CC BY
309
®
Мiжнародний ендокринологiчний журнал
Международный эндокринологический журнал
International journal of endocrinology
Науково-практичний журнал Засновано у вересн 2005 року Пер1одичн1сть виходу: 8 раз1в на р1к
№ 5(37), 2011
иими?
Головний редактор
Вол^од^мор Ieamem ПАНЬК1В
International journal of endocrinology
Мiжнародний cne^aai3oeaum
рецензований науково-практичний журнал
Международный специализированный рецензируемый научно-практический журнал
International specialized reviewed practical-scientific journal of endocrinology
№ 5(37) • 2011
Пeрeдnлamнuй тдекс: 94553
Роайською та укратською мовами
Реестрацтне посвгдчення КВ№10273. Видано Державним комтетом телебачення йрадюмовлення Украти 10.08.2005р.
Формат: 60х84/8. Ум. друк. арк. 20,69 Тираж 3 000 прим. Зам. № 14530
Адреса редакци:
Украша, 83030, м. Донецк, вул. Жовтня, 14 Тел./факс: +38(062) 338-21-11
E-mail: [email protected] (Тема: До редакци «Мгжнародного ендокринологгчного журналу») www.endocrinologv.mif-ua.com
Видавець Заславський О.Ю.
83102, м. Донецьк, пр. Леншський, 25/126
Свщоцтво суб'екта видавничо! справи ДК № 2182 ввд 13.05.2005 р.
Друкарня «Астро».
Украша, 83001, м.Донецьк, вул. Артема, 63а. Свщоцтво суб'екта видавничо! справи ДК № 2047 ввд 24.12.2004 р.
Редакщйна кодепя
Бабак О.Я. (XapKiB) Бобирьова Л.6. (Полтава) Боднар П.М. (Кшв) Большова О.В. (Кшв) Бондаренко В.О. (Харкав) Бондаренко Л.О. (Харк1в) Боцюрко В.1. (1вано-Франшвськ) Вернигородський В.С. (Вшниця) Власенко М.В. (Вшниця) Генделека Г.Ф. (Одеса) Гладкова А.1. (Харкав) Гульчiй М.В. (Кшв) Дзяк Г.В. (Днiпропетровськ) 6фiмов А.С. (Кшв) Зел1нська Н.Б. (Кшв) Зубкова С.Т. (Кшв) 1ванов Д.Д. (Кшв) Караченцев Ю.1. (Харкав) Кирилюк М.Л. (Кшв) Коваленко В.М. (Кшв) Козаков О.В. (Харюв) Комiсаренко 1.В. (Кшв) Корпачов В.В. (Кшв) Кравченко В.1. (Кшв) Кравчун Н.О. (Харк1в) Ларш О.С. (Кшв) Лучицький 6.В. (Кшв) Макар Р.Д. (Львiв) Маньковський Б.М. (Кшв) Марцин1к 6.М. (Днiпропетровськ) Маслянко В.М. (Чернiвцi) Медведь В.1. (Кшв) Мелеховець О.К. (Суми) Мггченко О.1. (Кшв) Науменко В.Г. (Кшв) Нетяженко В.З. (Кшв) Ол1йник В.А. (Кшв) Пасечко Н.В. (Терноп1ль) Пашковська Н.В. (Чершвщ) Перцева Т.О. (Днiпропетровськ) Пир1г Л.А. (Кшв) Пiчкар Й.1. (Ужгород) Пшак В.П. (Чернiвцi) Плехова О.1. (Харк1в) Полторак В.В. (Харк1в) Прилуцький О.С. (Донецьк) Приступюк О.М. (Кшв) Резшков О.Г. (Кшв) Сел1ванова К.Ф. (Омферополь) Сергiенко О.О. (Львiв) Сидорчук 1.Й. (Чернiвцi) Сiренко Ю.М. (Кшв) Скрипник Н.В. (Iвано-Франкiвськ) Томашевський Я.1. (Львiв) Тронько М.Д. (Кшв) Фабрi З.Й. (Ужгород) Хижняк О.О. (Харшв) Черенько С.М. (Кшв) Швед М.1. (Тернопшь) Шщловський В.О. (Терноп1ль) Шкала Л.В. (Луганськ)
Редакщйна рада
Лметов O.C. (MGcraa, PccÍHcbKa Федеpaцiя) Лнеепада З.Г. (Хитишв, Молдовa) Лнцифеpов М.Б.
(MGcraa, Роciйcькa Федеpaцiя) Лpicтаpхов B.r.
(Рязaнь, Роciйcькa Федеpaцiя) Базаpбекова Р.Б. (Aлмaти, Kaзaxcтaн) Bалеева Ф.B.
(Kaзaнь, Роciйcькa Федеpaцiя) Геpаcимов r.A.
(MGcraa, Роciйcькa Федеpaцiя) Данилова Л.1. (Мш:ьк, Бiлоpycь) Демидова 1.Ю.
(MGcraa, PccrncbKa Федеpaцiя) Дедов I.I. (MGcraa, PcicmcbKa Федеpaцiя) Догадан C.A.
(Kpacнояpcьк, PccrncbKa Федеpaцiя) Зельцеp М.Ю. (Aлмaти, Kasaxcia^ Icмаïлов C.I. (Taшкент, Узбекиcтaн) ^лши A.n.
(MGcraa, Pоciйcькa Федеpaцiя) Mамедгаcанов P.M. (Бaкy, Aзеpбaйджaн) Мамедов М.Н.
(МGcквa, Ром^ьи Федеpaцiя) Мельниченко r.A.
(МGcквa, Ром^ьи Федеpaцiя) Mетpевелi Д. (Tбiлici, Грузш) Mохоpт T.B. (Мiнcьк, БiлGpycь) Мщтумян A.A.,
(МGcквa, PGciйcькa Федеpaцiя) Романчишен A.n.
(Caнкт-Петеpбypг, PGciйcькa Федеpaцiя) Cвиpиденко Н.Ю.
(MGcKßa, PGciйcькa Федеpaцiя) Фадеев B.B.
(MGcKßa, PGciйcькa Федеpaцiя) Tpошина E.A.
(MGcKßa, PGciйcькa Федеpaцiя) Tpycов B.B.
(Iжевcьк, PGciйcькa Федеpaцiя) Уpманова Ю.М. (Taшкент, Узбекиcтaн) Холодова O.O. (Мш:ьк, БiлGpycь) Шеcтакова M.B.
(MGcKßa, PGciйcькa Федеpaцiя) Prof. Agaci F. (^am, Aлбaнiя) Prof. Beck-Peccoz P. (М^ган, Iтaлiя) Prof. Ferrannini E. (Пiзa, Iтaлiя) Prof. Fliers E. (Aмcтеpдaм, ГGллaнIдiя) Prof. Home Ph.
(Ньюкacл, Bеликa Бригатя) Prof. Koev D. (Bapнa, Болгapiя) Prof. Krassas G.E. (CaлGнiки, Грецш) Prof. Nauman J.A. (Bapшaвa, Польщa) Prof. Nikberg I.I. (Ciдней, Aвcтpaлiя) Dr. Sc. Radzeviciene L. (Kaymc, ЛитБa) Prof. Standl E. (Мюнхен, Шмеччит) Prof. Szabolcs I. (Бyдaпешт, УгGpщинa) Prof. Taton J. (Bapшaвa, ПGльщa) Prof. Williams Rh.
(CyGнci, Bеликa Бpитaнiя) Prof. Yki-Jarvinen H.
(Гель^и, ФiнлянIдiя) Prof. Zbranka E. (Яccи, Румунш) Prof. Zgliczynski S. (BapшaБa, ПGльщa)
ЖЛШКИИ
Издательский дом
Заcновник i шеф-pедактоp
3ai^aecbKuü О.Ю. Завi>дyюча pедакцiею Бpaндiс Т.Я. Заст5'пник зави^чо!" pедакцiею
KynpmenKo Н.В.
Aдpеcа для звеpтань:
1з numam nepeдnлamu:
[email protected], тел. +38 (G62) 3382111
1з numam розм^щгнняpeK^aMu:
[email protected], [email protected] [email protected]
Pедaкцiя не зaвжди подшяе думку aвтоpa публ^шь Biдповiдaльнicть aa aMÍcx, вipогiднicть xa оpфогpaфiю pеклaмниx мaтеpiaлiв неее pеклaмодaвець. Biдповiдaльнicть 8a вipогiднiеxь фaктiв, влaениx iмен xa iншоï iнфоpмaцiï, викоpиеxaноï в пyблiкaцiï, неее aвтоp. Передрук xa iнше вiдxвоpення в якш-небудь фоpмi в цшому aбо чaеxково еxaxей, iлюеxpaцiй, pеклaмниx aбо iншиx мaxеpiaлiв дозволенi тшьки при попеpеднiй пиеьмовiй згодi редакци xa з обов'язковим поеилaнням rna джерело. Уеi пpaвa зaxищенi. © ЗACЛABCЬKИЙ O.Ю.
iE!
СОДЕРЖАНИЕ CONTENTS
Страничка редактора
Вщ редактора...................................................................6
Оригинальные исследования
Исмаилов С.И., Исамухамедова Ш.П. Особенности клинического течения андрогенной недостаточности у пожилых мужчин.......8
Полторак В.В., Горшунская М.Ю., Шеметилло А. CREDIT: оценка кардиоваскулярного риска у больных сахарным диабетом 2-го типа, получающих инсулинотерапию, в реальной жизни (данные первого года исследования в Украине)..........13
Claudio Marcocci, George J. Kahaly, Gerasimos E. Krassas, Luigi Bartalena, Mark Prummel, Matthias Stahl, Maria Antonietta Altea, Marco Nardi, Susanne Pitz, Kostas Boboridis, Paolo Sivelli, George von Arx, Maarten P. Mourits, Lelio Baldeschi, Walter Bencivelli, Wilmar Wiersinga
Влияние селена на течение легких форм
офтальмопатии Грейвса................................................21
Практикующему эндокринологу
Stephan Svacina
Глимепирид — больше чем препарат сульфонилмочевины.....................................................32
Новости эндокринологии
Аналоги инсулина для эффективной безопасной терапии: результаты исследования 4-Т........................34
Доказана эффективность Актовегина при лечении больных сахарным диабетом 2-го типа........................36
Материалы конференции
Инновационные возможности лечения
сахарного диабета 2-го типа..........................................39
Детская эндокринология
Шуцкая Ж.В.
Диабетическая нефропатия у детей и подростков: ранняя диагностика, профилактика, лечение.............48
Опыт работы
Интервью с практикующими врачами.........................57
Вопросы лечения
Генделека Г.Ф.
Антиоксидантная терапия с помощью а-липоевой кислоты (Тиогаммы).....................................................63
Editor's Page
Editor's Note.....................................................................6
Original Researches
Ismailov S.I., Isamukhamedova Sh.P.
Features of Clinical Course of Androgen Deficiency
in Elderly Males................................................................8
Poltorak V.V., Gorshunskaya M.Yu, Shemetillo A. CREDIT: Estimation of Real-Life Cardiovascular Risk in Type 2 Diabetic Patients Receiving Insulin Therapy (Data of the First-Year Trial in Ukraine).....................................................................13
Claudio Marcocci, George J. Kahaly, Gerasimos E. Krassas, Luigi Bartalena, Mark Prummel, Matthias Stahl, Maria Antonietta Altea, Marco Nardi, Susanne Pitz, Kostas Boboridis, Paolo Sivelli, George von Arx, Maarten P. Mourits, Lelio Baldeschi, Walter Bencivelli,
Wilmar Wiersinga
Selenium and the Course of Mild Graves'
Orbitopathy.....................................................................21
To Practicing Endocrinologists
Stephan Svacina Glimepiride: More than
Sulfonylurea....................................................................32
News of Endocrinology
Insulins Analogs for Effective Safe Therapy:
Results of Trial 4-T..........................................................34
Efficacy in the Treatment of Patients
with Diabetes Mellitus is Proved......................................36
Proceedings of the Conference
Innovation Opportunities
of Type 2 Diabetes Mellitus Treatment.............................39
Pediatric Endocrinology
Shutskaya Zh.V.
Diabetic Nephropathy in Children and Adolescents: Early Diagnosis, Prevention and Treatment......................48
Operational Experience
Interview with Practicing Physicians................................57
Therapy Questions
Gendeleka G.F.
Antioxidant Therapy with Alpha-lipoic Acid (Thiogamma)..................................................................63
Панькив В.И.
Комбинированная терапия как еще одна возможность
компенсации СД 2-го типа...........................................71
Полторак В.В., Кравчун Н.А., Горшунская М.Ю. Глимепирид (Амарил®) в терапии больных сахарным диабетом 2-го типа (патофизиологическое обоснование и клиническая реализация)....................76
Клиническая диабетология
Панькив В.И.
Клинические аспекты гипогликемии как фактора
риска сердечно-сосудистых осложнений
при сахарном диабете 2-го типа...................................91
Смирнов И.И., Журавлева Л.В. Противоречие между необходимостью достижения компенсации и риском гипогликемии
при сахарном диабете типа 2: терапия, опосредованная инкретинами, — возможная перспектива решения проблемы................................101
Эндокринологическая служба
Никберг И.И.
Сахарный диабет в Австралии (эпидемиология, профилактика, лечение).............................................108
Лекция
Бабенко 1.Г., Костщька 1.О., Бабенко О.1. Гормони — як симфошя життя.
Роздуми про ендокринологш.....................................115
Эндокринологу от других специалистов
Григорьев А.Ю.
Нейрохирургическое лечение пациентов с болезнью
Иценко — Кушинга и акромегалией..........................121
Завалко А.Ф.
Послеабортный метаболический синдром: профилактика и лечение.............................................130
Барсуков И.Н.
Неврологические осложнения сахарного диабета и хронической алкогольной интоксикации: клинико-морфологические особенности и принципы терапии...................................................140
Аникеева Н.А.
Динамика функции щитовидной железы у детей с нейроинфекциями....................................................151
Последипломное образование
Симпозиум «Болезнь Иценко — Кушинга: диагностика, клиника, лечение»................................159
Информация для подписчиков..............................172
Анкета читателя..................................................178
ÏEJ
Pankiv V.I.
Combined Therapy as Another Means
for Type 2 Diabetes Mellitus Compensation.....................71
Poltorak V.V., Kravchun N.A., Gorshunskaya M.Yu. Glimepiride (Amaryl®) for the Treatment of Type 2 Diabetic Patients (Pathophysiologic Grounds and Clinical Realization).................................................76
Clinical Diabetology
Pankiv V.I.
Clinical Aspects of Hypoglycemia as a Risk Factor for Cardiovascular Complications
in Type 2 Diabetes Mellitus..............................................91
Smirnov I.I., Zhuravlyova L.V. Contradiction between Necessity of Compensation and Hypoglycemia Risk in Type 2 Diabetes Mellitus: Incretin Therapy is a Potential
for Solving Problem.......................................................101
Endocrinology Institution
Nikberg I.I.
Diabetes Mellitus in Australia
(Epidemiology, Prevention, Treatment)..........................108
Lecture
Babenko I.G., Kostitska I.O., Babenko O.I. Hormones as a Symphony of Life.
Reflections about Endocrinology...................................115
To Endocrinologist from Other Experts
Grigor'yev A.Yu.
Neurosurgery Treatment of Patients with Itsenko — Cushing Disease and Acromegalia..................................121
Zavalko A.F.
Postabortal Metabolic Syndrome:
Prevention and Treatment..............................................130
Barsukov I.N.
Neurologic Complications of Diabetes Mellitus
and Chronic Drunkenness: Clinical
and Morphological Features and Principles
of Therapy....................................................................140
Anikeyeva N.A
Dynamics of Thyroid Functioning in Children with Neuroinfections.............................................................151
Postgraduate Education
Symposium «Itsenko — Cushing Disease:
Diagnosis, Clinical Picture, Treatment».........................159
Information for Subscribers....................................172
Reader's Questionnaire..........................................178
лшв функци закуп1вель передано в!д МОЗ MimcrpoBi над-звичайних ситуацiй. Бачимо, що проблема закупiвель лiкiв в Укра!т виpiшуeться не з державних i медичних позицiй, а з бiзнесово-полiтичних. А головним подсумком зазвичай стане значна перевитрата державних кошта.
Але насамперед нам уйм, суспшьству в цшому, потpiбне позитивне мислення. На тлi боротьби з корупщею, бороть-би за права людини, за свободу слова зокрема та свободу загалом воно мало би спонукати до творення, а не до руй-нування.
Минулого лiта пд егщою IDF-Euro в бреват вщбулася щоpiчна зустpiч кер1внишв громадських д1абетичних ор-ганiзацiй iз метою обмiну досвщом, вироблення спшьно! платформи д1й — на благо вс1х i кожного, в штересах людей, яю живуть з дабетом. Для В!рмени найголовшше — розроб-ка i прийняття Навдонально! програми з цукрового дiабету. Головний ендокринолог МОЗ В!рмени Е. Тороманян зазна-чив, що ситуащя з цукровим дiабетом довол! складна: на облжу всього 50 тисяч хворих, а реально втрич! бшьше, ба-гато хворих на цукровий д!абет типу 2 взагал не отримують жодно! допомоги з боку держави, вдв!ч! зросла смерттсть. У той же час уже понад 50 % мешканщв В!рмени (здебшьшого чоловки) мають надм!рну масу тша й ожиршня. Акценту-валася проблема психолопчного дискомфорту серед хворих на цукровий д!абет, а також пщвищення в^дповшальносп пащента за стан свого здоров'я. Довол! часто хвор! очжу-ють, не докладаючи жодних власних зусиль, що держава виршить вй гхт проблеми, забезпечить лжами, як! позбав-лять в!д ус1х недуг. Нагадаю сумне правило половинок: лише в половини вс1х людей !з дабетом встановлений д!агноз; у свою чергу, лише половина в!д ще! половини мае доступ до лжування; лише половина цього контингенту лжуеться усвщомлено; зрештою, лише половина з них досягае поставлено! мети лжування.
