CC BY
4
Методы исследования
УДК 613.632 + 614.7:661-07:519.24
М. Ю. Антомонов, Л. Т. Русакова
ПОСТРОЕНИЕ ЗАВИСИМОСТЕЙ ДОЗА (УРОВЕНЬ ФАКТОРА) — ВРЕМЯ —ЭФФЕКТ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЭКСПОНЕНЦИАЛЬНЫХ ФУНКЦИЙ
Киевский НИИ общей и коммунальной гигиены им. А. Н Марзеева Минздрава
: УССР
В современной гигиене отчетливо прослеживается тенденция все более полного и разностороннего использования математических методов [2]. Одной из наиболее актуальных задач в проблеме гигиенического нормирования, в решении которой от математики можно ожидать наибольшего эффекта, является разработка адекватных методов математического описания динамики биопроцессов и, особенно, зависимости биоэффектов от дозы (уровня воздействия) исследуемых факторов окружающей среды. Несмотря на очевидную сложность процессов, происходящих в живом организме, для их математического описания гигиенисты, как правило, стремятся использовать наиболее простые из всех возможных функций — степенные полиномы [3, 5]. Такое стремление обусловливается естественным желанием исследователя получить максимально наглядную модель; полиномиальные модели обеспечивают необходимую точность описания, для их построения в прикладной математике разработано множество практических приемов. Однако столь же очевидны и недостатки полиномиальных моделей, основными из которых являются слабая возможность выявления и анализа механизмов биопро-ц'ессЪв, а также осмысленной трактовки параметров модели.
Широкая популярность полиномиальных моделей, простота алгоритмов их построения, особенно в случае использования методов математического планирования экспериментов, в какой-то мере обусловливают и появление достаточно грубых ошибок. Такими типичными ошибками являются построения полиномов со свободным членом для функций, которые должны быть равны нулю в отсутствие переменных, и придание смысла «совместного действия» для слагаемых с произведением факторов, использование полиномов неоправданно высоких степеней для очень вариабельных исходных данных и т. д. Определенной альтернативой полиномиальному, чисто функциональному описанию, лишенному многих его недостатков, является структурно-функциональное моделирование, используюшее «кибернетические» приемы и
методы теории автоматического регулирования или компартментального анализа [1]. При таком подходе в максимальной степени используются априорные представления о структуре системы и механизмах биопроцесса, применяется наиболее адекватный аппарат для описания динамических процессов — аппарат теории дифференциальных уравнений, в котором выходные функции биопроцессов аппроксимируются экспоненциальными полиномами, имеющими гораздо более «биологический» характер, чем традиционные степенные полиномы [4].
Еще одним недостатком, существующим в настоящее время в практике построения зависимостей доза — время — эффект, является использование времени и дозы (уровня фактора) в качестве равноправных независимых переменных. Применение таких регрессионных моделей может привести к ложным выводам о наличии эффектов в отсутствие фактора. Использование моделей низкого порядка может приводить к неправильным выводам о якобы линейной зависимости эффекта от времени и дозы.
Рассмотрим подход построения дозовремяэф-фективных функций, в значительной степени лишенный изложенных недостатков, который заключается в поэтапном построении зависимостей доза — время — эффект с активным привлечением методов структурно-функциснального описания динамики биопроцессов:
— на первом этапе строится математическая модель динамики с помощью функций, являющихся решением дифференциальных уравнений или систем уравнений, а именно — экспоненциальных функций (у=г/ ({Л}, I), где {Л} — множество коэффициентов модели, £ — время;
— далее, для всех параметров модели выявляется зависимость их от дозы (£) и для этой зависимости также строится математическая модель, которая может быть чисто функциональной (Л=А (£>));
— на заключительном этапе строится обобщенная модель зависимости эффекта (у) и от времени, и от дозы (у=у({А(Ь)}, ¿)).
Суть первого этапа — моделирования динамики биопроцесса — заключается в следующем.
