CC BY
0УДК 616-006.699:616.317-616.311/313-006.699 Б01: 10.24412/2790-1289-2024-2-34-46
МРНТИ 76.29.49
ПОТЕНЦИАЛЬНО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЛОСТИ РТА ПРИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОЙ КАРЦИНОМЕ
РОТОГЛОТКИ
Д. Ш. Полатова1'2, А. Ю. Мадаминов2*, К. Э. Шомуродов2, Д. А. Ибрагимова2, А. И. Нуржабов2, Н. К. Асамеддинов2, Л. А. Ахмадбоев2
1 Республиканский Центр Детской Онкологии, Гематологии и Клинической Иммунологии;
Республика Узбекистан, Ташкент 2 Ташкентский Государственный Стоматологический Институт; Республика Узбекистан, Ташкент *Корреспондируюгций автор
Аннотация
Цель исследования - изучить взаимосвязи плоскоклеточной карциномы ротоглотки с клинически диагностированными потенциально злокачественными заболеваниями полости рта.
Методы. В исследовании включены 62 пациента с ПККР Т1-4М)-ЗМ0, проходившие лечение в Республиканском специализированном научно-практическом медицинском центре онкологии и радиологии и его Ташкентском городском, Самаркандской областной филиалах в период с 2015 г. по 2020 г. С помощью иммуногистохимии исследовали экспрессию белков р16ШК4а, РБ-Ы и р53№/м (\У - дикий тип; М - мутантный тип) в опухолевых образцах, фиксированных формалином и залитых в парафин. У этих пациентов оценивали оценивали естественное течение клинически диагностированных ПЗЗПР и их корреляция по Пирсону с молекулярными маркерами.
Результаты. У 9,7 % (6 / 62) пациентов выявлены ПЗЗПР, а у 14,5 % (9 / 62) выявлены папилломы полости рта. Все паттерны ПЗЗПР относятся к группе ВПЧ-отрицательных, а папилломы - к ВПЧ-положительной группе (р < 0,001). ПЗЗПР имеют слабую положительную корреляцию с РБ-Ы (р = 0,719), умеренную положительную с р53м (р = 0,251), умеренную положительную с мужским полом (р = 0,023) и слабую положительную корреляцию с возрастом (р = 0,796). Папиллома имеет сильную положительную корреляцию с положительным ВПЧ-статусом (р < 0,001), умеренную положительную корреляцию с р53'л (р = 0,002) и слабую положительную корреляцию с мужским полом (р = 0,512).
Заключение. Оценка экспрессии белков р16ШК4а/РБ-Ы/р53№/р53м в тканях потенциально злокачественных заболеваний полости рта или клинически нормальной слизистой оболочке полости рта может быть полезным каркасом для формирования риска развития плоскоклеточной карциномы ротоглотки.
Ключевые слова: плоскоклеточная карцинома ротоглотки, вирус папилломы человека, потенциально злокачественные заболеваний полости рта, р1(?ЫК4а, РБ-Ы, р53.
Введение
Хотя употребление алкоголя и курение табака справедливо признаны основными факторами риска развития плоскоклеточной карциномы ротоглотки (далее - ПККР), вклад здоровья полости рта и персистенции вируса папилломы человека (далее - ВПЧ) в последние годы становится все более важной. В настоящее время ряд крупных онкологиче-
ских организаций и исследовательских групп пришли к выводу, что предраковых поражений в небной миндалине нет или невозможно диагностировать, объясняя это уникальным гистологическим строением базальной мембраны лимфоэпителия, которая является пористой [1]. В этом контексте существует острая необходимость выявления признаков, свидетельствующих о будущем прогресси-
ровании заболевания, в дополнение к перси-стенции ВПЧ при оценке риска ПККР. Несмотря на то, что ротоглотка и полость рта расположены практически в одном анатомическом компартменте, многое неизвестно о взаимосвязи поражения полости рта и прогрессиро-вания ПККР. Беспрецедентные исследования подтверждали, что сегодня ВПЧ является наиболее распространенным фактором риска ПККР, однако участие ВПЧ в развитии плоскоклеточной карциномы полости рта (далее - ПККПР) относительно невелико и находится в диапазоне 2-10 % [2]. Однако многие ученые утверждают, что ПККПР этиологически связан с различными поражениями полости рта. При этом вариабельность проявления поражений полости рта всегда была большим препятствием при принятии клинических решений. ВОЗ объединила термины «поражения» и «состояние», чтобы обозначить все клинические проявления, которые несут риск развития ПККПР, как «потенциально злокачественные заболевания полости рта» (далее - ПЗЗПР) [3]. ПЗЗПР определяются как «любые аномалии слизистой оболочки полости рта, которые связаны со статистически повышенным риском развития ПККПР [4]. При первичной диагностике ПККР помимо оценки статуса ВПЧ необходимо учитывать состояние полости рта и естественное течение ПЗЗПР. Помимо того, что полость рта является воротами для различных канцерогенов, необходимых для развития ПККР, любое повреждение слизистой оболочки полости рта может вызвать реципрокные изменения в лимфоэпителиальных клетках ротоглотки, поддерживающие аномальную пролиферацию.
ПЗЗПР является довольно распространенным заболеванием, но в настоящее время точных клинических, гистологических или молекулярных предикторов злокачественной трансформации не существует. Следует отметить, что развитие карциномы может происходить не только в поврежденных тканях ПЗЗПР, но и в других местах полости рта, даже в ротоглотке. Это согласуется с концепцией «изменения поля», согласно которой внешне нормальная слизистая оболочка может содержать значительные молекулярные
аберрации, которые увеличивают вероятность инициации карциному [5; 6].
Большая часть исследований, посвященных ПЗЗПР, позиционируется в формировании фундаментальных механизмов происхождения ПККПР, однако о взаимосвязи между ПККР многое доподлинно не известно. Следовательно, специфическое распознавание ПЗЗПР у пациентов ПККР может предоставить новые предикторы, имеющие значение для раннего выявления и дальнейшей оценки клинических исходов заболевания.
Цель исследования - изучить взаимосвязи плоскоклеточной карциномы ротоглотки с клинически диагностированными потенциально злокачественными заболеваниями полости рта.
