CC BY
30Дерматовенерология
Потенциальные маркеры ответа на лечение у больных хронической спонтанной крапивницей
Н. О. Переверзина* Е. О. Грибалева**
А. С. Алленова**, кандидат медицинских наук Д. М. Скандер**
П. В. Колхир**' 1, доктор медицинских наук * ФГБУДПО ЦГМА УДП РФ, Москва, Россия
** ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия
Резюме. Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) — распространенное заболевание кожи, при котором волдыри и/ или ангиоотеки появляются без видимой причины и сохраняются не менее 6 недель. Рекомендуемое лечение ХСК заключается в назначении Н1-антигистаминных препаратов второго поколения (терапия первой-второй линии), омализумаба и циклоспорина. Выявление, изучение и внедрение маркеров, предсказывающих вероятность ответа пациента на терапию, позволит оптимизировать фармакотерапию заболевания путем повышения эффективности и уменьшения побочных эффектов лечения. Проведен анализ литературы баз данных MEDLINE/PubMed по ключевым словам «predictors AND treatment AND chronic urticaria», «biomarkers AND treatment AND chronic urticaria». Отобрано 25 статей. Установлено, что эозинопения, базопения и высокий уровень С-реактивного белка до лечения указывают на возможную неэффективность терапии Н1-антигистаминными препаратами второго поколения. Эозинопения, низкий уровень общего IgE в сыворотке, положительные результаты кожного теста с аутологичной сывороткой, теста активации базофилов и выделения гистамина из базофилов могут быть связаны с неэффективностью омализумаба, но эффективностью циклоспорина. Данные литературы указывают на интересные потенциальные маркеры ответа на лечение у больных ХСК. Тем не менее необходимо проведение обширных рандомизированных клинических исследований перед тем, как эти маркеры будут внедрены в рутинную клиническую практику.
Ключевые слова: хроническая спонтанная крапивница, предикторы, омализумаб, циклоспорин, биомаркеры, антигиста-минные препараты.
Для цитирования: Переверзина Н. О., Грибалева Е. О., Алленова А. С., Скандер Д. М., Колхир П. В. Потенциальные маркеры ответа на лечение у больных хронической спонтанной крапивницей // Лечащий Врач. 2020; т. 23 (11): 27-30. DOI: 10.26295/ OS.2020.22.86.006
Potential markers of response to treatment of patients with chronic spontaneous urticaria
N. O. Pereverzina*, E. O. Gribaleva**, A. S. Allenova**, D. M. Skander**, P. V. Kolkhir**, 1
* Federal State Budgetary Educational Institution of additional professional education «Central state Medical Academy for managing affairs
of the president of the Russian Federation», Moscow, Russia
** N. I. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
Abstract. Chronic spontaneous urticaria (CSU) is characterized by wheals and/or angioedema arising spontaneously and persisting for at least 6 weeks. The recommended treatment options include second generation Hl-antihistamine drugs (sgAH, as first- and second-line therapy), omalizumab and cyclosporine. Revealing of biomarkers of the response to treatment and their implementation into clinical practice may facilitate the treatment effectiveness and decrease the frequency of adverse events. The review of literature was conducted in MEDLINE/Pubmed electronic databases using the keywords «predictors AND treatment AND chronic urticaria», «biomarkers AND treatment AND chronic urticaria». 25 articles were included. It was found that baseline eosinopenia, basopenia and/or high level of C-reactive protein might predict the poor response to sgAH. Baseline eosinopenia, low levels of serum total IgE, positive results of autologous serum skin test, histamine release test and/or basophil activation test are associated with the poor response to omalizumab but good response to cyclosporine. Potential biomarkers of response to treatment in patients with CSU have been reported in the literature. However, randomized clinical trials are required before implementing the biomarkers into the routine clinical practice. Keywords: chronic spontaneous urticaria, predictors, omalizumab, cyclosporine, biomarkers, antihistamine drugs. For citation: Pereverzina N. O., Gribaleva E. O., Allenova A. S., Skander D. M., Kolkhir P. V. Potential markers of response to treatment of patients with chronic spontaneous urticaria // Lechaschy Vrach. 2020; vol. 23 (11); 27-30. DOI: 10.26295/
OS.2020.22.86.006
1 Контактная информация: pavel.kolkhir@yandex.ru _
Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) — заболевание кожи, характеризующееся спонтанным появлением волдырей, зуда и/или ангиоотеков в течение 6 недель и более [1]. В большинстве случаев ХСК сохраняется 2-5 лет, хотя около 20% пациентов страдают ею более 5 лет. У пациентов с ХСК, как правило, значительно снижается качество жизни, наблюдаются нарушения сна, уменьшение производительности труда и эмоционального благополучия. В сравнительных исследованиях качество жизни пациентов с ХСК оказалось похоже или даже значительно ниже, чем при других кожных заболеваниях, например, при псориазе, атопическом дерматите, и других патологиях, например, ишемической болезни сердца [2-4].
