CC BY
64DOI: 10.24412/2076-4189-2020-12313 Актуальные ВОПрОСЫ КарДИОЛОГИИ
Особенности поражения сердечно-сосудистой системы при коронавирусной инфекции. Место Р-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов
Ю.А. Карпов, И.А. Комиссаренко
Обсуждаются предположительные механизмы поражения сердечно-сосудистой системы при новой коронавирусной инфекции (СОУЮ-19), течение СОУЮ-19, прогноз, а также принципы ведения пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. На основании данных многочисленных исследований указывается на возможное положительное влияние Р-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов на исходы СОУЮ-19 у пациентов с артериальной гипертонией, ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью.
Ключевые слова: новая коронавирусная инфекция, артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, бисопролол, амлодипин.
Появление новой коронавирусной болезни 2019 г (COVID-19), вызванной коронавирусом 2-го типа, связанным с тяжелым острым респираторным синдромом (severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2, SARS-CoV-2), стало серьезной глобальной проблемой общественного здравоохранения. Хотя SARS-CoV-2 вызывает в первую очередь поражение органов дыхания, одновременное повреждение сердца нельзя игнорировать, поскольку оно может быть независимым предиктором неблагоприятных исходов.
В конце 2019 г. в Китайской Народной Республике произошла вспышка новой коронавирусной инфекции с эпицентром в городе Ухань. Всемирная организация здравоохранения 11 февраля 2020 г. определила официальное название инфекции, вызванной новым коронавирусом, -"coronavirus disease 2019", а 11 марта 2020 г. объявила COVID-19 пандемией.
Входными воротами возбудителя являются эпителий верхних дыхательных путей и эпителиоциты желудка и кишечника. Вирус проникает в клетки-мишени с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (АПФ2), при помощи трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа связывается с АПФ2, активирует S-белок. Основ-
Юрий Александрович Карпов - докт. мед. наук, профессор, рук. отдела ангиологии ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.
Ирина Арсеньевна Комиссаренко - докт. мед. наук, профессор кафедры поликлинической терапии ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" МЗ РФ. Контактная информация: Карпов Юрий Александрович, yuri_karpov@inbox.ru
ной и быстро достижимой мишенью SARS-CoV-2 являются альвеолярные клетки II типа легких, что определяет развитие диффузного альвеолярного повреждения. Имеются данные о специфическом поражении эндотелия сосудов, миокарда, почек и других органов. Клиническая картина COVID-19 аналогична таковой при других респираторных вирусах: лихорадка, обычно сухой кашель, слабость, а в более тяжелых случаях (5%) - одышка, легочное кровотечение, тяжелая лимфопения и почечная недостаточность. Симптомы заболевания в 80% случаев слабовыраженные. Диагноз при симптоматических случаях должен быть подтвержден тестированием на вирус с помощью полиме-разной цепной реакции мазка из носа. Внимание врачей привлекли осложнения этого заболевания со стороны сердечно-сосудистой системы. В исследовании, включавшем 138 пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19. у 16,7% развилась аритмия, а у 7,2% - острое повреждение миокарда [1]. По разным данным, летальность колеблется от 1 до 5%. К основным причинам смерти относят дыхательную недостаточность (-53%), сочетание дыхательной и сердечной недостаточности (-33%), сердечную недостаточность (-7%).
Предикторами неблагоприятного прогноза являются возраст старше 65 лет, сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, легких, злокачественные образования и иммуносупрессия. В ситуации пандемии, вызванной коронавирусной инфекцией, группу риска составляют пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), преимущественно с ишемической болезнью сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточностью (ХСН), артериальной гипертонией (АГ), сахарным диабетом (СД).
Появляется всё больше данных о том, что СОУЮ-19 у больных ССЗ характеризуется более тяжелым течением и худшим прогнозом [2]. Для СОУЮ-19 характерны также воспалительные изменения в миокарде с возникновением соответствующих осложнений (сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма и проводимости) [3]. При ретроспективном анализе данных историй болезни 99 больных ШУЮ-19 и пневмонией из стационара города Брешия (Италия) у 53 человек с заболеванием сердца (ХСН, фибрилляция предсердий или ИБС) отмечались более высокие уровни креатинина, NT-proBNP ^-концевой фрагмент предшественника мозгового натрийуретическо-го пептида), тропонина и прокальцитонина [4]. На фоне сопутствующих заболеваний сердца летальность и частота септического шока оказались существенно более высокими (36 против 15%; р = 0,02 и 11 против 0%; р = 0,02 соответственно) и имелась тенденция к более частому возникновению респираторного дистресс-синдрома, а также венозных и артериальных тромбозов. Наряду с возрастом летальность была достоверно выше при наличии ХСН, ИБС, СД, хронической болезни почек и более высоком уровне NTproBNP. В исследовании, проведенном в США (в клинике Нью-Йорка), у 5257 больных с гипоксемической острой дыхательной недостаточностью независимыми предикторами смерти в стационаре оказались возраст, наличие ИБС или ХСН [5].
Необходимо подчеркнуть, что к потенциально неблагоприятным последствиям может приводить отказ от использования или существенное снижение доз лекарственных средств, постоянно принимаемых пациентами по поводу заболеваний сердечно-сосудистой системы, так как из-за ШУЮ-19 повышается риск осложнений существующих ССЗ. Это касается прежде всего ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и Р-адреноблокаторов (БАБ) при ХСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка и у больных, недавно перенесших инфаркт миокарда (ИМ), препаратов для контроля ишемии миокарда, антиаритмических лекарственных средств, необходимых для предупреждения угрожающих жизни или тяжело протекающих нарушений ритма сердца, а также утраты контроля над артериальным давлением (АД) у больных АГ.