На форум! зазначалося, що психолопчна й сощальна щдгримка хворих е справд! життевою необхщтстю. У Рос!!, наприклад, лише кожна четверта дитина з д!абетом здш-снюе тести самоконтролю, кожний другий студент !з д!абе-том приховуе свою хворобу, третина дтей !з дабетом взагал не вщвщуе заняття з ф!зичного виховання.
Вще-президент М^жнародно! д!абетично! федераци (МДФ) В. В!ентьенс (мае досвщ життя з дабетом понад 60 роюв!) щдкреслив, що люди з дабетом потребують сучас-ного лжування, навчання (щоб умгги керувати своею недугою), адекватних умов, як! б забезпечували !м можливють бути повнощнним членом суспшьства без жодно! дискри-мшаци.
Прийнята МДФ Харт1я прав i обов'язюв людей з д!абетом саме i нацелена на реашзащю цих положень, закршлюючи право на лжування, 1нформац1ю й освпу, на соцальний за-хист i розум1ння патентом того, що керувати сво!м захворю-ванням — це його обов'язок i в цьому його вщповщальшсть.
В. В!ентьенс нагадав про актуальне гасло МДФ, яке необхщно втшювати в життя: думати глобально, а д1яти ш-
дивщуально. Це означае — активно працювати на мюцях, виходячи з потреб та штерейв людей 1з д1абетом.
Широко обговорювалися щд час конференций питання медикаментозного забезпечення хворих на цукровий диабет. Арсенал л1кар1в-ендокринолог1в щороку поповнюеться но-вими л1ками, якг, зрозумшо, дорожч1, а держава не в змоз1 забезпечити ними вщразу вйх хворих. У р1зних кра!нах сво! проблеми з медикаментозним забезпеченням, як! потребують розв'язання. Так, у Казахстан! закуплено для вйх хворих на цукровий дабет препарати шсулшу лише одного ви-робника, у Рой! тендери в окремих регюнах оголошуються лише в с!чн!-лютому, а лжи закуповуються ! доставляються через 3—4 мюящ, що створюе дефщит шсулшв. Безумовно, слщ максимально «наблизити» л1карське забезпечення до хворого, щоб той не витрачав багато сил 1 часу на отримання необхщних препарат!в. Загалом проблема виписування рецепта ще далека вщ виршення.
В!тання читачам з одного з найбшьших стадюшв св!ту «Маракана» в Рю-де-Жанейро — справжнього чуда спортивно! архггектури, Кол1зею двадцятого столптя! Найбшь-ший на той час стадюн св1ту було побудовано 1950 року для IV Кубка свпу з футболу, що проходив у Бразилй. А що таке футбол для ще! кра!ни, знае кожен.
«Маракана» бачив багато. Бачив тисячний гол знаменитого Пеле 1969 року, слухав урочисту месу 1980 року, проведену Папою Римським 1оанном Павлом II, плескала Френков1 Сшатр1, груп1 «Ролл1нг стоунз» 1 екс-«бплу» Полу Маккартн1. Виступ останнього 1991 року занесений до Книги рекорда Пннесса як наймасов1ший сольний виступ.
Свою назву стадюн отримав вщ бразильського птаха й-мейства папуг Сьогодн1 в1н готуеться до проведения чемт-онату св1ту 2014 р.
Володшчи т1льки португальською мовою, кожен мюце-вий мешканець щиро намагаеться вас зрозум1ти 1 допомог-ти. Бразильц1 не надто переймаються проблемами. «Якщо у тебе проблема, просто забудь про не!!» — такий великий принцип ще! твденноамерикансько! кра!ни. Який свинячий грип? Яка економ1чна криза, де? Щеплення вщ маля-рй, жовто! гарячки? Нав1що? Подводить травлення? Ви-пий вюю. А краще — кашаси (мюцева горелка з цукрово! тростини). Зам1цна? Тод1 на й основ1 — чудовий коктейль кайп1р1нья! Попри доступшсть спиртного й тютюну бра-зильц1 — спортивна нац1я. Такого нще не побачиш — м'яч ганяють буквально всюди. Прогулюючись ранн1м суботн1м Р1о-де-Жанейро, нарахував десятки компанш, що грали у футбол. Блискуч1 пляж! й чист1 води Атлантики... I всюди — звуки самби, засмаглц усм1хнен1 люди.
З найкращими побажаннями доброго настрою, опти-м1зму, здоров'я 1 наснаги! Нехай здшснюються ваш1 профе-ййн1 плани, особист! бажання, найзапов1тн1ш1 мрй та заду-ми, а на життевому шляху зустр1чаються добр1 люди, а поруч завжди будуть в1рн1 друз1!
Головний редактор профессор Володимир ПАНЬК1В □
ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ АНДРОГЕННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ПОЖИЛЫХ МУЖЧИН
Оригинальные исследования
/Original Researches/
ИСМАИЛОВ С.И., ИСАМУХАМЕДОВА Ш.П.
Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр эндокринологии МЗ РУз, г. Ташкент, Узбекистан
Введение
Общепризнано, что у мужчин с возрастом происходит постепенное снижение уровня половых гормонов, начало которого приходится на период 30—40 лет. Примерно 7 % мужчин в возрасте от 40 до 50 лет страдает гипогонадизмом, 20 % — от 60 до 80 лет и уже 35 % — старше 80 лет. По результатам многочисленных исследований, проведенных в США, ан-дрогенная недостаточность (АН) отмечается почти у 5 млн мужчин. Помимо этого, снижение или отсутствие половой функции влияет не только на качество жизни, но и сказывается на ее продолжительности.
Основным мужским половым гормоном, который отвечает за здоровье и активность мужчины на протяжении всей жизни, является тестостерон.
Цель исследования — установить особенности клинического течения андрогенной недостаточности у пожилых мужчин.
Материалы и методы исследования
В исследовании участвовали 144 мужчины, обратившиеся в РСНПМЦ эндокринологии МЗ РУз за период с 2006 по 2009 год с различными жалобами, на основании которых была заподозрена, а в дальнейшем подтверждена гормональными исследованиями частичная АН. Возраст пациентов составил от 31 до 74 лет.
Критериями включения являлись: клиническая картина андрогенного дефицита, подтвержденная заполнением специального опросника по оценке андрогенного статуса мужчины (AMS) и снижением общего или расчетного свободного тестостерона.
Критерии исключения — пациенты с заболеваниями, приводящими к снижению секреции тестостерона в анамнезе.
Включенные в исследование пациенты были разделены на четыре группы. Первую группу составили мужчины в возрасте от 30 до 40 лет, вторую — от 40 до 50 лет, третью — от 50 до 60 лет и четвертую — 60 лет и старше (табл. 1).
Антропометрическое исследование включало измерение массы тела, объема талии (ОТ) и бедер (ОБ), расчет ОТ/ОБ, индекса массы тела (ИМТ).
ИМТ больных составил в среднем 27,90 ± 0,35 кг/м2. Нормальная масса тела (ИМТ 20,5—24,9 кг/м2) зарегистрирована у 15 (25,9 %), избыточная (ИМТ 25— 29,9 кг/м2) — у 64 (44,4 %), ожирение I и II степени — у 40 (27,8 %).
Радиоиммунные исследования. Определяли уровень общего (оТ, нг/мл) и свободного (свТ, пг/мл) тестостерона, сексстероидсвязывающего гормона (СССГ, нмоль/л), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) иммуноферментным методом реактивами фирмы «Immunotech a.s.» (Чешская Республика).
Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование
Параметры Всего (n = 144) 1-я группа, n = 10 2-я группа, n = 32 3-я группа, n = 54 4-я группа, n = 48
Возраст, лет 54,70 ± 0,80 56,5 (47,8; 61,3) 35,90 ± 0,95 37,0 (33,5; 38,5) 44,90 ± 0,48 45 (42,0; 47,0) 55,0 ± 0,43 56,0 (52,0; 58,0) 64,90 ± 0,57 64,5 (61,8; 68,0)
ОТ, см 113,6 ± 1,0 110,0 (104; 120) 110,00 ± 2,53 110,5 (106,5; 116,5) 111,9 ± 2,08 108,5 (103,5; 120,0) 114,3 ± 1,71 111,0 (103,0; 121,5) 114,6 ± 1,8 112,0 (104,0; 120,3)
ИМТ, кг/м2 27,90 ± 0,35 27,7 (24,7; 30,1) 25,80 ± 1,35 24,2 (22,5; 29,1) 28,20 ± 0,82 27,2 (25,5; 30,1) 29,10 ± 0,86 27,7 (25,0; 31,1) 29,40 ± 0,91 28,8 (25,0; 30,5)
Примечание: данные приведены в виде средних арифметических значений и ошибки средней (M ± m), а также в виде медианы (25-я; 75-я перцентили).
Всем пациентам были предложены для заполнения анкеты возрастных симптомов старения мужчин (AMS — 17 вопросов) (Heinemann L., 1999) и Международной системы оценки симптомов и качества жизни при заболеваниях предстательной железы (IIPSS — семь вопросов (Barry M., 1992) и L — один вопрос соответственно).
Ответы на вопросы анкет оценивали в баллах, при этом определяли не только суммарные показатели, но и число баллов психологического (6, 7, 8, 11 и 13-й вопросы анкеты AMS), соматического (1, 2, 3, 4, 5, 9 и 10-й вопросы анкеты AMS) и сексологического (12, 14, 15, 16 и 17-й вопросы анкеты AMS) доменов, а также обструк-тивных (1, 3, 5 и 6-й вопросы анкеты IIPSS) и иррита-тивных (2, 4 и 7-й вопросы анкеты IIPSS) симптомов.
Согласно шкале AMS 17—26 баллов — симптомы АН невыраженные, 27—36 баллов — слабо выраженные, 37—49 баллов — средней выраженности, более 50 баллов — резко выраженные симптомы.
По IPSS от 0 до 7 баллов — легкие симптомы нарушения мочеиспускания, от 8 до 19 баллов — умеренные симптомы нарушения мочеиспускания, от 20 до 35 баллов — тяжелые симптомы нарушения мочеиспускания.
Далее проводили анкетирование по Шкале степени выраженности эректильной дисфункции. Все пациенты заполняли опросник — Международный индекс эректильной функции (МИЭФ). Выраженность нарушений половой функции оценивали в баллах: более 20 баллов — отсутствие нарушений эрекции, 16—20 баллов — эректильная дисфункция легкой степени, 11—15 баллов — нарушение эрекции средней степени тяжести, 10 и менее баллов — тяжелая эректильная дисфункция.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета STATISTICA (версия 6.0). Данные приведены в виде средних арифметических значений и ошибки средней (M ± m), а также в виде Ме (25; 75) (Ме — медиана; интерквартильные значения: 25-я и 75-я перценти-ли). Критический уровень значимости для проверки статистических гипотез при сравнении групп принимался равным 0,05. Достоверность различий показателей в выборке оценивалась с помощью непараметрического критерия х2 Пирсона. Для каждого из факторов рассчитывали отношение шансов (odds ratio) с 95% доверительным интервалом (Confidence Interval — CI), а также относительный риск (Relative Risk — RR), по которым можно судить о силе связи между фактором риска и патологическим состоянием.
Результаты исследования и их обсуждение
Первым этапом наших исследований был клинический осмотр пациентов и заполнение анкет-опрос -ников, позволяющих оценить андрогенный ста-
20,0
12,5
20,4
от 30 до 40 лет от 40 до 50 лет от 50 до 60 лет старше 60 лет ПНе выражены ■ Слабо выражены □ Выражены ИСильно выражены
Рисунок 1. Частота встречаемости симптомов дефицита андрогенов по шкале AMS
тус, половую функцию и характер мочеиспускания (опросники AMS, IPSS и МИЭФ-5). Индекс качества жизни обозначается QoL и оценивается параметрами от 0 до 6, т.е. от «прекрасного» до «очень плохого».
Клинические признаки АН включали в себя как сексуальные расстройства, так и многочисленные психоэмоциональные, вегетососудистые и урогени-тальные расстройства.
Анализ данных анкетирования (по AMS) показал, что у 41,7, 24,3 и 18,0 % обследованных имеются соответственно слабовыраженные, выраженные и сильно выраженные клинические проявления дефицита андрогенов. Выраженность симптомов достаточно наглядно прогрессировала с возрастом (рис. 1).
Следует отметить, что в первой группе отмечено только 2 случая выраженной АН, причем обоим пациентам было по 39 лет и они страдали ожирением (ИМТ — 32,1 кг/м2) с подросткового возраста.
Часто ожирение первоначально возникает у мужчин и без гипогонадизма, а уже по мере его про-грессирования происходит снижение уровня тестостерона. Ферменты избыточной жировой ткани в повышенных количествах превращают тестостерон в эстрадиол, который подавляет функцию гипофиза. Это и приводит к снижению продукции тестостерона в яичках (С.И. Гамидов, 2010).
Сумма баллов шкалы AMS колебалась от 17 до 41 (Ме — 33 балла; интерквартильные значения 21,5 и 35,8 балла) и в среднем составила 29,7 ± 2,96 балла, что соответствует градации «слабо выраженные симптомы» (табл. 2).
Значения показателей суммы баллов по IPSS и МИЭФ варьировали соответственно в пределах от 1 до 9 баллов (Ме — 4 балла; интерквартильные значения 2,0 и 6,0 балла) и от 21 до 24 баллов (Ме — 23 балла; интерквартильные значения 22,3 и 23 балла), что свидетельствует об умеренных нарушениях мо-
Таблица 2. Результаты анкетирования по вопросникам AMS, IPSS и МИЭФ
Показатели Всего, n = 144 1-я группа, n = 10 2-я группа, n = 32 3-я группа, n = 54 4-я группа, n = 48
Суммарный балл AMS 45,50 ± 1,12 29,70 ± 2,96 35,70 ± 1,46 р1 = 0,06 44,50 ± 1,07 р1 = 0,0001 56,40 ± 1,92 р1 = 0,0001
Соматовегетативные, баллы 19,3 ± 0,5 13,80 ± 1,62 15,30 ± 0,78 р1 = 0,37 18,60 ± 0,52 р1 = 0,001 23,90 ± 0,83 р1 = 0,0001
Психологические, баллы 12,80 ± 0,38 8,70 ± 0,94 10,40 ± 0,64 р1 = 0,19 12,80 ± 0,41 р1 = 0,0001 15,40 ± 0,76 р1 = 0,0001
Сексуальные, баллы 13,30 ± 0,36 7,20 ± 0,95 10,00 ± 0,48 р1 = 0,008 13,10 ± 0,31 р1 = 0,0001 17,10 ± 0,54 р1 = 0,0001
Суммарный балл по МИЭФ-5 12,30 ± 0,46 22,80 ± 0,29 20,10 ± 0,42 р1 = 0,001 15,20 ± 0,42 р1 = 0,0001 9,38 ± 0,52 р1 = 0,0001
Суммарный балл по I-PSS 13,70 ± 0,55 8,20 ± 0,99 12,30 ± 0,92 р1 = 0,02 14,30 ± 0,63 р1 = 0,0001 17,9 ± 0,9 р1 = 0,0001
Индекс оценки качества жизни L 3,61 ± 0,10 3,80 ± 0,36 3,75 ± 0,21 р1 = 0,91 3,76 ± 0,15 р1 = 0,92 4,02 ± 0,16 р1 = 0,57
чеиспускания и отсутствии эректильной дисфункции в этой группе.
Соматовегетативные симптомы (потливость, ощущение жара, нарушение сна и снижение физической активности) и психологические нарушения (раздражительность, нервозность, тревожность) умеренной степени выраженности зарегистрированы у 2 (20,0 %) опрошенных. Слабое и умеренное снижение полового влечения и сексуальной активности отмечали также у 20,0 % пациентов первой группы.
Согласно градации AMS в возрастной группе от 40 до 50 лет у 20 (62,5 %) опрошенных симптомы АН были не выражены или слабо выражены. Умеренные и выраженные соматовегетативные симптомы обнаружены соответственно у 11 (34,4 %) и 2 (6,3 %) респондентов второй группы. Умеренное и выраженное нарушение либидо, преимущественно за счет снижения потенции и частоты сексуальных отношений, а также количества утренних эрекций зафиксировано у 7 (21,9 %) и 2 (6,3 %) опрошенных соответственно. Психоэмоциональные расстройства, основными составляющими которых явились раздражительность, нервозность и тревожность, отмечены у аналогичного числа пациентов.
В ряде исследований отмечается, что ранняя приобретенная АН способствует развитию тревожно-депрессивных расстройств, а также отрицательно влияет на качество жизни (Е.А. Мансурова, 2009; С. МаШп, 2003).
Сумма баллов шкалы AMS варьировала от 24 до 54 (Ме — 33 балла; интерквартильные значения 29,0 и 41,5 балла). Средний балл по шкале AMS составил 35,7 ± 1,46 балла, что выше, чем в первой группе, но не достоверно (р = 0,06).
Суммарный балл по анкетам IPSS и МИЭФ колебался соответственно в пределах от 2 до 15 баллов (Ме — 6 баллов; интерквартильные значения 4,0 и 12,0 балла) и от 17 до 24 баллов (Ме — 19 баллов; интерквартильные значения 19,0 и 22,0 балла), что свидетельствует об умеренных нарушениях мочеиспускания и отсутствии эректильной дисфункции в легкой степени.
У 43 (79,6 %) мужчин в возрасте от 50 до 60 лет отмечались выраженные симптомы АН, что достоверно больше, чем во второй (ОШ 6,52; 95% ДИ 2,46-17,3; ОР 2,12; р = 0,0002) группе.
Изменение общего состояния здоровья отмечали 63 % мужчин, расстройства сна — 59,3 %, повышенную потливость, приливы жара и сниженную работоспособность — 51,9 % опрошенных.
Психоэмоциональные нарушения отмечены у 51,9 % пациентов, из которых чаще регистрировали лабильность настроения (64,8 %), нервозность (63,0 %), раздражительность (59,3 %) и приступы тревоги (42,6 %).
В среднем 53,7 % мужчин этой возрастной группы отмечали снижение потенции и частоты сексуальных отношений.