У каждого пятого пациента заболевание устойчиво к традиционной терапии [5]. Лечение стандартными дозами анти-гистаминных препаратов второго поколения (АГП2) (терапия первой линии) эффективно у 39% больных, из которых только 63% отвечают на высокие дозы АГП2 (вторая линия терапии) [6]. Третья линия терапии, омализумаб, монокло-нальное анти-IgE-антитело, неэффективна примерно у 15% пациентов с ХСК, причем причины низкой эффективности пока исследованы мало [7]. Иммуносупрессивный препарат циклоспорин (четвертая линия терапии ХСК) оказался эффективен у 73% пациентов к 12-й неделе лечения, однако его применение ограничено из-за возможных побочных эффектов [8].
В настоящее время изучаются молекулярные и клеточные биомаркеры, позволяющие осуществлять мониторинг и прогнозирование эффективности терапии. Оценка данных предикторов ответа на лечение позволит повысить его эффективность, снизить количество нежелательных побочных эффектов, улучшить комплаентность и поможет избежать значительных расходов на терапию. В своем обзоре мы проанализировали наиболее интересные исследования возможных маркеров эффективности/неэффективности лечения ХСК (рис.).
Материалы и методы исследования
Проведен поиск релевантных публикаций в базах данных PubMed до февраля 2020 г. по словам «predictors and
treatment and chronic urticaria», «biomarkers and treatment and chronic urticaria». Обнаружена 51 публикация. После анализа в связи с нерелевантностью данных исключены 42 публикации. Из дополнительных источников (списки литературы, Google Scholar и др.) отобрано 16 статей. Всего включено 25 публикаций. Критерии включения публикаций в данный обзор: наличие русскоязычных и/или англоязычных полнотекстовых рецензируемых статей с подтвержденным диагнозом «хроническая спонтанная крапивница», а также сведений об эффективности того или иного метода терапии и данных о потенциальных предикторах ответа на лечение. Критерии исключения из обзора: отсутствие полнотекстовых публикаций в базах данных, статьи в виде абстрактов, доклады с неуточненной формой крапивницы, а также публикации с нерелевантными данными.
Маркеры неэффективности терапии антигистаминными препаратами второго поколения
Эозинопения, базопения
В крупном исследовании 1613 пациентов с ХСК обнаружилось, что пациенты, не отвечающие на терапию АГП2 или омализумабом, чаще имели эозинопению (низкие значения абсолютного количества эозинофилов крови) по сравнению с больными ХСК, у которых лечение было эффективно. Более того, эозинопения оказалась ассоциирована с высокой активностью течения ХСК и аутоиммунной ХСК [9]. Показано, что сочетание эозинопении и базопении является более достоверным маркером неэффективности АГП2 [9]. В исследовании Magen и соавт. АГП2-резистентная ХСК была связана с выраженной базопенией, более высокими уровнями С-реактивного белка (СРБ), С3 и среднего объема тромбоцитов по сравнению с группой пациентов, отвечающих на терапию АГП2 [10].