В настоящее время терапию ССЗ невозможно представить без БАБ, которые длительно применяются в кардиологической практике. В многочисленных исследованиях было установлено, что БАБ существенно снижают вероятность внезапной смерти, повторного ИМ и увеличивают продолжительность жизни у больных, перенесших ИМ. Р-адреноблокаторы значительно улучшают прогноз жизни больных с ХСН. В последние годы доказано, что предпочтение следует отдавать селективным БАБ, эффективность которых продемонстрирована в крупных клинических исследованиях. Такие данные были получены при использо-
вании бисопролола (Конкор), метопролола замедленного высвобождения, небиволола, карведилола. На эффект этих препаратов при стабильной стенокардии можно рассчитывать в том случае, когда при их приеме достигается отчетливый эффект блокады р-адренорецепторов. Для этого необходимо поддерживать частоту сердечных сокращений в покое в пределах 55-60 в 1 мин [6].
Преимуществом бисопролола является его амфифиль-ность, т.е. способность растворяться и в воде, и в липидах, препарат почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте вне зависимости от приема пищи. Бисо-пролол полностью выделяется почками, при этом 50% препарата метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, что дает возможность не корректировать дозу при нетяжелой патологии почек и печени, при тяжелой - максимальная суточная доза бисопролола составляет 10 мг. Благодаря продолжительному периоду полувыведения би-сопролол может применяться 1 раз в сутки, что повышает приверженность пациентов лечению.
В терапии ССЗ важное место принадлежит и блокато-рам кальциевых каналов (БКК). Они относятся к препаратам первой линии в терапии АГ и стабильной ИБС [7-11]. Амлодипин является наиболее хорошо изученным представителем класса дигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов в отношении неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (инсульт, госпитализация по причине стенокардии, реваскуляризация миокарда, сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность) у пациентов с АГ и ИБС [12-16].
Сочетание ШУЮ-19 и ССЗ создает сложности как в диагностике, так и в определении приоритетной тактики ведения и лечения таких пациентов, особенно на фоне дефицита информации и противоречивых данных в различных публикациях.
Учитывая желание снизить вероятность распространения инфекции и максимально защитить медицинский персонал, было рекомендовано ограничить плановые инструментальные обследования, в том числе инвазивные, у пациентов с ССЗ. Однако в острых ситуациях, когда без них нельзя обойтись, отказ от вмешательств может привести к ухудшению клинического течения заболевания и развитию осложнений [3].
К предположительным механизмам поражения сердечно-сосудистой системы можно отнести следующие [17]: 1) патологический системный воспалительный ответ, который проявляется цитокиновым штормом, вызванным дисбалансом ответа Т-хелперных клеток 1-го и 2-го типов, и приводит к полиорганной недостаточности, в том числе к поражению сердечно-сосудистой системы; 2) дыхательная дисфункция и гипоксия (окислительный стресс, внутриклеточный ацидоз и повреждение митохондрий), которые приводят к повреждению кардиомиоцитов; 3) дисбаланс между возросшими метаболическими потребно-
стями и снижением сердечного резерва; 4) риск разрыва атеросклеротической бляшки вследствие вирусиндуциро-ванного воспаления; 5) риск тромботических осложнений (на фоне прокоагулянтного и протромбогенного эффекта системного воспаления); 6) микроваскулярное повреждение вследствие гипоперфузии, повышенной сосудистой проницаемости, ангиоспазма, прямого повреждающего действия вируса на эндотелий коронарных артерий; 7) побочное действие лекарственных препаратов, применяемых для лечения COVID-19.
В ряде работ подчеркивается кальцийзависимый механизм репликации SARS-CoV-2. В этой связи обсуждается возможное положительное влияние БКК, в частности амлодипина [18, 19]. Так, в исследованиях на клеточных моделях было выявлено ингибирующее действие амлоди-пина на внутриклеточную репликацию вируса SARS-CoV-2 (рис. 1) [20].
Для COVID-19 характерны и неишемические причины повреждения миокарда, к которым относят миокардит, микроангиопатию с признаками воспаления и тромбоза, стрессорную кардиомиопатию (такоцубо), последствия инфекционного процесса (например, повреждение миокарда при сепсисе), массивную тромбоэмболию легочных артерий. Разграничение этих состояний важно для выбора подходов к лечению больного.
В "Руководстве по диагностике и лечению болезней системы кровообращения в контексте пандемии COVID-19" изложены основные принципы ведения пациентов с ССЗ [17].
Пациенты с АГ должны продолжать подобранную терапию, при необходимости следует проводить коррекцию АД у больных COVID-19, исходя из общих клинических рекомендаций. Желательно избегать избыточного снижения АД, особенно менее 110/70 мм рт. ст. Поскольку не установлен целевой уровень АД для больных COVID-19, то следует использовать стандартные целевые уровни АД для пациентов с учетом возраста и коморбидной патологии. Плановые визиты к терапевту и кардиологу при наличии технической возможности могут быть заменены на телемедицинские консультации и телемониторинг. Учитывая механизм действия коронавируса, появились работы, где указывается на нежелательность применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), однако на сегодняшний день связь тяжелого течения инфекции и плохого прогноза с приемом блокирующих РААС препаратов не доказана. Нужно собирать анамнез о приеме таких препаратов и рассматривать пациентов, находящихся на терапии ИАПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II, как группу риска, требующую более тщательного мониторинга состояния.
Пациенты с хронической ИБС и ХСН составляют группу риска тяжелого течения COVID-19 и смерти, а также обострения ранее стабильного состояния. На фоне воспаления,
Рис. 1. Ингибирующее влияние амлодипина на репликацию вируса SARS-CoV-2 в клетках линии Vero E6. (Адаптировано из [20].) а, г - SARS-CoV-2-нуклеопротеины; б, д -ядра клеток; в, е - SARS-CoV-2-нуклеопротеины и ядра клеток. Показаны внутриклеточные уровни нуклеопротеина SARS-CoV-2, меченного иммунофлюоресцирующими антителами, при воздействии амлодипина (а-в) или растворителя (г-е). Масштаб 400 мкм.