г
Предполагается, что исследуемая биосистема состоит из ограниченной совокупности взаимосвязанных элементарных подсистем (ЭПС), в целом обеспечивающих ее целевую функцию. «Элементарность» подсистемы (которая может быть сколь угодно сложным морфофункциональ-ным объединением) заключается в том, что при осуществлении своей роли в рассматриваемом биопроцессе ее собственное функционирование может быть описано линейным дифференциальным уравнением первого порядка (см. рисунок, а):
Ли
"¿7= -ау+кР,
у(( = 10) = О,
(1)
I;
где у — выходная функция подсистемы, I — время, Р — аналог внешнего воздействия на нее, а, к — коэффициенты, /0 — момент времени, начиная с которого развивается этот динамический процесс.
Уравнение (1) — одна из форм математической записи следующего утверждения, в первом приближении справедливого для любого биологического процесса: скорость изменения выходной функции будет тем меньше, чем большего значения функция уже достигла, и тем больше, чем больше величина выходного воздействия. Решением уравнения является экспоненциальная функция:
у = кР{1—е-° (2)
которая при неограниченном увеличении времени (¿.—>-оо) стремится к своему предельному значению (г/00=^/г), определяемому свойствами самой ЭПС (коэффициент £) и величиной внешнего воздействия (.Р). Параметр а характеризует скорость процесса; чем он брльше, тем. скорее происходит приближение К состоянию, «насыщения». Более сложные соединения ЭПС дают также вполне «биологические»4'функЦии,'Часто встречающиеся при анализе биопроцессов. 5-образная функция (см. рисунок, б) может быть представлена как результат опосредованной, а следовательно и более инерционной реакции ЭПС 2 на внешнее воздействие /•" через первый, воспринимающий блок ЭПС 1. Горбообраз-ная функция (см. рисунок, в) может быть использована для описания элементарного приспособительного процесса, в котором блок £ ЭПС 2 выступает как регулирующее звено, ней-
трализующее изменение, происходящее под действием внешнего фактора /•" на ЭПС 1. Аналогичным образом можно считать, что биопроцесс при соблюдении ряда достаточно очевидных требований к постанозке исследования и обработке его результатов может быть представлен в виде комбинации «базовых» экспоненциальных функций более простого вида. Выявив такое разложение, мы автоматически получаем возможность построения соответствующей такому математическому описанию блок-схемы, на модельном уровне отражающей реально проявляющийся в биопроцессе механизм функционирования исследуемой биосистемы. Конкретная биологическая трактовка каждого блока структурно-функциональной модели и связей между ними — достаточно сложная задача, решение которой зависит от исходной информации и эрудиции исследователя, однако, осуществив такую трактовку и проведя анализ численных значений параметров модели, можно получить важные дополнительные сведения о. количественных характеристиках работы реальных подсистем организма.
Параметры модели могут быть определены численными методами по алгоритмам и программам, имеющимися для" практически любых средств вычислительной техники вплоть до микрокалькуляторов.
Выполнение второго этапа может быть достаточно легко Осуществлено традиционными методами регрессионного анализа.
В качестве примера построения полной дозо,-времяэффективной функции рассмотрим детально изученный процесс изменения содержания карбоксигемоглобина в крови в зависимости от концентрации окиси угле'рода (СО) и продолжительности его действия. Исходные данные заимствованы из монографии [6] и приведены в табл. 1.
■ Графики зависимости эффекта (концентрации карбоксигемоглобина) от времени воздействия для каждой концентрации имеют явно выраженный экспоненциальный вид, что дает основание для выбора в качестве модели динамики «базовой» функции первого порядка (2). Блок-схема процесса, следовательно, представима в виде одного инерционного звена, что достаточно очевидно следует и из представлений о механизме действия СО. Из вида графиков и данных ли-
а 6 в
Блок-схема простого инерционного процесса (а), опосредованного биопроцесса из двух звеньев (б), элементарного приспособительного процесса (в).