Высокий уровень С-реактивного белка
СРБ — маркер специфического воспаления. В ретроспективном исследовании Kolkhir и соавт. высокий уровень СРБ до лечения указывал на низкую эффективность АГП2
Увеличение дозы АГП2 в 2-4 раза
Омализумаб (+ АГП2)
Маркеры неэффективности
Базопения Эозинопения Высокий уровень СРБ
Маркеры неэффективности
Низкий уровень общего I д Е Низкий уровень экспрессии РсеЯ1 Положительные БТ
Циклоспорин А (+ АГП2)
Маркеры эффективности
Положительные БТ Низкий уровень общего I g E
АГП2 — Н1-антигистаминные препараты второго поколения
СРБ — С-реактивный белок
РсвШ — высокоаффинный рецептор I д Е
БТ — базофильные тесты (тест активации базофилов и/или тест выделения гистамина из базофилов)
Рис. Потенциальные предикторы ответа на лечение у больных хронической спонтанной крапивницей (основано на клинических рекомендациях по лечению ХСК Zuberbier T. и др. [1])
в стандартных или повышенных дозах [11]. Интересно, что носители аллели rs3093059C гена С-реактивного белка с его повышенным уровнем хуже отвечали на терапию мизола-стином [12].
Другие маркеры
Кожный тест с аутологичной сывороткой крови (ТАС) — внутрикожная провокационная проба, применяющаяся для диагностики аутоиммунной формы ХСК. Тест считается положительным при возникновении волдыря диаметром 1,5 мм и более по сравнению с отрицательным контролем через 30 минут после проведения теста [13]. По данным Magen и соавт. у 73,9% пациентов с АГП2-резистентной ХСК ТАС был положительным [10].
Фактор активации тромбоцитов (ФАТ) является фосфоли-пидным медиатором воспаления. У пациентов с ХСК наблюдалось более выраженное повышение ФАТ в сыворотке по сравнению со здоровыми добровольцами. Авторы предложили считать уровень ФАТ > 5000 пг/мл возможным предиктором низкой эффективности АГП2 [14].
Маркеры неэффективности терапии омализумабом
Низкий уровень общего IgE
В нескольких исследованиях эффективность омализумаба была ниже у пациентов с исходно более низкими уровнями общего IgE по сравнению с больными, у которых IgE был выше [15-18]. Straesser и соавт., ретроспективно оценив данные 137 больных ХСК, предложили считать исходный уровень общего IgE < 15,2 МЕ/мл предиктором более слабого ответа на терапию омализумабом [19].
Ertas и соавт. предположили, что у пациентов с ХСК, которые не реагируют на омализумаб, уровни общего IgE не только ниже, но и повышаются менее значимо после начала лечения по сравнению с пациентами с ХСК, которые отвечают на омализумаб [20]. Интересно, что высокий уровень общего IgE до лечения был связан с более быстрым ответом на него, а также быстрым рецидивом у пациентов после прекращения приема омализумаба [20].
Низкие уровни экспрессии FceRI на базофилах
Deza и соавт. изучали влияние омализумаба на экспрессию высокоаффинного рецептора IgE (FceRI) базофилов у пациентов с активным течением ХСК и его связь с клиническим ответом. Пациенты со значительным клиническим улучшением показали выраженное снижение уровня FceRI на базофилах. После начала приема омализумаба экспрессия FceRI на базофилах снизилась на 90% через 1 месяц после введения первой дозы. Такие изменения не наблюдались у пациентов, которые не отвечали на терапию омализумабом. По мнению авторов, базовая экспрессия FceRI является потенциальным иммунологическим предиктором ответа на терапию омализумабом (чувствительность 100% и специфичность 73,2%) [21].