Сумма баллов шкалы AMS колебалась от 27 до 60 (Ме — 44,5 балла; интерквартильные значения 39,3 и 48,8 балла). Средний балл по шкале AMS составил 44,50 ± 1,07 балла и был достоверно выше, чем в первой и второй группе (р = 0,0001), что свидетельствует о выраженности симптомов АН.
Таким образом, более чем у половины мужчин третьей группы наблюдается симптоматика АН.
В этой возрастной группе сумма баллов по вопросникам IPSS и МИЭФ варьировала соответственно в
пределах от 3 до 17 баллов (Ме — 10,8 балла; интер-квартильные значения 9,0 и 14,8 балла) и от 10 до 22 баллов (Ме — 14 баллов; интерквартильные значения 12,0 и 15,2 балла), что свидетельствует об умеренных нарушениях мочеиспускания и эректильной дисфункции средней степени тяжести.
Что же касается возрастной группы старше 60 лет, то у 43 (89,6 %) мужчин согласно градации AMS наблюдаются выраженные и сильно выраженные симптомы АН, что статистически значимо выше, чем во второй (ОШ 14,3; 95% ДИ 4,45-46,2; ОР 2,39; р = 0,0001) группе.
У 83,3 % пациентов четвертой группы наблюдаются соматовегетативные симптомы АН, из них у 60 % — выраженные. Наиболее часто регистрировались нарушения сна (91,7 %), потливость (87,5 %), боли различной этиологии (87,5 %) и снижение работоспособности (72,9 %).
Из эмоционально-психических расстройств наиболее часто регистрировались раздражительность и нервозность (77,1 %), причем в 10,4 % случаев очень выраженная, приступы тревоги (72,9 %), депрессия (37,5 %).
Снижение либидо отмечали 89,6 % опрошенных, 47,9 % наблюдали уменьшение роста волос на лице.
Средний балл по шкале AMS составил 56,4 ± 1,92 балла и был достоверно выше, чем в первых трех группах (р = 0,0001), что свидетельствует о сильно выраженной АН. Сумма баллов шкалы AMS колебалась от 24 до 85 (Ме — 44,5 балла; интерквартильные значения 49,0 и 67,0 балла).
У пожилых мужчин значения суммарного балла по анкетам IPSS и МИЭФ колебались соответственно в пределах от 3 до 28 баллов (Ме — 14 балла; интерквартильные значения 12,0 и 16,0 баллов)и от 3 до 16 баллов (Ме — 8 баллов; интерквартильные значения 4,0 и 10 баллов), что свидетельствует об умеренных нарушениях мочеиспускания и эректильной дисфункции средней и тяжелой степени.
Все вышеперечисленные проявления АН у наших пациентов довольно типичны, хотя очевидно, что полный комплекс симптомов встречается не у всех (у 90,0, 43,4, 24,1 и 10,4 % мужчин соответственно в первой, второй, третьей и четвертой группах).
Следует отметить, что неудовлетворительно оценили качество жизни 32,6 % опрошенных, плохо — 18,7 %, со смешанным чувством — 31,9 % и удовлетворительно — 16,8 % мужчин.
Известно, что возрастное изменение гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы проявляется снижением секреции как общего, так и свободного тестостерона, а также изменением секреции ЛГ.
Вторым этапом наших исследований было определение взаимосвязи уровней оТ и СССГ у мужчин различных возрастных групп.
Уровень общего и свободного тестостерона в крови мужчин возрастной группы от 40 до 50 лет находился на уровне нижней границы нормы (соответственно 3,80 ± 0,19 нг/мл; р1 = 0,09 и 8,95 ± 0,25 пг/мл; р1 = 0,09), тогда как у пациентов старше 50 лет был достоверно ниже (соответственно 2,77 ± 0,15 нг/мл, р1 = 0,0001 и 8,26 ± 0,27 пг/мл, р1 = 0,0001) по сравнению с показателями у мужчин в возрасте от 30 до 40 лет (соответственно 5,49 ± 0,41 нг/мл и 12,4 ± 1,37 пг/мл) (рис. 2).
У мужчин третьей и четвертой группы показатели ЛГ (соответственно 8,69 ± 0,38 МЕ/л; р1 = 0,0001 и 10,5 ± 0,68 МЕ/л; р1 = 0,0001) и ФСГ (соответственно 18,0 ± 1,14 МЕ/л; р1 = 0,0001 и 32,8 ± 2,61 МЕ/л; р1 = 0,0001) были достоверно выше, чем у пациентов первой группы (соответственно 0,99 ± 0,26 МЕ/л и 1,41 ± 0,26 МЕ/л), что свидетельствует о преимущественно вторичном генезе возрастной АН.
В настоящее время существуют многочисленные исследования, подтверждающие, что снижение уровня общего Т сопровождается повышением уровня СССГ у пожилых мужчин по сравнению с молодыми (A. Morales, 2002; H. Feldman, 2002; J. Kaufman, 2005; R. Swerdloff, 2004). Однако по данным A. Vermeulen, 1999, значимое увеличение уровня СССГ наблюдается преимущественно у мужчин старше 85 лет, а у мужчин 35—84 лет уровень СССГ, несмотря на повышение, находится в пределах нормальных значений.
Наши исследования показали, что уровень СССГ хотя и повышался, но находился в пределах рефе-ренсных значений (20—70 нмоль/л). Так, у мужчин старше 60 лет средние значения СССГ составили 63,2 ± 3,03 нмоль/л (р = 0,02) и были достоверно выше, чем у лиц молодого возраста (от 30 до 40 лет) — 51,6 ± 2,86 нмоль/л.
*Р — достоверные различия
И от 30 до 40 лет □ От 50 до 60 лет □ От 40 до 50 лет □ 60 лег и старше
Рисунок 2. Возрастные изменения гормонального статуса у мужчин различных возрастных групп
Обнаружена отрицательная корреляция между возрастом пациентов и уровнем общего Т (г = —0,59; p < 0,05) и положительная между уровнем общего Т и СССГ (г = 0,34; p < 0,01), не выявлено связи между возрастом и СССГ (г = -0,10; p > 0,05).
Проведенный анализ также показал отсутствие корреляционной зависимости между уровнем оТ и СССГ и суммарным числом баллов по шкале AMS. Тем не менее у мужчин возрастной группы от 40 до 50 лет обнаружена достоверная корреляция между уровнем оТ и суммой баллов в соматических (г = 0,31; р < 0,05) и психологических соматических (г = 0,32; р < 0,05) доменах.
Отсутствие связи между концентрацией тестостерона и суммой баллов по шкале AMS (которая с возрастом увеличивается) наблюдалось и в других исследованиях (M. Emmelot-Vonk, 2011; Y. Gladh, 2005; A. Morales, 2007; A. Tancredi, 2005; A. Tsujimura, 2005; A. Spetz, 2007). В ходе большинства из них выявлена высокая степень чувствительности (> 80 %) при идентификации стареющих мужчин с низкими уровнями тестостерона, но низкая степень специфичности (< 40 %). Одной из причин этого явления может быть тот факт, что симптомы, связанные с поздним гипого-надизмом, носят неспецифический характер и характерны для популяции пожилых мужчин в целом.
Выводы
1. У мужчин старше 50 лет (79,6 % — в третьей и 89,6 % — в четвертой группе) достоверно чаще наблюдаются выраженные симптомы дефицита андро-генов.
2. Прогрессивное снижение уровня тестостерона с возрастом сопровождается повышением уровней ЛГ, ФСГ и СССГ.
3. Достоверные связи между концентрацией оТ, СССГ и суммарным показателем анкеты AMS отсутствуют.
Список литературы
1. Гамидов С.И., Тажетдинов О.Х., Павловичев А.А. и др. Особенности патогенеза, диагностики и лечения эректильной дисфункции у больных с гипогонадизмом //Проблемы эндокринологии. — 2010. — № 5. — С. 22-26.
2. Мансурова Е.А. Исследование качества жизни у больных с ранним приобретенным андрогендефицитом в сочетании со стенокардией напряжения и вопросы оптимизации лечения: Автореф. дис... к.м.н. — Воронеж, 2009. — 24 с.
3. Barry M, Fowler F, O'Leary M. The American Urological Association symptom index for benign prostatic hyperplasia. The Measurement Committee of the American Urological Association // J. Urol. — 1992. — Vol. 148 (5). — P. 1549-1557.
4. Emmelot-Vonk M, Verhaar H, Nakhai-Pour H. et al. Low testosterone concentrations and the symptoms of testosterone
deficiency according to the Androgen Deficiency in Ageing Males (ADAM) and Ageing Males 'Symptomsrating scale (AMS) questionnaires // Clinical Endocrinology. — 2011. — Vol. 74. — P. 488-494.
5. Feldman H, Longcope C, Derby C. et al. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging study // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 87 (2). — P. 589-598.
6. Gladh Y, RahgozarM, HammarM. Prevalence ofsymptoms possibly related to PADAM, in a Swedish population aged 55, 65 and 75years//Maturitas. — 2005. — Vol. 50. — P. 161-166.
7. Heinemann L, Zimmermann T, Vermeulen A., Thiel C.A. New 'Aging Male's Symptoms' (AMS) Rating Scale // The Aging Male. — 1999. — Vol. 2. — P. 105-114.
8. Kaufman J.M., Vermeulen A. The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and therapeutic implications // Endocrin. Rev. — 2005. — Vol. 26. — P. 833-876.
9. Malkin C., Pugh P., Jones T, Channer K. Testosterone for secondary prevention in men with ischaemic heart disease?// Q. J. Med. — 2003. — Vol. 96. — P. 521-529.
10. Morales A., Lunenfeld B. Investigation, treatment and monitoring of late onset hypogonadism in males. Official recommendations of ISSAM. International Society for the Study of the Aging Male // Aging Male. — 2002. — Vol. 5 (2). — P. 74-86.
11. Morales A., Spevack M, Emerson L. Adding to the controversy: pitfalls in the diagnosis of testosterone deficiency syndromes with questionnaires and biochemistry // The Aging Male. — 2007. — Vol. 10. — P. 57-65.
12. Spetz A., Palmefors L, Skobe R. Testosterone correlated to symptoms of partial androgen deficiency in aging men (PADAM) in an elderly Swedish population // Menopause. — 2007. — Vol. 14. — P. 999-1005.
13. Swerdloff R., Wang C. Androgens and the aging male // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. — 2004. — Vol. 18 (3). — P. 349-362.
14. Tancredi A., Reginster J., Schleich F. Interest of the Androgen Deficiency in Aging Males (ADAM) questionnaire for the identification of hypogonadism in elderly community-dwelling male volunteers//European Journal of Endocrinology. — 2005. — Vol. 151. — P. 355-360.
15. Tsujimura A., Matsumiya K., Miyagawa Y. Comparative study on evaluation methods for serum testosterone level for PADAM diagnosis // International Journal of Impotence Research. — 2005. — Vol. 17. — P. 259-263.
16. Vermeulen A., Verdonck L., Kaufman J. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. — Vol. 84. — P. 3666-3672.
Получено 12.08.11 □
Оригинальные исследования
/Original Researches/
ПОЛТОРАК В.В.
Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины, г. Харьков ГОРШУНСКАЯ М.Ю.
Харьковская медицинская академия последипломного образования ШЕМЕТИЛЛО А. Sanofi Aventis
CREDIT: ОЦЕНКА КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РИСКА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА, ПОЛУЧАЮЩИХ ИНСУЛИНОТЕРАПИЮ, В РЕАЛЬНОЙ ЖИЗНИ (данные первого года исследования в Украине)
Сахарный диабет (СД) выраженно ассоциирован с увеличенным риском кардиоваскулярных (КВ) событий, таких как инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт. СД и в меньшей степени дисгликемия диагностируются у 2/3 пациентов КВ-отделений и являются независимыми факторами риска КВ-событий и смерти. Однако до настоящего времени не определена роль снижения глюкозы крови с помощью инсулина в уменьшении частоты кардиоваскулярной патологии (ACCORD, ADVANCE, VADT, 2008) (см. обзор Полторак В.В., Кравчун Н.А., Горшунская М.Ю., 2010; Ferrannini E., 2011). Более того, недавний post hoc анализ исследования DIGAMI 2, верифицировавший у больных СД 2-го типа ассоциацию нефатальных КВ-событий с инсули-нотерапией (отношение шансов 1,89; 95% доверительный интервал 1,35—2,63; р = 0,0002 vs больных на обычной терапии), по мнению авторов, не может рассматриваться как заключительный, но поощряет дальнейшее изучение в проспективных исследованиях (Mellbin L.G. et al., 2011). Вместе с тем долгосрочные клинические исследования раннего интенсивного vs традиционного контроля глюкозы у больных СД 2-го типа, у которых инсулин был одним из средств, используемых для достижения целевых уровней, обнаружили значимое протективное действие такого менеджмента относительно КВ-событий (Holman R.R. et al., 2008).
К сожалению, несмотря на многочисленные доказательства, полученные в рандомизированных клинических исследованиях, и сформулированные четкие рекомендации для менеджмента больных СД 2-го типа (A consensus statement from the ADA and the EASD, 2009) (Nathan D.M., 2009), у многих пациентов определяется уровень глико-зилированного гемоглобина (HbA1C) > 7,0 %. Более того, результаты, достигнутые в клинических исследованиях терапии СД, могут быть трудно воспроизводимы в клинической практике (в реальной жизни).
CREDIT (Cardiovascular Risk Evaluation in people with type 2 Diabetes on Insulin Therapy) является большим, про-
должающимся в настоящее время долгосрочным международным неинтервенционным исследованием больных СД 2-го типа, леченных инсулином, которое должно помочь в понимании взаимосвязи между гликемическим контролем и КВ-событиями на фоне различных режимов инсулиноте-рапии в реальной жизни. Взаимосвязь между HbA1C и КВ-заболеваемостью/смертностью к концу 4-летнего периода амбулаторного наблюдения будет оценена путем сравнения пациентов с лучшим контролем HbA1C с теми, кто имеет более высокие показатели HbA1C. Даже если сила этой связи будет слабой, хроническая инсулинотерапия может обеспечить защитное действие относительно прогрессирования атеросклероза и уменьшения кардиоваскулярного риска за счет благоприятных эффектов гормона помимо гликемии (уменьшение системного воспаления, защита эндотелия и митохондриальной ультраструктуры и функции, подавление уровня свободных жирных кислот в циркуляции, уменьшение тромбогенеза и улучшение миокардиального кровотока и др.). Мультивариантный анализ даст возможность определить влияние длительности СД на связь между гликемическим контролем и КВ-событиями (имеется когорта эпидемиологических и проспективных данных для поддержки долгосрочного влияния метаболических процессов на макроваскулярные исходы, так называемый феномен метаболической памяти, эффект «наследства») (Holman R.R. et al., 2008; Skyler J.S., 2011).
Принимая во внимание высокий КВ-риск в украинской популяции, включение украинских больных СД 2-го типа в исследование CREDIT представляется актуальным и перспективным. Уместно заметить, что число пациентов из Украины, включенных в исследование CREDIT, составило исходно 149 человек, при этом базальный уровень HbA1C был менее 8,5 % у 36, 8,5— 10,0 % — у 52 пациентов, > 10,1 % — у 58 пациентов; 3 больных выбыли в ходе исследования. В обследованной группе уровни HbA1C составляли 10,1 ± 0,2 %, глюкозы
крови натощак (ГКН) — 12,3 ± 0,3 ммоль/л, постпран-диальной глюкозы крови (ППГК) — 14,4 ± 0,3 ммоль/л (среднее арифметическое ± статистическая ошибка среднего арифметического) (подробный анализ исходных данных украинской популяции отражен в статье Полторак В.В., Горшунской М.Ю., Шеметилло А., 2010). Обоснование исследования CREDIT, его дизайн, цели (основные и дополнительные), количество лиц/ стран, главные критерии оценки и статистический анализ, который будет использован при завершении, являются репрезентативными и корректными. Исследование CREDIT имеет двойную цель: установление в реальной жизни взаимосвязи между контролем уровня глюкозы крови и сердечно-сосудистыми событиями и сбор данных, которые будут отражать текущую практику ведения пациентов с СД 2-го типа.
В настоящей статье представлен анализ динамики гликемического контроля, оцененного по «глюкоз-ной триаде» (HbA1c, ГКН, ППГК), у больных СД 2-го типа, леченных в течение одного года инсулином, а также исследован ее паттерн в зависимости от основных режимов инсулинотерапии («базальный инсулин», «базальный инсулин + инсулин короткого действия», «комбинированный инсулин»), как и выраженность побочных эффектов инсулинотерапии (гипогликемия, прибавка веса).
Статистический анализ
Рассчитаны общезначимые статистические показатели: среднее арифметическое (х), стандартное отклонение (S), статистическая ошибка среднего арифмети-
ческого (5Х), разница между начальным и последующим этапом терапии (й), средняя разница (й), статистическая ошибка средней разницы (5й). Различия между группами оценивали с помощью простого (для х) и парного (для й) критерия Стьюдента. При трех и большем числе сравнений вводили поправку Бонферрони. Проверку статистических гипотез проводили на уровне значимости р < 0,05.
Результаты анализа
Инсулиновые режимы у больных СД 2-го типа исходно, т.е. при инициации инсулинотерапии, представлены на рис. 1 и свидетельствуют о преобладании режима «базальный инсулин». Изменение инсулиновых режимов, отмеченное у 19 больных из 146, было связано главным образом с неуспешностью достижения гликемического контроля.
Суточные дозы вводимого инсулина были несколько увеличены при всех режимах терапии спустя 1 год после ее инициации (табл. 1). При этом доза базального инсулина была подобной при режимах инсулинотерапии «базальный инсулин» и «базальный инсулин + инсулин короткого действия».