^НсТ^Н-
Таблица 1
Содержание карбоксигемоглобина (в %) в крови
Концентрация C.O, мг/м3 Время возденстиия, мин
60 120 2.10 до насыщения
1350 28 45 60 70
1200 26 42 55 65
880 22 35 50 60
660 16 27 40 53
550 14 25 35 50
450 12 20 30 45
390 10 17 24 40
280 8 15 20 30
220 6 10 14 20
тературы следует, что процесс образования в крови карбоксигемоглобина начинается практически сразу же при вдыхании углерода, что позволяет считать величину латентного периода (¿о) в формуле (2), равной нулю.
Оставшиеся два параметра функции уоо и а определялись численными методами по специально разработанным программам. Их значения для каждой концентрации СО представлены в табл. 2.
В соответствии с графиками изменения параметров от концентрации (С)СО модели изменения параметров г/«, и а были выбраны в виде функций
i/oo (С) = Д (l — е~а <£—£■'), (3)
а (С) =£(1 — е-в<с-с=>), (3')
где А, В, а, р — коэффициенты, рассчитанные по данным табл. 2 и имеющие следующие значения:
А = 72%, а—0,0024 м3/мг, С, = 64 мг/м3, fi = 0,0078 1/мин, р=0,0018 м3/мг, С2= = —284 мг/м3.
Для получения полной структурно-функциональной модели зависимости доза (концентрация) — время — эффект необходимо подставить формулы (3) и (3') в исходную формулу (2), которая в данном случае может быть представлена в упрощенном виде:
у — у™ (С) (1 — е-0 (С) ').
Тогда
у = Л [I — ехр ( — а (С — Cj))] {1 — ехр |В(1 — ехр(~р х X (С — С2))) ■/]}. (4)
Таблица 2
Изменение параметров модели динамики от концентрации карбоксигемоглобина
СО, мг/м3 220 280 390 450 550 660 880 1200 1350
У% 16,9 24,3 29,5 39,3 43,8 51,9 59,9 61,8 68,1
—а-Ю-3, л/мин 7,4 7,4 7,1 6,0 6,8 6,1 7,5 9,3 8,9
С учетом расчетных значений параметров выражение (4) можно записать в виде:
У (%) = 7211 — ехр ( — 0,0024 (С — 64))] X X {I — ехр ( — 0,0078 (1—ехр (—0,0018 (С + 284)»-/]}. (4')
Сравнение математической модели (4') по данным табл. 1 с наиболее популярной моделью этого же процесса, предложенной Peterson и Stewart [3], показывает ее большую адекватность в исследуемом диапазоне (средняя относительная квадратичная ошибка 0,42 по сравнению с 0,50 по прежней модели).
Предложенный подход к построению зависимости доза — время — эффект дает возможность трактовать параметры модели с биологической точки зрения; обладает высокой прогностической силой; помогает избежать логических неточностей, присущих функциональным моделям подобных зависимостей. Структурно-функциональные модели зависимости доза — время — эффект так же как и степенные полиномиальные функции дают возможность получения пороговых и подпороговых уровней воздействующего фактора при незначительном усложнении математического аппарата.
Литература
1. Беллман Р. Математические методы в медицине: Пер. с англ. — М., 1987.
2. Гигиена окружающей среды / Под ред. Г. И. Сидоренко — М„ 1985.
3. Гигиенические критерии состояния окружающей среды.— М„ 1983, —Т. 13.
4. Общие методы анализа биологических систем / Глуш-ков В. М., Амосов Н. М., Антомонов Ю. Г. и др.: Кн. 1,—Киев, 1980.
5. Принципы и методы оценки токсичности химических веществ: Ч. 1, —М., 1981.
6. Тиунов Л. А., Кустов В. В. Токсикология окиси углерода,—М„ 1980.
Поступила 31.07.87