Методы
Исследование проводилось в ретроспективном формате с использованием проспективного иммуногистохимического (далее - ИГХ) анализа гистологических образцов опухоли ротоглотки у пациентов ПККР. Были обработаны данные 62 пациентов с ПККР Т1-4N0-3M0 (7-е издание Американского объединенного комитета по раку, AJCC), проходившие стационарное лечение в Республиканском специализированном научно-практическом медицинском центре онкологии и радиологии и его Ташкентском городском, Самаркандской областной филиалах в период с 2015 г. по 2020 г. Соответственно, методом ИГХ исследовали экспрессию белков pl6INK4a, PD-L1 и p53w/M (W - дикий тип; М -мутантный тип) в образцах опухолей, фиксированных формалином и залитых в парафин (молекулярный панель: pl6INK4a/PD-Ll/p53w/ р53м). В нашем исследовании ИГХ р16ШК4а был единственным релевантным инструментом для установления ВПЧ статуса у пациентов ПККР. р16ШК4а интерпретированы в соответствии с рекомендациями CAP (College of American Pathologists) и считался положительным, если > 70 % опухолевых клеток демонстрировали сильные и диффузные ядерного и цитоплазматического окрашивания [7]. В данной статье мы не будем подробно останавливаться на результатах оценки экспрессии белков pl6INK4a, PD-L1 и р53, поскольку селективно концентрируемся на течении кли-
Ш
V
нически диагностированных ПЗЗПР и их корреляции с молекулярными маркерами.
Клинически диагностированные поражения полости рта разделены согласно
классификации ВОЗ опухолей головы и шеи (WHO Classification of Tumours, 4th Edition, Volume 9. Edited by El-Naggar AK, Chan JKC, Grandis JR, Takata T, Slootweg PJ) (таблица 1).
Таблица 1. Классификации опухоли полости рта и ротоглотки
Эпителиальные опухоли полости рта и подвижного языка
Злокачественные опухоли поверхностного эпителия Плоскоклеточная карцинома
Потенциально злокачественные заболевания полости рта и дисплазия эпителия полости рта Потенциально злокачественные заболевания полости рта
Дисплазия эпителия полости рта
Пролиферативная веррукозная лейкоплакия
Папилломы Плоскоклеточная папиллома
Остроконечная кондилома
Обыкновенная бородовка
Мультифокальная эпителиальная гиперплазия
Опухоли ротоглотки
Плоскоклеточная карцинома Плоскоклеточная карцинома, ВПЧ-позитив
Плоскоклеточная карцинома, ВПЧ-негатив
Источник: [8]
Согласно этой классификации выделяют пролиферативную веррукозную лейкоплакию ввиду ее высокого трансформационного характера, тогда как к банальной ПЗЗПР относятся эритроплакия, обычная лейкоплакия и др. (не показано в таблице). Дисплазия эпителия полости рта (далее - oral epithelial dysplasia, OED) отмечена как промежуточный процесс, определяющий потенциал злокачественности различных предраковых предшественников в развитии ПККПР.
Несмотря на то, что данное исследование проводилось ретроспективно, мы попытались изучить распространенность клинически дагностированных ПЗЗПР у пациентов ПККР В этом плане, мы провели анализ архивных медицинских записей и фотоданных пациентов периода до проведения лечения у пациентов ПККР. Практически у всех доступных пациентов при первичном диагностическом осмотре перед началом лечения подозрительные белые пятна/бляшки в полости рта, расценивались как лейкоплакия, когда нет признаков хронического травматического раздражения.
Статистический анализ выполнен с использованием компьютерной программы для
статистической обработки данных IBM SPSS Statistics version 26 под управлением пользовательской операционной системы Windows 10. Взаимосвязь между экспрессией р16ШК4а, PD-L1, р53 и клинико-демографическими переменными, определяемыми ПЗЗПР, оценивали с использованием корреляционного анализа Пирсона (r-коэффициент Пирсона). Статистические тесты были двусторонними, и значения р менее 0,05 считались статистически значимыми.
Результаты
Повышенная экспрессия р16ШК4а (>70 %), являющейся косвенного маркера позитивности ВПЧ, была идентифицирована у 45,2 % (28/62) пациентов, которые относились к ВПЧ-положительной группе, тогда как остальные 54,8 % (34 / 62) пациентов были включены в ВПЧ-отрицательную группу. По статистическим данным, представленным в таблице 2, средний возраст пациентов ВПЧ-положительной группы составил 47,3 года (95 % ДИ 42,1-52,4; СО = 13,3), что несколько ниже среднего возраста пациентов ВПЧ-отрицательной группы (59,2 года; 95 % ДИ 55,1-63,3; СО = 11,7) и пациентов общей исследуемой группы (р < 0,001).
Таблица 2. Распределение пациентов по группам связанные с возрастными показателями.
Группа Частота (%) Средний возраст (95 % ДП*) сог Минимум Максимум
ВПЧ-положительная 28 (45,2) 47,3 (42,1-52,4) 13,3 24 77
ВПЧ-отрицательная 34 (54,8) 59,2 (55,1-63,3) 11,7 34 79
Общая 62 (100,0) 53,8 (50,3-57,2) 13,7 24 79
Примечание: *95 % доверительный инте{
Источник: составлено авторами
В настоящим исследовании выявлено сочетание ПККР с папилломой полости рта и ПЗЗПР, но синхронного возникновения с ПККПР не выявлено. Результаты исследования показывают, что папилломы чаще встречаются у пациентов с ВПЧ-положительными ПККР (далее - ВПЧ + ПККР), а ПЗЗПР - у пациентов с ВПЧ-отрицательными ПККР (далее - ВПЧ - ПККР). Лейкоплакия являлась наиболее распространенным ПЗЗПР, чаще встречалась у мужчин, чем у женщин, и обычно наблюдалась у пациентов старше 40 лет. Несмотря на то, что ВПЧ + ПККР ассоциируется с генотипами ВПЧ высокого риска (в основном 16, затем 18), зарегистрировано несколько случаев появления папиллом в полости рта у этих пациентов. Хотя
т; ([стандартное отклонение
ВПЧ низкого риска практически не способствует развития карциномы, папилломы могут указывать на иммунологическую или поведенческую предрасположенность к канцерогеннным вирусам у этих пациентов. Кроме того, типы ВПЧ высокого риска также могут распространяться в средах, где присутствуют типы ВПЧ низкого риска.