Положительные результаты базофильных тестов
Тест активации базофилов (ТАБ) — метод диагностики, использующийся для выявления аутоиммунной ХСК и оценки активности ХСК. Оценку данного теста проводят с помощью проточной цитометрии, оценивая экспрессию поверхностных маркеров CD63 и/или CD203c [22]. Способность сыворотки пациентов с ХСК активировать базофилы доноров, обнаруживаемая с помощью проточной цитометрии,
определяется повышенной экспрессией маркеров, что, как предполагается, отражает наличие IgG-аутоантител к IgE и/или FceRIa у больных ХСК [23-24]. В исследовании Palacios с соавт. омализумаб был эффективнее у пациентов с ХСК, у которых отмечалось отсутствие CD203c-зависимой активации базофилов в сыворотке/низкая экспрессия CD203c на базофилах [23].
Тест выделения гистамина из базофилов (ТВГ), как и ТАБ, используется для подтверждения наличия функциональных аутоантител класса G у больных ХСК. Отрицательный ТВГ указывает на отсутствие аутоиммунной формы ХСК и ассоциирован с эффективностью лечения омализумабом. По данным Ghazanfar и соавт., предикторы лучшего ответа на терапию омализумабом — это отсутствие сопутствующего ангиоотека, отрицательный ТВГ, пожилой возраст, меньшая продолжительность симптомов и отсутствие лечения системными иммуносупрессивными препаратами в анамнезе [25]. Gericke и соавт. считают, что с большой достоверностью положительный ТВГ может прогнозировать медленный ответ (от 8 дней до 3 месяцев) на омализумаб, а отрицательный ТВГ — быстрый ответ (в течение 8 дней) [26].
Другие маркеры
D-димер, ТАС и СРБ были также предложены в качестве возможных предикторов ответа на лечение омализумабом. D-димер является продуктом распада фибрина и маркером активации процесса коагуляции/фибринолиза. В одном исследовании уровень D-димера был сравним в группах тех, кто отвечал и не отвечал на омализумаб [15]. В другом исследовании тех же авторов уровни D-димера были выше в группе больных ХСК, у которых наблюдался хороший эффект от применения омализумаба [17, 27]. Пациенты с положительным ТАС значительно медленнее отвечали на лечение омализумабом, чем ТАС-отрицательные больные
[28]. По мнению Gericke и соавт. ТВГ- и ТАС-положительные респонденты, принимавшие омализумаб, соответственно в 4,5 и 5,5 раз чаще дают медленный ответ на лечение по сравнению с ТВГ- и ТАС-отрицательными пациентами [26]. Magen и соавт. установили связь ожирения, артериальной гипертензии, высокого уровня С3 в плазме крови и высоких значений СРБ с резистентностью к терапии омализумабом [7].
Маркеры эффективности терапии циклоспорином
Ретроспективный анализ 106 пациентов с ХКС, получавших циклоспорин, показал, что наличие волдырей в анамнезе, меньшая длительность болезни и положительный ТВГ могут быть предикторами эффективности циклоспорина
[29]. В одном рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) циклоспорин был эффективен у 18 из 30 пациентов. При этом 13 из 18 больных имели положительный ТВГ, тогда как в группе не ответивших на терапию положительный ТВГ был отмечен только у одного пациента [30].
Циклоспорин в дозе 3 мг/кг/день значительно эффективнее у больных с положительным ТАС по сравнению с теми, у кого ТАС отрицательный [31]. У пациентов с эффективностью циклоспорина отмечалось снижение ответа на ТАС после терапии циклоспорином [30].
В систематическом обзоре, включающем 1 РКИ и 12 нерандомизированных исследований, сообщалось о связи между снижением уровня D-димера, сывороточных ИЛ-2, ИЛ-5 и ФНО-а и клиническим улучшением на фоне терапии
циклоспорином. Авторы полагают, что положительный ТАС, исходный положительный ТВГ, положительный ТАБ, повышенные исходные уровни D-димера плазмы, сывороточных ИЛ-2, ИЛ-5, ФНО-а и исходные низкие уровни общего IgE могут быть предикторами эффективности циклоспорина А [8]. Низкий уровень общего IgE также связан с вероятностью лучшего ответа на циклоспорин в исследовании Santiago с соавт. [32].
