CC BY
66
УДК 616.65-006.6:615.28:615.277.3
Маркова А.С., Матвеев В.Б.
ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ КАБАЗИТАКСЕЛА И АБИРАТЕРОНА АЦЕТАТА У БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКИМ КАСТРАЦИОННО-РЕЗИСТЕНТНЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕЙ ХИМИОТЕРАПИИ ДОЦЕТАКСЕЛОМ
Маркова Анна Сергеевна - соискатель кафедры онкологии лечебного факультета Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации»
Матвеев Всеволод Борисович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением урологическим НИИ клинической онкологии ФГБНУ «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина» (115478 г. Москва, Каширское шоссе д. 23, http://www. ronc. ru)
Контактное лицо: Маркова А.С., mark-an 1 @vandex.ru. тел. 8-903-285-53-40.
Реферат
Появление новых лекарственных препаратов (кабазитаксел и абиратерона ацетат). позволяющих увеличить продолжительность жизни больных мКРРПЖ после химиотерапии с включением доцетаксела значительно расширило возможности лечения данной категории пациентов.
Однако. оптимальная последовательность применения указанных препаратов пока не определена. Целью нашей работы явилась оценка ОВ больных мКРРПЖ, получавших в различных последовательностях кабазитак-сел или абиратерона ацетат. или оба препарата после химиотерапии с включением доцетаксела.
Проведен ретроспективный анализ данных историй болезни 67 больных мКРРПЖ. проходивших лечение в ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» в 2009-2014 гг.
ОВ оценивали методом Kaplan-Meier, сравнение кривых выживаемости проводили методом log-rank. Последовательное применение кабазитаксела и абиратерона ацетата ассоциировано со статистически достоверным увеличением ОВ больных мКРРПЖ по сравнению с таковой после терапии или кабазитакселом. или абиратерона ацетатом п. при этом не получено преимущества ни одной из последовательностей схем лечения.
Проведение трех линий лекарственного лечения позволяет увеличить продолжительность жизни больных мКРРПЖ в среднем до 3 и более лет.
Ключевые слова: кастрационно-резистентный рак предстательной железы. доцетаксел, кабазитаксел. абиратерона ацетат.
Markova A.S.. Matveev V.B. CONSEQUTIVE USE OF CABAZITAXEL AND ABIRATERONE ACETATE
IN PATIENTS WITHCASTRATE-RESISTANT PROSTATE CANCER AFTER PREECEEDING CHEMOTHERAPY WITH DOCETAXEL
Summary
Release of new drugs (cabazitaxelandabirateroneacetate) that allow in creas in glifeexpectancy of patients with mCRPC after chemotherapy with docetaxel in volvement sign if i cantly expanded treatment options of such patients.
However. theoptimal sequence of use of these drugs has not been established yet. We aimedtoestimatetheover-allsurvivalrate with in patients with mCRPC treated with cabazitaxelorabirateroneacetatein deferent sequences or both drugs after chemotherapy withd ocetaxelinvolvement.We performed the retrospective analysis of medical charts of 67 patients with mCRPC treated in FSBSI N. N. BLOKHIN RCRC in 2009 - 2014.
Theoverallsurvivalrate was estimated by the Kaplan-Meier method. the log-rank method was used for comparison of survival rate curves. Consecutive use of cabazitaxeland abirateroneacetate was associated with statistically significant increase of the overall survival rate within patients with mCRPC as compared with the overall survival after treatment with cabazitaxel or abirateroneacetate.
At the same time. no advantage had been showed for any of the treatment regimen sequences. Three line drug therapy allows to increase the life expectancy of patients with mCRPC in 3 and more years on average.
Key words: castrate-resistant prostate cancer. docetaxel. cabazitaxel. abirateroneacetate.
Введение
При мКРРПЖ первая линия терапии доце-такселом (каждые 3 нед в комбинации с преднизо-лоном) позволяет достичь медианы ОВ около 19 мес [2; 8; 11]. Появление таких новых лекарственных препаратов, как кабазитаксел [4] и абиратерона ацетат [3], позволяющих увеличить продолжительность жизни больных мКРРПЖ после ХТ с включением доцетаксела, значительно расширило возможности лечения данной категории пациентов.
Однако оптимальная последовательность применения указанных препаратов пока не определена. Последовательность применения схем лечения после химиотерапии доцетакселом также становится еще более сложным и значимым вопросом после представления промежуточных результатов исследования CHAARTED.
