CC BY
24
Потенциальная роль бета-блокаторов, препаратов магния при COVID-19-инфекции
Кежун Л.В., кандидат медицинских наук,
доцент кафедры общей врачебной практики и поликлинической терапии Гродненского государственного медицинского университета, Беларусь
Kezhun L.
Grodno State Medical University, Belarus
Potential role of beta-blockers and magnesium preparation for COVID-19 infection
Резюме. Предиктором тяжелого течения и летальности у пациентов с COVID-19-инфекцией является наличие коморбидности по сердечнососудистым заболеваниям (ССЗ). В то же время нельзя исключить вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений, имеющих прямую причинно-следственную связь с перенесенной SARS-CoV-2-инфекцией, например, аритмий, кардиомиопатий, сердечной недостаточности вследствие перенесенного миокардита, тяжелых пневмоний на фоне возникающей гипоксии, энергодефицита и электролитных нарушений (гипомагниемии). Возможно, ключевыми патогенетическими звеньями, связывающими коронавирусную инфекцию с ССЗ, является ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) и симпатоадреналовая система. В этой связи видится актуальным анализ исследований по применению бета-блокаторов - препаратов, направленных на снижение активности РААС и симпатоадреналовой системы, в частности по использованию карведилола с антиоксидантными свойствами, местным противовоспалительным эффектом и способностью подавлять апоптоз кардиомиоцитов для терапии пациентов с COVID-19-инфекцией. Ключевые слова: COVID-19, бета-блокаторы, карведилол, магний.
Медицинские новости. — 2021. — №12. — С. 16-20. Summary. A predictor of severe course and mortality in patients with COVID-19 infection is the presence of comorbidity for cardiovascular diseases (CVD). At the same time, the likelihood of developing cardiovascular complications that have a direct causal relationship with the transferred SARS-CoV-2 infection cannot be ruled out. For example, arrhythmias, cardiomyopathies, heart failure due to myocarditis, severe pneumonia against the background of hypoxia, energy deficiency and electrolyte disturbances Hypomagnesemia). It seems relevant to analyze studies on the use of beta-blockers - drugs aimed at reducing the activity of the RAAS and the sympathoadrenal system, in particular, on the use of carvedilol with antioxidant properties, local anti-inflammatory action and the ability to suppress cardiomyocyte apoptosis for the treatment of patients with COVID-19 infection. Keywords: COVID-19, beta-blockers, carvedilol, magnesium.
Meditsinskie novosti. - 2021. - N12. - P. 16-20.
В условиях продолжающейся мировой пандемии COVID-19-инфекции, вызванной коронавирусом SARS-ОоУ-2, вопросы патогенеза и лечения являются приоритетным направлением, требующим поиска потенциально эффективных методов предотвращения тяжелых последствий и смертельных исходов возникшего заболевания. Предикторами тяжелого течения и летальности при 00VID-19-инфекции являются прежде всего сопутствующие заболевания: сердечно-сосудистые (ССЗ) - летальность 10,5%, заболевания легких (6,3%), сахарный диабет (7,3%), злокачественные новообразования (7,2%), а также возраст >65 лет (3-11%), мужской пол (3,6%). Согласно исследованиям, около 50% пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, имеют мультиморбидность, частота которой увеличивается до 72% при тяжелом течении 00VID-19 [3, 26, 39]. Причины смертности больных 00VID-19: в 53% -дыхательная недостаточность, в 33% -сочетание дыхательной и сердечной недостаточности (СН), в 7% - СН [26].