Данные о взаимосвязи ТАС и эффективности ответа на циклоспорин противоречивы. Некоторые ученые считают, что положительный ТАС можно рассматривать как предиктор ответа [31, 33]. В других же исследованиях, напротив, такая связь не была установлена [29—30].
Заключение
Отсутствие персонифицированного подхода к лечению пациентов с ХСК может привести к снижению эффективности и повышению частоты нежелательных побочных эффектов лечения, снижению качества жизни и приверженности пациентов к терапии. Кроме того, это экономически невыгодно для пациентов и органов здравоохранения. Поиск и изучение предикторов ответа на лечение ХСК остаются актуальной задачей, что требует проведения на большой когорте пациентов РКИ наиболее интересных и потенциально полезных маркеров. Таким образом, внедрение в рутинную клиническую практику маркеров ответа на лечение позволит оптимизировать тактику ведения пациентов с ХСК. ■
Литература/References
1. Zuberbier T. et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline forthe definition, classification, diagnosis and management of urticaria // Allergy. 2018. Vol. 73, № 7. P. 1393-1414.
2. Asero R. et al. Current challenges and controversies in the management of chronic spontaneous urticaria // Expert Rev Clin Immunol. 2015. Vol. 11, № 10. P. 1073-1082.
3. Silvares M., Fortes M, Miot H. CSU and Angioedema // Rev Assoc Med Bras. 2011. Vol. 57, № 577. P. 82.
4. O'Donnell B. F. et al. The impact of chronic urticaria on the quality of life // Br. J. Dermatol. 1997. Vol. 136, № 2. P. 197-201.
5. Kocatürk E. et al. Looking forward to new targeted treatments for chronic spontaneous urticaria // Clin Transl Allergy. 2017. Vol. 7. P. 1.
6. Guillén-Aguinaga S. et al. Updosing nonsedating antihistamines in patients with chronic spontaneous urticaria: a systematic review and meta-analysis // Br. J. Dermatol. 2016. Vol. 175, № 6. P. 1153-1165.
7. Magen E. et al. Factors related to omalizumab resistance in chronic spontaneous urticaria // Allergy Asthma Proc. 2019. Vol. 40, № 4. P. 273-278.
8. Kulthanan K. et al. Factors Predicting the Response to Cyclosporin Treatment in Patients With Chronic Spontaneous Urticaria: A Systematic Review // Allergy Asthma Immunol Res. 2019. Vol. 11, № 5. P. 736-755.
9. Kolkhir P. et al. Eosinopenia, in Chronic Spontaneous Urticaria, Is Associated with High Disease Activity, Autoimmunity, and Poor Response to Treatment // J Allergy Clin Immunol Pract. 2020. Vol. 8, № 1. P. 318-325.
10. Magen E. et al. Clinical and laboratory features of antihistamine-resistant chronic idiopathic urticaria // Allergy Asthma Proc. 2011. Vol. 32, № 6. P. 460-466.
11. Kolkhir P. et al. C-reactive protein is linked to disease activity, impact, and response to treatment in patients with chronic spontaneous urticaria // Allergy. 2018. Vol. 73, № 4. P. 940-948.
12. Yan S. et al. C-reactive protein (CRP) rs3093059C predicts poor mizolastine response in chronic spontaneous urticaria patients with elevated serum CRP level // Exp. Dermatol. 2019. Vol. 28, № 3. P. 240-246.
13. Demirkan S., Baggioglu A. Rationale for the autologous serum skin test in
acute versus chronic urticaria // Postepy Dermatol Alergol. 2019. Vol. 36, № 6. P. 703-706.
14. Ulambayar B. et al. Increased platelet activating factor levels in chronic spontaneous urticaria predicts refractoriness to antihistamine treatment: an observational study // Clin Transl Allergy. 2019. Vol. 9. P. 33.
15. Marzano A. V. et al. Predictors of response to omalizumab and relapse in chronic spontaneous urticaria: a study of 470 patients // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019. Vol. 33, № 5. P. 918-924.