Показано увеличение ОВ у больных гормо-но-чувствительным раком предстательной железы с обширным метастатическим поражением костей скелета после проведения ХТ доцетакселом в сочетании с андрогендепривационной терапией/только кастрация [7].
Целью настоящей работы явилась оценка ОВ больных мКРРПЖ, получавших в различных последовательностях кабазитаксел или абиратерона ацетат, или оба препарата после химиотерапии с включением доцетаксела.
Материалы и методы
Проведен ретроспективный анализ историй болезни 67 больных мКРРПЖ, проходивших лечение в ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» в 20092014 гг. Для диагностики кастрационной резистентности мы использовали единые критерии про-грессирования на фоне кастрационной терапии, представленные ниже [5]:
♦ кастрационный уровень тестостерона (<50 нг/дл или 1,7 нмоль/л)
♦ повышение уровня ПСА в трех измерениях с интервалом >1 нед, с двумя 50 %-ными повышениями выше надира при уровне ПСА >2 нг/мл,
или
♦ радиологическое прогрессирование (появление двух и более костных очагов);
♦ увеличение размера измеряемых очагов (по критериям RECIST [12]).
Все пациенты получали первую линию химиотерапии доцетакселом, после чего во второй линии им назначали кабазитаксел или абиратерона ацетат.
Выбор лекарственного препарата для третьей линии терапии зависел от того, что получал больной в терапии второй линии - кабазитаксел или абиратерона ацетат. Распределение больных мКРРПЖ в зависимости от последовательности применения кабазитаксела и абиратерона и количества линий терапии после предшествующей ХТ доцетакселом представлено в табл. 1.
Таблица 1
Распределение больных мКРРПЖ в зависимости от последовательности терапии
Последовательности лечения Количество больных
Доцетаксел-Абиратерон (Доц-Аби) 16
Доцетаксел-Кабазитаксел (Доц-Каб) 28
Доцетаксел-Абиратерон-Кабазитаксел (Доц-Аби-Каб) 13
Доцетаксел-Кабазитаксел-Абиратерон (Доц-Каб-Аби) 10
ВСЕГО 67
Лечение указанными препаратами проводилось согласно стандартным схемам, рекомендованным при мКРРПЖ:
1. Доцетаксел 75 мг/м2 в/в капельно в 1 день+ преднизолон 10 мг/сут внутрь ежедневно, каждый 21 день.
2. Кабазитаксел 25 мг/м2 в/в капельно в 1 день + преднизолон 10 мг/сут внутрь, каждый 21 день.
3. Абиратерон 1000 мг/сут внутрь + пред-низолон 10 мг/сут внутрь ежедневно курсом 30 дней.
Основные исходные характеристики больных мКРРПЖ, включенных в исследование, представлены в табл. 2.
Группы пациентов, получавших различные последовательности лечения, достоверно не различались по исходным характеристикам (средний возраст - 66,3±0,7 (44,0-80,0) лет; РПЖ высокой степени злокачественности (сумма Глисона > 8 баллов) -21 (31,3%) пациент; костные метастазы -58 (86,6%) больных; на момент установления диагноза у 29 (43,3%) пациентов наличествовали клинические проявления заболевания, основные симптомы - общая слабость и боли в костях).
ОВ больных мКРРПЖ рассчитывали от даты начала лечения доцетакселом до смерти от любой причины или до даты последней явки. Анализ кривых выживаемости проведен по методу KaplanMeier, сравнение кривых выживаемости проводили методом log-rank. Достоверными считались различия с вероятностью не менее 95 % (р<0,05).
Результаты
Медиана прослеженности больных мКРРПЖ, получивших две линии лекарственной терапии, составила 23,6 мес, три линии терапии - 32,0 мес. Достоверность прослеженности больных также подтверждается достаточно большой долей умерших на момент оценки отдаленных результатов.
На 01.01.2015 (dead line) умерло 37 (55,2%) из 67 пациентов: от прогрессирования основного заболевания - 35 из 37 (94,6%), от других причин, не связанных с РПЖ, - 2 из 37 (5,4%).