Несмотря на тропизм коронавиру-са SARS-CoV-2 к легочной ткани, при 00VID-19-инфекции имеется высокий
риск развития полиорганной недостаточности, в том числе из-за поражения сердечно-сосудистой системы (ССС) с развитием острого 00VID-19-ассоциированного сердечно-сосудистого синдрома [16]. Кардиальные проявления острого 00VID-19-ассоциированного сердечно-сосудистого синдрома, согласно исследованию N.S. Hendren и соавт., представлены аритмиями (фибрилляцией предсердий, желудочковой тахикардией и фибрилляцией желудочков), острым миокардиальным повреждением, фульминантным миокардитом, выпотным перикардитом, тампонадой сердца, артериальными и венозными тромботическими нарушениями в виде острого коронарного синдрома (ОКС), инсульта, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), тромбоза глубоких вен [16].
В настоящее время механизмы повреждения сердца, связанные с 00VID-19-инфекцией, продолжают изучаться. Согласно имеющимся данным, можно определить, что SARS-CoV-2 токсемия запускает воспалительный каскад, сопровождающийся снижением экспрессии белка ангиотензин-превращающего фермента II типа (АПФ2) в кардиомио-
цитах, развитием цитокинового шторма, дисфункцией макро- и микрососудистого русла, способствует развитию дисфункции миокарда, эндотелиальной дисфункции и СН, нарушениям ритма сердца [45].
Одним из патогенетических механизмов 00VID-19 является дисрегуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), сопровождающаяся повышением выработки и активности локального ангиотензина (АТ) II в легочной ткани, ввиду изменения экспрессии АПФ2, а также активация симпатической нервной системы со стресс-индуцированным выбросом в кровь катехоламинов, ведущая к ва-зоспазму, гипоперфузии/ишемии миокарда и жизнеугрожающим аритмиям на ряду с развитием электролитного дисбаланса, содействующего развитию и поддержанию тахиаритмий [45].
На данный момент не существует специфических рекомендаций по профилактике и/или лечению нарушений ритма и проводимости сердца у пациентов с 00VID-19. Препараты для первичной и вторичной профилактики ССЗ (аспирин, статины, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ) было предложено
использовать в качестве самостоятельной и обязательной терапевтической стратегии у пациентов с коронавирусной инфекцией SARS-CoV-2.
Таким образом, учитывая патогенетические звенья развития, течения COVID-19-инфекции и ее отдаленных последствий (постковидный синдром), видится актуальным рассмотреть группу бета-блокаторов как потенциально возможную при данной патологии.
Учитывая коморбидный фон, развитие электролитных нарушений при COVID-19, применение препаратов магния может оказать полезное влияние при и после COVID-19-синдроме. Ионы магния, как известно, угнетают вазомоторный центр и передачу нервного импульса в вегетативных ганглиях и адренергических синапсах, оказывают метаболическое, нормализующее действие на обменные и электролитные процессы в ишемизированных тканях [1, 2].
СОМй-19-инфекция: роль магния
Недавнее исследование, проведенное в Сингапуре, подчеркивает потенциальную роль магния в улучшении результатов лечения COVID-19 [13]. В ко-гортное исследование были включены 43 пациента с COVID-19 в возрасте 50 лет и старше. В опытной группе 17 человек получали 150 мг магния, 1000 МЕ витамина D3 и 500 мкг витамина В12 один раз в день, а 26 пациентов не получали эти препараты и составили контрольную группу. Исходные демографические характеристики существенно не различались между группами. Пациенты, которые получали магний с витамином D3 и В12, имели на 87% меньший риск потребности в кислородной терапии и на 85% меньший риск потребности в интенсивной терапии. Более того, у больных, не получавших витаминно-минеральную добавку, потребность в кислородной терапии на протяжении всей госпитализации была в 3,5 раза выше по сравнению с теми, кто получал витаминно-минеральную добавку (61,5% против 17,6%, р=0,006). Авторы пришли к выводу, что добавление магния, витамина D3 и В12 у пациентов с ^Ю-19 было связано со значительным улучшением течения заболевания [13].