Суточная доза инсулина была наименьшей при базальном режиме инсулинотерапии и статистически значимо отличалась от суточной дозы при режиме «базальный инсулин + инсулин короткого действия» и «комбинированный инсулин»: 37,9 ± 1,6 ЕД хэ 57,8 ± 4,0 ЕД и 47,3 ± 2,1 ЕД (при использовании поправки Бонферрони р < 0,04). Суточная доза инсулина была значительно большей на режиме «базальный ин-
Инсулиновые режимы Инсулиновые режимы
в исходном состоянии (п = 149), % через 1 год (п = 146), %
■ Базальный инсулин
□ Базальный инсулин + инсулин короткого действия
■ Комбинированный инсулин
□ Инсулин короткого действия
□ Другие
Инсулиновые режимы, оставшиеся без изменения в течение первого года исследования
Базальный инсулин 53,4 % (62/116)
Базальный инсулин + инсулин короткого действия 20,7 (24/116) Комбинированный инсулин 24,1 (28/116)
Инсулин короткого действия - (0/116)
Рисунок 1. Инсулиновые режимы у больных СД 2-го типа в исходном состоянии и через 1 год
Таблица 1. Дозы инсулина, вводимые больным СД 2-го типа при разных режимах инсулинотерапии
через 1 год (9-18 мес.) (X ± Б^)
Режим инсулинотерапии № режима Суточная доза инсулина, ЕД ЕД/кг Количество инъекций — процент пациентов Количество пациентов
Базальный инсулин 1 37,9 ± 1,6 (22,6 ± 1,5) 0,40 ± 0,06 1 — 76,9 2 — 23,1 65/145
Базальный инсулин + инсулин короткого действия 2 36/145
Базальный инсулин 2а 34,5 ± 2,7 (28,6 ± 3,5) 0,40 ± 0,17 1 — 41,7 2 — 58,3
Инсулин короткого действия 2б 23,2 ± 1,9 (18,9 ± 1,8) 0,30 ± 0,05 1 — 8,3 2 — 47,2 3 — 44,4
Общая доза 2в 57,8 ± 4,0 (47,5 ± 4,5) 0,70 ± 0,03
Комбинированный инсулин 3 47,3 ± 2,1 (42,2 ± 2,2) 0,60 ± 0,03 1 — 5,1 2 — 94,9 39/145
Примечания: значимость различий (с поправкой Бонферрони): 1 vs 2в < 0,01; 1 vs 3 < 0,01; 2в vs 3 < 0,01; (...) — при инициации инсулинотерапии.
сулин + инсулин короткого действия» vs «комбинированный инсулин». Доза инсулина на 1 кг веса была наименьшей на режиме «базальный инсулин» vs «базальный инсулин + инсулин короткого действия» и «комбинированный инсулин»: 0,40 ± 0,06 ЕД/кг vs 0,70 ± 0,03 ЕД/кг и 0,60 ± 0,03 ЕД/кг (при использовании поправки Бонферрони p < 0,05). После вхождения в CREDIT спустя 1 год наблюдения (на инсулинотерапии) во всей группе больных отмечено высокозначимое (p < 0,001) снижение по сравнению с исходным уровнем ГКН (-4,70 ± 0,29 ммоль/л), ППГК (-5,60 ± 0,36 ммоль/л) и HbA1C (-2,30 ± 0,83 %), т.е. в течение одного года исследования CREDIT в Украине отмечено улучшение всех исследованных параметров гликемического контроля. При этом 26,0 % больных спустя 1 год инсулинотерапии достигали уровня HbA1C < 7,0 % (vs 3,5 % пациентов в исходном периоде). Гликемия натощак относительно режимов инсулинотерапии через 1 год и более 1 года наблюдения свидетельствует о том, что на всех трех режимах инсулинотерапии показатели гликемии натощак были подобными. На всех трех режимах инсу-линотерапии спустя 1 год наблюдения по сравнению с исходным периодом (при инициации инсулинотерапии) отмечено высокозначимое (p < 0,001) снижение ППГК. Степень снижения ППГК на режиме «базальный инсулин» не отличалась значимо от достигнутой на режимах «базальный инсулин + инсулин короткого действия» и «комбинированный инсулин» (-5,60 ± 0,45 ммоль/л vs -6,8 ± 0,8 ммоль/л и -4,3 ± 0,7 ммоль/л соответственно).
Абсолютные показатели HbA1C на всех режимах ин-сулинотерапии в промежуточный (наиболее близкий к 6 месяцам) и конечный (наиболее близкий к 12 месяцам) периоды были высокозначимо ниже соответствующих исходных величин (при парном методе Стьюдента p < 0,01; < 0,001; при использовании поправки Бонфер-
рони р < 0,03; < 0,003). Снижение НЬА1С (аТ) было высоко достоверным в промежуточный и конечный периоды на всех режимах инсулинотерапии по сравнению с соответствующими показателями в исходный период (р < 0,01 — р < 0,001). Степень снижения НЬА1С была подобной на всех режимах инсулинотерапии (р > 0,05). На всех режимах инсулинотерапии максимальное снижение НЬА1С достигалось уже в промежуточный период, и оно сохранялось на подобном уровне в конечной точке исследования (рис. 2).
Особый практический интерес представляет анализ побочных эффектов инсулинотерапии, которые являются лимитирующими при инициации и интенсификации данной терапии. Такой анализ дает
п = 63 п = 41 п Базальный инсулин (1)
i п = 13 п = 33 Базальный + инсулин короткого действия (2)
п = 39 п = 21 п = 30 Комбинированный инсулин (3)
I Исходный ■ 6 мес. □ 12 мес.
* р < 0,02 У8 исх.
Абсолютное снижение HbA1C в промежуточный и конечный период vs исходного уровня при учете режима инсулинотерапии
Режим 1 Режим 2 Режим 3
Незначимо -2,30 ± 0,28 -2,40 ± 0,27 -2,20 ± 0,37 -2,40 ± 0,47 -1,30 ± 0,46 -2,20 ± 0,53 между
режимами
n = 41
n = 54
n = 13
n = 32
n = 21
n = 30
Рисунок 2. НЬА1С (%) у больных СД 2-го типа, определенный как можно ближе к 6 и 12 мес. наблюдения, относительно режимов инсулинотерапии через 1 год, X ± Б^
Таблица 2. Гипогликемические эпизоды у больных СД 2-го типа на различных инсулиновых режимах в течение первого года (период учета — последние 6 мес.)
Тип гипогликемического эпизода Процент больных (количество гипо-гликемий/количество больных)
Документировано не менее одной гипогликемической реакции у 24,6 % больных
— Базальный инсулин 18,5 % (12/65)
— Базальный инсулин + инсулин короткого действия 30,3 % (10/33)
— Комбинированный инсулин 33,3 % (13/39)
Документировано не менее одной тяжелой гипогликемии у 2,8 % больных
— Базальный инсулин 1,5 % (1/65)
— Базальный инсулин + инсулин короткого действия 6,1 % (2/33)
— Комбинированный инсулин 2,6 % (1/39)
Примечание: незначимо между режимами.
возможность обосновывать выбор оптимальных режимов инсулинотерапии при условии достижения сопоставимых уровней улучшения гликемического контроля, верифицированного в украинской ветви исследования CREDIT по результатам годичного амбулаторного наблюдения. Как свидетельствуют результаты, частота любого гипогликемического эпизода, как и частота тяжелых гипогликемий, была наименьшей у пациентов на режиме «базальный инсулин» (табл. 2). Вместе с тем в связи с количественной ограниченностью контингента (n = 146) эти различия не достигли значимого уровня. Однако анализ совокупных результатов, охватывающий всех больных, вошедших в международное исследование CREDIT, верифицировал существенное (значимое) снижение гипогликемии на режиме «базальный инсулин» (рис. 3).
При анализе абсолютных средних данных веса (X ± Sx) во всей группе обследованных пациентов отсутствовали статистически значимые изменения в конечный период наблюдения по сравнению с ис-
Рисунок 3. CREDIT — 2510 больных СД 2-го типа. Анализ первого года исследования
ходным, как и в промежуточный период наблюдения по сравнению с исходным (при использовании поправки Бонферрони p > 0,05), что связано с высокой вариабельностью веса внутри группы в каждый период (об этом говорит высокая величина стандартного отклонения в каждый период, что дает высокую статистическую ошибку, из-за чего мощности метода для такого анализа недостаточно, нужно бы увеличить n - количество пациентов). Вместе с тем при учете межындивидуальных особенностей реакции на инсулинотерапию (методом связанных или парных групп, когда анализируем разницу у каждого больного (d) и применяем более мощный парный критерий Стьюдента) по сравнению с исходным уровнем как в промежуточный, так и в конечный период отмечено высокозначимое повышение веса (соответственно 1,9 ± 0,4 кг и 3,0 ± 0,5 кг, p < 0,001). Интересно, что степень повышения веса тела в промежуточный и конечный период статистически не отличалась (p > 0,05).
При анализе индекса массы тела (ИМТ) всей группы отсутствовали значимые различия в промежуточный и конечный период по сравнению с абсолютными средними показателями в исходный период (p > 0,05). Вместе с тем при анализе динамики ИМТ у каждого пациента (разница у каждого пациента в промежуточный и конечный период по сравнению с исходным) отмечено высокозначимое его увеличение (p < 0,001), выраженность которого была подобной (1,9 ± 0,4 кг/м2 vs 3,0 ± 0,5 кг/м2, p > 0,05).
Не меньшее внимание привлекает динамика веса тела и ИМТ в зависимости от режима инсулинотерапии (табл. 3). Ее актуальность повышается в связи с тем, что исходно (до инициации инсулинотерапии) украинский контингент больных СД 2-го типа, вошедший в исследование CREDIT, характеризовался избыточным весом и повышением ИМТ. Так, ИМТ составил в среднем
Риск гипогликемий (период учета — последние 6 мес.) был значимо ниже на одном базальном инсулине уз другие режимы (отношение риска в 1,7—2,4 раза меньше).
• Каждый 1 % увеличения HbA1C через 1 год связан с 25% уменьшением риска гипогликемии
• Каждый 1 кг/м2 увеличения ИМТ при инициации инсулинотерапии связан с 3% уменьшением симптоматической гипогликемии
Vespasiani G. et al. //Diabetologia, 2010, 53 (Suppl. 1): Abstract 577
30,2 ± 0,93 кг/м2, при этом ИМТ от 27 до 30 кг/м2 отмечен у 29,1 % пациентов, 30—40 кг/м2 — у 42,6 % и > 40 кг/м2 — у 3,4 %, т.е. 75,1 % пациентов имели избыточный вес или ожирение.
При анализе динамики веса на протяжении промежуточного и конечного периода наблюдения после инициации инсулинотерапии отмечена четкая его зависимость от режима инсулинотерапии, а именно:
а) при режиме «базальный инсулин» отсутствовали статистически значимые изменения веса как в промежуточный, так и в конечный период по сравнению с исходным периодом (соответственно 1,20 ± 0,81 кг и 1,50 ± 0,82 кг, р > 0,05);
б) на режимах «базальный инсулин + инсулин короткого действия» и «комбинированный инсулин» отмечено высокозначимое повышение веса (р < 0,001) как в промежуточный, так и в конечный период.
Принимая во внимание подобную степень улучшения параметров гликемического контроля (ГКН, ППГК и НЬА1С) на разных режимах инсулинотерапии, отсутствие статистически значимого изменения веса в промежуточный и конечный период инсулинотерапии на режиме «базальный инсулин» по сравнению с высокозначимым повышением веса при режимах «базальный инсулин + инсулин короткого действия» и «комбинированный инсулин» указывает на преимущества режима «базальный инсулин» относительно динамики веса.
Существенно, что это достигалось при меньшем количестве инъекций (преимущество для больных), при меньшей суточной дозе инсулина на режиме «базаль-ный инсулин» гз «базальный инсулин + инсулин короткого действия» и «комбинированный инсулин» (с этим может быть связано отсутствие статистически значимой динамики веса и ИМТ).
У пациентов на режиме «базальный инсулин» отсутствовали закономерные изменения ИМТ как в промежуточный, так и в конечный период по сравнению с исходным (соответственно 0,50 ± 0,33 кг/м2 и 0,60 ± 0,32 кг/м2, p > 0,05). У пациентов на режимах «базальный инсулин + инсулин короткого действия», а также «комбинированный инсулин» наблюдалось высокозначимое (p < 0,01; < 0,001) повышение ИМТ как в промежуточный, так и в конечный период наблюдения.
Вышеотмеченная динамика ИМТ также дает возможность обосновать преимущества режима «базальный инсулин» в сочетании с пероральными сахаро-снижающими препаратами vs «базальный инсулин + инсулин короткого действия» и «комбинированный инсулин».
Целесообразно еще раз подчеркнуть:
1. Суточные дозы инсулина, назначаемые больным СД 2-го типа при вхождении в исследование, как и спустя 1 год, были значимо меньше (p < 0,003) на режиме «базальный инсулин» по сравнению с суточными дозами инсулина на режимах «базальный инсулин + инсулин короткого действия» и «комбинированный инсулин».
2. На всех режимах инсулинотерапии в конечной точке первого года исследования гликемический контроль улучшался значимо и в подобной степени: снижались HbA1C, ГКН и ППГК, увеличивался процент больных, достигших целевых уровней HbA1C (< 7 % в соответствии с рекомендациями EASD и ADA, Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B., 2009), уменьшалось количество пациентов с уровнем HbA1C > 10 % (плохой гликемический контроль). При этом отмечена невысокая частота гипоглике-мических реакций в отсутствие значимых различий между режимами инсулинотерапии.
Таблица 3. Изменение веса тела (кг) и ИМТ (кг/м2) по сравнению с исходным периодом у больных СД 2-го типа, леченных теми же инсулиновыми режимами в течение первого года (соответственно инсулиновым режимам при инициации инсулинотерапии) (X ± Б-)
Режим инсулинотерапии Периоды наблюдения
Промежуточный Конечная точка
Базальный инсулин
Вес 1,20 ± 0,81 (!), n = 59 1,50 ± 0,88 (!), n = 60
ИМТ 0,50 ± 0,33 (!), n = 59 0,60 ± 0,32 (!), n = 60
Базальный инсулин + инсулин короткого действия
Вес 1,60 ± 0,46, n = 23 3,70 ± 0,98, n = 24
ИМТ 0,60 ± 0,17, n = 23 1,30 ± 0,33, n = 24
Комбинированный инсулин
Вес 2,90 ± 0,59, n = 26 4,60 ± 0,75, n = 27
ИМТ 1,10 ± 0,24, n = 26 1,80 ± 0,27, n = 26
Примечание: при сравнении с показателями в исходный период все изменения значимы (р < 0,05 — < 0,001), кроме режима «базальный инсулин» (!). В конечной точке увеличение веса тела было достоверно ниже на режиме базальной инсулинотерапии ге комбинированной (р < 0,09).
Таблица 4. Паттерн липидного профиля (мг%) у больных сахарным диабетом 2-го типа в базальном
состоянии и через 1 год инсулинотерапии*
Параметр Базальное состояние 1 год инсулинотерапии Изменения по сравнению с базальным
Общий холестерин 226,7 (46,5), n = 129 204,6 (39,7), n = 125 -23,7 (53,6), n = 40
Холестерин ЛПНП 122,5 (37,3), n = 49 116,9 (46,5), n = 53 -10,2 (55,9), n = 27
Холестерин ЛПВП 52,5 (20,1), n = 50 59,0 (26,9), n = 57 9,2 (22,5), n = 26
Триглицериды 186,5 (142,7), n = 76 165,0 (174,0), n = 85 2,1 (233,4), n = 52
Примечания: * — данные представлены как среднее арифметическое (стандартное отклонение).
Таблица 5. Характеристика антидиабетических препаратов, за исключением инсулина, принимаемых больными СД 2-го типа, перед инициацией инсулинотерапии и спустя 1 год
Препараты Инсулинотерапия
До Спустя 1 год
Бигуаниды 57,7 % (86/149)* 36,6 % (53/145)
Препараты сульфонилмочевины 88,6 % (132/149) 24,8 % (36/145)
Тиазолидиндионы 2 % (3/149) 2,1 % (3/145)
Ингибиторы а-глюкозидазы 2 % (3/149) -
Весьма существенно, что незначимое снижение частоты гипогликемий на режиме «базальный инсулин», наблюдаемое в украинской ветви исследования, обрело силу и достигло закономерного уровня при анализе всего контингента пациентов, вошедших в международное исследование CREDIT.
К сожалению, параметры дислипидемии, являющиеся классическими факторами кардиоваскулярно-го риска, как в исходный период, так после годичной инсулинотерапии определены у меньшей части пациентов, вошедших в исследование CREDIT, несмотря на высокую репрезентативность этих показателей для мониторирования успешности проводимой терапии относительно атеросклеропатии (ускоренного атерогенеза у больных СД). Полученные результаты в связи с большой вариабельностью изучаемых показателей липид-ного обмена в исследованной группе и ограниченным количеством наблюдений не позволяют сделать корректный вывод о влиянии годичной инсулинотерапии на составляющие липидного профиля (табл. 4). Следует также отметить, что спустя 1 год инсулинотерапии существенно уменьшалось количество пациентов, продолжавших принимать бигуаниды и препараты сульфо-нилмочевины (табл. 5).
Заключение
Результаты годичного анализа украинской ветви исследования CREDIT являются обнадеживающими (среднее абсолютное снижение HbA1C на 2,3 %). Вместе с тем большинство больных не достигало целевого уровня HbA1C < 7 %. Высокие уровни ГКН и ППГК указывают на субоптимальную дозовую титрацию инсулина за первый год наблюдения. Недостаточное внимание уделялось контролю липидного профиля.
Авторы выражают свою благодарность всем коллегам, которые приняли участие в данном исследовании, а также спонсору клинического исследования — компании Санофи в Украине.
Список исследователей, принявших участие в данном проекте: Бабина ГВ., Бертаева Л.В., Бондарец И.А., Витохина Л.И., Дзюбан Н.К., Еременко Н.В., Каминский А.В., Пискун Е.В., Подорога Е.И., Таран Л.Ф., Фи-лончук О.А., Черникова В.В., Шарафутдинова С.М.