вызванного вирусом, сохраняется риск разрыва атеро-склеротической бляшки, тромбоэмболических осложнений, поэтому таким больным рекомендуется продолжать назначенную терапию, в том числе БАБ.
В настоящее время отсутствуют доказательства рисков, ассоциированных с приемом сердечно-сосудистых препаратов и вероятностью заражения коронавирусной инфекцией.
К сожалению, до сих пор нет одобренных препаратов для лечения или профилактики COVID-19. Многие исследования были сосредоточены на использовании против COVID-19 противомалярийных лекарственных средств, особенно тех, которые ранее показали эффективность против SARS-CoV и MERS-CoV (Middle East respiratory syndrome-related Coronavirus - коронавирус, связанный с ближневосточным респираторным синдромом), таких как хлорохин и гидроксихлорохин, по отдельности и в сочетании с азитромицином. Эти классы препаратов потенциально вызывают удлинение интервала QT, что может приводить к летальной аритмии. Нарушение ритма сердца часто наблюдается у пациентов с COVID-19, особенно в тяжелых случаях, и с большей вероятностью способствует высокому риску неблагоприятных исходов, поэтому аритмии следует рассматривать как одно из основных осложнений этой инфекции [21]. Прогноз у таких пациентов зависит от вида нарушений сердечного ритма и тяжести течения COVID-19 (более благоприятный прогноз - при легком и среднетя-желом течении инфекции) [3]. Мониторирование электрокардиограммы следует начинать уже на следующий день после первого приема противовирусных препаратов.
SARS-CoV-2 может непосредственно индуцировать повреждение кардиомиоцитов: после связывания с поверхностным рецептором АПФ2 на клеточных мембранах, расщепляя S-белок вируса и попав внутрь клетки, корона-вирусы размножаются с помощью ряда молекулярных механизмов хозяина, приводят к изменениям проводимости
Активация СНС
Юкстагломерулярные клетки в почках
Ренин
Ангиотензиноген
АнгиотензинI
Блокировка Активация
АПФ2
Ангиотензин(1-9)
Ангиотензин II
АПФ2
Ангиотензин(1-7)
Вазоконстрикция, воспалительный
Вазодилатация, противовоспалительный
SARS-CoV-2
. .Й Спайковый белок
Криопирин
Легочные Басигин альвеолярные эпителиоциты II типа
COVID-19
Гиперсекреция мокроты
Пневмония
Осложнения COVID-19
ОРДС
Острая дыхательная
недостаточность
Септический шок
Гиперкоагуляция
ТГВ/ТЭЛА
Отек легких
Гипоксемия
Рис. 2. Потенциальные механизмы влияния БАБ на течение СОУЮ-19. (Адаптировано из [27].) ТГВ - тромбоз глубоких вен, ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии.
и/или реполяризации и, следовательно, к развитию аритмии. Накопление ангиотензина II может вызывать фиброз миокарда и ремоделирование сердца, что также будет способствовать возникновению аритмий. У многих больных наблюдаются нарушения свертывающей и фибринолити-ческой систем, проявляющиеся гиперкоагуляцией и даже диссеминированным внутрисосудистым свертыванием.
Активация в-адренорецепторов играет важную роль в секреции интерлейкина-6 (ИЛ-6), а БАБ снижают экспрессию различных провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-1, ИЛ-1 в, ИЛ-6, фактор некроза опухоли а и интерферон-у. Кроме того, БАБ уменьшают цитокиновый шторм за счет снижения уровня провоспалительных цито-кинов [22].
Оказывая отрицательный хронотропный и инотропный эффект, БАБ способствуют уменьшению сердечного выброса, снижают активность РААС и центральную вазомоторную импульсацию, что приводит к снижению АД [23]. Антиише-мический эффект БАБ связан с уменьшением потребности миокарда в кислороде, удлинением периода диастолы, уменьшением постнагрузки на миокард вследствие снижения АД. Кроме того, БАБ обладают антиаритмическим эффектом: подавляют эктопическую активность в сердце и предотвращают возникновение электролитного дисбаланса - симпатикоиндуцированной гипокалиемии [23].
Последние данные свидетельствуют о том, что БАБ полезны при септическом шоке, а также снижают смертность при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС). И в ранее проведенных исследованиях БАБ также продемонстрировали благоприятный эффект у пациентов с ОРДС и дыхательной недостаточностью [24, 25].
При анализе двух когорт (880 больных; Германия, Нидерланды) было отмечено положительное влияние БАБ на исходы СОУЮ-19 у пациентов с ССЗ (меньше уровень
госпитальной летальности, ниже потребность в терапии в условиях реанимации) [26].
Р-адреноблокаторы как антагонисты р-адренорецеп-торов снижают симпатический тонус, который служит наиболее важным триггером аритмии.
Применение БАБ является оправданным в связи с механизмом их действия на симпатическую нервную систему (СНС), РААС и COVID-19 (рис. 2) [27].
За счет своего ингибирующего действия на СНС они уменьшают высвобождение ренина юкстагломерулярными клетками в почках. Ингибирование рецепторов АПФ2 влияет на вход в клетки SARS-CoV-2 и тем самым подавляет вирусную активность (доказано in vitro). В недавно проведенных работах было отмечено, что БАБ снижают смертность у пациентов с септическим шоком [28].
Кардиоселективные БАБ используются для лечения аритмий и показаны при удлинении интервала QT в связи с протоколами терапии COVID-19. p-адреноблокаторы снижали риск аритмии при подавлении симпатикоопо-средованных триггеров у 9 из 12 пациентов. В одном из исследований доказана эффективность бисопролола как кардиоселективного БАБ при удлинении интервала QT у пациентов с COVID-19 [29].