Известно, что магний является необходимым макроэлементом для клеток и тканей, участвует во многих физиологических процессах, обеспечивающих нормальную жизнедеятельность организма. Он обладает антиаритмическим эффектом, участвует в регуляции сокра-
тительной функции миокарда, обеспечении энергетического, пластического, электролитного обмена в организме человека [1, 2, 4, 27, 32].
Согласно исследованиям, магний важен для активации витамина D [35], а дефицит магния и витамина D в настоящее время интерпретируется рядом исследователей как потенциальная причина развития иммунной дисфункции, цитокиновой бури и диссеминированной внутрисосудистой коагуляции у пациентов с COVID-19 [13]. Исследования показали, что свободный внутриклеточный магний снижает выработку воспалительных цитокинов моноцитами, регулирует цитотоксические функции естественных киллеров (NK) и CD8+ Т-клеток [31], а при его уменьшении ухудшаются их цитолитические ответы, что, по мнению авторов, играет важную роль в развитии и прогрессировании COVID-19-инфекции, увеличивает риск цитокинового шторма в легких [48].
Дефицит магния, согласно исследованиям, увеличивает восприимчивость эндотелиальных клеток к окислительному стрессу, способствует эндоте-лиальной дисфункции [41], тогда как прием магния приводит к улучшению функции эндотелия, в частности у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) [29].
В экспериментальных исследованиях было показано, что магний обладает эффективным антитромботическим действием и снижает смертность при индуцированной тромбоэмболии легочной артерии у мышей. В клинических исследованиях установлено, что низкий уровень магния в сыворотке крови ассоциирован с повышенным риском тромбообразования и замедлением фибринолиза [10, 15], что предполагает увеличение риска развития диссемини-рованной внутрисосудистой коагулопа-тии у пациентов с cOviD-19-инфекцией при дефиците магния.
Доступные данные показывают, что у больных COVID-19 наблюдается дефицит магния и фосфатов, тесно коррелирующий с тяжестью заболевания и требующий коррекции, особенно в группах риска по его развитию, включая пожилой возраст (особенно у мужчин), сахарный диабет, ожирение, использование диуретиков, наличие ССЗ [20, 36]. Проведенные ранее исследования показали, что у 57% пациентов, инфицированных SARS, определялась гипомагниемия [7]. Среди больных от-
делений интенсивной терапии частота встречаемости клинической гипомагни-емии (менее 0,85 ммоль/л) составляет 50-60%, у пациентов с сахарным диабетом - 25% [16, 28].
По данным исследования SHIP (Study of Health in Pomerania), низкий уровень магния в плазме крови ассоциирован с более высокой общей и сердечнососудистой смертностью. Так, у пациентов с уровнем Mg<0,73 ммоль/л смертность как от всех причин, так и от сердечно-сосудистых была достоверно выше (10,95 смертей и 3,44 смертей на 1000 человеко-лет соответственно) в сравнении с уровнем Mg в крови >0,73 ммоль/л (1,45 смертей от всех причин и 1,53 смертей от сердечно-сосудистых причин на 1000 человеко-лет) [25]. В проведенном исследовании указывается, что установленная взаимосвязь оставалась статистически достоверной после корректировки по ряду факторов сердечно-сосудистого риска, в том числе артериальной гипертензии и антигипер-тензивной терапии, включавшей прием диуретиков (log-rank-test p=0,0001 для смертности от всех причин и р=0,0174 для сердечно-сосудистой смертности).
В клинической практике выбор препарата магния для включения в схему лечения пациентов будет определятся его биодоступностью. Научные данные свидетельствуют о лучшей биодоступности органических солей магния. Так, аспарагиновая кислота обладает выраженной способностью повышать проницаемость мембран для ионов магния, а также активно участвует в синтезе АТФ [12].