Список литературы
1. Полторак В.В. Интенсивный гликемический контроль и предупреждение кардиоваскулярных событий у больных сахарным диабетом 2 типа: разрешающие и лимитирующие факторы [Текст]/ В.В. Полторак, Н.А. Кравчун, М.Ю. Гор-шунская // Здоров'я Украти. — 2010. — № 1. — С. 20-22.
2. Ferrannini E. Insulin therapy and cardiovascular risk: Cause and effect or reverse causality?[Text]/ E. Ferrannini// International Forum for the Advancement of Diabetes Research and Care: Abstract book. — 29-30April (Greece). — 2011. — P. 26-27.
3. Prognostic implications ofglucose-lowering treatment in patients with acute myocardial infarction and diabetes: experiences from an extended follow-up of the Diabetes Mellitus Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) 2 Study [Text]/L.G Mellbin, K Malmberg, A. Norhammar(et al.) //Diabetologia. — 2011. — P. 1308-1317.
4. Holman R.R. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes [Text]/ R.R. Holman, P. Sanjoyk, B. Angelyn // New Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 359. — P. 1577-1589.
5. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement ofthe American Diabetes Association and the European Association for the Study ofDiabetes [Text] / D.M. Nathan, J.B. Buse, M.B. Davidson (et al.) // Diabetes Care. — 2009. — Vol. 32. — P. 193-203.
6. Skyler J.S. Type 1 diabetes: Strategies and outcomes [Text]/ J.S. Skyler//International Forum for the Advancement ofDiabetes Research and Care: Abstract book. — 29-30April (Greece). — 2011. — P. 44-45.
7. Полторак В.В. Долгосрочное международное неинтервенционное исследование у пациентов с диабетом 2 типа, находящихся на инсулинотерапии. (CREDIT— CardiovascularRiskEvaluation in people with type 2 Diabetes on Insulin Therapy). Анализ исходных данных украинской популяции [Текст]/В.В. Полторак, М.Ю. Горшунская, А. Шеметил-ло//Проблеми ендокринног патологи. — 2010. — № 4. — С. 94-105.
Получено 27.07.11 D
Claudio MARCOCCI, M.D., George J. KAHALY, M.D., Gerasimos E. KRASSAS, M.D., Luigi BARTALENA, M.D., Mark PRUMMEL, M.D., Matthias STAHL, M.D., Maria ANTONIETTA Altea, M.D., Marco NARDI, M.D., Susanne PITZ, M.D., Kostas BOBORIDIS, M.D., Paolo SIVELLI, M.D., George von ARX, M.D., Maarten P. MOURITS, M.D., Lelio BALDESCHI, M.D., Walter BENCIVELLI, Ph.D, Wilmar WIERSINGA, M.D., от имени Европейской группы по изучению офтальмопатии Грейвса (EUGOGO)
ВЛИЯНИЕ СЕЛЕНА НА ТЕЧЕНИЕ ЛЕГКИХ ФОРМ ОФТАЛЬМОПАТИИ ГРЕЙВСА
Резюме. Предпосылки исследования. Свободные радикалы кислорода и цитокины имеют патогенетическое значение в развитии офтальмопатии Грейвса.
Методы. Мы выполнили рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование с целью оценить эффективность селена (антиоксидант) и пентоксифиллина у 159 пациентов с легкими формами офтальмопатии Грейвса. Пациентам назначали пероральный прием селена (100 мкг 2 раза в день), пентоксифиллина (600 мг 2 раза в день) или плацебо (2 раза в день) в течение 6 месяцев, после чего прием препаратов прекращался, и за больными наблюдали еще в течение 6 месяцев. Две первичные конечные точки исследования оценивали спустя 6 месяцев (момент прекращения терапии): 1) общая офтальмологическая оценка (композит нескольких пунктов) на основании заключения офтальмологов, которые не были осведомлены о виде получаемой терапии; 2) значение заполняемого пациентами опросника, специфически оценивающего качество жизни при офтальмопатии Грейвса. Вторичные конечные точки исследования оценивали с помощью шкалы клинической активности и шкалы диплопии Гормана. Результаты. Спустя 6 месяцев лечение селеном, но не пентоксифиллином приводило к улучшению качества жизни (p < 0,001), уменьшению поражения глаз (р = 0,01) и замедлению прогрессирования офтальмопатии Грейвса (р = 0,01) по сравнению с плацебо. Значение по шкале клинической активности уменьшалось во всех трех группах, но изменения были достоверно большими в группе пациентов, получавших селен. Аналогичное оценивание, выполненное спустя 12 месяцев исследования, подтвердило результаты, которые были получены через 6 месяцев. Двум пациентам из плацебо-группы и одному пациенту из группы с пентоксифиллином потребовалось назначение иммуносупрессивной терапии в связи со значительным ухудшением их состояния. В группе пациентов, получавших селен, не было обнаружено побочных эффектов, в то время как в группе с пентоксифиллином часто наблюдались диспептические расстройства. Выводы. Назначение селена достоверно улучшало качество жизни, уменьшало поражение глаз и замедляло прогрессирование заболевания у пациентов с легкими формами офтальмопатии Грейвса. (Исследование поддержано Пизанским университетом и Министерством высшего и среднего образования и научных исследований Италии; регистрационный номер клинического исследования NTR524 (EUGOGO, Нидерланды).)
Оригинальные исследования
/Original Researches/
Приблизительно у половины пациентов с болезнью Грейвса (син. Базедова болезнь, диффузный токсический зоб. — Прим. перев.) в патологический процесс вовлекаются глаза (офтальмопатии Грейвса) [1]. Умеренно тяжелые и активные формы офтальмопатии Грейвса могут быть эффективно пролечены с помощью глюкокортикоидов, облучения глаз или обоих методов [1, 2], в то время как более легкие формы могут проходить сами по себе и требуют только местной терапии, направленной на борьбу с симптомами (например, искусственные слезы, мази и призмы).
Стратегию наблюдения, при которой пациентов мо-ниторируют до тех пор, пока симптомы не начнут ухудшаться, можно оспорить. Во-первых, у многих пациентов даже с легкими формами офтальмопатии Грейвса наблюдается существенное снижение качества жизни. Об этом свидетельствуют данные опросников, оцени-
вающих качество жизни исходя из общего состояния здоровья [3], а также опросника, специфически оценивающего качество жизни при офтальмопатии Грейвса (Graves' orbitopathy-specific quality-of-life questionnaire (GO-QOL)) [4]. Во-вторых, при наблюдении за естественным течением легких форм офтальмопатии Грейвса было выяснено, что спонтанное улучшение наблюдалось примерно у 20 % пациентов, в то время как у 65 % пациентов заболевание оставалось статичным, а у 15 % — прогрессировало [5]. Следовательно, учитывая все перечисленное, применение терапии при легких формах офтальмопатии Грейвса кажется оправданным. Лечение должно быть недорогим, хорошо переносимым и легкодоступным. По состоянию на сегодняшний день существуют два лекарственных средства, которые потенциально могут ингибировать механизмы патогенеза
и, как полагают, быть эффективными при офтальмопа-тии Грейвса, — селен и пентоксифиллин.
Селен относится к микроэлементам и имеет эссенци-альное значение для синтеза селеноцистеина [6]. Селе-ноцистеин встраивается в ряд селенобелков, в основном ферментов, в которых селен играет роль окислительно -восстановительного центра и действует как антиоксидант. В то же время большое количество исследований in vitro свидетельствует о том, что усиление образования свободных радикалов кислорода имеет патогенетическое значение в развитии офтальмопатии Грейвса [7—9]. Селен, кроме того, оказывает важное влияние на иммунную систему [6, 10] и потому может быть полезен у пациентов с тиреои-дитом Хашимото [11, 12] или болезнью Грейвса [13].
Пентоксифиллин является неспецифическим ингибитором фосфодиэстеразы, используемым для лечения перемежающейся хромоты [14]. Он обладает также противовоспалительными и иммуномодуляторными свойствами [15—17], а in vitro оказывает ингибиторное действие на экспрессию HLA-DR и секрецию гликозаминоглика-нов фибробластами глаза [18, 19]. Все эти факторы принимают участие в патогенезе офтальмопатии Грейвса [20, 21]. В одном небольшом пилотном исследовании было показано, что пентоксифиллин может быть эффективен у пациентов с офтальмопатией Грейвса [22].
От имени Европейской группы по изучению офтальмопатии Грейвса (European Group on Graves' Orbitopathy (EUGOGO)) мы публикуем результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-конт-ролируемого клинического исследования, целью которого было выяснить, будут ли селен и пентоксифиллин оказывать лечебное действие при офтальмопатии Грейвса.
Методы
Пациенты и протокол исследования
С января 2005 г. по январь 2009 г. всех пациентов, госпитализированных в шесть центров EUGOGO (Амстердам, Нидерланды; Майнц, Германия; Ольтен, Швейцария; Пиза, Италия; Салоники, Греция; Варезе, Италия), у которых наблюдались легкие признаки или симптомы офтальмопатии Грейвса, заболевание длилось менее 18 месяцев и которые соответствовали критериям включения, приглашали принять участие в нашем исследовании. (Перечень критериев включения и исключения приведен в табл. 1 приложения, доступного с полной версией данной статьи на NEJM.org)
Цель настоящего исследования заключалась в том, чтобы выяснить, будут ли селен и пентоксифиллин влиять на течение офтальмопатии Грейвса (улучшение состояния или предупреждение ухудшения) и улучшать качество жизни пациентов по сравнению с плацебо. Исследование длилось 1 год и состояло из двух периодов: 6 месяцев — получение терапии и 6 месяцев — наблюдение.
Оба лекарственных средства и плацебо принимали перорально. Селен назначали в виде селена селенита в дозе 100 мкг 2 раза в день, пентоксифиллин (трентал, Sanofi Aventis) назначали в дозе 600 мг 2 раза в день, плацебо давали 2 раза в день. Таблетки селена и плацебо были приготовлены Gelfipharma и были идентичны таблеткам пентоксифиллина. Рандомизацию выполняли центральным путем в Амстердаме, со стратификацией по центрам в блоках по 6. Каждые два из шести запечатанных конвертов с тестируемыми средствами были обозначены как лот 1, лот 2 или лот 3. Таблетки доставлялись в идентичных боксах (обозначенных как лот 1, 2 или 3) и давались пациентам местным эндокринологом, который был не осведомлен о содержании лотов.
Исследование было одобрено комиссиями по биоэтике каждого из участвующих центров и комиссией по биоэтике Академического медицинского центра при Амстердамском университете. До включения в исследование все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в нем. Исследование было проведено в соответствии с протоколом, приведенным на NEJM.org.
Структура исследования была разработана EUGOGO группой. Все авторы участвовали в сборе данных и несут ответственность за их точность. Статистический анализ выполнил один из авторов. Первый автор написал черновой вариант рукописи, а все авторы участвовали в ее проверке и принятии решения о ее публикации. Все тестируемые препараты были приобретены у производителей.
Оцениваемые показатели и конечные точки исследования
Пациентов оценивали в исходных условиях, а также на 3, 6 и 12-м месяце исследования. Обследование глаза выполнял офтальмолог, который не был осведомлен о получаемом лечении, с использованием модифицированной формы медицинской карты больного от EUGOGO. Во всех контрольных точках в каждом из центров пациентов обследовал один и тот же офтальмолог, который фиксировал размер глазной щели (в миллиметрах), степень вовлечения мягких тканей (в соответствии с цветным атласом на www eugogo.eu) [23], выраженность экзофтальма (в миллиметрах; в каждом из центров использовался один и тот же экзоф-тальмометр Гертеля), степень вовлечения глазных мышц (величину дукции измеряли в градусах) и остроту зрения (измеряли в долях единицы с помощью таблицы Снеллена).
Шкала клинической активности (Clinical Activity Score) состояла из 7 пунктов: спонтанная ретробульбар-ная боль, боль при попытке выполнить глазные движения (вверх, из стороны в сторону или вниз), покраснение конъюнктивы, покраснение век, хемоз, отек слезного мясца и отек век. Общий балл получали как сумму всех присутствующих пунктов [24]. Шкала диплопии Горма-на включала 4 категории: нет диплопии (отсутствует), диплопия, когда пациент устал или пробуждается (пере-
межающаяся), диплопия при крайних отведениях глазных яблок (непостоянная) и непрерывная диплопия в исходном положении или при чтении (постоянная) [25]. Качество жизни оценивали с помощью ранее апробированного опросника GO-QOL [4, 26], который доступен на нескольких языках. Образцы крови забирали во время каждого визита для того, чтобы оценить функцию щитовидной железы (определяли содержание в плазме свободного тироксина, общего и свободного трийодтиронина, тиреотропного гормона) и выявить наличие аутоантител к тиреоидпероксидазе и к рецепторам тиреотропного гормона. Во время каждого визита регистрировали все побочные эффекты, связанные с проводимым лечением.
В ходе нашего исследования были оценены два основных исхода: глазные изменения, оцененные офтальмологами, которые не были осведомлены о получаемой терапии, и значение по опроснику GO-QOL, заполненному пациентами. В качестве первичных конечных точек служило сравнение частоты исходов (улучшение, без изменения, ухудшение) в общей офтальмологической оценке и по опроснику GO-QOL (табл. 1) к 6-му месяцу исследования между пациентами, принимавшими какой-либо из двух препаратов, и пациентами, получавшими плацебо. Общая офтальмологическая оценка являлась композитом многих пунктов; использование подобного подхода позволяло учесть ситуацию, когда улучшение в одном пункте сопровождалось одновременным ухудшением в другом пункте. В качестве вторичных конечных точек оценивали изменение характера диплопии и значения по семипунктовой шкале клинической активности к 6-му месяцу исследования.
Статистический анализ
Исследование было спланировано таким образом, чтобы сравнить эффективность селена и плацебо, а также пентоксифиллина и плацебо. Размер групп был рассчитан исходя из результатов предыдущего наблюдательного исследования пациентов с офтальмопатией Грейвса, в ходе которого было показано, что в отсутствие специфической терапии улучшение наблюдается у 20 % пациентов, отсутствие изменений — у 65 % пациентов и ухудшение — у 15 % пациентов [5]. Мы решили проверить гипотезу о том, что лечение селеном или пентокси-филлином в течение 6 месяцев приведет к увеличению на 25 % (с 20 до 45 %) количества пациентов, у которых наблюдается улучшение. Чтобы выявить такие различия с 80% мощностью и уровнем значимости 0,05, каждая исследуемая группа должна была включать по 52 пациента.
Пациентов, которые преждевременно выбывали из исследования вследствие развития побочных эффектов, несоблюдения режима исследования или прогрессирования заболевания, требующего специфического лечения, включали в окончательный анализ при условии, что у них были оценены необходимые показатели во время визита, осу-
ществлявшегося на 3-м месяце исследования. Результаты этого их последнего оценивания «переносили вперед» и рассматривали в качестве последнего визита. Пациенты, которые выбывали до визита, осуществлявшегося на 3-м месяце исследования, были исключены из анализа.
Категориальные переменные сравнивали с помощью критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. Двусторонний ^критерий Стьюдента и критерий Манна — Уитни были использованы для того, чтобы оценить различия в изменении значений по опроснику GO-QOL и значений по шкале клинической активности к 6-му и 12-му месяцу относительно исходного уровня между каждой из групп, получавших активную терапию, и плацебо-группой. Уровни тиреоидных аутоантител в конце терапии (6 месяцев) сравнили с исходными уровнями с помощью парного знакового теста для аутоантител к тиреоидпероксидазе (так как в различных центрах были использованы различные методы для их определения) и знакового рангового критерия Вилкоксона для ауто-антител к рецепторам тиреотропного гормона. Эффективность терапии в отношении предупреждения про-грессирования офтальмопатии Грейвса оценивали путем сравнения количества пациентов, у которых поражение глаз ухудшалось, с количеством пациентов, у которых поражение глаз уменьшалось или оставалось неизменным.
Различия считали статистически достоверными при р-значении менее 0,05. Мы планировали применить поправку Бенджамини — Хокберга для множественных сравнений при оценке межгрупповых различий по первичным конечным точкам [27]. Р-значения для вторичных конечных точек и для конечных точек на 12-м месяце исследования были рассчитаны в разведочных целях (т.е. целях разведочного анализа. — Прим. перев.).
Результаты
Пациенты
С января 2005 г. по январь 2009 г. в общей сложности 204 пригодным пациентам было предложено принять участие в исследовании (рис. 1). Из этих 204 пациентов 45 отклонили предложение, а 159 были случайным образом распределены к приему селена (55 пациентов), пен-токсифиллина (52) или плацебо (52). Клиническая характеристика пациентов, которые отказались от участия в исследовании, не отличалась от тех, которые были распределены к тому или иному виду терапии. Семь пациентов выбыли из исследования в течение первого месяца либо вследствие того, что отозвали свое согласие (1 в группе с селеном и 2 в плацебо-группе), либо вследствие развития побочных эффектов, связанных с приемом препарата (4 в группе с пентоксифиллином). Эти пациенты не были включены в окончательный анализ. Остальные 152 пациента (54 в группе с селеном, 48 в группе с пентоксифиллином и 50 в плацебо-группе) принимали участие в исследовании по крайней мере
до первого оценивания спустя 3 месяца терапии и были включены в окончательный анализ.
Исходная характеристика исследуемых пациентов и количество пациентов в расчете на один центр представлены в табл. 1. Из 152 пациентов 137 (90 %) полностью завершили исследование (52 (96 %) в группе с селеном, 42 (87 %) в группе с пентоксифиллином и 43 (86 %) в плацебо-группе); 15 выбыли преждевременно вследствие несоблюдения режима исследования (2, 2 и 5 пациентов в трех группах соответственно), развития побочных эффектов (0, 3 и 0 пациентов соответственно) или прогрессирова-ния офтальмопатии Грейвса, что требовало внутривенного введения глюкокортикоидов, облучения глаз или применения обоих методов (0, 1 и 2 пациента соответственно).
