman CR. External pancreatic secretion in diabetes mellitus. Ann Intern Med., 1963, 59:812-821.
5. Chey WY. Hormonal control of exocrine pancreatic secretion. In: The Exocrine Pancreas: Biology, Pathology and Disease. Eds. Go, V. L. W., DiMango, E. P., Gardener, J. D., Lebenthal, E. and Scheele, G. A. Raven Press, New York. 1993; pp 301-314.
6. Ching CK, Rhodes JM. Diabetes mellitus and pancreatic disease. In: Pickup J, Williams G (eds) Textbook of diabetes. Blackwell Scientific, Oxford, 1997, pp 24.124.12.
7. de-Madaria E, Abad-González A, Aparicio J.R, et al. Spanish Pancreatic Club recommendation on diagnostic and treatment of chronic pancreatitis. Pancrea-tology 2013; 13: 18-28.
8. Domínguez-Muñoz JE. Pancreatic exocrine insufficiency: Diagnosis and treatment. J Gastroenterol Hepatol 2011; 26: 12-16.
9. Dyck WP, Rudick J, Hoexter B, Janowitz HD. Influence of glucagon on pancreatic exocrine secretion. Gastro-enterology, 1969, 56:531-537.
10. Ebert P, Creutzfeldt W. Reversal of impaired GIP and insulin secretion in patients with pancreatogenic steatorrhea following enzyme substitution. Diabe-tologia 1980; 19: 198-204.
11. El Ne Wihi H, Dooley CP, Saad C et al. Impaired exocrine pancreatic function in diabetics with diarrhoea and peripheral neuropathy. Dig Dis Sci., 1988, 33:705-710.
12. Ewald N, Bretzel RG, Fantus IG et al. Pancreatin therapy in patients with insulin-treated diabetes mellitus and exocrine pancreatic insufficiency according to low fecal elastase 1 concentrations. Diabetes Metab Res Rev 2007; 23: 386-91.
13. Ewald N, Kaufmann C, Raspe A et al. Prevalence of diabetes mellitus secondary to pancreatic diseases (type 3c). Diabetes Metab Res Rev 2012; 28: 338-42.
14. Fieker A, Philpott J, Armand M. Enzyme replacement therapy for pancreatic insufficiency: present and future. Clin Exp Gastroenterol 2011; 4: 55-73.
15. Foulis AK and Stewart JA. The pancreas in recent-onset Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus: insulin content of islets, insulitis and associated changes in the exocrine tissue. Diabetologia 26:456-461, 1984.
16. Frier BM, Saunders JHB, Wormsley KG, Boucher IAD. Exocrine pancreatic function in juvenile-onset diabetes mellitus. Gut, 1976, 17:685-691.
17. Frulloni L, Falconi M, Gabbrielli A, Gaia E, Graziani R, Pezzilli R, et al. Italian consensus guidelines for chronic pancreatitis. Dig Liver Dis 2010;42(Suppl. 6): S381-406.
18. Gepts W. Pathology of the pancreas in juvenile diabetes. Diabetes; 1965; 14:619-633.
19. Gilbeau J, Poncelet V, Libon E, Deruc G, Heller FR. The density, contour and thickness of the pancreas in diabetics. AJR; 1992; 159:527-531.
20. Gröger G, Layer P. Exocrine pancreatic function in diabetes mellitus. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1995; 7:740-746.
21. Hardt P, Ewald N. Exocrine Pancreatic Insufficiency in Diabetes Mellitus. Experimental Diabetes Research 2011:24: 1-8.
22. HardtP, HauenschildА, Nalop Jet al. High Prevalence of Exocrine Pancreatic Insufficiency in Diabetes mellitus. Pancreatology 2003; 3:395-402.
23. Hardt P., Kloer H. Diabetes Mellitus and Exocrine Pancreatic Disesase. In: Johnson C., Imrie C. Pancreatic Disease: Towards the Year 2000, 1999, pp 33-39.
24. Kadiyala V, Suleiman S, Conwell D. Pancreatic exocrine insufficiency. Gastroenterol&Endoscopy News; June 2012: 1-11.
25. Kobayashi T, Nakanishi K, Sugimoto T, Murase T, Kosa-ka K. Histopathological changes of the pancreas in islet cell antibodies (ICA)-positive subjects before and after the clinical onset of insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes; 1988; 37:24A (abstract).
26. Kobayashi T, Nakanishi K, Kajio H et al. Pancreatic cytokeratin: an antigen of pancreatic exocrine cell autoantibodies in type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia; 1990; 33:363-370.
27. Larger E, Philippe MF, Barbot-Trystam L, Radu A, Rota-riu M, Nobecourt E, Boitard C. Pancreatic exocrine function in patients with diabetes. Diabetic Medicine. 2012; 29:1047-1054.
28. Larsen S. Diabetes secondary to chronic pancreatitis. Dan Med Bull.; 1993; 40:153-162.
29. Lohr J.-M. Exocrine Pancreatic Insufficiency. Bremen: UNI-MED; 2010: 91 p.
30. Mally IM, Cirulli V, Hayek A, Otonkosky T. ICA 69 is expressed equally in the human endocrine and exocrine pancreas. Diabetologica; 1996; 39:474-480.