В течение 2 лет наблюдения статистически достоверных различий в ОВ больных мКРРПЖ, получивших две линии или три линии лекарственной терапии, не выявлено. При сравнении показателей 3-летней ОВ последовательное проведение трех линий лекарственного лечения ассоциировано с достоверным преимуществом в ОВ по сравнению с двумя линиями лечения (р=0,05). Последовательное проведение трех линий терапии позволяет достичь медианы ОВ более 3 лет (см. табл. 3). Показатели ОВ при последовательном применении трех препаратов были сопоставимы, с незначительным преимуществом последовательности Доц-Каб-Аби по сравнению с последовательностью Доц-Аби-Каб.
Сравнение показателей ОВ в группе пациентов, получивших последовательность Доц-Аби-Каб, от даты начала 2 линии терапии абиратероном и в группе Доц-Каб-Аби от даты начала терапии кабази-такселом, исключающее возможное влияние доцетак-села на результаты ОВ, не показало достоверных различий в зависимости от использования кабазитаксела или абиратерона во 2 линии терапии (p>0,05).
Сравнение показателей ОВ при последовательном применении двух препаратов не показало статистически значимых различий в зависимости от использования абиратерона или кабазитаксела во 2 линии терапии мКРРПЖ после химиотерапии до-
Исходные характеристики больных мКРРПЖ
цетакселом. Полученные различия в ОВ между последовательностями Доц-Аби и Доц-Каб нивелируются после двух лет наблюдения - показатели 3-летней выживаемости составляют около 30%.
Обсуждение
Показатели ОВ больных мКРРПЖ не зависят от использования абиратерона ацетата или кабазитак-села во 2 линии терапии после ХТ доцетакселом: медиана ОВ составила 26,0 мес против 21,8 (р>0,05). Более низкие показатели 2-летней ОВ в группе Доц-Каб по сравнению с группой Доц-Аби обусловлены высоким уровнем смертности пациентов в течение первых 17 мес (6 больных). В группе Доц-Аби - только два летальных исхода в те же сроки. К 3-летнему периоду показатели ОВ пациентов обеих групп выравниваются и составляют около 30 %. В ходе детального анализа клинического материала выявлено, что у каждого из 6 больных, умерших в течение 17 месяцев после начала лечения, имелось более двух факторов неблагоприятного прогноза ОВ (ECOG > 1, наличие симптомов заболевания, висцеральных метастазов или метастазов в лимфатические узлы средостения, уровень гемоглобина < 11,5 г/дл, уровень ЛДГ и ЩФ > верхней границы нормы. Сумма баллов по Глисону > 7 у всех больных [1; 6; 9]).
Таблица 2
Характеристики n=67
Средний возраст (годы) 66,3 ± 0,7 (44,0-80,0)
Глисон<8 46 (68,7%)
Глисон > 8 21 (31,3%)
Локализация отдаленных метастазов:
-кости скелета 58 (86,6%)
-забрюшинные лимфатические узлы 18 (26,9%)
-внутренние органы 4 (6,0%)
-лимфатические узлы средостения 2 (3,0%)
Статус по ECOG:
ECOG=0 23
ECOG=1 41
ECOG=2 3
Средний уровень ПСА, нг/мл 358,0±50,1 (10-3197)
Средний уровень гемоглобина, г/дл 12,4±0,15 (9,9-14,9)
Средний уровень ЛДГ, Ед/л 412,4±48,7 (170-531)
Средний уровень ЩФ, Ед/л 506,4±90,9 (86-4385)
Средний уровень кальция общего, ммоль/л 2,28±0,02 (2,1-2,5)
Наличие симптомов заболевания:
-Да 29 (43,3%)
-Нет 38 (56,7%)
Таблица 3
ОВ в зависимости от характера последовательностей схем лечения
Последовательность 2-летняя ОВ, % 3-летняя ОВ, % Медиана ОВ
Доц-Аби(n=16) 79,3 ± 10,9 29,7 ± 14,2 26 мес /2,2 года
Доц - Каб (n=28) 40,9 ± 10,9 31,8 ± 10,7 21,8 мес/1,8 года
Доц-Аби-Каб (n=13) 81,8 ± 11,6 59,7 ± 15,9 40 мес/3,3 года
Доц-Каб-Аби (n=10) 81,3 ± 13,5 75,0 ± 15,3 47,5 мес/4 года
ОВ больных мКРРПЖ в зависимости от количества проведенных линий терапии получено преимущество последовательного проведения трех линий лекарственного лечения по сравнению с двумя (p=0,05).