Тесты на функцию щитовидной железы подтвердили эутиреоидизм у всех пациентов; нескольким пациентам потребовалась незначительная коррекция в дозе антити-реоидного препарата или левотироксина. Уровни ауто-антител к тиреоидпероксидазе снижались как в группе с селеном (р = 0,001), так и в группе с пентоксифиллином (р = 0,02), но не в плацебо-группе (р = 0,4). Уровни ау-тоантител к рецепторам тиреотропного гормона снижались во всех трех группах (р = 0,002; р = 0,002 и р = 0,004 соответственно) (табл. 2 приложения на NEJM.org).
Первичные и вторичные конечные точки исследования
Средние значения по опроснику GO-QOL в исходных условиях и после проведения курса терапии представлены в табл. 2. В соответствии с этим опросником каждому из восьми вопросов в каждой из подшкал присваивается 1, 2 или 3 балла в зависимости от того, было ли ограничение заметным, легким или отсутствовало соответственно. Затем все эти баллы суммировались, чтобы получить «сырой балл». Окончательное значение рассчитывали следующим образом: («сырой балл» — 8) ^ 16 х100. Получаемое значение могло варьировать от 0 (полное ограничение) до 100 (нет ограничений). Увеличение балла свидетельствовало об улучшении, а снижение — об ухудшении. Изменение в 6 баллов считали минимальной клинически значимой разницей.
Значения по опроснику GO-QOL, зарегистрированные в исходных условиях, выявили легкие и умеренные нарушения качества жизни, без достоверных различий среди трех групп по баллам, характеризующим визуальное функционирование и внешний вид. Спустя 6 месяцев значение по опроснику GO-QOL среди 53 пациентов, получавших селен, увеличилось по сравнению с исходным уровнем на 6 и более баллов для визуального функциони-
Рисунок 1. Набор, рандомизация и наблюдение за пациентами. Семь из 159 пациентов, которые были
включены в исследование и случайным образом распределены к получению того или иного вида терапии, не были включены в анализ, поскольку они либо отозвали свое согласие на участие в исследовании (3 пациента), либо прекратили терапию до обследования на 3-м месяце лечения вследствие развития побочных эффектов, связанных с приемом препарата (4 пациента)
Таблица 1. Исходная характеристика пациентов1
Характеристика Селен (n = 54) Плацебо (n = 50) Пентоксифиллин (n = 48)
Демографическая и клиническая характеристика
Возраст, годы 43,0 ± 11,0 44,6 ± 10,7 43,7 ± 12,4
Женский пол, к-во пациентов (%) 48 (89) 41 (82) 37 (77)
Раса, к-во пациентов (%)2 Белая Азиатская Черная 52 (96) 1 (2) 1 (2) 50 (100) 0 0 48 (100) 0 0
Заболевание щитовидной железы, к-во пациентов (%) Болезнь Грейвса Хронический аутоиммунный тиреоидит Эутиреоидная болезнь Грейвса 51 (94) 2 (4) 1 (2) 43 (86) 3 (6) 4 (8) 46 (96) 2 (4) 0
Ранее перенесенное лечение щитовидной железы, к-во пациентов (%) Радиоактивный йод Тиреоидэктомия 4 (7) 4 (7) 4 (8) 9 (18) 6 (12) 6 (12)
Лечение щитовидной железы, получаемое в настоящее время, к-во пациентов (%) Антитиреоидные средства3 Левотироксин Без лечения 41 (76) 9 (17) 4 (7) 34 (68) 9 (18) 7 (14) 35 (73) 11 (23) 2 (4)
Длительность присутствия глазных симптомов или признаков, месяцы 7,7 ± 5,8 6,1 ± 4,6 6,0 ± 4,6
Курят в настоящее время, к-во пациентов (%) 23 (43) 25 (50) 17 (35)
Биохимическая характеристика
Тиреотропный гормон, мЕ/л Медиана Интерквартильный размах 0,6 0,3-2,1 0,7 0,3-2,0 1,1 0,5-2,2
Аутоантитела к рецепторам тиреотропного гормона, МЕ/л Медиана Интерквартильный размах 6,8 3,5-23,0 4,3 2,0-15,0 4,4 1,3-11,0
Позитивный тест на наличие аутоантител к рецепторам тиреотропного гормона, к-во пациентов/общее к-во пациентов (%) 32/47 (68) 30/41 (73) 27/41 (66)
Позитивный тест на наличие аутоантител к тиреоидпероксида-зе, к-во пациентов/общее к-во пациентов (%) 32/47 (68) 27/41 (66) 26/41 (63)
Глазные симптомы и признаки4
Проптоз, мм 19,7 ± 2,7 19,8 ± 2,3 20,0 ± 2,5
Размер глазной щели, мм 11,5 ± 1,9 11,3 ± 1,7 11,6 ± 2,1
Вовлечение мягких тканей, к-во глаз/общее к-во глаз (%) Отсутствует Небольшое Умеренное 5/108 (5) 64/108 (59) 39/108 (36) 5/100 (5) 65/100 (65) 30/100 (30) 0 52/96 (54) 44/96 (46)
Диплопия, к-во пациентов (%)5 Отсутствует Перемежающаяся Непостоянная 43 (80) 6 (11) 5 (9) 44 (88) 3 (6) 3 (6) 43 (90) 2 (4) 3 (6)
Шкала клинической активности6 Медиана Интерквартильный размах 3,5 3,0-4,0 3,0 2,0-4,0 3,0 2,0-5,0
Примечания:1 Пациенты были набраны в следующих центрах EUGOGO: Майнц, Германия (48 пациентов); Салоники, Греция (33); Пиза, Италия (24); Варезе, Италия (20); Амстердам, Нидерланды (19) и Ольтен, Швейцария (8). Значения, содержащие «±», представлены в виде «среднее значение ± стандартное отклонение». 2 Расу сообщали исследователи. 3 Использовали следующие антитиреоидные средства: метимазол, карбимазол и пропилтиоурацил. 4 Величина проптоза и размера глазной щели является средней для двух глаз; степень вовлечения мягких тканей оценивалась отдельно для каждого глаза. 5 Характер диплопии оценивали по шкале Гормана: перемежающаяся — наличие диплопии, когда пациент устал или пробуждается; непостоянная — наличие диплопии при крайних отведениях глазных яблок; постоянная — наличие диплопии в исходном положении или при чтении. Ни у одного из пациентов не наблюдалась постоянная диплопия. 6 Значение по шкале клинической активности варьирует от 0 (нет активности) до 7 (максимальная активность). Его получают как сумму баллов по следующим семи пунктам (есть признак = 1, нет признака = 0): наличие спонтанной ретробульбарной боли, боли при движении глаз, эритема век, инъекция конъюнктивы, хемоз, отек слезного мясца и отек или утолщение век [24].
Таблица 2. Значение опросника, специфически оценивающего качество жизни при офтальмопатии Грейвса (GO-QOL), шкалы клинической активности и общая офтальмологическая оценка до и после
назначения тестируемых препаратов1
Р-значение2
Пентокси-филлин (n = 48)
Показатель Селен (n = 54) Плацебо (n = 50) Селен против Пентоксифил-лин против
плацебо плацебо
1 2 3 4 5 6
Шкала СО-ООЬ3
Визуальное функционирование
Исходно 80,1 ± 17,1 84,0 ± 19,5 77,8 ± 16,6 0,29 0,11
Изменение к 6-му мес. 8,73 ± 17,7 -2,4 ± 14,6 -0,21 ± 18,0 0,001 0,52
Изменение к 12-му мес. 11,0 ± 15,3 -1,7 ± 18,7 -0,64 ± 18,1 0,004 0,80
Внешний вид
Исходно 74,0 ± 19,8 79,5 ± 18,1 75,0 ± 18,3 0,15 0,24
Изменение к 6-му мес. 10,6 ± 10,9 -2,6 ± 11,7 -1,7 ± 13,8 < 0,001 0,73
Изменение к 12-му мес. 12,6 ± 11,8 -1,6 ± 17,1 -0,9 ± 16,3 < 0,001 0,85
Шкала клинической активности4
Исходно 0,17 0,60
Медиана 3,5 3,0 3,0
Интерквартильный размах 3,0-4,0 2,0-4,0 2,0-5,0
Изменение к 6-му мес. -1,9 ± 1,3 -0,6 ± 1,9 -0,9 ± 1,4 < 0,001 0,24
Изменение к 12-му мес. -2,2 ± 1,3 -1,0 ± 2,3 -1,4 ± 1,6 < 0,001 0,30
Общая офтальмологическая
оценка5
Размер глазной щели,
к-во пациентов (%)
К 6-му мес.: 0,01 0,79
Улучшение 20 (37) 6 (12) 7 (15)
Без изменений 28 (52) 38 (76) 37 (77)
Ухудшение 6 (11) 6 (12) 4 (8)
К 12-му мес.: 0,03 0,54
Улучшение 21 (39) 10 (20) 9 (19)
Без изменений 26 (48) 37 (74) 33 (69)
Ухудшение 7 (13) 3 (6) 6 (12)
Р-значение для 6-го
против 12-го мес.6 0,92 0,36 0,64
Вовлечение мягких тканей,
к-во пациентов (%)
К 6-му мес.: 0,04 0,02
Улучшение 23 (43) 16 (32) 20 (42)
Без изменений 28 (52) 23(46) 26 (54)
Ухудшение 3 (6) 11 (22) 2 (4)
К 12-му мес.: 0,005 0,22
Улучшение 31 (57) 16 (32) 20 (42)
Без изменений 21 (39) 24(48) 24 (50)
Ухудшение 2 (4) 10 (20) 4 (8)
Р-значение для 6-го
против 12-го мес.6 0,30 0,97 0,69
Проптоз, к-во пациентов (%)
К 6-му мес.: 0,48 0,60
Улучшение 6 (11) 3 (6) 5 (10)
Без изменений 45 (83) 42 (84) 40 (83)
Ухудшение 3 (6) 5 (10) 3 (6)
К 12-му мес.: 0,93 0,99
Улучшение 9 (17) 7 (14) 7 (14)
Без изменений 39 (72) 37 (74) 35 (73)
Ухудшение 6 (11) 6 (12) 6 (13)
Р-значение для 6-го 0,36 0,37 0,43
против 12-го мес.6
Окончание табл. 2
1 2 3 4 5 6
Подвижность мышц глаза,
к-во пациентов (%)
К 6-му мес.: 0,35 0,60
Улучшение 2 (4) 5 (10) 3 (6)
Без изменений 50 (93) 42 (84) 40 (83)
Ухудшение 2 (4) 3 (6) 5 (10)
К 12-му мес.: 0,27 0,23
Улучшение 3 (6) 5 (10) 1 (2)
Без изменений 49(91) 40 (80) 42 (88)
Ухудшение 2 (4) 5 (10) 5 (10)
Р-значение для 6-го против
12-го мес.6 0,90 0,76 0,59
Примечания: 1 Значения, содержащие «±», представлены в виде «среднее значение ± стандартное отклонение». Проценты, представленные в таблице, в сумме могут не давать 100 % вследствие ошибки округления. 2 При оценке изменений по шкале G0-Q0L относительно исходного уровня группу с селеном и плацебо-группу, а также группу с пентоксифиллином и плацебо-группу сравнивали с помощью двустороннего икритерия Стьюдента. При оценке изменений по шкале клинической активности относительно исходного уровня группу с селеном и плацебо-группу, а также группу с пентоксифиллином и плацебо-группу сравнивали с помощью критерия Манна — Уитни. При оценке изменений общей офтальмологической оценки относительно исходного уровня группу с селеном и плацебо-группу, а также группу с пентоксифиллином и плацебо-группу сравнивали с помощью критерия хи-квадрат для таблиц сопряженности 3 х 2. 3 Опросник GO-QOL позволяет специфически оценить качество жизни у пациентов с офтальмопатией Грейвса. Баллы могут варьировать от 0 (полное ограничение) до 100 (нет ограничений). Опросник был не полностью заполнен, или были пропущены баллы у 12 пациентов (1 в группе с селеном, 4 в плацебо-группе и 7 в группе с пентоксифиллином). 4 Значение по шкале клинической активности варьирует от 0 (нет активности) до 7 (максимальная активность) [24]. Его получают как сумму баллов по следующим семи пунктам (есть признак = 1, нет признака = 0): наличие спонтанной ретробульбарной боли, боли при движении глаз, эритема век, инъекция конъюнктивы, хемоз, отек слезного мясца и отек или утолщение век. 5 Изменения оценивали в соответствии с заранее предопределенными критериями как «улучшение», «без изменений» или «ухудшение» (табл. 1 приложения на NEJM.org). 6 Р-значения были рассчитаны с помощью критерия хи-квадрат для таблиц сопряженности 3 х 2.
рования у 33 пациентов (62 %) и для внешнего вида у 40 пациентов (75 %). Как показано на рис. 2А, у достоверно большего количества пациентов из группы с селеном наблюдалось улучшение качества жизни спустя 6 месяцев по сравнению с теми, которые получали плацебо. Более того, у пациентов, принимавших селен, наблюдалась существенно более низкая частота ухудшения качества жизни (9 из 53 пациентов) по сравнению с теми, которые получали плацебо (20 из 46 пациентов) (17 % против 43 %; р = 0,004).
Общая офтальмологическая оценка к 6-му месяцу была достоверно лучше в группе с селеном по сравнению с плацебо-группой (р = 0,01), в то время как между группой с пен-токсифиллином и плацебо-группой достоверных различий не было (р = 0,12) (рис. 2Б). Выраженность офтальмопатии Грейвса уменьшалась у 33 из 54 пациентов (61 %) в группе с селеном, у 17 из 48 пациентов (35 %) в группе с пентоксифиллином и у 18 из 50 пациентов (36 %) в плацебо-группе; течение болезни ухудшалось у 4 из 54 пациентов (7 %) в группе с селеном, 5 из 48 пациентов (10 %) в группе с пентоксифиллином и 13 из 50 пациентов (26 %) в плацебо-группе. Частота ухудшения офтальмопатии Грейвса была достоверно ниже в группе с селеном по сравнению с плацебо-группой (р = 0,01). Поскольку каждая из оцениваемых первичных конечных точек к 6-му месяцу достоверно менялась, то в использовании поправки Бенджамини — Хокберга не было необходимости. Изменения каждого из отдельных пунктов, входящих в общую офтальмологическую оценку, представлены в табл. 2. В
группе пациентов, получавших селен, улучшение общей офтальмологической оценки было связано в большей степени с уменьшением размера глазной щели и степени вовлечения мягких тканей, нежели с изменением проптоза и подвижности глаз. Медиана уменьшения размера глазной щели составила 2 мм (интерквартильный размах от 2 до 3) к 6-му месяцу и 3 мм (интерквартильный размах от 2 до 4) к 12-му месяцу К 6-му месяцу у большей части из 32 пациентов, которые получали селен и у которых было выявлено уменьшение размера глазной щели и степени вовлечения мягких тканей, наблюдалось также улучшение на 6 или более баллов по подшка-ле внешнего вида (84 %; 95% доверительный интервал (ДИ) от 67 до 95), по подшкале визуального функционирования (72 %; 95% ДИ от 53 до 86) и по общему баллу опросника GO-QOL (81 %; 95% ДИ от 63 до 93).
Положительное влияние селена на качество жизни и общую офтальмологическую оценку удерживалось в течение 6 месяцев после прекращения терапии, и наблюдаемые исходы оставались лучше в группе с селеном по сравнению с плацебо-группой (р < 0,001 для качестважизни и р=0,007для общей офтальмологической оценки) (табл. 3 приложения на NEJM.org).
Острота зрения была нормальной у всех пациентов в исходных условиях и не менялась в течение 12 месяцев исследования. Употребление/неупотребление сигарет не оказывало видимого влияния на эффекты проводимой терапии в отношении первичных конечных точек исследования как в общей популяции пациентов, так и в каждой из групп в
отдельности. Дисфункция экстраокулярных мышц не претерпевала достоверных изменений в ходе исследования ни в одной из групп (данные не представлены). Средний балл по шкале клинической активности снижался во всех группах (табл. 2), и снижение к 6-му и 12-му месяцу в группе с селеном было достоверно большим по сравнению с плацебо-группой; между группой с пентоксифиллином и плацебо-группой достоверных различий получено не было.
Побочные эффекты
Побочные эффекты, связанные с приемом препарата (кожные реакции и диспептические расстройства), наблюдались у 7 пациентов, получавших пентоксифил-лин (4 из них выбыли из исследования в течение пер-
вого месяца терапии). Побочные эффекты, связанные с приемом препарата, не наблюдались у пациентов, получавших селен или плацебо (табл. 3).
Обсуждение
В настоящем исследовании было показано, что назначение селена по сравнению с плацебо приводило к достоверному улучшению качества жизни у пациентов с офтальмопатией Грейвса, оцененного с помощью опросника GO-QOL [4]. Улучшение касалось как баллов, связанных с внешним видом, так и баллов, касающихся визуального функционирования, и было, по-видимому, связано с уменьшением степени вовлечения мягких тканей и размера глазной щели, что наблюдалось у боль-
А Шкала GO-QOL
80-,
о a
7060504030 20100
6 месяцев
Р < 0,001 Р :
-II
Селен (N = 54)
0,57
Плацебо (N = 50)
Пентоксифиллин (N = 48)
Б Общая офтальмологическая оценка
70-,
60-
о
t 50-I
sS 40л с
£ 30-
& 20-| С
10-| о
6 месяцев
Р = 0,01 Р =
-II
Селен (N = 54)
0,12
Л
Плацебо (N = 50)
Пентоксифиллин (N = 48)
ь
X
о Я
о о.
80-, 706050403020-
100-
12 месяцев
Р < 0,001 Р = 0,52
Селен (N = 54)
Плацебо Пентоксифиллин (N = 50) (N = 48)
8070-
a
0 60
1 50-
I 40-н
| 30-
о о.