Среди пациентов, принимавших участие в исследовании, у 9,7 % (6 / 62) выявлены ПЗЗПР, у 14,5 % (9 / 62) выявлены папилломы, из них только у одного пациента была обнаружена папиллома в ротоглотке. Все случаи выявления ПЗЗПР относятся к группе ВПЧ-отрицательных, а папилломы - к ВПЧ-положительной группе (р < 0,001), соответственно (рисунок 1).
Полостьрк
Я Папки ома ■ П13ПР
I в Вв
чмгм Памш
ВПЧ статус
Рисунок 1. Распределение поражений полости рта в зависимости от статуса ВПЧ
Источник: составлено авторами
Также по методу Пирсона проанализировано взаимосвязи поражений полости рта с молекулярно-биологическими маркерами и основными клинико-демографическими факторами у пациентов ПККР. Согласно данного анализа, папиллома имеет сильную положительную корреляцию с положительным ВПЧ - статусом (р < 0,001), умеренную положительную корреляцию с диким типом р53'л (р = 0,002) и слабую
положительную корреляцию с мужским полом (р = 0,512). Далее с остальными показателями наблюдается умеренная и слабая отрицательная корреляция. В продолжение анализа следует отметить, что ПЗЗПР имеют слабую положительную корреляцию с белком РБ-Ы (р = 0,719), умеренную положительную с мутантным типом р53м (р = 0,251), умеренную положительную с мужским полом (р = 0,023) и слабую положитель-
СЕ ¥
ную корреляцию с возрастом (р = 0,796). Существует слабая отрицательная корреляция между папилломой и ПЗЗПР, соответственно (г = -0,135; р = 0,296; рисунок 2).
В целом было обнаружено, что папилломы имеют взаимно усиливающую связь с высокой экспрессией р 16|МКЬ (положительный ВПЧ статус), наличием белка р53ш и мужским полом. ПЗЗПР демонстрируют положительную корреляцию с РО-Ы и р53м, мужским полом и
возрастом. Между папилломой и ПЗЗПР наблюдается слабая отрицательная корреляция.
Тот факт, что группа пациентов с ВПЧ + ПККР имела меньше прежних диагнозов категории изменение состояние (МКБ-10: К00-К14) и меньше поражений слизистой оболочки полости рта, зарегистрированных во время диагностики. Наша гипотеза заключалась в том, что пациенты с ВПЧ + ПККР будут иметь относительно лучшее состояние здоровья полости рта (рисунок 3).
Корреляции
ЬПЧ статус PDL1 p53mu1 рЗЭчиИ MyWiHxa .Женсзима Возраст Папиллома ГЪЭПР
ВПЧ статус Коррег ^ияПирсона 1 919 -US," .326" 013 -п13 - 436" (54" -.297'
Эй» (дяуиторонн"-1 в а: .ODO .010 «22 «22 .000 000 .019
N 6? »2 61 62 62 62 62 62 62
РОИ Корреляция Пирсона СИ t .01« 123 140 .140 -.147 -035 047
Энм (дяумторонн" .ее: ' í 342 ■ п 277 .255 789 .719
N к с1 И 62 62 <: 62 62 62
р53гшЛ Корреляция Пирсона пг" 919 1 -.269* 07 -.078 .311" 374" Í51*
Энэч (двужстороння- ООО 8И .035 547 547 .014 003 049
N б: »2 62 62 «2 »2 62 6? 62
Корреляция Пирсона ,Э2в" 123 26» 1 021 ■021 -.30»' Н>2' -.097
Знан СД(у1гтороинчг СЮ И 2 .035 «70 870 .015 .002 .454
N 61 »2 62 62 62 62 62 62 62
Мрачима Корреляция Пирсона C1J НО .071 .021 1 -l.ooo" .103 .085 .287*
Знм (Д|*-"1С0ННЯЯ) »22 777 .547 .870 соо 427 512 023
N 62 »2 62 62 62 62 62 62 62
женщина Корреляция Пирсона -.013 •.КО •07» -.021 1.0 DO" 1 ■ 103 -.085 : 17"
Зн» (д«у«торонняя) 277 .547 .670 oca .427 512 023
N 62 »2 62 62 62 62 6/ 62 62
Возраст Корреляция Пирсона -,43б"~] ■ Ш .31Г 309" 103 103 1 -.327 034
Зна* (двукторонняг 000 255 .014 015 4i7 .27 310 /96
N 62 »2 62 62 62 62 62 62 62
Папиллома Корреляция Пиргона .454" -035 -.374" .382 .15 -C>i>í -.327" 1 -.134
Эн» (дплтооонняя) но '89 .001 .002 512 512 .010 ,29Ь
N б: • 62 62 2 62 62 62 62
ПЗЗПР Корреляция Пирсона •2»7 947 Í5I' -.097 287' • 17" .034 -135 1
Эн?4 (двусторонняя' »1» .71» .04« 464 о:з .023 т ,:»б
N 62 »2 62 62 62 62 62 62 62
* Корреляция значима на урощ 0 П| (дауисторонияя) ' t леляция эначи**э на уроаме 0 05 (двусторонняя)
Рисунок 2. Корреляция по Пирсону ПЗЗПР и папилломы с молекулярно-биологическими маркерами и основными клинико-демографическими факторами у пациентов ПККР
Источник: составлено авторами
Рисунок 3. А. ВПЧ - ПККР: возраст пациента старше 60 лет, плохое состояние полости рта, имеет вредные привычки; Б. ВПЧ + ПККР: возраст пациента младше 60 лет, относительно хорошее состояние полости рта, не имеет вредные привычки. Источник: составлено авторами
Наличие большего количества поражений слизистой полости рта у пациентов с ВПЧ - ПККР может быть связано с относительно более высокой частотой курения, злоупотребления алкоголем и сопутствующими заболеваниями. Большинство пациентов с плохим здоровьем полости рта составляли мужчины с вредными привычками, которые не посещали стоматолога и не проходили осмотр полости рта в течение последних 24 месяцев. Кроме того, ВПЧ-отрицательный статус был связан с более высо-
кой распространенностью вредных привычек и поздней диагностикой с большим размером опухоли, что указывает на то, что пациенты не проходили регулярные стоматологические осмотры. Аналогичным образом, курение сигарет (32,3 %) и употребление алкоголя (19,4 %) были наиболее распространены среди ВПЧ-отрицательных пациентов. В ВПЧ-положительной группе количество пациентов с вредными привычками было несколько меньше, из них 8,1 % курили сигареты, 4,9 % употребляли алкоголь (рисунок 4).