Благодаря высокой кардиоселективности бисопролола его прием у больных хроническим обструктивным бронхитом не сопровождался увеличением сопротивления дыхательных путей [30]. В то же время у пациентов, получавших атенолол и метопролол, наблюдалось достоверное снижение пиковой объемной скорости выдоха [31]. У больных СД назначение высокоселективных БАБ позволяет избежать увеличения риска гипогликемических состояний, связанного с блокадой р2-рецепторов печени и подавлением гли-когенолиза и глюконеогенеза [32]. Кроме того, кардиосе-
лективные БАБ в меньшей степени влияют на показатели липидного спектра плазмы крови.
Во время заболевания и после перенесенного COVID-19 пациентам с ССЗ и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) также показан прием БАБ. Совсем недавно опубликован обзор, в котором авторы проанализировали 23 наблюдательных и 14 рандомизированных клинических исследования, в которых отражено влияние БАБ на исходы течения ХОБЛ, а также указаны различия между отдельными препаратами этой группы [33]. Протокол этого обзора был ранее представлен в 2018 г., и поиски проводились с момента создания протокола до января 2021 г. в MEDLINE, Embase и CINAHL через Ovid и центральный регистр клинических исследований Cochrane Library [34]. В исследованиях изучалась связь между эффективностью БАБ у пациентов с ХОБЛ (определяли постбронхолитические объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и жизненную емкость легких) и клиническими исходами, безопасностью и качеством жизни. Согласно полученным данным, на фоне терапии БАБ риск обострения ХОБЛ снижался в сравнении с отсутствием терапии (отношение рисков 0,77; 95% доверительный интервал 0,70-0,85). Среди БАБ только с про-пранололом было связано относительное снижение ОФВ1 в сравнении с плацебо среди 199 пациентов. В заключение было отмечено, что классовый эффект БАБ (за исключением пропранолола) остается положительным у пациентов с ХОБЛ, продемонстрировано снижение частоты обострения заболевания, показателей смертности и улучшение качества жизни. Еще в одной работе отмечено, что применение БАБ, согласно рекомендациям пульмонологов и Европейского общества кардиологов, показано при лечении ХСН со сниженной фракцией выброса и ХОБЛ [35]. Это определяется уменьшением риска обострений как ХОБЛ, так и ССЗ путем подавления влияния адренергических и воспалительных эффектов, так как при обострении ХОБЛ наблюдается увеличение содержания катехоламинов, что повышает риск развития тахикардии, ишемии миокарда, в том числе увеличивает риск инсульта. В данном случае предпочтение следует отдавать высокоселективным БАБ (например, би-сопрололу).
Врачам необходимо оценивать возможные лекарственные взаимодействия при терапии ССЗ с учетом назначаемых при COVID-19 препаратов. Эксперты рекомендуют избегать сочетания антиаритмических препаратов IA, IC, III классов с такими антибактериальными препаратами, как азитромицин, кларитромицин, эритромицин, ципро-флоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, офлокса-цин, метронидазол, так как эти препараты способствуют удлинению интервала QT, что связано с повышением риска развития желудочковой тахикардии по типу "пируэт" [36].
У пациентов пожилого возраста с COVID-19 применение БКК ассоциировалось с достоверно более низкой смертностью, а применение БАБ или БКК - с меньшей
100 г^-—
eoR
5
<D
I 40 -*
л
m
20 -
0 10 20 30 40
Срок после поступления, дни
Нет антигипертензивной терапии Амлодипин
— Нифедипин
— Другие БКК
Другие антигипертензивные препараты
Рис. 3. Выживаемость среди пациентов с АГ (n = 90), госпитализированных по поводу COVID-19, в зависимости от получаемой терапии БКК [20]. Plog-rank = 0,034.
тяжестью течения COVID-19, в том числе выраженностью проявлений дыхательной недостаточности, определяемых как снижение сатурации менее 93% и увеличение частоты дыхательных движений более 30 в 1 мин, а также с улучшением лабораторных маркеров тяжести воспаления - уровня С-реактивного белка и лимфопении [37].
Данные ретроспективных исследований, включающих пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, свидетельствуют о потенциальном положительном влиянии амлодипина на исходы инфекции у пациентов с АГ. Так, L.K. Zhang et al. описывают меньшую частоту летальных случаев в группе амлодипина (6,7%; 3 из 44 пациентов) по сравнению с пациентами, не получавшими амлодипин (26,1%; 12 из 46 пациентов) (p < 0,05 после коррекции на пол и возраст) (рис. 3) [20].
В исследовании I. Solaimanzadeh, включавшем 65 больных АГ, госпитализированных по поводу COVID-19, 24 пациента получали терапию БКК (амлодипин или нифедипин), 41 пациент не принимал БКК. Терапия амлодипином или нифедипином ассоциировалась со значимо меньшей летальностью (14,6 vs 50,0%; p < 0,01) и потребностью в искусственной вентиляции легких (4,2 vs 39,0%; p < 0,01) [38].
Практический интерес также могут представлять данные IQVIA MIDAS, опубликованные в октябре 2020 г., по оценке взаимосвязи между антигипертензивной терапией и уровнем смертности от COVID-19 в первые 3 нед эпидемии в 30 странах мира. Доля пациентов, получавших терапию представителями различных классов препаратов анти-гипертензивной терапии, существенно различалась в разных странах. Так, например, доля пациентов, получавших БКК, была максимальной в Бельгии (37%) и минимальной в Японии (12%). В целом в странах с более высоким пока-
зателем назначения БКК, в том числе в комбинации с БАБ, отмечался более низкий уровень смертности от СОУЮ-19 в первые 3 нед с момента начала эпидемии в стране [39].