Магния аспартат дигидрат Магнелэнд отечественного производства (СП ООО «ФАРМЛЭНД», Республика Беларусь) является хорошо растворимым соединением, быстро всасывается в тонкой кишке и проникает в клетки. Этому процессу также способствует небольшое количество витамина В6, который входит в состав Магнелэнда и участвует во многих метаболических процессах. Суточная физиологическая потребность магния составляет 400 мг/день (или 5 мг/кг массы тела) и предполагает длительный прием препарата Магния аспартата дигидрат (до 2 месяцев) по 2 таблетки три раза в день до полного восполнения его уровня в плазме крови и насыщения тканевых депо магнием [2].
Таким образом, имеющиеся результаты ряда исследований подчеркивают значимость коррекции дефицита магния
| Влияние бета-адреноблокаторов на РААС и COVID-19 [заимствовано, 37]
у пациентов с COVID-19-инфекцией на всех этапах ее лечения, а также нацеливают на профилактические меры предупреждения развития гипомагниемии и ее негативных последствий, особенно у коморбидных больных с сердечно-сосудистой патологией, сахарным диабетом, ожирением путем использования препаратов магния в частности отечественного препарата «Магнелэнд».
СОШ-19-инфекция: роль и выбор бета-блокатора, акцент на карведилол
Действие бета-блокаторов, в первую очередь, связано с тем, что они предупреждают токсическое действие катехоламинов. Бета-адренорецепторы распространены в большинстве клеток и тканей организма. Поэтому помимо снижения частоты сердечных сокращений, улучшения наполнения миокарда, антиаритмического действия, антиише-мического действия, снижения уровня ренина существует еще целый ряд дополнительных действий, которые иногда называют плеотропными, а иногда это просто новые эффекты, открывающиеся в связи с изучением функций и механизмов действия бета-адренорецепторов.
Более десяти аргументов в пользу назначения бета-блокаторов пациентам
при COVID-19-инфекции приводит в своем исследовании N. Vasanthakumar [37]. Автор акцентирует внимание на роли данной группы препаратов и отдельных его представителей - карведилола, про-пранолола, окспреналола - в снижении заболеваемости и смертности у пациентов с COVID-19, по предотвращению или уменьшению острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и других осложнений путем уменьшения экспрессии противовоспалительных цитокинов IL-1 ß, IL-6, TNF -а, IFN-y, генов MUC5AC и MUC5AB, гиперкоагуляции, отека легких, ингибирования протеаз SARS-CoV-2 и ряда других механизмов [37], представленных на рисунке [заимствовано, 37].
Недавно проведенные исследования показали, что бета-адреноблокаторы снижают смертность у пациентов с септическим шоком [33], оказывают положительный эффект у лиц с ОРДС и респираторной недостаточностью [5, 11, 22].
Бета-адреноблокаторы, как известно, за счет своего ингибирующего действия на симпатическую нервную систему негативно регулируют высвобождение ренина юкстагломерулярными клетками почек и снижают при этом активность РААС (см. рисунок), кото-
рая играет ключевую роль в развитии COVID-19-инфекции. Применение бета-адреноблокаторов, по мнению ряда авторов, может снижать проникновение в клетки SARS-CoV-2 за счет снижения экспрессии рецепторов ACE2 и CD147 в различных клетках организма [44].
Так, в исследовании C. Wu и соавт. с использованием вычислительного метода были проанализированы некоторые потенциальные молекулы, которые можно использовать для лечения COVID-19. Высказано предположение о том, что бета-адреноблокатор окспренолол потенциально ингибирует SARS-CoV-2 папаин-подобную протеазу (PLpro), а карведилол - может ингибировать SARS-CoV-2 3-химотрипсиноподобную протеазу [43].
В исследовании Y Zhou и соавт. с использованием рационального сетевого подхода были проанализированы свойства 135 препаратов и также выделены 16 «потенциальных препаратов, которые можно использовать при лечении COVID-19». Одним из упомянутых препаратов был альфа-бета-адреноблокатор карведилол [50].