16. Ertas R. et al. The clinical response to omalizumab in chronic spontaneous urticaria patients is linked to and predicted by IgE levels and their change // Allergy. 2018. Vol. 73, № 3. P. 705-712.
17. Cugno M. et al. IgE and D-dimer baseline levels are higher in responders than nonresponders to omalizumab in chronic spontaneous urticaria // Br. J. Dermatol. 2018. Vol. 179, № 3. P. 776-777.
18. Weller K. et al. Total IgE levels are linked to the response of chronic spontaneous urticaria patients to omalizumab // Allergy. 2018. Vol. 73, № 12. P. 2406-2408.
19. StraesserM. D. et al. Serum IgE as an immunological marker to predict response to omalizumab treatment in symptomatic chronic urticaria // J Allergy Clin Immunol Pract. 2018. Vol. 6, № 4. P. 1386-1388.e1.
20. Ertas R. et al. Increased IgE levels are linked to faster relapse in patients with omalizumab-discontinued chronic spontaneous urticaria // J. Allergy Clin. Immunol. 2017. Vol. 140, № 6. P. 1749-1751.
21. Deza G. et al. Basophil FceRI Expression in Chronic Spontaneous Urticaria: A Potential Immunological Predictor of Response to Omalizumab Therapy // Acta Derm. Venereol. 2017. Vol. 97, № 6. P. 698-704.
22. MacGlashan D. Expression of CD203c and CD63 in Human Basophils: Relationship to Differential Regulation of Piecemeal and Anaphylactic Degranulation Processes // Clin Exp Allergy. 2010. Vol. 40, № 9.
P. 1365-1377.
23. Palacios T. et al. Lack of basophil CD203c-upregulating activity as an immunological marker to predict response to treatment with omalizumab in patients with symptomatic chronic urticaria // J Allergy Clin Immunol Pract. 2016. Vol. 4, № 3. P. 529-530.
24. Curto-Barredo L. et al. Basophil Activation Test identifies the patients with Chronic Spontaneous Urticaria suffering the most active disease // Immun Inflamm Dis. 2016. Vol. 4, № 4. P. 441-445.
25. Ghazanfar M. N., Sand C., Thomsen S. F. Effectiveness and safety
of omalizumab in chronic spontaneous or inducible urticaria: evaluation of 154 patients // Br. J. Dermatol. 2016. Vol. 175, № 2. P. 404-406.
26. Gericke J. et al. Serum autoreactivity predicts time to response to omalizumab therapy in chronic spontaneous urticaria // J. Allergy Clin. Immunol. 2017. Vol. 139, № 3. P. 1059-1061.
27. Asero R. et al. Elevated baseline D-dimer plasma levels are associated with a prompt response to omalizumab in patients with severe CSU // J Allergy Clin Immunol Pract. 2017. Vol. 5, № 6. P. 1740-1742.
28. Nettis E. et al. Omalizumab in chronic spontaneous urticaria: Efficacy, safety, predictors of treatment outcome, and time to response // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2018. Vol. 121, № 4. P. 474-478.
29. Hollander S. M., Joo S. S., Wedner H. J. Factors that predict the success of cyclosporine treatment for chronic urticaria // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2011. Vol. 107, № 6. P. 523-528.
30. Grattan C. E. et al. Randomized double-blind study of cyclosporin in chronic «idiopathic» urticaria // Br. J. Dermatol. 2000. Vol. 143, № 2. P. 365-372.
31. Endo T. et al. Identification ofbiomarkers for predicting the response to cyclosporine A therapy in patients with chronic spontaneous urticaria // Allergol Int. 2019. Vol. 68, № 2. P. 270-273.
32. Santiago L. et al. IgE levels are negatively correlated with clinical response to ciclosporin in chronic spontaneous urticaria // Br. J. Dermatol. 2019. Vol. 180, № 1. P. 199-200.
33. Di Gioacchino M. et al. Treatment of chronic idiopathic urticaria and positive autologous serum skin test with cyclosporine: clinical and immunological evaluation // Allergy Asthma Proc. 2003. Vol. 24, № 4. P. 285-290.