При сравнении ОВ больных, получавших последовательно Доц-Каб-Аби или Доц-Аби-Каб, достоверных различий не получено (p>0,05). Однако медиана ОВ в группе Доц-Каб-Аби была выше, чем при применении последовательности Доц-Аби-Каб, и составила 4,0 года против 3,3 лет соответственно.
Подтверждением полученной тенденции являются данные ретроспективного исследования Sonpavde G. et al. (2013), в котором приняли участие 113 больных мКРРПЖ.
Показано преимущество выживаемости при использовании последовательности Доц-Каб-Аби по сравнению с последовательностью Доц-Аби-Каб, медианы ОВ составили 18,2 и 11,8 мес соответственно (p<0,05) [10].
Еще в одном ретроспективном исследовании (CAST) последовательного применения кабазитак-села и абиратерона ацетата у больных мКРРПЖ, получавших химиотерапию доцетакселом, показано отсутствие различий в показателях ОВ в зависимости от последовательности применения кабазитак-села и абиратерона ацетата.
Медиана ОВ в группе Каб-Аби была выше, чем в группе Аби-Каб, и составила 19,1 мес против 17,0 (р=0,369) [13].
Заключение
Таким образом, наиболее эффективным на основании результатов выполненной нами работы и данных других исследователей представляется последовательное проведение трех линий лекарственного лечения современными препаратами, что позволяет увеличить продолжительность жизни больных мКРРПЖ в среднем до 3 и более лет. При сравнении эффективности последовательного применения кабазитаксела и абиратерона ацетата после ХТ доцетакселом возможным преимуществом может обладать последовательность Доц-Каб-Аби, позволяющая провести большее количество курсов химиотерапии кабазитакселом до ухудшения соматического статуса пациента. Для определения оптимальной последовательности применения новых лекарственных препаратов необходимы более крупные исследования, а также поиск факторов прогноза эффективности лекарственной терапии. В настоящее время выбор схемы лечения у больных мКРРПЖ может основываться на профиле токсичности препарата, характере и выраженности имеющейся сопутствующей патологии и общем состоянии больного.
Литература
1. Armstrong A.J., Garrett-Mayer E., de Wit R. Prediction of survival following first-line chemotherapy in men with castration-resistant metastatic prostate cancer. Clin. Cancer Res. - 2010. - Vol. 16, N 1. - P. 203-11.
2. Berthold D.R., Pond G.R., Soban F. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, N 2. - P. 242-5.
3. de Bono J.S., Logothetis C.J., Molina A. et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer - N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364, N 21. - P. 1995-2005.
4. de Bono J.S., Oudard S., Ozguroglu M.et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial // Lancet. - 2010. -Vol. 376. - P. 1147-1154.
5. Guidelines on Prostate Cancer. (EAU) - 2015. - 137 p.
6. Halabi S., Lin Ch-Y., Armstrong A. J. et al. Prognostic Model Predicting Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Survival in Men Treated With Second-Line Chemotherapy - J. Natl. Cancer Inst. - 2013. - Vol. 105. - P. 1729-37.
7. National Institutes of Health. NIH-funded study shows increased survival in men with metastatic prostate cancer who receive chemotherapy when starting hormone therapy [Электронный ресурс]// 2015. - Режим доступа: http://www.cancer.gov/newscenter/newsfromnci/2013/E3805 (дата обращения: 17.01.2015).
8. Petrylak D.P., Tangen C.M., Hussain M.H. et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351, N 15. - P. 1513-1520.
9. Smaletz O.A, Scher H.I., Small E.J. et al. A nomogram for overall survival of patients with progressive metastatic prostate cancer following castration - J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20, N 19. - P. 3972-82.
10. Sonpavde G., Bhor M., Hennessy D. et al. Outcomes with different sequence of cabazitaxel and abiraterone acetate following docetaxel in metastatic castration resistant prostate cancer // Proceedings of the European Society For Medical Oncology (ESMO '13), 2013. - Abstr. 2905.
11. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer - N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351, N 15. - P. 1502-12.
12. Therasse P. Arbuck S.G., Eisenhauer E.A. et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors // J. Natl. Cancer Inst. - 2000. - Vol. 92, N 3. - P. 205-16.
13. Wissing M.D., Coenen J. L., van den Berg P. et al. CAST: A retrospective analysis of cabazitaxel and abiraterone acetate sequential treatment in patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer previously treated with do-cetaxel - Int. J. Cancer. - 2015. - Vol. 136, N 6. - P. 760-72.
