CC BY
9
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
Клебанова Е. Е., Галстян Г. М., Щекина А. Е., Дроков М. Ю., Кузьмина Л. А., Паровичникова Е. Н.
ТРАНСПЛАНТАТ-АССОЦИИРОВАННАЯ ТРОМБОТИЧЕСКАЯ МИКРОАНГИОПАТИЯ (ТА-ТМА) У БОЛЬНЫХ ПОСЛЕ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК КРОВИ (АЛЛО-ТГСК)
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. ТМА представляют собой группу заболеваний с различным патогенезом, имеющих схожие клинические проявления. ТМА проявляется неиммунной тромбоцитопенией потребления, микроангиопатической гемолитической анемией, дисфункцией органов. К ТМА относят тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), гемолитико-уремический синдром (ГУС), шига-токсин ассоциированный ГУС, пневмококковый ГУС, ТМА, ассоциированные с ТГСК (ТА-ГУС).
Цель работы. Изучить инцидентность, клинические проявления и особенности лечения ТМА, возникшей после алло-ТГСК.
Материалы и методы. Обследованы больные, поступившие в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, в связи возникновением ТМА после алло-ТГСК. У всех больных исследовали количество тромбоцитов и концентрацию гемоглобина крови, свободного гемоглобина плазмы, сывороточные концентрации лактатдегидрогеназы (ЛДГ), билирубина, креатинина, гаптоглобина, плазменную активность ADAMATS13, ингибитора ADAMATS13, исследовали прямую и непрямую пробы Кумбса.
Результаты и обсуждение. В 2016—2019 гг. 298 пациентам была выполнена алло-ТГСК, из них 9 (3%) больных были переведены в ОРИТ в связи с развитием ТМА после алло-ТГСК. Всего было 8 случаев ГУС и 1 ТТП. Среди больных с ГУС у 1 больной был диагностирован пневмококковый ГУС (алло-ТГСК у нее предшествовала спленэктомия), у 7 был ТА-ГУС. У 3 (33%) больных развитию ТМА предшествовала реакция «трансплантат против хозяина» с поражением кишечника. У всех больных были клинические проявления внутрисосудистого гемолиза, неврологическая симптоматика, повышение концентрации ЛДГ, билирубина, свободного гемоглобина сыворотки крови, снижение концентрации гаптоглобина (табл. 1, рис. 1). У 3 больных ТМА ассоциировалась с инфекцией кровотока (манифестация клинических проявлений ТМА совпала с бактериемией). У 6 больных развилась острая почечная недостаточность (ОПН), потребовавшая проведения заместительной почечной терапии. У 8 больных активность ADAMATS13 составила 17-75%. У больного с ТТП активность
ADAMATS13 была 4%, титр ингибитора ADAMATS13 - 10 Ви (единиц Бетезда). Больным с ТА-ГУС проводили терапию экулизумабом и/или плазмообмены, 1 больной с пневмококковым ГУС до выявления пневмококка в крови - плазмообмены, затем - антибактериальную терапию. После проведения терапии внутрисосудистый гемолиз и ОПН регрессировали. У больного с ТТП проводили лечение плазмо-обменом, но клинического ответа не было получено. После добавления к терапии глюкокортикостероидных гормонов и ритуксимаба клинические проявления ТТП регрессировали (количество тромбоцитов нормализовалось, повысилась активность ADAMATS13 до 94%).
Заключение. У больных после алло-ТГСК могут возникать различные формы ТМА. Инфекция может быть триггером развития ТМА в посттрансплантационном периоде. ТМА выявлена у 3% больных после алло-ТГСК. Однако частота ТМА недооценена из-за сложностей дифференциальной диагностики, схожести клинических проявлений. От правильного диагноза и выбранной тактики лечения зависит прогноз и исход алло-ТГСК.