Важно отметить, что карведилол ингибирует инфламмасому NLRP3 - мульти-
протеиновый комплекс, который играет важную роль в системе врожденного иммунитета, активация этого комплекса участвует в патогенезе воспалительных заболеваний [42]. Ингибирование ин-фламмасомы NLRP3 приводит к уменьшению воспаления за счет снижения нижестоящих эффекторов NLRP3, IL-1 и IL-8 и является еще одним положительным аргументом применения данного препарата при COVID-19. Противовоспалительные эффекты карведилола наблюдались в исследованиях как in vitro, так и in vivo, в которых показано, что он ингибирует активацию Т-клеток, подавляя активность NF -кВ [46]. Кроме того, в отличие от других бета-блокаторов карведилол оказывает местный противовоспалительный эффект, уменьшая инфильтрацию нейтрофилами зоны повреждения за счет подавления экспрессии молекул адгезии, активируемой свободными радикалами [14]. Несколько исследований in vivo и in vitro продемонстрировали кар-диопротекторный, нефропротекторный и гепатопротекторный эффекты карведи-лола, и эти эффекты не зависят от его бета-адреноблокирующих свойств [23].
Карведилол, как известно, - неселективный бета-адреноблокатор со свойствами периферического вазодила-татора, обусловленными сопутствующим антагонизмом к а1-адренорецепторам, обладающий мощными антиоксидант-ными свойствами. Особенностью карведилола является наличие в его молекуле карбазольной группы, которая определяет его уникальность среди других бета-адреноблокаторов по способности химическим путем «улавливать» свободные радикалы (прежде всего супероксидного аниона) [40].
Известны положительные результаты использования карведилола при лечении хронической СН (ХСН), ИБС, нарушениях ритма. Карведилол достаточно эффективен в подавлении жизнеопасных желудочковых аритмий у пациентов с ХСН [21], что является результатом его р- и а1-адреноблокирующей активности, нормализации вегетативной регуляции ритма сердца и антиоксидантного эффекта. В исследованиях USCP и CAPRICORN карведилол снижал частоту внезапной смерти на 56% и 26% соответственно [8, 24]. По имеющимся данным, частота встречаемости аритмий среди всех пациентов с COVID-19 составляет 16,7%, достигая 44,4% у тяжелых коморбидных больных отделений интенсивной терапии. Синусовая тахикардия является рас-
пространенным симптомом у лиц после COVID-19-инфекции [39, 49].
Сегодня не существует специфических рекомендаций по профилактике и/или лечению нарушений ритма и проводимости сердца у пациентов с COVID-19. Согласно рекомендациям Американского колледжа кардиологов (ACC), с учетом воздействия SARS-CoV-2 на сердце больным с ССЗ и COVID-19 следует активно назначать статины, бета-блокаторы и ингибиторы РААС в зависимости от показаний в индивидуальном порядке для каждого пациента [б].
Так, установлено, что статины ин-гибируют белок MYD88, участвующий в воспалительном ответе при корона-вирусной инфекции, а также проявляют антиаритмический эффект и снижают вариабельность сердечного ритма у больных [9, 18, 34].
По имеющимся данным, в эквивалентных бета-блокирующих дозировках карведилол существенно превосходит пропранолол и метопролол в отношении предотвращения таких последствий экспериментального ишемического/ реперфузионного повреждения миокарда, как его некроз, систолическая дисфункция, жизнеугрожающие аритмии [47]. Указанные эффекты карведилола ассоциируются со свойственным только ему блокированием выделения активированными нейтрофилами супероксидных анионов [38]. Согласно результатам исследования, карведилол угнетает индуцируемую свободными радикалами экспрессию апоптозопосредующих белков: Fas-протеина, TNF -а - в отличие от пропраналола предотвращает апоптоз миокарда, что определяет возможность его использования у пациентов с COVID-19 и повреждениями миокарда [8]. Патологический апоптоз кардиомиоцитов при COVID-19-инфекции индуцирован внутриклеточным ацидозом и образованием свободных радикалов кислорода, которые разрушают фос-фолипидный слой клеточных мембран в условиях значительного снижения энергообеспечения, синтеза АТФ, клеточного метаболизма [19].