Столбчвты диагрш
Столбчатм ди*гр«|ш»
Алкоголь ■нет ■Д.
Курение ■ Нет ■Д.
ВПЧ етвтус
ВПЧ ететуе
Рисунок 4. Распределение пациентов по ВПЧ статусу в зависимости от наличия курения (а) и употребления алкоголя (б). Источник: составлено авторами
Клиническое течение и прогноз ПККР
могут зависеть от нескольких факторов, таких как продолжительность инфекции ВПЧ, гормональный и иммунный статус пациента, молекулярный профиль опухоли, здоровье полости рта,
Таблица 3. Частота встречаемости отвлеченных факторов зависимости от статуса ВПЧ
а также определенные социальные привычки и наличие сопутствующих заболеваний. В этом плане изучена частота встречаемости отвлеченных факторов у пациентов ПККР в зависимости от статуса ВПЧ (Таблица 3).
ПККР в
у пациентов
Признаки ВПЧ «+» ПККР ВПЧ «-»ПККР
Стоматологичесое состояние Хорошее Плохое
Папилломы Часто Редко
ПЗЗПР Редко Часто
Локализация опухоли в ротоглотке Небные миндалины, основание языка, Во всех частях
Этиологический фактор ВПЧ генотип 16 Курение, алкоголь и неизвестные
Возраст 20-60 40-80
Пол > 60 % мужчины Мужчины, женщины
Курение Нет или редко Часто
Алкоголь Нет или редко Часто
Продолжительность предъявления Длинная Короткая
стоматологических признаков
Гиперсаливация Редко Часто
а
Посещаемость к стоматологу Регулярная Нерегулярная
Боль Нет Да
Функция полости рта Не нарушена Нарушена
Клиническое течение Неясное Ясное
Гиперэкспрессия р161Ж4а Да Нет
Мутация генов онкосупрессора (ТР53, СЛШ2А) Не характерна Характерна
Иммунотолерантная микросреда Редко Часто
опухоли
Оральная инфекция ВПЧ Характерна Не характерна
Получение полной дозы вакцинации Снижает риск Не связано
против ВПЧ (возраст 9-26 лет) развития заболевания
Поздная диагностика Редко Часто
Прогноз Хороший Плохой
Общее состояние пациента (ЕСОО) < 2 балл > 2 балл
Иммунный статус Низкий Не имеет существенной связи
Источник: составлено авторами
Обсуждение
Потрясающие совершенствования в технологиях молекулярной и системной биологии в сочетании с мощными новыми подходами к обработке огромных массивов данных подняли медицинскую онкологию на новую высоту. Тем не менее, стратегия ранней диагностики и скрининга злокачественных опухолей включает в себя выявление и устранение их предшественников как важный неотъемлемый компонент. В этом спектре выявление предраковых заболеваний, приводящих к ПККР, остается сегодня одной из главных проблем. Трудности и проблемы скрининга ПККР связаны с отсутствием предшествующих поражений и длительным латентным периодом между воздействием ВПЧ и началом заболевания [9-11]. Благодаря своей интерационной способности полость рта всегда потенциально может захватывать различные биологические и химические канцерогены. Тем не менее, ротоглотка представляет собой спей-серную и выходящую часть полости рта, которая благодаря своей кооперационной сдерживающей функции предотвращает дальнейшее перемещение канцерогенов по желудочно-кишечному тракту и даже дыхательным путям. Таким образом, слизистые оболочки полости рта и ротоглотки всегда подвергаются воздействию различных канцерогенных факторов (в том числе ВПЧ-инфекции), что, несомненно, приводит к развитию предраковых поражений, даже злока-
чественных опухолей, если вовремя не принять необходимые меры. Соответственно, каждое потенциально злокачественное поражение, возникающее в полости рта, может играть важную роль в инициации не только ПККПР, но и ПККР.
В настоящее время прогнозирование риска трансформации ПЗЗПР остается серьезной проблемой в клинической практике, а это, в свою очередь, снижает шансы раннего выявления этиологически связанных злокачественных опухолей. Ни один из изучаемых биомаркеров, кроме оральной эпителиальной дисплазии, не используется в рутинной клинической практике нигде в мире для прогнозирования риска трансформации субпопуляции клеток ПЗЗПР. Несмотря на внедрение инновационных подходов в молекулярной онкологии, изучение OED при ПЗЗПР является одним из основных приоритетов. OED имеет прогностическую ценность при стратификации риска трансформации, поскольку более высокие уровни дисплазии имеют значительно более высокую частоту развития ПККПР (OEDI [слабая] < OEDII [средняя] < OEDIII [тяжелая]). Но, к сожалению, это понятие применимо только к ПККПР. Следовательно, какая связь между ПЗЗПР и ПККР, которая неизвестна большинству исследователей. На что следует обратить внимание помимо оральной ВПЧ-инфекции для прогностической оценки риска развития и раннего выявления ПККР. Действительно, адаптивный им-
мунитет организма способен бороться со многими патогенными инфекциями, в связи с этим одним из перспективных методов оценки групп высокого риска является серологическое исследование сывороточных антител к белкам ВПЧ 16 (Е6 / 7) [12]. Такой подход может позволить выявить лиц, входящих в группу риска, до про-грессирования заболевания. Хотя эти антитела отражают кумулятивное воздействие ВПЧ 16 на организм и не являются специфичными для анатомической локализации. Все методы визуализации слизистой оболочки и мазок на цитологическое исследование имеют ограничения в скрининге ПККР, поскольку многие опухоли возникают в глубине крипт миндалин и поэтому плохо видны при оценке поверхности [13; 14]. С этой точки зрения критически важно изучение различных типов поражений, встречающихся в полости рта, не только при оценке риска развития ПККПР, но и в отношении ПККР.