12 месяцев
Р < 0,007 Р = 0,37
Селен (N = 54)
1Г
JMJ
Плацебо Пентоксифиллин (N = 50) (N = 48)
□ Улучшение □ Без изменений ■ Ухудшение
Рисунок 2. Первичные конечные точки исследования. Панель А отражает изменение значений опросника, специфически оценивающего качество жизни при офтальмопатии Грейвса (GO-QOL), к 6-му и 12-му месяцу исследования. Этот опросник позволяет оценить ограничения в визуальном (как следствие диплопии, снижения остроты зрения или и того, и другого) и психосоциальном функционировании (как следствие изменения внешнего вида). Панель Б отражает изменение общей офтальмологической оценки, произведенной офтальмологом, не осведомленным о виде получаемой терапии, к 6-му и 12-му месяцу исследования. В соответствии с предопределенными критериями наблюдаемые изменения в качестве жизни и общей офтальмологической оценке у каждого из пациентов квалифицировали как «улучшение», «без изменений» или «ухудшение». Достоверность различий среди долей (процентов) пациентов оценивали с помощью критерия хи-квадрат для таблиц сопряженности 3 х 2
Таблица 3. Зарегистрированные побочные эффекты
Эффект Селен (n = 55) Плацебо (n = 52) Пентоксифиллин* (n = 52)
Метеоризм 0 0 1
Абдоминальный дискомфорт 0 0 1
Тошнота 0 0 3
Эритема 0 0 1
Зуд 0 0 1
Примечание: * — четыре пациента выбыли из исследования во время первого месяца терапии и не были включены в окончательный анализ.
шинства пациентов с улучшением по опроснику GO-QOL. Ни пентоксифиллин, ни плацебо не вызывали достоверных изменений качества жизни.
Положительные эффекты селена на качество жизни были подтверждены тем, что к 6-му месяцу терапии данным препаратом наблюдался достоверно лучший офтальмологический исход по сравнению с плацебо. Общая офтальмологическая оценка улучшилась у 33 из 54 пациентов, главным образом за счет уменьшения степени вовлечения мягких тканей и размера глазной щели. У 4 пациентов, которые принимали селен, наблюдалось небольшое прогрес-сирование заболевания, которое требовало применения лишь местных средств. В плацебо-группе офтальмопатия Грейвса уменьшалась у 18 из 50 пациентов, а прогрессировала у 13 пациентов, 2 из которых требовалось проведение серьезных вмешательств. Таким образом, по сравнению с плацебо назначение селена было связано с увеличением частоты улучшений и снижением частоты ухудшений. За исключением временного положительного эффекта в отношении степени вовлечения мягких тканей к 6-му месяцу, первичные конечные точки при назначении пентоксифил-лина не отличались от таковых при назначении плацебо.
К 6-му месяцу значение по шкале клинической активности в группе с селеном было достоверно ниже, чем в плацебо-группе. Однако это значение снижалось во всех трех группах, отражая, по-видимому, естественную динамику легких форм офтальмопатии Грейвса, которые в большинстве случаев становятся менее активными или вовсе не активными. Оценка показателей, выполненная на 12-м месяце исследования, подтвердила результаты, полученные на 6-м месяце.
Болезнь Грейвса характеризуется развитием оксида-тивного стресса [28, 29], и увеличение образования свободных радикалов кислорода может играть роль в патогенезе офтальмопатии Грейвса [7—9]. Плазменный уровень селенопротеина Р, являющийся показателем оксидатив-ного стресса, ниже у пациентов с офтальмопатией Грейвса по сравнению с контролем и характеризуется наличием слабой обратной корреляции с активностью болезни [30]. В противоположность этим данным в одном из последних исследований было показано отсутствие достоверных различий по уровню селена у пациентов с легкими формами офтальмопатии Грейвса и контролем [31]. Учи-
тывая имеющиеся данные, мы предположили, что интервенция, направленная на улучшение антиоксидантного баланса, может быть эффективной и при гипертиреои-дизме, и при офтальмопатии Грейвса. Терапия антити-реоидными средствами у пациентов с болезнью Грейвса снижает образование активных форм кислорода [28], и состояние эутиреоидизма достигается более быстро, если к метимазолу добавляют антиоксиданты (включая селен) [13]. В одном из исследований было показано, что у пациентов с болезнью Грейвса и ремиссией гиперти-реоидизма после лечения антитиреоидными средствами наблюдается более высокая концентрация селена, чем у пациентов с рецидивом заболевания, и что уровни антител к рецепторам тиреотропного гормона отрицательно коррелировали с концентрацией селена в плазме крови [32]. В нерандомизированном исследовании, включавшем пациентов с умеренными и тяжелыми формами офтальмопатии Грейвса, было показано, что антиокси-дантная терапия аллопуринолом и никотинамидом была более эффективна по сравнению с плацебо [33].
В нашем исследовании было два ограничения. Во-первых, у нас нет данных об изменении концентрации селена в плазме крови после введения селена селенита. Во-вторых, хотя мы не измеряли содержание селена в образцах плазмы, полученных до и после назначения селена селенита, большая часть пациентов была из тех областей, в которых уровни селена в общей популяции маргинально снижены [6, 34, 35]. Как сообщается в других исследованиях, маргинальный дефицит селена может способствовать развитию положительных эффектов от назначения селена [6].
Таким образом, наши данные свидетельствуют о том, что назначение селена в течение 6 месяцев приводило к уменьшению выраженности офтальмопатии Грейвса и связанного с этим заболеванием нарушения качества жизни.
Исследование выполнено при поддержке грантами от Пизанского университета ^опШ ё'Агепео рег 1а Шсегса, го Dг. Магсосс1) и Министерства высшего и среднего образования и научных исследований Италии (РКШ 20074Х8ККК, го Dг. ВаПа1епа).
Заявление авторов об отсутствии конфликта интересов доступно на NEJM.org.
Мы благодарны профессору Jаn Туззеп за его помощь при подготовке окончательной версии статьи.
Список литературы
1. Bartalena L, Pinchera A., Marcocci C. Management of Graves' ophthalmopathy: reality and perspectives // Endocr. Rev. - 2000. - 21. - 168-99.
2. Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson A. et al. Consensus statement of the European Group on Graves' Orbitopathy (EUGOGO) on management of GO // Eur. J. Endocrinol. — 2008. - 158. - 273-85.
3. Gerding M.N., Terwee C.B., Dekker F.W., Koornneef L, Prummel M.F., Wiersinga W.M. Quality of life in patients with Graves' ophthalmopathy is markedly decreased: measurement by the Medical Outcomes Study instrument // Thyroid. — 1997. — 7. - 885-9.
4. Terwee CB, Gerding MN, Dekker FW, Prummel M.F., Wiersinga W.M. Development of a disease specific quality of life questionnaire for patients with Graves' ophthalmopathy: the GO-QOL // Br. J. Ophthalmol. - 1998. - 82. -773-9.
5. Perros P., Crombie A.L., Kendall-Taylor P. Natural history of thyroid associated ophthalmopathy // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 1995. - 42. - 45-50.
6. Rayman M.P. The importance of selenium to human health// Lancet. — 2000. — 356. — 233-41.
7. Burch H.B., Lahiri S., Bahn R.S., Barnes S. Superoxide radical production stimulates retroocular fibroblast proliferation in Graves' ophthalmopathy //Exp. Eye Res. — 1997. — 65. — 311-6.
8. Heufelder A.E., Wenzel B.E., Bahn R.S. Methimazole and propylthiouracil inhibit the oxygen free radical-induced expression of a 72 kilodalton heat shock protein in Graves' retroocular fibroblasts// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1992. — 74. - 737-42.
9. Lu R., Wang P., Wartofsky L. et al. Oxygen free radicals in interleukin-1betainduced glycosaminoglycan production by retroocular fibroblasts from normal subjects and Graves' ophthalmopathy patients //Thyroid. — 1999. — 9. - 297-303.
10. Hoffmann P.R., Berry M.J. The influence of selenium on immune responses // Mol. Nutr. Food. Res. — 2008. — 52. — 1273-80.
11. Negro R. Selenium and thyroid autoimmunity // Biologics. — 2008. — 2. — 265-73.
12. Nacamulli D., Mian C., Petricca D. et al. Influence of physiological dietary selenium supplementation on the natural course of autoimmune thyroiditis // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 2010. — 73. — 535-9.
13. Vrca V.B., Skreb F., Cepelak I., Romic Z., Mayer L. Supplementation with antioxidants in the treatment of Graves' disease: the effect on glutathione peroxidase activity and concentration of selenium // Clin. Chim. Acta. — 2004. — 341. — 55-63.
14. Girolami B., Bernardi E., Prins M.H. et al. Treatment of intermittent claudication with physical training, smoking cessation, pentoxifylline, or nafronyl: a meta-analysis //Arch. Intern. Med. — 1999. - 159. - 337-45.
15. Anaya J.M., Espinoza L.R. Phosphodiesterase inhibitor pentoxifylline: an antiinflammatory/immunomodulatory drug potentially useful in some rheumatic diseases // J. Rheumatol. — 1995. — 22. — 595-9.
16. Dezube B.J., Sherman M.L., Friedovich-Keil J.L., Allen-Ryan J., Pardee A.B. Downregulation of tumor necrosis factor expression by pentoxifylline in cancer patients: a pilot study // Cancer Immunol. Immunother. — 1993. — 36. — 57-60.
17. Okunieff P., Augustine E., Hicks J.E. et al. Pentoxifylline in the treatment of radiation-induced fibrosis // J. Clin. Oncol. — 2004. — 22. — 2207-13.
18. Chang C.C., Chang T.C., Kao S.C., Kuo Y.F., Chien L.F. Pentoxifylline inhibits the proliferation and glycosaminoglycan synthesis of cultured fibroblasts derived from patients with Graves' ophthalmopathy and pretibial myxoedema // Acta Endocrinol. (Copenh.). — 1993. — 129. — 322-7.
19. Balazs C., Kiss H., Farid N.R.. Inhibitory effect of pentoxifylline on HLA-DR expression and glycosaminoglycan synthesis by retrobulbar fibroblasts // Horm. Metab. Res. — 1998. — 30. — 496-9.
20. Prabhakar B.S., Bahn R.S., Smith T.J. Current perspective on the pathogenesis of Graves' disease and ophthalmopathy // Endocr. Rev. — 2003. — 24. — 802-35.
21. Bahn R.S. Graves'ophthalmopathy//N. Engl. J. Med. — 2010. — 362. — 726-38.
22. BalazsC., KissE., Vamos A., Molnarl., FaridN.R. Beneficial effect of pentoxifylline on thyroid associated ophthalmopathy (TAO): a pilot study // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — 82. — 19992002. [Erratum, J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — 82. — 3077.]
23. Dickinson A.J., Perros P. Controversies in the clinical evaluation ofactive thyroid-associated orbitopathy: use ofa detailed protocol with comparative photographs for objective assessment // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 2001. — 55. — 283-303.
24. Mourits M.P., Prummel M.F., Wiersinga W.M., Koornneef L. Clinical activity score as a guide in the management of patients with Graves' ophthalmopathy // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 1997. — 47. — 9-14. [Erratum, Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 1997. — 47. — 632.]
25. Bahn R.S., Gorman C.A. Choice of therapy and criteria for assessing treatment outcome in thyroid-associated ophthalmopathy // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. — 1987. —16. — 391-407.
26. Terwee C.B., Dekker F.W., Mourits M.P. et al. Interpretation and validity of changes in scores on the Graves' Ophthalmopathy Quality of Life Questionnaire (GO-QOL) after different treatments // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 2001. — 54. — 391-8.
27. Benjamini Y., Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing // J. R. Stat. Soc. B. — 1995. —57. —289-300.
28. Abalovich M., Llesuy S., Gutierrez S., Repetto M. Peripheral parameters of oxidative stress in Graves' disease: the effects of methimazole and 131 iodine treatments // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 2003. —59. — 321-7.
29. Ademoglu E., Ozbey N., Erbil Y. et al. Determination of oxidative stress in thyroid tissue and plasma of patients with Graves' disease//Eur. J. Intern. Med. — 2006. — 17. — 545-50.
30. Dehina N.E., Minich W., Behrends T., MorgenthalerN.G., Kohrle J., Schomburg L. Circulating selenoprotein P concentrations are decreased in patients with Graves 'disease and correlate inversely to severity of orbitopathy//Acta Med. Port. — 2009. — 22. — 1.
31. Krassas G, Karras S, Boboridis K, Spanos E. Selenium serum levels in patients with mild Graves' orbitopathy: results of a controlled study. Presented at the 12h European Congress of Endocrinology, Prague, Cz,ech Republic, April 24—28, 2010. Abstract.
32. Wertenbruch T., Willenberg H.S., Sagert C. et al. Serum selenium levels in patients with remission and relapse of Graves' disease//Med. Chem. — 2007. — 3. — 281-4.
33. Bouzas E.A., Karadimas P., Mastorakos G., Koutras D.A. Antioxidant agents in the treatment of Graves' ophthalmopathy // Am. J. Ophthalmol. — 2000. — 129. — 618-22.
Claudio Marcocci, M.D., George J. Kahaly, M.D.,
Gerasimos E. Krassas, M.D., LuigiBartalena, M.D.,
Mark Prummel, M.D., Matthias Stahl, M.D.,
Maria Antonietta Altea, M.D., Marco Nardi, M.D.,
Susanne Pitz, M.D., Kostas Boboridis, M.D., Paolo Sivelli, M.D.,
George von Arx, M.D., Maarten P. Mourits, M.D.,
Lelio Baldeschi, M.D., WalterBencivelli,
Ph.D., and Wilmar Wiersinga, M.D., for the European Group
on Graves' Orbitopathy
ВПЛИВ СЕЛЕНУ НА ПЕРЕБ^ ЛЕГКИХ ФОРМ ОФТАЛЬМОПАТП' ГРЕЙВСА
Резюме. Передумови дослщження. Вшьш радикали кисню й цитоюни мають патогенетичне значення в розвитку офтальмопаш Грейвса.
Мегоди. Ми виконали рандомзоване подвшне слте плацебо-контрольоване клШчне дослщження з метою оцшити ефективтсть селену (антиоксидант) i пентоксифшну в 159 пащентш iз легкими формами офтальмопаш Грейвса. Пацентам призначали пероральний прийом селену (100 мкг 2 рази на день), пентоксифшну (б00 мг 2 рази на день) або плацебо (2 рази на день) протягом б мюяцш, тсля чого прийом препарат припинявся, i хворих спостернали ще протягом б тсяцш. Двi первинт кiнцевi точки дослщження оцшювали через б мюяцш (момент припинення терапп): 1) загальна офтальмолопчна оцшка (композит деылькох пунктiв) на пiдставi висновку офтальмолог1в, яю не були iнформованi про вид одержувано'1 терапп; 2) значення заповнюваного пацiентами питальника, що специфiчно оцшюе яюсть життя при офтальмопатiï Грейвса. Вториннi кiнцевi точки дослщження оцшювали за допомогою шкали клiнiчноï активностi й шкали диплопп Гормана.
Резульгаги. Через б тсяцш лжування селеном, але не пентоксифшном приводило до полшшення якосп життя (p < 0,001), зменшення ураження ока (р = 0,01) i вповиьнення прогресування офтальмопатiï Грейвса (р = 0,01) порiвняно з плацебо. Значення за шкалою клШчно'1 активном! зменшувалося в усiх трьох групах, але змши були вiрогiдно бiльшими в групi пацiентiв, яю одержували селен. Аналопчне оцшювання, виконане через 12 мюяцш дослщження, подтвердило результати, якi були отриманiчерез б мюяцш. Двом пацентам iз плацебо-групи й одному пацiентовi з групи з пентоксифшном було потрiбне призначення iмуносупресивноï терапiï у зв'язку зi значним попршенням гхнього стану. У груш пацiентiв, якi отримували селен, не було виявлено побiчних ефекпв, у той час як у грут з пентоксифшном часто спостерталися диспептичт розлади.
Висновки. Призначення селену вiрогщно полтшувало якiсть життя, зменшувало ураження очей i вповиьнювало прогресування захворювання в пацiентiв iз легкими формами офтальмопаш Грейвса. (Дослщження пщтримане Пiзанським унiверситетом i Miнiстерством вищо'1 й середньо'1 освiти й наукових дослiджень Iталiï; реестрацшний номер клшчного дослщження NTR524 (EUGOGO, Нщерланди).)
34. Rayman M.P. Food-chain selenium and human health: emphasis on intake // Br. J. Nutr. — 2008. — 100. — 254-68.
35. Burney P., Potts J., Makowska J. et al. A case-control study of the relation between plasma selenium and asthma in European populations: a GAL2EN project// Allergy. — 2008. — 63. — 86571. [Erratum, Allergy. — 2008. — 63. — 1647.]
Перевод к.м.н. А.В. САВУСТЬЯНЕНКО Оригинал статьи опубликован в N. Engl. J. Med. —
2011. — 364. — 1920-31.
Получено 29.08.11 □
Claudio Marcocci, M.D., George J. Kahaly, M.D.,
Gerasimos E. Krassas, M.D., Luigi Bartalena, M.D.,
Mark Prummel, M.D., Matthias Stahl, M.D.,
Maria Antonietta Altea, M.D., Marco Nardi, M.D.,
Susanne Pitz, M.D., Kostas Boboridis, M.D., Paolo Sivelli, M.D.,
George von Arx, M.D., Maarten P. Mourits, M.D.,
Lelio Baldeschi, M.D., Walter Bencivelli,
Ph.D., and Wilmar Wiersinga, M.D., for the European Group
on Graves' Orbitopathy
SELENIUM AND THE COURSE OF MILD GRAVES' ORBITOPATHY
Summary. Background. Oxygen free radicals and cytokines play a pathogenic role in Graves' orbitopathy.
Methods. We carried out a randomized, double-blind, placebo-controlled trial to determine the effect of selenium (an antioxidant agent) or pentoxifylline (an anti-inflammatory agent) in 159 patients with mild Graves' orbitopathy. The patients were given selenium (100 pg twice daily), pentoxifylline (600 mg twice daily), or placebo (twice daily) orally for 6 months and were then followed for 6 months after treatment was withdrawn. Primary outcomes at 6 months were evaluated by means of an overall ophthalmic assessment, conducted by an ophthalmologist who was unaware of the treatment assignments, and a Graves' orbitopathy-specific quality-of-life questionnaire, completedby the patient. Secondary outcomes were evaluated with the use of a Clinical Activity Score and a diplopia score.