Таб. 1 Показатели у больных с ТМА
Среднее значение показателей (медиана) Всего дней в ОРиИТ Сутки после аллоТКМ и развития ТМА гемоглобин (г/л) тромбоциты (тыс/мкл) ЛДГ (Е/л) Креатинин (мкмоль/л
до лечения 22 107 67 30 2762 259
после лечения 78 53 592 80
Среднее значение показателей
тромбоциты (тыс/мкл)
Креатанин (мкмоль/л)
■ до лечения * после лечения
Рис. 1 Показатели у больных с ТМА
Конова З. В., Кузьмина Л. А., Паровичникова Е. Н., Васильева В. А., Довыденко М. В., Королева О. М., Масликова У. В., Попова Н. Н., Дроков М. Ю., Михальцова Е. Д., Дмитрова А. А., Старикова О. С., Ахмедов М. И., Омарова Ф. А., Дубняк Д. С., Савченко В. Г.
ПОВТОРНАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ АЛЛОГЕННЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ, СТРАДАЮЩИХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СИСТЕМЫ КРОВИ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) позволяет достичь длительной полной ремиссии злокачественных заболеваний системы крови, а в некоторых случаях и добиться биологического излечения. В случае развития рецидива заболевания после алло-ТГСК или несостоятельности трансплантата возможности дальнейшей терапии ограничены, одним из вариантов рассматривается проведение повторной алло-ТГСК.
Цель работы. Оценить эффективность, сроки проведения 2-й алло-ТГСК и определить факторы, влияющие на клинический исход повторной трансплантации.
Материалы и методы. В исследование включено 45 пациентов с гемобластозами, которым была выполнена 2-я алло-ТГСК в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ с ноября 2012 по октябрь 2019 г. Медиана наблюдения — 8 (1-55) месяцев. Характеристики пациентов приведены в таблице 1. В 14 случаях показанием для проведения 2-й алло-ТГСК были рецидивы заболевания, в 31 случае — несостоятельность трансплантата. 12 пациентам повторная алло-ТГСК была выполнена на фоне рецидива заболевания. Временной интервал между 1-й и 2-й алло-ТГСК составил менее 6 месяцев у 18 больных, более 6 месяцев — у 27. Для оценки общей и бессобытийной выживаемости был использован метод Каплана-Мейера. За событие принимали: рецидив, отторжение и смерть больного. Для сравнения
двух кривых применялся Ьд-ранк тест. Порог статистической значимости р принят равным 0,05.
Результаты и обсуждение. Общая (ОВ) выживаемость пациентов после 2-й алло-ТГСК составила 37,5% (медиана — 20,59 мес), бессобытийная выживаемость (БСВ) — 34% (медиана — 12,92 мес). Частота рецидивов составила 23,7%. Смертность, не связанная с рецидивом заболевания, — 52%. Вероятность развития острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) — 34,5% и 50,8% соответственно. ОВ пациентов, которым была выполнена 2-я алло-ТГСК в связи с несостоятельностью трансплантата, оказалась выше, чем при трансплантации, в связи с рецидивом (51% против 14%). Статус заболевания на момент 2-й алло-ТГСК оказал значимое влияние: ОВ пациентов, находившихся в рецидиве/прогрессии, составила 10,4% против 55% в случае ремиссии (р=0,0092), БСВ — 8,3 и 49,4% (р=0,0071). Была выявлена значимая разница в ОВ и БСВ у пациентов с длительным (более 6 месяцев) интервалом между 1-й и 2-й алло-ТГСК, медианы ОВ и БСВ составили около 23 месяцев, при меньшем временном интервале — лишь 4 месяца. Смена донора не повлияла на клинический исход, что может быть связано с небольшой выборкой больных.