Исходя из существующей проблемы и естественности, в ходе исследования была изучена взаимосвязь ПЗЗПР, стоматологического статуса полости рта с молекулярно-биологи-ческими и клиническими характеристиками ПККР. Ограниченное количество пациентов и частота выявленных поражений полости рта могут снизить статистическую надежность результатов данного исследования, но на основании этих скромных результатов мы попытались импровизировать связь между ПККР и поражениями полости рта. Было обнаружено, что ВПЧ-отрицательный статус связан с плохим стоматологическим статусом, вредными привычками и поздней диагностикой заболевания, что указывает на то, что пациенты не проходили регулярные стоматологические осмотры. Кроме того, у 17,7 % (6 / 34) пациентов группы ВПЧ- ПККР были клинически диагностированы ПЗЗПР. Хотя пациенты с ВПЧ+ПККР имели относительно хороший стоматологический статус, у 32,2 % (9/28) пациентов были обнаружены папилломы в полости рта и ротоглотки. Корреляционный анализ Пирсона показал, что папилломы положительно коррелируют с повышенной экспрессией р1б11дк4в(р < 0,001), белком р53№ (р = 0,002) и мужским полом (р = 0,512). ПЗЗПР показал слабую положительную корреляцию с РБ-Ы (р = 0,719) и белком р53м (р = 0,251), мужским полом (р = 0,023) и возрастом (р = 0,796). Судя
по всему, наличие ПЗЗПР в полости рта свидетельствует о пропорционально более высоком уровне воздействия химических канцерогенов или их сочетания с другими типами факторов риска, однако возникновение карциному происходит в наиболее благоприятной зоне со расслабленной молекулярной и иммунологической защитой. Конечно молекулярные предраковые аберрации полости рта трудно зафиксировать de novo или in situ, так как эти молекулярные изменения могут возникнуть в любом месте клинически нормальной слизистой оболочки полости рта или ротоглотки, помимо участков ПЗЗПР. Основная суть данного исследования заключается в том, что оценка экспрессии белков pl6INK4a/PD-Ll/p53w/p53M в тканях ПЗЗПР или клинически нормальной слизистой оболочке полости рта может быть полезным каркасом для формирования риска развития ПККР и ПККПР. Потому что эти белки, в зависимости от уровня экспрессии, информируют о содержании системы контроля регуляции клеточного цикла и стабильности генома, активации пути апоптоза в противоопухолевых иммунных клетках. Кроме того, результаты исследований, связанных с изучением прогностической роли экспрессии этих белков у больных ПККР, и выводы изучения корреляции их экспрессии с ПЗЗПР могут стать толчком к лучшему пониманию этого вопроса.
Заключение
В настоящее время многие исследования утверждают, что прогностическая оценка риска развития ПККР и ПККПР является стратегией единого формата. Регулярная стоматологическая проверка дает возможность динамической оценки стоматологического статуса, выявления и устранения модифицирующих факторов риска и предраковых заболеваний и подтверждает, что она является одним из наиболее эффективных методов скрининга и ранней диагностики ПККР. Однако, учитывая глобальную эпидемию инфекционной ПККР, своевременное получение полной дозы вакцины против ВПЧ может предотвратить дальнейшее распространение заболевания, что является важным компонентом общей стратегии первичной профилактики этого заболевания. Более того, молекулярные аберрации, связанные с карциномой, могут возникать в любом месте клинически нормальной слизистой оболочки полости рта и ротоглотки,
Ш
V
помимо участков ПЗЗПР (феномен «изменение поля»). Оценка экспрессии белков р161Ж4а/РБ-Ь1/р53№/р53м у лиц с высоким риском ПККР и ПККПР может помочь идентифицировать молекулярные предикторы, перекрестно-связанные с будущей карциномой.
Список источников
1. Ferris R. L., Westra W. Oropharyngeal Carcinoma with a Special Focus on HPV-Related Squamous Cell Carcinoma // Annu Rev Pathol. - 2023. - № 18. -P. 515-535.-DOLIO.1146/annurev-pathmech-dis-031521-041424.
2. Lechner M., Liu J., Masterson L., Fenton T. R. HPV-associated oropharyngeal cancer: epidemiology, molecular biology and clinical management // Nat Rev Clin Oncol. - 2022. - Vol. 19(5). - P. 306-327.-DOLIO. 1038/s41571-022-00603-7.
3. Van der Waal I. Oral leukoplakia; a proposal for simplification and consistency of the clinical classification and terminology // Med Oral Patol Oral Cir Bucal. - 2019. - Vol. 24(6). - P. 799-803. -DOI: 10.4317/medoral.23372.
4. Warnakulasuriya S., Kujan O., Aguirre-Urizar J. M. et al. Oral potentially malignant disorders: A consensus report from an international seminar on nomenclature and classification, convened by the WHO Collaborating Centre for Oral Cancer // Oral Dis. - 2021. - Vol. 27(8). - P. 1862-1880. -DOI: 10. Ill 1/odi. 13704.
5. Nikitakis N. G., Pentenero M., Georgaki M. et al. Molecular markers associated with development and progression of potentially premalignant oral epithelial lesions: Current knowledge and future implications // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. - 2018. - Vol. 125(6). - P. 650-669. - DOI: 10.1016/j.oooo.2018.03.012.
6. Kujan O., Idrees M., Anand N, Soh В., Wong E., Farah C. S. Efficacy of oral brush cytology cell block immunocytochemistry in the diagnosis of oral leukoplakia and oral squamous cell carcinoma // J Oral Pathol Med. - 2021. - Vol. 50(5). - P. 451-458. -DOLlO.llll/jop.13153.
7. Lewis J. S. Jr., Beadle В., Bishop J. A. et al. Human papillomavirus testing in head and neck carcinomas: guideline from the College of American Pathologists // Arch Pathol Lab Med. - 2018. - Vol. 142(5). P. 559-597. - DOI: 10.5858/arpa.2017-0286-CP.