В Республике Беларусь зарегистрирован препарат Карвелэнд (карведилол) (СП ООО «ФАРМЛЭНД», Республика Беларусь), который нашел широкое применения у пациентов сердечно-сосудистой патологией. Удобные дозы выпуска Карвелэнда (карведилола) - 6,25 мг 12,5 мг и 25 мг - позволяют обеспечить удобный режим подбора и титрования
у пациентов с СН в сложных клинических ситуациях.
Заключение
Таким образом, принимая во внимание результаты имеющихся исследований, использование бета-блокаторов, в частности отдельных представителей -пропранолол, карведилол, окспреналол, при COVID-19-инфекции у пациентов с сердечно-сосудистой патологией и постковидными проявлениями является патогенетически обоснованным, направленным на снижение активности РААС посредством воздействия на симпатоадреналовую систему, провос-палительных цитокинов и ряда других механизмов развития и прогрессирова-ния коронавирусной инфекции, может снизить заболеваемость и смертность у пациентов с COVID-19-инфекцией, предотвращая или уменьшая развитие ОРДС, септического шока, дыхательной недостаточности и других осложнений, таких как аритмии, Сн. Коррекция и профилактика электролитных нарушений - гипомагниемии, как важного звена патогенеза и высокой частоты встречаемости при COVID-19 инфекции, требует своевременного выявления и назначения препаратов, в частности Магнелэнда.
Использование альфа-бета-адрено-блокатора отечественного производства Карвелэнда (карведилола) с мощными антиоксидантными свойствами, местным противовоспалительным эффектом и способностью подавлять апоптоз кардиомиоцитов является потенциально эффективным и перспективным для предотвращения и купирования нарушений ритма и тяжелых осложнений COVID-19-инфекции, улучшения метаболических процессов в миокарде у пациентов с учетом индивидуального подхода на всех этапах ведения и реабилитации коронавирусной инфекции, особенно у коморбидных больных.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Трисветова Е.Л. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2012. - Т.8, №4. - С.545-553.
2. Шилов А.М., Осия А.О. // РМЖ. - 2014. - №2. -С.156-161.
3. Якубова Л.В., Кежун Л.В., Снежицкий В.А. // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2020. - Т.18, №4. - С.349-357. doi: http://dx.doi.org/10.25298/2221-8785-2020-18-4-349-357.
4. Якубова Л.В. // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2020. -Т.18, №6. - С.730-734.
5. Al-Qadi M.O., Kashyap R. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2015. - Vol.191. - P.1.
6. American College of Cardiology. ACC clinical
bulletin: cardiac implications of novel Wuhan Coronavirus (2019-nCoV). Published and accessed on: February 13, 2020.)https://www.acc.org/ Patients taking ACE-i and ARBs who contract COVID-19 should continue treatment, unless otherwise advised by their physician. Available at: https://newsroom.heart.org/ news/patients-taking-ace-i-and-arbs-who-contract-covid-19-should-continue-treatment-unless-otherwise-advised-by-their-physician (accessed: 20.05.20).
7. Booth S.M., Matukas L.M., Tomlinson G.A., et al // JAMA. - 2003. - Vol.289. - P.2801-2809. doi: 10.1001 / jama.289.21.J0C30885.
8. CAPRICORN Investigators. // Lancet. - 2001. -Vol.357. - P.1385-1390.
9. Chen W.R., Liu H.B., Sha Y, et al. // J. Am. Heart Assoc. - 2016. - Vol.5, Iss.11. - e003833. doi: 10.1161/JAHA.116.003833.
10. Cicek G., Acikgoz S.K., Yayla C., et al. // Coron Artery Dis. - 2016. - Vol.27, Iss.1. - P.47-51. doi: 10.1097/MCA.0000000000000318.