Заключение. В нашем исследовании на результаты повторной ал-ло-ТГСК оказали влияние статус заболевания перед трансплантацией
| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2020; ТОМ 65; №1 |
Таблица 1. Характеристика пациентов, включенныхв исследование
Показав не к выполнению
___
повторно н алло 11 ( К
рецпщш несостоятельность
Характеристика Всего, % заболевания трансплантата
(п= 14) (п= 31)
Пол:
• мужской 24 (53,3%) 7 17
• женский 21 (46,7%) 7 14
Медиана возраста 34 (18-56) 32 (25-56) 35 (18-55)
Днагнозы:
• острый мнелондный лейкоз 22 (45,9%) 8 14
• острый лнмфобластный лейкоз 10 (22Д%) 4 6
• мнелопролнфератнвные заболевания 5 (11,2%) 1 4
• первичный миелофиороз 2 (4,4%) 0 2
• мнелоднспластнческнй синдром 4 (8,9%) 1 3
• хронический миелоленкоз 1<2Л%) 0 1
• синдром Сезарн 1 (2J%) 0 1
Донор:
• тот же 27 (60%) 7 22
• другой 18 (40%) 7 9
Источник трансплантата:
• КМ 4 (8,9%) 4 0
ПСКК 41 (91,1%) 10 31
Тип донора:
• Родственный 16 (35,6%) 4 12
• Неродственный 29 (64,4%) 10 19
Совместимость донора:
• НЬА-идентнчный 25 (55,6%) 9 16
• Частично-совместимый 10 (222%) 3 7
• Гаплондентичный 10 (22Д%) 2 8
Режимы кондиционирования:
НАМ-К1С 4 (8,9%) 4 0
• ПиМе 23(51,2%) 3 20
• ПиВи 2 (4,4%) 1 1
• ТгеоСу 2 (4,4%) 0 2
• ТгеоПиМе! 4 (8,9%) 1 3
• другие 10 (22.2%) 5 5
и временной интервал между 1-й и 2-й алло-ТГСК (табл. 2). Повторная алло-ТГСК сопряжена с высоким риском развития жизнеугрожающих осложнений, обусловленных необходимостью проведения предтранс-плантационного кондиционирования и иммуносупрессии на фоне тяжелого соматического статуса больного и инфекционных осложнений, чем и обусловлена высокая летальность, связанная с лечением (52%). Необходимо дальнейшее совершенствование режимов кондиционирования, иммуносупрессивной и сопроводительной терапии.
Таблица 2. Влияние разных факторов на общую и бессобытийную выживаемость пациентов после 2-й алло-ТГСК. Для оценки общей и бессобытийной выживаемости был использован метод Каплана-Мейера. За событие принимали: рецидив, отторжение и смерть больного. Для сравнения двух кривых применялся 1о£-ранк тест. Порог статистической значимости р принят равным 0.05
Результат 2он алло-11 СК Значение р
Общая выживаемость
• Причина выполнения 2 он алло-ТГСК 0,1580
(несостоятельность/рецидив)
• Статус заболевания перед 2он алло-ТГСК 0,0092
(ремнссия/вне ремиссии)
« Временной интервал между 1он н 2оГг алло- 0,0319
ТГСК (>б мееяцен/<б месяцев)
• Смена донора (другом донор.'тот же) 0,9627
Бессобьтшная выживаемость
• Причина выполнения Зои алло- 0,0723
11 СК(несостоятельн ос~п>/рецидив)
• Статус заболевания перед 2он алло-ТГСК 0,0071
(ремиссия/вне ремиссии)
• Временной интервал между 1ой и 2ой алло- 0,0175
ТГСК (>б месяпев/<6 месяцев)
• Смена донора (другой донор/тот же) 0,8117
Котова Е. С., Гаврилина О. А., Паровичникова Е. Н., Якутик И. А., Судариков А. Б., Троицкая В. В., Исинова Г. А., Зарубина К. И., Савченко В. Г.
ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ ТРМТ И NUDT15 У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ РЬ-НЕГАТИВНЫМИ ОСТРЫМИ ЛИМФОБЛАСТНЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ НА ПРОТОКОЛЕ ОЛЛ-2016
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Одним из основных препаратов, применяемым для лечения больных Ph-негативными острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) является 6-меркаптопурин (6-МП). Известно, что полиморфизмы генов TPMT и NUDT15 влияют на метаболизм 6-МП и определенные генотипы могут способствовать развитию гранулоцитопении. В исследовании Yang J. (JCO, 2015 г.), в которое было включено более 1000 детей с ОЛЛ, было показано, что доза 6-МП корректировалась до -стоверно чаще в связи с развитием глубокой гранулоцитопении у больных с полиморфизмами генов TPMT и NUDT15, чем без них.