8. El-Naggar A. K., Chan Ж. C., Takata Т., Grandis
J. R., Slootweg P. J. The fourth edition of the head and neck World Health Organization blue book: editors' perspectives // Hum Pathol. - 2017. - № 66. - P. 10-12. -D01:10.1016/j.humpath.2017.05.014.
9. Agelaki S., Boukovinas I., Athanasiadis I., et al. A systematic literature review of the human papillomavirus prevalence in locally and regionally advanced and recurrent/metastatic head and neck cancers through the last decade: The «ALARM» study //CancerMed. -2024. - Vol. 13(3). - DOI: 10.1002/ cam4.6916.
10. Стукань А. И., Порханов В. А., Бодня В. H. Клиническая значимость Р16-позитивного статуса и высокой пролиферативной активности у пациентов с орофарингеальной плоскоклеточной карциномой // Сибирский онкологический журнал. - 2020. - № 19(2). - С. 41-48. - DOI: 10.21294/1814-4861 -2020-19-2-41 -48.
11. Пхешхова Б. F., Мудунов А. М., Азизян Р. И. и др. Оценка распространенности ВПЧ-положительного плоскоклеточного рака ротоглотки на примере отдельной выборки в Российской Федерации // Опухоли головы и шеи. - 2022. -№ 12(1).-С. 72-78.-DOI: 10.17650/2222-14682022-12-1-72-78.
12. D'Souza G., Tewari S. R, Troy Т. et al. Prevalence of oral and blood oncogenic human papillomavirus biomarkers among an enriched screening population: Baseline results of the MOUTH study // Cancer. -2023. - Vol. 129( 15). - P. 23 73-23 84. - DOI: 10.1002/ cncr.34783.
13. Morand G. В., Diaconescu A., Ibrahim I. et al. Molecular prognostic indicators in HPV-positive oropharyngeal cancer: an updated review // Clin Exp Metastasis. - 2022. - Vol. 39(3). - P. 407-416. -DOI: 10.1007/sl0585-022-10148-9.
14. Ferrando-Diez A., Pavon M. A., Cirauqui В., Alemany L., Mesia R. How to prevent human pap-illomavirus-related oropharyngeal cancer? // Curr Opin Oncol. - 2023. - Vol. 35(3). - P. 145-150. -DOI: 10.1097/CCO.000000000000093 7.
References
1. Ferris, R. L., Westra, W. (2023). Oropharyngeal Carcinoma with a Special Focus on HPV-Relat-ed Squamous Cell Carcinoma. Annu Rev Pathol., 18, 515-535, DOI: 10.1146/annurev-pathmech-dis-031521-041424.
2. Lechner, M., Liu, J., Masterson, L., Fenton, T. R. (2022). HPV-associated oropharyngeal can-
cer: epidemiology, molecular biology and clinical management. Nat Rev Clin Oncol, 19(5), 306-327, DC)I:10.1038/s41571-022-00603-7.
3. Van der Waal, I. (2019). Oral leukoplakia; a proposal for simplification and consistency of the clinical classification and terminology. Med Oral Patol Oral Cir Bucal, 24(6), 799-803, DOI: 10.4317/med-oral.23372.
4. Warnakulasuriya, S., Kujan, O., Aguirre-Urizar, J. M. et al. (2021). Oral potentially malignant disorders: A consensus report from an international seminar on nomenclature and classification, convened by the WHO Collaborating Centre for Oral Cancer. Oral Dis, 27(8), 1862-1880, D01:10.1111/odi.l3704.
5. Nikitakis, N. G., Pentenero, M., Georgaki, M. et al. (2018). Molecular markers associated with development and progression of potentially premalignant oral epithelial lesions: Current knowledge and future implications . Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol, 125(6), 650-669, DOI: 10.1016/j. oooo.2018.03.012.
6. Kujan, O., Idrees, M., Anand, N, Soh, B., Wong, E., Farah, C. S. (2021). Efficacy of oral brush cytology cell block immunocytochemistry in the diagnosis of oral leukoplakia and oral squamous cell carcinoma. J Oral Pathol Med, 50(5), 451-458, D01:10.1111/jop.l3153.
7. Lewis J. S. Jr., Beadle B., Bishop J. A. etal. (2018). Human papillomavirus testing in head and neck carcinomas: guideline from the College of American Pathologists. Arch Pathol Lab Med, 142(5), 559597, DOI: 10.5858/arpa.2017-0286-CP.
8. El-Naggar, A. K., Chan, JK. C., Takata, T., Grandis, J. R, Slootweg, P. J. (2017). The fourth edition of the head and neck World Health Organization blue book: editors' perspectives. Hum Pathol, 66, 10-12, D01:10.1016/j.humpath.2017.05.014.
9. Agelaki, S., Boukovinas, I., Athanasiadis, I., et al. (2024). A systematic literature review of the human papillomavirus prevalence in locally and regionally advanced and recurrent/metastatic head and neck cancers through the last decade: The «ALARM» study. Cancer Med, 13(3), D01:10.1002/cam4.6916.
10. Stukan', A. I., Porhanov, V. A., Bodnya, V. N. (2020). Clinical significance of P16-positive status and high index of proliferative activity in patients with oropharyngeal squamous cell carcinoma. Siberian journal of oncology, 19(2), 41-48, DOI: 10.21294/1814-4861 -2020-19-2-41 -48.
11. Pkheshkhova, B. G., Mudunov, A. M., Azizyan, R. I., Pak, M. B., Ishchenko, K. B. (2022). Estimation of the prevalence of HPV-positive squamous cell carcinoma of the oropharynx on the example of a separate sample in the Russian Federation. Head and Neck Tumors (HNT), 12(1), 72-78, DOI: 10.17650/2222-1468-2022-12-1-72-78. (In Russian).
12. D'Souza, G., Tewari, S. R, Troy, T. et al. (2023). Prevalence of oral and blood oncogenic human papillomavirus biomarkers among an enriched screening population: Baseline results of the MOUTH study. Cancer, 129(15), 2373-2384, D01:10.1002/ cncr.34783.
13. Morand, G. B., Diaconescu, A., Ibrahim, I. et al. (2022). Molecular prognostic indicators in HPV-positive oropharyngeal cancer: an updated review. Clin Exp Metastasis, 39(3), 407-416, DOI: 10.1007/ S10585-022-10148-9.