Фиксированная комбинация БАБ бисопролола и БКК амлодипина (Конкор АМ) позволяет потенциально влиять на многие звенья патогенеза и исходы АГ, ИБС, ассоциированных с СОУЮ-19, у этой категории пациентов. Использование фиксированных комбинаций - один из методов повышения приверженности пациентов с АГ антигипертен-зивной терапии, а в период пандемии чрезвычайно важно не прекращать назначенное лечение и контролировать АД и частоту сердечных сокращений.
В связи с опасностью заражения СОУЮ-19 рекомендуется организация региональных консультативных центров, проведение дистанционных консультаций, включая передачу электрокардиограммы для решения вопроса о терапии и принятия решения о маршруте госпитализации [40]. Для пациентов, выписанных из стационара и находящихся в стабильном состоянии, возможно использование дистанционных технологий [41].
Стремление уменьшить вероятность распространения инфекции и максимально обезопасить медицинский персонал лежит в основе рекомендаций по ограничению инструментальных исследований (особенно инвазивных) и инвазивного лечения ССЗ, которые возможно применять в тех случаях, когда без них нельзя обойтись и отказ от вмешательства приведет к существенному ухудшению клинического течения и прогноза заболевания [3]. Кроме того, особое внимание рекомендуется уделять больным с клиническими симптомами, характерными для возникновения аритмий, а также больным с рвотой, поносом, признаками сердечной или дыхательной недостаточности и дисфункцией других органов.
Рассматривая тактику ведения пациентов с ССЗ и СОУЮ-19, нельзя не затронуть вопросы реабилитации.
Коронавирусная инфекция действует по-разному на различные категории пациентов. Наиболее опасна эта инфекция для людей старше 65 лет и пациентов, страдающих хроническими заболеваниями, такими как СД, ССЗ, онкология и др. [42]. Для службы реабилитации СОУЮ-19 является новой проблемой, требующей изменения формата работы.
Опыт китайских коллег показывает, что реабилитационные программы должны быть начаты очень рано, еще в остром периоде [43, 44]. Раннее начало позволит сократить сроки госпитализации и улучшить функциональный исход. В клинических рекомендациях китайских специалистов предлагается достаточно простая программа реабилитации, направленная на тренировку мышц туловища и ног, а также тренировки с помощью дыхательных тренажеров. Учитывая простоту рекомендаций, они доступны для проведения специалистами инструкторами, методистами по лечебной физкультуре либо медицинскими сестрами
при отсутствии реабилитационной мультидисциплинарной бригады.
В настоящее время неизвестны долгосрочные последствия COVID-19, но данные предыдущих вспышек корона-вирусных инфекций свидетельствуют о нарушении функции органов дыхания, снижении физической активности, ухудшении качества жизни и эмоциональном расстройстве. У многих пациентов после тяжелой формы COVID-19 могут развиваться психологические, физические и когнитивные нарушения. Существует явная потребность в руководстве по реабилитации выживших после COVID-19. Группой экспертов в области реабилитации, спортивной и физической медицины, ревматологии, психиатрии, общей практики, психологии и специализированной боли из Медицинского реабилитационного центра обороны в Стэн-форд-холле (Defence Medical Rehabilitation Centre, Stanford Hall) (Великобритания) было разработано консенсусное заявление [45]. Было высказано предположение, что до 50% госпитализированных пациентов с COVID-19 могут нуждаться в постоянном уходе с целью улучшения долгосрочных результатов.
Планы реабилитационного лечения должны быть индивидуализированы в соответствии с потребностями пациента с учетом сопутствующих заболеваний. У пациентов с COVID-19 реабилитация должна быть направлена на облегчение симптомов одышки, улучшение деятельности сердечно-сосудистой системы, психологического состояния и качества жизни. Необходимо использовать средства индивидуальной защиты и соблюдать противоэпидемические правила для защиты персонала и пациентов от инфекции на всех этапах оказания помощи [46].
После перенесенной коронавирусной инфекции описывают симптомы, которые влияют на способность человека выполнять повседневную нагрузку и приводят к социальным ограничениям, такие как слабость, усталость, тревожное или подавленное настроение, сексуальная дисфункция, нарушения сна, нарушение памяти. Симптомы могут длиться от нескольких месяцев до многих лет после выздоровления. Реабилитационные мероприятия должны основываться на индивидуальных потребностях каждого пациента [47].
В зависимости от выявленных нарушений программа реабилитации включает в себя нейромоторную, нейро-психологическую реабилитацию [48]. В каждом конкретном случае эта реабилитация может проводиться в нескольких организационных формах: стационарно, амбулаторно или на дому. К основным принципам медицинской реабилитации больных COVID-19 следует отнести этапность, персонализированный подход, раннее начало, мультидисципли-нарность, непрерывный мониторинг состояния больного на протяжении всего реабилитационного процесса (в первую очередь параметров дыхательной и сердечно-сосуди-
стой систем), комплексный подход к построению программ реабилитации [49].
Программа физических тренировок у пациентов с ССЗ и СОУЮ-19 имеет свои особенности: начинать следует с нагрузки малой интенсивности, постепенно ее увеличивая. Физические тренировки осуществляются под контролем медперсонала (в том числе с применением методов телереабилитации). В дальнейшем больным рекомендуется тренироваться самостоятельно в домашних условиях. В качестве домашней тренировки может быть предложена дозированная ходьба по ровной местности, ходьба по лестнице, дыхательная гимнастика и т.д. На этом этапе важно обучить больного самоконтролю состояния и безопасности физических тренировок.