Цель работы. Оценить распространенность и значение полиморфизмов генов TPMT и NUDT15 у взрослых больных Ph-негативными ОЛЛ на протоколе ОЛЛ-2016.
Материалы и методы. C апреля 2017 г. по октябрь 2019 г. было включено 49 больных (мужчин 32, женщин 17), медиана возраста 31 год (19-50). С диагнозом В-ОЛЛ - 20 (40,8%), с T-ОЛЛ - 25 (51%) и с В/миело — 4 (8,2%). Всем больным проводили лечение по протоколу ОЛЛ-2016 в рамках многоцентрового исследования. Методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции было выполнено исследование полиморфизмов генов TPMT и NUDT15 на образцах ДНК, выделенных из периферической крови больных. Доза 6-МП была рассчитана как отношение дозы, которую больной должен был получить согласно протоколу ОЛЛ-2016, к дозе, которая была получена (фактическая).
Результаты и обсуждение. Частота встречаемости минорных аллелей генов TPMT и NUDT15 (все в гетерозиготном состоянии) составила 10,2% (n=5): NUDT15 (c.415C > T, rs116855232, p.Arg139Cys) — у 1 больного, TPMT*3C (719 A > G, rs1142345, Tyr240Cys) — у 1, TPMT*2 (238G > C, rs1800462) — у 1, сочетание 2 полиморфизмов TPMT*3C (719 A > G, rs1142345, Tyr240Cys) и TPMT*2 (238G > C, rs1800462) — у 2. Полная ремиссия (ПР) была достигнута у 43 (87,8%) больных, резистентное течение заболевания диагностировано у 6 (12,2%). Зарегистрирован один случай ранней летальности в ПР. У 2 больных в ПР с полиморфизмами генов TPMT и NUDT15 доза 6-МП составила 65% (40-89%), а у 41 больного в ПР без этих полиморфизмов — 71% (25-100%) от требуемой по протоколу. Один больной с полиморфизмами гена TPMT умер в ПР от инфекционных осложнений, на фоне
агранулоцитоза, резвившегося после приема 6-МП. Резистентное течение заболевания было диагностировано у 3 (60%) из 5 больных с полиморфизмами генов ТРМТ и NUDT15 и у 3 (6,8%) из 44 с «диким» типом (р<0,001). И только 1 больному с полиморфизмом гена ТРМТ, у которого была достигнута ПР, продолжается терапия по протоколу ОЛЛ-2016 (см. табл. 1).
Заключение. Частота выявления минорных аллелей генов ТРМТ и N^^5 у взрослых больных РЬ-негативными ОЛЛ составила 10,2%. Достоверных различий фактической дозы 6-МП у больных в зависимости от мутационного статуса получено не было. Показано, что в группе с полиморфизмами генов ТРМТ и NUDT15 достоверно чаще подтверждено резистентное течение ОЛЛ и смерть в ПР на протоколе ОЛЛ-2016.
Таблица 1. Характеристика больных РЬ-негативными ОЛЛ с полиморфизмами генов ТРМТ, NUDT15 и «диким» типом на протоколе ОЛЛ-2016
Критерии WT (n=44) Полиморфизмы генов TPMT и NUDT15 (n=5) p
Пол: Мужчина Женщина 28 16 4 1 р=0,467
Возраст медиана 31 (19-50) 31 (29-45)
Вариант заболевания В Т бифенотипический 17 24 3 3 1 1 р=0,286
Гиперлейкоцитоз (для В>30х109/л, для Т>100х109/л) Да Нет 8 36 1 4 р= 0,921
ЛДГ Норма Повышен 5 39 0 5 р= 0,427
Доза 6-МП 71% 65%
Рефрактерное течение заболевания: Да Нет 3 41 3 2 p<0,001
Смерть в результате осложнений (в ПР): Да Нет 0 44 1 4 p=0,003