14. Ferrando-Diez, A., Pavon, M. A., Cirauqui, B., Alemany, L., Mesia, R. (2023). How to prevent human papillomavirus-related oropharyngeal cancer? Curr Opin Oncol, 35(3), 145-150, DOI: 10.1097/ CCO.0000000000000937.
ЖАЛПАК; ЖАСУШАЛЫ АУЫЗ-Ж¥ТК;ЫНШАК; КАРЦИНОМА КЕ31НДЕ АУЫЗ ЦУЫСЫНЫЦ ЬЩТИМАЛ К;АТЕРЛ1 АУРУЛАРЫ Д. Ш. Полатова1'2, А. Ю. Мадаминов2*, К. Э. Шомуродов2, Д. А. Ибрагимова2, А. И. Нуржабов2, И. К. Асамеддинов2, Л. А. Ахмадбоев2
1 Республикальщ балалар онкологиясы, гематология жэие клииикальщ иммунология орталыгы,
Озбекстан Республикасы, Ташкент 2 Ташкент мемлекетпк стоматологияльщ Институты, Озбекстан Республикасы, Ташкент
*Корреспондент автор
Ацдатпа
Зерттеудщ мацсаты - ауыз куысыньщ клиникальщ диагностикаланган ьщтимал катерл1 ауруларымен орофарингеальды скамозды жасушальщ карциноманьщ байланысын зерттеу.
ddicmepi. Зерттеуге2015 жылдан2020жылгадешнп кезецдереспубликальщмамандандырылган онкология жэне радиология гылыми-ирактикальщ медицинальщ орталыгында жэне оньщ Ташкент калалык, Самарканд облыстьщ филиалдарында емдеуден откен T1-4N0-3M0 жалпак жасушалы карциномасы бар 62 пациент енпзшдг Иммуногистохимия кемепмен формалинмен бектлген жэне парафинге куйылган iciK улгшершдеп pl6INK4a, PD-L1 жэне Р53 W/M (W - жабайы Typi; m - мутантты Typi) акуыздарынын экспрессиясы зерттелдг Иммуногистохимия pl6ink4a адам папилломавирусыныц мэртебесш аньщтау уипн пайдаланылды. Ауыз-жуткыншак жалпак; жасушалы карциномасы бар зерттелген емделушшерде ауыз куысынын клиникальщ диагностикаланган ьщтимал катерл1 ауруларыныц табиги тарихы жэне олардыц молекулальщ маркерлермен Пирсон корреляциясы багаланды.
Нэтижелер. Пациенттердщ 9,7 % - 6 (6 / 62) PZZPR, ал 14,5 % - 9 (9 / 62) ауыз куысынын папилломасы аньщталды. Барльщ ауыз куысынын ауруларыныц улплер1 адам папилломавирусы Tepic тобына, ал папилломалар адам папилломавирусы оц тобына жатады (р < 0,001). ауыз куысынын ьщтимал катерл1 аурулары PD-L1 (р = 0,719) - мен элаз оц корреляцияга ие, р53ш-мен орташа он (р = 0,251), ерлер жынысымен орташа оц (р = 0,023) жэне жаспен элаз оц корреляцияга ие (р = 0,796). Папиллома оц адам папилломавирусы кушмен куит оц корреляцияга ие (р < 0,001), орташа он корреляцияга ие p53W (р = 0,002) жэне элаз оц еркек корреляциясы (р = 0,512).
Кррытынды. Ауыз куысыныц ьщтимал катерл1 ауруларыныц тшдершдеп немесе клиникальщ калыпты ауыз куысыныц шырышты кабыгындагы pl6ink4a/PD-Ll/P53w/p53M акуыздарынын экспрессиясын багалау ауыз куысыныц жалпак жасушалы карциномасыныц даму каупш калыптастыру уипн пайдалы т1рек болуы мумкш.
Ту Hin свздер: ауыз-ж\тщыншацтыц жалпац жасушалы карциномасы, адам папилломасы вирусы, ауыз куысыныц ьщтимал цатерлi аурулары, pl6INK4a, PD-L1, р53.
ORAL POTENTIALLY MALIGNANT DISORDERS IN OROPHARYNGEAL SQUAMOUS
CELL CARCINOMA D. Sh. Polatova1'2, A. Yu. Madaminov2*, К. E. Shomurodov2, A. I. Nurzhabov2, N. K. Asameddinov2, D. A. Ibragimova2, L. A. Akhmadboev2
1 Republican Center for Pediatric Oncology, Hematology and Clinical Immunology;
Republic of Uzbekistan, Tashkent 2 Tashkent State Dental Institute; Republic of Uzbekistan, Tashkent *Corresponding author
Abstract
The purpose of the study is to investigate the relationships between oropharyngeal squamous cell carcinoma and clinically diagnosed potentially malignant diseases of the oral cavity.
Methods. The study included 62 patients with OPSCC T1-4N0-3M0 who were treated at the Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center of Oncology and Radiology and its Tashkent city and Samarkand regional branches from 2015 to 2020. Expression was studied using immunohistochemistry proteins pl6INK4a, PD-L1 and p53w/M (W - wild type; M - mutant type) in formalin-fixed and paraffin-embedded tumor samples. In these patients, the natural history of clinically diagnosed OPMDs and their Pearson correlation with molecular markers was assessed.
Results. 9.7 % (6 / 62) of patients were diagnosed with OPMDs, and 14.5 % (9/62) were diagnosed with oral papillomas. All OPMDs patterns belong to the HPV-negative group, and papillomas belong to the HPV-positive group (p < 0.001). OPMDs have a low positive correlation with PD-L1 (p = 0.719), a moderate positive correlation with p53M (p = 0.251), a moderate positive correlation with male gender (p = 0.023) and a low positive correlation with age (p = 0.796). Papilloma has a strong positive correlation
with positive HPV status (p<0.001), a moderate positive correlation with p53W (p = 0.002) and a low positive correlation with male gender (p = 0.512).
Conclusion. Assessing the expression of pl6INK4a/PD-Ll/p53w/p53M proteins in OPMDs tissues or clinically normal oral mucosa may be a useful framework for shaping the risk of developing OPSCC.