Реабилитационные мероприятия на амбулаторном этапе у больных ССЗ, перенесших СОУЮ-19, предусматривают продолжение лечебной физкультуры с целью восстановления работы дыхательной и сердечно-сосудистой систем, переход к длительным физическим тренировкам (на велотренажере и/или степ-нагрузки). Проблемы реабилитации после СОУЮ-19 будут приобретать всё большее значение по мере того, как поток пролеченных пациентов будет выписываться из больниц [50]. Важным аспектом реабилитации больных ИБС, АГ, ХСН после перенесенной коронавирусной инфекции является выполнение рекомендаций врача, продолжение приема препаратов, в первую очередь БАБ, а при сочетании с ХОБЛ - селективных препаратов (например, бисопролол).
Любой инфекционный процесс может спровоцировать развитие острого или обострение хронического заболевания, в том числе системы кровообращения. В связи с этим в процессе лечения СОУЮ-19 необходимо вовремя заподозрить возникновение или утяжеление ССЗ и соответствующим образом скорректировать проводимое лечение. У пациентов с ССЗ, особенно с АГ, ИБС, СД, имеется более высокий риск заражения коронавирусом и более высокий риск развития осложнений, прежде всего в старших возрастных группах. Такие пациенты нуждаются в постоянном мониторинге. В связи с введением временных ограничений возможны сложности с оказанием плановой помощи, а это, в свою очередь, может привести к поздней обращаемости и к увеличению числа госпитализаций.
Сочетание СОУЮ-19 и ССЗ неблагоприятно сказывается на течении и прогнозе каждого из этих заболеваний. В такой ситуации крайне важно, с одной стороны, сохранить эффективные подходы к профилактике и лечению сердечно-сосудистых осложнений, а с другой - быть готовым к более тяжелому течению СОУЮ-19.
После излечения СОУЮ-19 необходимо оценить последствия для сердечно-сосудистой системы и соответствующим образом скорректировать лечение, ориентируясь на существующие подходы к профилактике и лечению
различных ССЗ (каких-либо специфических вмешательств для больных, перенесших COVID-19, нет).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Varejao Strabelli TM, Uip DE. COVID-19 and the heart. Arquivos Brasileiros de Cardiologia 2020 Apr;114(4):598-600.
2. Явелов И.С. COVID-19 и сердечно-сосудистые заболевания. Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний 2020;8(27):4-13.
3. European Society of Cardiology. ESC Guidance for the diagnosis and management of CV disease during the COVID-19 pandemic. Last updated on 10 June 2020. Available from: https://www. escardio.org/Education/COVID-19-and-Cardiology/ESC-COVID-19-Guidance Accessed 2021 Jun 10.
4. Inciardi RM, Adamo M, Lupi L, Cani DS, Di Pasquale M, Tomasoni D, Italia L, Zaccone G, Tedino C, Fabbricatore D, Curnis A, Faggiano P Gorga E, Lombardi C, Milesi G, Vizzardi E, Volpini M, Nodari S, Specchia C, Maroldi R, Bezzi M, Metra M. Characteristics and outcomes of patients hospitalized for COVID-19 and cardiac disease in Northern Italy. European Heart Journal 2020 May;41(19):1821-9.
5. Cummings MJ, Baldwin MR, Abrams D, Jacobson SD, Meyer BM, Balough EM, Aaron JG, Claassen J, Rabbani LE, Hastie J, Hoch-man BR, Salazar-Schicchi J, Yip NH, Brodie D, O'Donnell MR. Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study. The Lancet 2020 Jun;395(10239):1763-70.
6. Карпов Ю.А. Лечение больных стабильной стенокардией: к выходу новых рекомендаций ВНОК. Российский медицинский журнал 2008;16(21):1379-81.
7. Министерство здравоохранения РФ; Российское кардиологическое общество. Клинические рекомендации. Артериальная гипертония у взрослых. МКБ-10: I10, I11, I12, I13, I15. Год утверждения: 2020. Возрастная категория: взрослые. Год окончания действия: 2022. М., 2020. 107 с. Доступно по: http:// cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/687 Ссылка активна на 10.06.2021.
8. Williams B, Mancia G, Spiering W, Rosei EA, Azizi M, Burnier M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T, Mah-foud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Rus-chitzka F, Schmieder R, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desormais I; Authors/Task Force Members. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. Journal of Hypertension 2018 Oct;36(10):1953-2041.
9. Williams B, Mancia G, Spiering W, Rosei EA, Azizi M, Burnier M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T, Mah-foud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitz-ka F, Schmieder R, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desormais I; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2018 Sep;39(33):3021-104.
10. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Bren-tano C, Prescott E, Storey RF, Deaton C, Cuisset T, Agewall S, Dickstein K, Edvardsen T, Escaned J, Gersh BJ, Svitil P, Gilard M, Has-dai D, Hatala R, Mahfoud F, Masip J, Muneretto C, Valgimigli M, Achenbach S, Bax JJ; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: the Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2020 Jan;41(3):407-77.
11. Министерство здравоохранения РФ; Российское кардиологическое общество. Клинические рекомендации. Стабильная ишемическая болезнь сердца. МКБ 10: I20.0, I20.1, I20.8, I20.9, I25.0, I25.1, I25.2, I25.3, I25.4, I25.5, I25.6, I25.8, I25.9. Возраст-
/—
ная категория: взрослые. Год утверждения: 2020. М., 2020. 114 с. Доступно по: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/133 Ссылка активна на 10.06.2021.
12. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GB, Miller ME, Riley W. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation 2000 Sep;102(13):1503-10.
13. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza D, Berman L, Shi H, Buebendorf E, Topol EJ; CAMELOT Investigators. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004 Nov;292(18):2217-25.
14. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O'Brien E, Ostergren J; ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. The Lancet 2005;366:895-906.
15. Williams B, Lacy PS, Thom SM, Cruickshank K, Stanton A, Collier D, Hughes AD, Thurston H, O'Rourke M; CAFE Investigators; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006 Mar;113(9):1213-25.