11. Coppola S., Froio S., Chiumello D. // Crit Care. -2015. - Vol.19, Iss.1. - P.119. doi: 10.1186/s13054-015-0803-2.
12. Coudray C., Rambeau M., Feillet-Coudray C. // Magnesium Res. - 2005. - Vol.18, N4. - P.215-223.
13. DiNicolantonio J.J., O'Keefe J.H. // Mo Med. -2021. - Vol.118, N1. - P.68-73.
14. Feuerstein G., Yue T-L., Ma Xo L., et al. // Progr. Cardiovasc. Dis. - 1998. - Vol.41, N1. - P.17-24.
15. Gromova O.A., Torshin IYu., Kobalava Zh.D., et al. // Cardiol. - 2018. - Vol.58. - P.22-35. doi. org/10.18087/cardio.2018.4.10106.
16. Guerrera M.P., Volpe S.L., Mao J.J. // Am. Fam. Physician. - 2009. - Vol.80, Iss.2. - P.157-162.
17. Hendren N.S., Drazner M.H., Bozkurt B., et al. // Circulation. - 2020. - Vol.141, Iss.23. - P.1903-1914. doi: 10.1161/circulationaha.120.047349.
18. Kow C.S., Hasan S.S. // Am. J. Cardiol. -2020. - Vol.134. - P.153-155. doi: 10.1016/j. amjcard.2020.08.004.
19. Li B., Yang J., Zhao F, et al. // Clin. Res. Cardiol. -
2020. - Vol.109, Iss.5. - P.531-538. doi: 10.1007/ S00392-020-01626-9.
20. Mick O., Foreman J., Kisters K. // J. Am. Coll. Nutr. - 2020. - P.1-9. doi:10.1080/07315724.2020. 1785971.
21. Munzel T // Schwartz Pharma, A.G. Manheim. -1997. - 39 p.
22. Noveanu M., Breidthardt T, Reichlin T, et al. // Crit. Care. -2010. -Vol.14, Iss.6. - P.198.
23. Ogrodovchik M., Detlaff K., Elinska A. // Mini Rev. Med. Chem. -2016. - Vol.16. - P.40-54. doi: 10.2174 / 1389557515666151016125948.
24. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N., et al. // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol.334. - P.1349-1355.
25. Reffelmann T, Ittermann T, Dörr M., et al. // Atherosclerosis. -2011. - Vol.219, Iss.1. - P.280-284. doi: 10.1016/j.ath-erosclerosis.2011.05.038.
26. Ruan Q., Yang K., Wang W., et al. // Intensive Care Med. - 2020. - Vol.46, Iss.5. - P.846-848. doi: 10.1007/s00134-020-05991-x.
27. Saris N.E., Mervaala E., Karppanen H., et al. // Clin. Chim. Acta. - 2000. - Vol.294. - P.1-2.
28. Schimatschek H.F, Rempis R. // Magnes Res. -2001. - Vol.4. - P.283-290.
29. Shechter M., Sharir M., Labrador M.J., et al. // Circulation. -2000. - Vol.102. - P.2353-2358. doi: 10.1161/01.cir.102.19.2353.
30. Sheu J.R, Hsiao G., Shen M.Y., et al. // Int. J. Hematol. - 2003. - Vol.77, Iss.4. - P.414-419. doi: 10.1007/BF02982655.
31. Shen-Delaland B., Lee FY, O'Connor G.M., et al. // Science (NY). - 2013. - Vol.341. - P.186-191.
32. Swaminathan R. // Clin. Biochem. Rev. - 2003. -Vol.24, Iss.2. - P.47-66.
33. Tan K., Harazim M., Tang B., et al. // Critical Care. - 2019. - Vol.23, Iss.1. - 298 p. doi: 10.1186/ s13054-019-2562-y.