Keywords: oropharyngeal squamous cell carcinoma, human papillomavirus, oral potentially malignant disorders, pl6INK4a, PD-L1, p53.
АВТОРЛАР ТУРАЛЫ
Полатова Джамила Шагайратовна - медицина гылымыныц докгоры, Ташкент мемлекетпк сгоматологияльщ институтыныц «Онкология жэне медицинальщ радиология» кафедрасыныц профессоры, Республикальщ балалар гематологиясы, онкология жэне клиникальщ иммунология орталыгынын дирекгоры; e-mail: polatova.dj@gmail.com; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8128-2553. Мадаминов Ахмад Юлдашевич - Ташкент мемлекеток стоматологияльщ институтынын «Онкология жэне медицинальщ радиология» кафедрасыныц ассистент!; e-mail akhmad.madaminov@ inbox.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0064-3746.
Шомуродов Кахрамон Эркинович - медицина гылымыныц докгоры, Ташкент мемлекетпк стоматологияльщ институтыныц «Жак-бет хирургиясы» кафедрасыныц профессоры, Ташкент мемлекетпк стоматологияльщ институтыныц гылыми ж^мыс жэне инновациялар жоншдеп проректоры; e-mail: kahramon_sh@mail.ru.
Ибрагимова Дилором Абдулазизовна - Ташкент мемлекетпк стоматологияльщ институтынын «Онкология жэне медицинальщ радиология» кафедрасыныц ассистенп; e-mail: ibragimova.m.h@ gmail.com; ORCID: https://orcid.org/0009-0000-4488-7270.
Нуржабов Аббос Икрамович - Ташкент мемлекетпк стоматологияльщ институтыныц «Онкология жэне медицинальщ радиология» кафедрасыныц ассистенп; e-mail: abbos.nurjabov@mail.ru. Асамеддинов Нуриддин Камолович - Ташкент мемлекетпк стоматологияльщ институтынын онкология жэне медицинальщ радиология кафедрасыныц ассистенп; e-mail: nuriddinasamedinov@ yandex.ru.
Ахмадбоев Лазизбек Ахмадбек углы - Ташкент мемлекетпк стоматологияльщ институтынын «Онкология жэне медицинальщ радиология» кафедрасыныц клиникальщ ординаторы; e-mail: tdsi2016@mail.ru.
ОБ АВТОРАХ
Полатова Джамила Шагайратовна - доктор медицинских наук, профессор кафедры «онкологии и медицинской радиологии» Ташкентского государственного стоматологического института, директор Республиканского центра детской гематологии, онкологии и клинической иммунологии; e-mail: polatova.dj@gmail.com; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8128-2553.
Мадаминов Ахмад Юлдашевич - ассистент кафедры «Онкологии и медицинской радиологии» Ташкентского государственного стоматологического института; e-mail akhmad.madaminov@inbox. ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0064-3746.
Шомуродов Кахрамон Эркинович - доктор медицинских наук, профессор кафедры «челюстно-лицевой хирургии» Ташкентского государственного стоматологического института, проректор по научной работе и инновациям Ташкентского государственного стоматологического института; e-mail: kahramon_sh@mail.ru.
Ибрагимова Дилором Абдулазизовна - ассистент кафедры «онкологии и медицинской радиологии» Ташкентского государственного стоматологического института; e-mail: ibragimova.m.h@gmail.com; ORCID: https://orcid.org/0009-0000-4488-7270.
Нуржабов Аббос Икрамович - ассистент кафедры «онкологии и медицинской радиологии» Ташкентского государственного стоматологического института; e-mail: abbos.nurjabov@mail.ru.
PJ ЖУРНАЛ КАЗАХСТАНСКО-РОССНЙСКОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА V -
Асамеддинов Нуриддин Камолович - ассистент кафедры онкологии и медицинской радиологии Ташкентского государственного стоматологического института; e-mail: nuriddinasamedinov@yandex.ru. Ахмадбоев Лазизбек Ахмадбек углы - клинический ординатор кафедры «онкологии и медицинской радиологии» Ташкентского государственного стоматологического института; e-mail: tdsi2016@mail.ru.
ABOUTAUTHORS
Polatova Jamila Shagairatovna - Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Oncology and Medical Radiology of the Tashkent State Dental Institute, Director of the Republican Center for Pediatric Hematology, Oncology and Clinical Immunology; e-mail: polatova.dj@gmail.com; ORCID: https://orcid. org/0000-0001-8128-2553.
Madaminov Ahmad Yuldashevich - Assistant at the Department of Oncology and Medical Radiology of the Tashkent State Dental Institute; e-mail: akhmad.madaminov@inbox.ru; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0064-3746.
Shomurodov Kakhramon Erkinovich - Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Maxillofacial Surgery of the Tashkent State Dental Institute, Vice-rector for Research and Innovation of the Tashkent State Dental Institute; e-mail: kahramon_sh@mail.ru.
Ibragimova Dilorom Abdulazizovna - Assistant of the Department of Oncology and Medical Radiology of the Tashkent State Dental Institute; e-mail: ibragimova.m.h@gmail.com; ORCID: https://orcid.org/0009-0000-4488-7270.
Nurzhabov Abbos Ikramovich - Assistant of the Department of Oncology and Medical Radiology of the Tashkent State Dental Institute; e-mail: abbos.nurjabov@mail.ru.
Asameddinov Nuriddin Kamolovich - Assistant of the Department of Oncology and Medical Radiology of the Tashkent State Dental Institute; e-mail: nuriddinasamedinov@yandex.ru.
Akhmadboev Lazizbek Akhmadbek ugli - Clinical resident of the Department of Oncology and Medical Radiology of the Tashkent State Dental Institute; e-mail: tdsi2016@mail.ru.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Вклад авторов.
Д. Ш. Полатова: разработка концепции и дизайна исследования, руководство исследовательской группой, написание текста статьи, редактирование;
А. Ю. Мадаминов, А. В. Савкин, Д. А. Ибрагимова: анализ полученных данных, проведение статистического анализа, написание чернового варианта статьи; Финансирование. Отсутствует.
Статья поступила: 11.03.2024 Принята к публикации: 18.06.2024.