16. Leenen FH, Nwachuku CE, Black HR, Cushman WC, Davis BR, Simpson LM, Alderman MH, Atlas SA, Basile JN, Cuyjet AB, Dart R, Felicetta JV, Grimm RH, Haywood J, Jafri SZA, Proschan MA, Thadani U, Whelton PK, Wright JT; Antihypertensive and Lipid-Low-ering Treatment to Prevent Heart Attack Trial Collaborative Research Group. Clinical events in high-risk hypertensive patients randomly assigned to calcium channel blocker versus angioten-sin-converting enzyme inhibitor in the antihypertensive and li-pid-lowering treatment to prevent heart attack trial. Hypertension 2006 Sep;48(3):374-84.
17. Шляхто Е.В., Конради А.О., Арутюнов Г.П., Арутюнов А.Г., Бау-тин А.Е., Бойцов С.А., Виллевальде С.В., Григорьева Н.Ю., Ду-пляков Д.В., Звартау Н.Э., Козиолова Н.А., Лебедев Д.С., Маль-чикова С.В., Медведева Е.А., Михайлов Е.Н., Моисеева О.М., Орлова Я.А., Павлова Т.В., Певзнер Д.В., Петрова М.М., Реб-ров А.П., Ситникова М.Ю., Соловьева А.Е., Тарловская Е.И., Трукшина М.А., Федотов П.А., Фомин И.В., Хрипун А.В., Чес-никова А.И., Шапошник И.И., Явелов И.С., Яковлев А.Н. Руководство по диагностике и лечению болезней системы кровообращения в контексте пандемии COVID-19. Российский кардиологический журнал 2020;25(3):129-48.
18. Crespi B, Alcock J. Conflicts over calcium and the treatment of COVID-19. Evolution, Medicine, and Public Health 2021 Nov;9(1):149-56.
19. Straus MR, Bidon M, Tang T, Whittaker GR, Daniel S. FDA approved calcium channel blockers inhibit SARS-CoV-2 infectivity in epithelial lung cells. bioRxiv 2020. Available from: https://doi. org/10.1101/2020.07.21.214577 Accessed 2021 Jun 10.
20. Zhang LK, Sun Y, Zeng H, Wang Q, Jiang X, Shang X, Wu Y, Li S, Zhang Y-L, Hao Z-N, Chen H, Jin R, Liu W, Li H, Peng K, Xiao G. Calcium channel blocker amlodipine besylate therapy is associated with reduced case fatality rate of COVID-19 patients with hypertension. Cell Discovery 2020;(6):96. Available from: https:// www.nature.com/articles/s41421-020-00235-0.pdf?origin=ppub Accessed 2021 Jun 10.
21. Bhatla A, Mayer MM, Adusumalli S, Hyman MC, Oh E, Tierney A, Moss J, Chahal AA, Anesi G, Denduluri S, Domenico CM, Arkles J, Abella BS, Bullinga JR, Callans DJ, Dixit S, Epstein AE, Frankel DS, Garcia FC, Kumareswaram R, Nazarian S, Riley MP, Santangeli P,
Schaller RD, Supple GE, Lin D, Marchlinski F, Deo R. COVID-19 and cardiac arrhythmias. Heart Rhythm 2020 Sep;17(9):1439-44.
22. Vasanthakumar N. Beta-adrenergic blocker treatment as a potential treatment for COVID-19 patients. BioEssays 2020 Nov;42(11):e2000094.
23. Park CS, Lee HY Clinical utility of sympathetic blockade in cardiovascular disease management. Expert Review of Cardiovascular Therapy 2017 Mar;15(4):277-88.
24. Al-Qadi MO, Kashyap R. Effect of chronic beta blockers use on sepsis-related acute respiratory distress syndrome. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2015;191:A1602.
25. Noveanu M, Breidthardt T, Reichlin T, Gayat E, Potocki M, Parg-ger H, Heise A, Meissner J, Twerenbold R, Muravitskaya N, Me-bazaa A, Mueller C. Effect of oral beta-blocker on short and long-term mortality in patients with acute respiratory failure: results from the BASEL-II-ICU study. Critical Care (London, England) 2010;14(6):R198.
26. Pinto-Sietsma SJ, Flossdorf M, Buchholz VR, Offerhaus J, Blei-jendaal H, Beudel M, Volders PGA, Ter Bekke RMA, Dormans T Zwetsloot PP, de Jager P, Massberg S, Ramer P, Wendtner C, Hoffmann E, Rothe K, Feihl S, Kessler T, Pinto YM, Schunkert H. Antihypertensive drugs in COVID-19 infection. European Heart Journal. Cardiovascular Pharmacotherapy 2020 Nov;6(6):415-6.
27. Vasanthakumar N. Can beta-adrenergic blockers be used in the treatment of COVID-19? Medical Hypotheses 2020 Sep;142:109809.
28. Tan K, Harazim M, Tang B, Mclean A, Nalos M. The association between premorbid beta-blocker exposure and mortality in sepsis - a systematic review. Critical Care (London, England) 2019 Sep;23(1):298.
29. Heriansyah T, Nur Chomsy I, Febrianda L, Hadi TJ, Wihastuti TA. The potential benefit of beta-blockers for the management of COVID-19 protocol therapy-induced QT prolongation: a literature review. Scientia Pharmaceutica 2020 Nov;88(4):55.
30. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Роль Р-адреноблокаторов в снижении симпатического тонуса у больных артериальной гипертонией. Атмосфера. Новости кардиологии 2018;3:3-9.
31. Кукес В.Г., Остроумова О.Д., Мамаев В.И., Ватутина А.М., Абакумов Ю.Е., Зыкова А.А. Эффективность и безопасность различных Р-блокаторов у пациентов с изолированной систолической гипертонией и сопутствующими сахарным диабетом и обструктивными болезнями легких. Терапевтический архив 2003;75(8):43-7.
32. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Применение Р-блокаторов в лечении больных артериальной гипертонией: новые возможности и перспективы. Русский медицинский журнал 2005;13(19):1265-9.
33. Gulea C, Zakeri R, Alderman V, Morgan A, Ross J, Quint JK. Beta-blocker therapy in patients with COPD: a systematic literature review and meta-analysis with multiple treatment comparison. Respiratory Research 2021 Feb;22(1):64.
34. Gulea C, Zakeri R, Quint JK. Effect of beta-blocker therapy on clinical outcomes, safety, health-related quality of life and functional capacity in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD): a protocol for a systematic literature review and me-ta-analysis with multiple treatment comparison. BMJ Open 2018 Nov;8(11):e024736.
35. Mandiricha T, Rochmanti M. A novel pleiotropic effect of beta-blockers: useful or not? Systematic Reviews in Pharmacy 2020 Sep-Oct;11(9):178-86.
36. COVID-19 Drug Interactions. Liverpool Drug Interactions Group. Detailed recommendations for interactions with experimental COVID-19 therapies. Updated 19 April 2021. Available from: https://www.covid19-druginteractions.org Accessed 2021 Jun 2021.
37. Yan F, Huang F, Xu J, Yang P, Qin Y Lv J, Zhang S, Ye L, Gong M, Liu Z, Wei J, Xie T, Xu KF, Gao GF, Wang FS, Cai L, Jiang C. Antihy-pertensive drugs are associated with reduced fatal outcomes and
improved clinical characteristics in elderly COVID-19 patients. Cell Discovery 2020 Oct 29;6(1):77.
38. Solaimanzadeh I. Nifedipine and amlodipine are associated with improved mortality and decreased risk for intubation and mechanical ventilation in elderly patients hospitalized for COVID-19. Cureus. 2020 May 12;12(5):e8069.
39. Singh S, Widrich C, Nap M, Schokker E, Zwinderman AH, Pin-to-Sietsma SJ. Antihypertensives and their relation to mortality by SARS-CoV-2 infection. Journal of Medical Virology 2021 Apr;93(4):2467-75.
40. Гриневич В.Б., Губонина И.В., Дощицин В.Л., Котовская Ю.В., Кравчук Ю.А., Педь В.И., Сас Е.И., Сыров А.В., Тарасов А.В., Тарзиманова А.И., Ткачева О.Н., Трухан Д.И. Особенности ведения коморбидных пациентов в период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Национальный консенсус 2020. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2020;19(4):135-72.
41. Ma C, Cong Y, Zhang H. COVID-19 and the digestive system. The American Journal of Gastroenterology 2020 Jul;115(7):1003-6.
42. World Health Organization. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): situation report, 46. 2020. Available from: https://apps.who.int/ iris/handle/10665/331443 Accessed 2021 Jun 10.
43. Yang F, Liu N, Hu JY, Wu LL, Su GS, Zhong NS, Zheng ZG. [Pulmonary rehabilitation guidelines in the principle of 4S for patients infected with 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020 Mar;43(3):180-2.
44. Yang F, Liu N, Wu JY, Hu LL, Su GS, Zheng NS. [Pulmonary rehabilitation guidelines in the principle of 4S for patients infected with
2019 novel coronavirus (2019-nCoV)]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2020 Feb;43(0):E004.
45. Barker-Davies RM, O'Sullivan O, Senaratne KPP, Baker P, Cran-ley M, Dharm-Datta S, Ellis H, Goodall D, Gough M, Lewis S, Norman J, Papadopoulou T, Roscoe D, Sherwood D, Turner P, Walker T, Mistlin A, Phillip R, Nicol AM, Bennett AN, Bahadur S. The Stanford Hall consensus statement for post-COVID-19 rehabilitation. British Journal of Sports Medicine 2020 Aug;54(16):949-59.
46. Шмонин А.А., Мальцева М.Н., Мельникова Е.В., Мишина И.Е., Иванова Г.Е. Медицинская реабилитация при коронавирусной инфекции: новые задачи для физической и реабилитационной медицины в России. Вестник восстановительной медицины 2020;97(3):14-21.
47. Asly M, Hasim A. Rehabilitation of post-COVID-19 patients. The Pan African Medical Journal 2020 Jul;36:168.
48. Haute Autorité de Santé (HAS). HAS. Rapid responses in the context of COVID-19-Management of post-COVID-19 patients in Physical Medicine and Rehabilitation units (MPR), and on return home. Validated by the HAS Board on 16 April 2020.
49. Бубнова М.Г., Аронов Д.М. COVID-19 и сердечно-сосудистые заболевания: от эпидемиологии до реабилитации. Пульмонология 2020;30(5):688-99.
50. Oronsky B, Larson C, Hammond TC, Oronsky A, Kesari S, Ly-beck M, Reid TR. A review of Persistent Post-COVID Syndrome (PPCS). Clinical Reviews in Allergy & Immunology 2021 Feb 20; 1 -9. doi: 10.1007/S12016-021-08848-3. Online ahead of print.
Cardiovascular System Damage in SARS-CoV-2 Infection. Role of p-blockers and Calcium Channel Blockers
Yu.A. Karpov and I.A. Komissarenko
We discuss possible mechanisms of damage inflicted by the SARS-CoV-2 infection on the cardiovascular system, clinical outcomes and main treatment principles of COVID-19 patients with cardiovascular comorbidities. Several studies have demonstrated association of p-blockers and calcium channel blockers treatment and clinical outcomes of COVID-19 in patients with hypertension, coronary artery disease, and chronic heart failure.
Key words: novel coronavirus infection, arterial hypertension, coronary artery disease, chronic heart failure, bisoprolol, amlodipine.
S