34. Totura A.L., Whitmore A., Agnihothram S., et al. // MBio. - 2015. - Vol.6. - e00638-15.
35. Uvitonze A.M., Razzak M.S. // J. Am. Osteopath. Assoc. - 2018. - Vol.118, Iss.3. - P.181-189.
36. Van Kempen TATG, Deixler E. // Am. J. Physiol.
Endocrinol. Metab. - 2021. - Vol.320, Iss.1. - e2-e6. doi: 10.1152/ajpendo.00474.2020.
37. Vasanthakumar N. // Bioessays. - 2020. - Vol.42, Iss.11. - e2000094. doi: 10.1002/bies.202000094.
38. Waagstein I:, Bristow M.R., Swedberg K., et al. // Lancet. - 1993. -Vol.342. - P.1441-1446.
39. Wang D., Hu B., Hu C., et al. // JAMA. - 2020. -Vol.323, Iss.11. - P.1061-1069. doi: 10.1001/ jama.2020.1585.
40. Weglicki W.D. // Beringer Mannheim GmbH Ed. -1994. -31 p.
41. Wolf FI., Trapani V, Simonacci M., et al. // Magnesium Res. -2008. - Vol.21. - P.58-64.
42. Wong T, Li L.H., Rao YK., et al. // Immunol. -2018. - Vol.9. - 1920 p. https://doi.org/10.3389/ fimmu.2018.01920.
43. Wu C., Liu Y, Yang Y, et al. // Acta Pharm. Sin. B. - 2020. - Vol.10, Iss5. - P.766-788. doi: 10.1016/j. apsb.2020.02.008.
44. Xie W., Xie H., Liu IF, et al. // Br. J. Dermatol. -2013. - Vol.168, Iss.4. - P.739-748. doi: 10.1111/ bjd. 12193.
45. Xiong T.Y., Redwood S., Prendergast B., et al. // Eur. Heart J. - 2020. - Vol.41, Iss.19. - P.1798-1800. doi: 10.1093/ eurheartj/ehaa231.
46. Yang S.P., Ho L.J., Lin YL., et al. // Cardiovasc. Res. - 2003. - Vol.59. - P.776-86. doi: 10.1016/ S0008-6363(03)00459-0.
47. Yue TL., Wang X., Gu J.-L., et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1995. - Vol.273. - P.1442-1449.
48. Zheng M., Gao Y, Wang G., et al. // Cell. Mol. Immunol. - 2020. - Vol.17. - P.533-535. doi: 10.1038 / s41423-020-0402-2.
49. Zheng Y., Ma Y., Zhang J., et al. // Nat. Rev. Cardiol. - 2020. https://doi.org/10.1038/s41569-020-0360-5.
50. Zhou Y, Hou J., Shen Y, et al. // Cell. Discov. -2020. - Vol.6 - 14 p. https://doi.org/10.1038/s41421-020-0153-3.
Поступила 29.09.2021 г.
Продолжается подписка на I полугодие 2022 года!
Теперь можно, не выходя из дома, подписаться на бумажную версию журнала «Медицинские новости» на сайте www.mednovosti.by в разделе «Подписка»
Фрагмент каталога РУП «Белпочта» на I полугодие 2022 г. (стр. 128)
Индекс Наименование издания Периодичность Стоимость подписки, рублей
1 мес 3 мес 6 мес
74954 «Медицинские новости» для индивидуальных подписчиков 1 раз в месяц 12,53 37,59 75,18
749542 «Медицинские новости» для предприятий и организаций 1 раз в месяц 26,79 (НДС: 4,46) 80,37 (НДС: 13,38) 160,74 (НДС: 26,76)
Возможна подписка на журнал «Медицинские новости» и через магазин «БелСоюзПечать». Постоянно открыта подписка на электронную версию журнала «Медицинские новости» в формате pdf. Подробная информация - на сайте www.mednovosti.by в разделе «Подписка» и «Электронная подписка».
*