31. Mohan V, Poongothai S, Pitchumoni CS. Oral pancreatic enzyme therapy in the control of diabetes mellitus in tropical calculous pancreatitis. Int J Pancreatol 1998; 24: 19-22.
32. Perfitti R, Egan JM, Zenilmen ME, Shuldiner AR. Differential expression of reg-I and reg-II genes during aging in normal mouse. J Gerontol.; 1996; 51:B308-315.
33. Pollard H, Miller L, Brewer W. External secretion of the pancreas and diabetes (study of secretin test). Am J Dig Dis., 1943, 10:20.
34. Sanvito F, Nicols A, Herrera P-J et al. TGF-ß1 overexpression in murine pancreas induces chronic pancreatitis and, together with TNF-a, triggers insulin-dependent diabetes. Biochem Biophys Res Commun. 1995; 217:1279-1286.
35. Sikkens ECM, Cahen DL, Kuipers EJ, Bruno MJ et al. Pancreatic enzyme replacement therapy in chronic pancreatitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010; 24: 337-47.
36. Singh J, Adeghate E, Aparico S, Hopkin R. Exocrine pancreatic insufficiency in diabetes mellitus. Int J Diabetes & Metabolism 2004: Vol. 12; No. 3: 849-860.
37. Toouli J, Biankin AV, Oliver MR et al. Management of pancreatic exocrine insufficiency: Austral-Asian Pancreatic Club recommendations. Med J Austr 2010; 193: 461-467.
38. Vacca JB, Henke WJ, Knight WA. The exocrine pancreas in diabetes mellitus. Ann Intern Med., 1964; 61:242-247.
39. Williams JA, Goldfine ID. The insulin-pancreatic acinar axis. Diabetes, 1985, 34:980-986.
40. Williams AJKet al. Pancreatic volume is reduced in adult patients with recently diagnosed type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(11):E2109-2113.
41. Yago MD, Adeghate E, Singh, J. Interactions between the endocrine and exocrine pancreas. Effects of islet hormones, secretagogues and nerve stimulation. In: Neural regulation in the vertebrate endocrine system: Neuroendocrine Regulation. Eds. Prasada Rao, R. A. and Peters, R. Kulwer Academic Publishers/Plenum Press, New York. 1998; pp. 197-217.
42. Yang YK, Zhu WY. Effect of insulin on the function of the exocrine pancreas. Sheng Li Xue Bao 1995; 47: 238-244.
43. Zimmet P, Alberti KG, MM, Shaw J. Global and societal implication of the diabetic epidemic. Nature 2001; 414: 782-787.
РЕЗЮМЕ
Практичш шдходи до дiагностики та лшування екзокринноТ панкреатичноТ недостатносп у хворих на цукровий дiабет С.М. Ткач, Т.Л. Юзвенко
У лекцп вщображено сучасн практичн пщходи до д1агностики та л1кування екзокринноТ панкреатичноТ недостатносп у хворих на цукровий д1абет. Висв1тлено потенцшы патогенетичн мехаызми, що сприяють розвитку екзокринноТ панкреатичноТ недостатносп, сучасн1 методи ¡Т д1агностики, так1 як визначення фекальноТ еластази-1 та 13С-триглще-ридний дихальний тест, а також ¡Т частоту в хворих на цукровий д1абет I i II тип1в. Докладно розглянуто принципи корекцп екзокринноТ панкреатичноТ недостатносп, сучасн препарати й основы причини недостатньоТ ефективносл замкноТ ферментноТ терапп.
Ключовi слова: екзокринна панкреатична недостатнкть, цукровий дiабет, дiагностика, л^ування.
РЕЗЮМЕ
Практические подходы к диагностике и лечению экзокринной панкреатической недостаточности у больных сахарным диабетом
С.М. Ткач, Т.Л. Юзвенко
В лекции освещены современные практические подходы к диагностике и лечению экзокринной панкреатической недостаточности у больных сахарным диабетом. Обсуждены потенциальные патогенетические механизмы, способствующие развитию экзокринной панкреатической недостаточности, современные методы ее диагностики, такие как определение уровня фекальной эласта-зы-1 и 13С-триглицеридный дыхательный тест, а также ее частота у больных сахарным диабетом I и II типов. Подробно рассмотрены принципы коррекции экзокринной панкреатической недостаточно-
сти, применяемые препараты и основные причины недостаточной эффективности заместительной ферментной терапии.
Ключевые слова: экзокринная панкреатическая недостаточность, сахарный диабет, диагностика, лечение.
SUMMARY
Practical approaches to diagnostic and treatment of exocrine pancreatic insufficiency in patients with diabetes mellitus S. Tkach, T. Yuzvenko
In the review the state-of-the-art practical approaches to diagnostics and treatment of exocrine
pancreatic insufficiency in patients with diabetes mellitus are discussed. It has underlined potencial pathogenetic mechanisms of development of exocrine pancreatic insufficiency and its frequency in patients with diabetes mellitus, recognized using modern diagnostic methods, such as determination of fecal elastase 1 level and 13C-triglyceride breath test. In details it has discussed the principles of correction of exocrine pancreatic insufficiency, use of modern drugs and the main causes of failure of pancreatic enzyme replacement therapy in patients with diabetes mellitus.
Key words: exocrine pancreatic insufficiency, diabetes mellitus, diagnostics, treatment.
Дата надходження до редакцп 04.11.15 р.