Results. At the 6-month evaluation, treatment with selenium, but not with pentoxifylline, was associated with an improved quality of life (P < 0.001) and less eye involvement (P = 0.01) and slowed the progression of Graves' orbitopathy (P = 0.01), as compared with placebo. The Clinical Activity Score decreased in all groups, but the change was significantly greater in the selenium-treated patients. Exploratory evaluations at 12 months confirmed the results seen at 6 months. Two patients assigned to placebo and one assigned to pentoxifylline required immunosuppressive therapy for deterioration in their condition. No adverse events were evident with selenium, whereas pentoxifylline was associated with frequent gastrointestinal problems.
Conclusions. Selenium administration significantly improved quality of life, reduced ocular involvement, and slowed progression of the disease in patients with mild Graves' orbitopathy. (Funded by the University of Pisa and the Italian Ministry for Education, University and Research; EUGOGO Netherlands Trial Register number, NTR524.)
ГЛИМЕПИРИД — БОЛЬШЕ ЧЕМ ПРЕПАРАТ СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНЫ
Практикующему эндокринологу
/To Practicing Endocrinologists/
!l
Ш
MU Prof. Dr. Stephan SVACINA
First Faculty of Medicine Charles University Prague
Производные сульфонилмочевины относятся к первой группе сахароснижающих противодиабетических препаратов, применяемых при сахарном диабете 2-го типа. За последние десятилетия было создано 3 поколения препаратов сульфонилмочевины.
У препаратов первого поколения — толбутамида и хлор-пропамида был один существенный недостаток: их взаимодействие с другими лекарственными средствами, применяющимися для лечения сопутствующих заболеваний, могло привести к развитию тяжелых эпизодов гликемии. При разработке препаратов второго поколения (гликлазид, глипизид, глибенкламид) данная проблема была частично решена. В отличие от своих предшественников, препараты второго поколения уже не взаимодействовали так с другими лекарственными средствами и, соответственно, не вызывали гипогликемии при сочетанном применении. Однако их использование сопровождалось по крайней мере тремя неблагоприятными эффектами, а именно:
— эпизодами гликемии, которые все еще имели место, в частности при нерегулярном приеме пищи, физической нагрузке и сочетанном применении с некоторыми лекарственными средствами;
— увеличением массы тела;
— возможным отрицательным воздействием на сердечно-сосудистую систему.
Характеристики глимепирида — препарата сульфонилмочевины третьего поколения
Улучшенная переносимость. Создание препаратов сульфонилмочевины третьего поколения (Олтар), в которых действующим веществом является глимепирид, дало возможность нивелировать вышеперечисленные неблагоприятные эффекты. Глимепирид связывается с белок-связывающим локусом рецептора сульфонилмочевины, молекулярная масса которого составляет 65 кДа, тогда как другие препараты сульфонилмочевины взаимодействуют с его субъединицей с молекулярной массой 140 кДа [1]. Так,
например, по сравнению с глибенкламидом глимепирид обладает меньшей аффинностью по отношению к рецептору и характеризуется быстрой ассоциацией и диссоциацией в активном центре рецептора. В связи с этим сделан вывод о том, что связывание с белком с молекулярной массой 65 кДа обусловливает менее устойчивую блокаду рецепторов по сравнению с другими препаратами сульфонилмочевины, модулирует функцию высвобождения инсулина и ассоциируется с низкой вероятностью развития гипогликемии.
Сниженный риск гипогликемии. Данные вопросы были изучены в многочисленных клинических исследованиях. При приеме глимепирида в отличие от гли-бенкламида сохраняется физиологическое подавление секреции инсулина при низком уровне глюкозы крови (например, при физической нагрузке), таким образом, риск гипогликемии минимален [2]. Такое свойство глимепирида делает возможным его применение у физически активных больных сахарным диабетом 2-го типа.
В клинических исследованиях было показано, что у пациентов, получавших лечение глимепиридом, реже развивались эпизоды гипогликемии по сравнению с принимавшими глибенкламид [3, 4]. Хорошая переносимость (отсутствие случаев гипогликемии) была также доказана в крупномасштабном постмаркетинговом наблюдательном исследовании: из 22 000 человек, принимавших участие в исследовании, лишь у 0,3 % развилась гипогликемия [5].
Благоприятное воздействие на массу тела. Большинство больных сахарным диабетом 2-го типа имеют избыточную массу тела. На фоне лечения препаратами сульфо-нилмочевины не отмечается какого-либо положительного влияния на данный показатель. В отличие от других препаратов сульфонилмочевины глимепирид не вызывает увеличения массы тела, а в случаях наличия у пациента изначально повышенной массы способствует ее снижению.
Положительное влияние на сердечно-сосудистую систему. Критика препаратов сульфонилмочевины возросла, когда было обнаружено, что они взаимодействуют с АТФ-зависи-мыми калиевыми каналами, расположенными не только в
поджелудочной железе, но и в сосудах, что может обусловливать отрицательное влияние на сердечно-сосудистую систему Эффект глимепирида реализуется иным способом. В исследованиях на животных было показано отсутствие его взаимодействия с АТФ-зависимыми калиевыми каналами в сосудистой стенке, что свидетельствует о гораздо меньшем влиянии на функции сердечно-сосудистой системы по сравнению с глибенкламидом и гликлазидом. Возможно, это связано с особенностями связывания глибенкламида с рецепторами [8, 9]. Отсюда следует, что влияние глимепирида относительно панкреатических клеток более избирательно, чем других производных сульфонилмочевины. Данные сведения позволяют сделать вывод, что глимепирид может использоваться у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа при наличии сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой системы.
Панкреатическое и внепанкреатическое действие. Кроме того, что глимепирид является препаратом, стимулирующим продукцию инсулина, его также можно считать и сенситайзером. Более того, он обладает свойством уменьшать инсулинорезистентность. Все это вместе обеспечивает его гипогликемический эффект. В экспериментальных исследованиях было показано, что глимепирид улучшает поступление глюкозы в клетки мышц, повышает синтез гликогена и снижает продукцию эндогенной глюкозы.
Быстрая реализация сахароснижающего эффекта. Глимепирид оказывает более быстрый глюкозоснижаю-щий эффект, что, безусловно, является его преимуществом по сравнению с другими противодиабетическими препаратами [10, 11]. Данное свойство препарата обеспечивает возможность индивидуально подобрать дозу в короткий срок и по необходимости откорректировать ее, а это, в свою очередь, способствует уменьшению риска разрушающего воздействия гипергликемии на различные органы.
Более совершенное воздействие на первую и вторую фазы секреции инсулина. В отличие от других производных суль-фонилмочевины глимепирид стимулирует не только вторую, но и первую фазу секреции инсулина [12]. Это очень важно, поскольку нарушение секреции инсулина на ранних стадиях является наиболее вероятным патогенетическим механизмом развития сахарного диабета 2-го типа. Таким образом, улучшение и второй, и первой фаз секреции инсулина может иметь немаловажное значение с клинической точки зрения, в частности для предупреждения прогрессирования заболевания.
Возможность индивидуального подбора дозы. В исследовании GUIDE было показано, что некоторым пациентам необходимо назначение полумаксимальной дозы глимепирида по сравнению с максимальной дозой гликлазида пролонгированного действия, чтобы достичь сопоставимого снижения уровня глюкозы крови [13].
По сравнению с гликлазидом, применение глимепи-ридсодержащих препаратов (Олтар) отличается широкими возможностями дозирования, что играет существенную роль при выборе препарата у больных с прогрессирующим сахарным диабетом 2-го типа, поскольку они особенно ну-
ждаются в тщательном, пошаговом подборе дозы до максимально возможной. Поскольку у пациентов с сахарным диабетом данная патология сопровождается коморбидны-ми состояниями, очень важен хороший профиль безопасности каждого назначаемого препарата. Этим качеством обладает и глимепирид (Олтар). Ввиду этого данный препарат оптимален для любых лекарственных комбинаций.
Двойной механизм действия в сочетании с небольшим количеством неблагоприятных воздействий позволяет отнести глимепирид к новому поколению производных сульфонил-мочевины. Применение глимепирида способствует быстрому снижению уровня глюкозы крови, позволяет пошагово титровать дозу у пациентов с прогрессирующим сахарным диабетом 2-го типа и, благодаря хорошей переносимости, приемлем для применения у физически активных больных сахарным диабетом. Олтар производства компании «Берлин-Хеми» — это новый современный препарат выбора для лечения сахарного диабета 2-го типа. Олтар представлен в виде таблеток в дозе 1, 2, 3 и 4 мг, что позволяет титровать дозу в зависимости от потребности пациента, а также корректировать ее при комбинированном лечении. Препарат Олтар обладает хорошим профилем безопасности, что делает его препаратом выбора при назначении комбинированной терапии (включая комбинации с инсулином пролонгированного действия, ингибиторами дипептидилпептидазы-4, инкретинами).
Список литературы
1. Davis S.N. The role of glimepiride in the effective management of Type 2 diabetes //J. Diabetes Complications. — 2004. — 18. — 367-76.
2. Massi-Benedetti M et al. The effects of acute exercise on metabolic control in type II diabetic patients treated with glimepiride or gliben-clamide//Horm. Metab. Res. — 1996. — 28. — 451-5.
3. Draeger K.E. et al. Long-term treatment of type 2 diabetic patients with the new oral antidiabetic agent glimepiride (Amaryl): a double-blind comparison with glibenclamide// Horm. Metab. Res. —1996. — 28. — 419-25.
4. Dills D.G., Schneider J. Clinical evaluation of glimepiride versus gly-buride in NIDDM in a double-blind comparative study. Giimepiride/Gfy-buride Research Group // Horn. Metab. Res. — 1996. — 28. — 426-9.
5. Scholz G.H. et al. Effect and tolerability ofglimepiride in daily practice: a non-interventional cohort study // Clin. Drug Invest. — 2001. — 21. — 597-604.
6. Martin S. et al. Change in patients' body weight after 12 months of treatment with glimepiride or glibenclamide in Type 2 diabetes: a multicentre retrospective cohort study // Diabetologia. — 2003. — 46. —1611-7.
7. Weitgasser R et al. Effects of glimepiride on HbA(1c) and body weight in Type 2 diabetes: results ofa 1,5-year follow-up study//Diabetes Res. Clin. Pract. — 2003. — 61. — 13-91.
8. Geisen K. et al. Cardiovascular effects of conventional sulfonylureas and glimepiride // Horm. Metab. Res. — 1996. — 28. — 496-507.
9. Smits P. Cardiovascular effects of sulphonylurea derivatives// Diabetologia. — 1997. — 40(Suppl. 2). — S160-1.
10. Umpierrez G. et al. Glimepiride versus pioglitazone combination therapy in subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: results of a randomized clinical trial // Curr. Med. Res. Opin. — 2006. — 22. — 751-9.
11. Clark C.M. Jr, Helmy A. W. Clinical trials with glimepiride // Drugs Today (Barc). — 1998. — 34. — 401-8.
12. Korytkowsky M. et al. Glimepiride improves both first and second phases of insulin secretion in type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2002. — 25. — 1607-11.
13. Schernthaner G. et al. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients // J. Clin. Invest. — 2005. — 34. — 535-42.
Перевод Е. ЕВДОКИМОВОЙ Получено 10.08.11 □
О ■ ^ - Новости эндокринологии
и . О /News of Endocrinology/
АНАЛОГИ ИНСУЛИНА ДЛЯ ЭФФЕКТИВНОЙ И БЕЗОПАСНОЙ ТЕРАПИИ: РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 4-Т
Общеизвестно, что длительное улучшение контроля гликемии при сахарном диабете позволяет снизить риск развития осложнений диабета. Однако до настоящего времени не было проведено ни одного прямого сравнительного исследования, оценивающего возможности различных режимов инсулинотерапии эффективно и безопасно контролировать гликемию. Дизайн исследования 4-Т быш разработан таким образом, что позволил оценить различия между 3 режимами старта и интенсификации инсулинотерапии (во всех режимах использовались аналоги инсулина) на протяжении самого длительного на сегодняшний день рандомизированного контролируемого многоцентрового исследования с концепцией «лечение до достижения цели» (ТгваЫо-Та^вТ).
В исследовании 4-Т проводилось сравнение трех различных режимов инсулинотерапии современными инсулинами на протяжении более 3 лет (рис. 1). В исследовании участвовало 708 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с субоптимальным уровнем гликозилированного гемоглобина (HbA1c) при применении ПССП (метформин или препараты суль-фонилмочевины).
Старт НовоРапид'З раза Интенсификация НовоРапид'З раза + Левемир* 1 раз в день
/ Левемир"! раз Левемир* 1 раз + НовоРапид'З раза в день
\НовоМикс'2 раза НовоМикс'2 раза + НовоРапид'1 раз в день
с СД 2-го типа, л . , 1-й год •НЬА,„7-10%, сии ■ Макс, доза ПССП 2-й и 3-й годы Но!тап е1 а1. ИЕЛк/! 2009; 361:1736-47
Рисунок 1. Дизайн исследования 4-Т: старт и интенсификация
Пациенты были рандомизированы на 3 группы:
1-я группа (миксовая) получала инсулин НовоМикс® 30 (двухфазный инсулин аспарт) 2 раза в день;
2-я группа (прандиальная) — инсулин НовоРапид® (инсулин аспарт) 3 раза в день перед едой;
3-я группа (базальная) — инсулин Левемир® (инсулин детемир) 1 раз в день.
Спустя 1 год терапии тем пациентам, у которых уровень НЬА1с превышал 6,5 %, инсулинотерапия интенсифицировалась путем добавления 2-го инсулина; они дополнительно получали инъекцию НовоРапид® 1 раз в день, инсулин Левемир® 1 раз в день или НовоРапид® 3 раза в день соответственно. Целевыми показателями исследования, которые регистрировались спустя 3 года терапии, были средний уровень НЬА1с, количество пациентов с уровнем НЬА1с ниже 7 %, частота гипогликемии и прибавка в весе.
Исследование показало, что на протяжении 3 лет уровень НЬА1с в различных группах был практически одинаков — средний уровень составил 6,9 % (от 6,8 до 7,1),
8,6 8,4 8,2
Исходный НЬА,«= 8,6 %
т
LIÉ
Исходный Исходный
НЬА„= 8,6 % НЬА1е= 8,4 %
TiT
со ■ 6.9
Г2.
■ Через 1 под
■ Через 3 пода
НовоМикс'ЗО НовоРапид* Левемир0
старт группа старт группа старт группа
Но1тап е1 а1. МЕЛИ 2009; 361:1736-47
Рисунок 2. Стабильное улучшение гликемического контроля
#
67,4
48,7
НовоРапид* старт группа
I Через 1 год ■ Через 3 пзда
*р < 0,001 vs. Левемир" через 1 год "р < 0,05 vs. НовоМикс* через 3 года
Holman et al. NEJM 2009; 361:1736-47
Рисунок 3. Улучшение гликемического контроля при интенсификации инсулинотерапии (процент пациентов, достигших НЬА1с < 7,0 %)
с доверительным интервалом 95 % (рис. 2). Количество пациентов, достигших уровня НЬА1с менее или равного 7 %, было высоким и практически одинаковым в группах, начавших инсулинотерапию с НовоРапид® (67 %) или Левемир® (63 %). В группе, применявшей инсулин НовоМикс® 30, таких пациентов было меньше (51 %), однако в этой группе на протяжении трехлетнего наблюдения меньшему числу пациентов потребовалась интенсификация инсулинотерапии при помощи второго инсулина (рис. 3).
Исследование показало, что интенсифицированная терапия современными инсулинами позволяет пациентам с сахарным диабетом 2-го типа достигать хорошего контроля гликемии с низкой частотой эпизодов гипогликемии. Средняя частота эпизодов гипогликемии была довольно низкой, независимо от уровня НЬА1с. В группе пациентов, начавших инсулинотерапию с НовоРапид®, она была несколько выше (5,5 эпизода/пациент/год), в то время как у пациентов, получавших НовоМикс® 30, она не превышала 3,0 эпизода/пациент/год, а в группе, получавшей Левемир®, составила только 1,7 эпизода/пациент/год.
§ Я S
1 о
и
п
as &
■ Через 1 год
■ Через 3 года
5,7
5,7
6,4
3,6
1,9
НовоМикс 30 старт группа
НовоРапцд
старт группа
Левемир старт группа
Holman et al. NEJM 2009; 361:1736-47
Рисунок 4. Частота гипогликемий при интенсификации инсулинотерапии через 3 года
Прибавка в весе также была выше у пациентов, получавших НовоРапид® и НовоМикс® 30, — 6,4 и 5,7 кг соответственно за 3 года, тогда как у пациентов, получавших Левемир®, за 3 года вес тела увеличился только на 3,6 кг. Таким образом, у пациентов, начавших инсули-нотерапию с инсулина Левемир®, прибавка в весе была самой низкой, даже в том случае, если им приходилось интенсифицировать инсулинотерапию при помощи НовоРапид®. Частота развития неблагоприятных явлений была низкой во всех группах.
Рисунок 5. Влияние интенсификации на массу тела: преимущество инсулина Левемир®
На протяжении исследования суточная доза инсу-линов (ЕД/кг массы тела) титровалась для достижения целевых показателей гликемии и к концу наблюдения составила 1,21 (базальная группа), 1,14 (прандиальная группа) и 0,78 (миксовая группа).
Выводы
1. Доказана эффективность инсулиновых аналогов в лечении сахарного диабета 2-го типа в течение 3 лет.
2. В связи с естественным прогрессированием сахарного диабета 2-го типа для поддержания хорошего гли-кемического контроля необходимы оптимизация дозы и интенсификация терапии.
Мэдс Крогсгаард Томсен (Mads Krogsgaard Thomsen), ведущий научный сотрудник компании «Ново Нордиск», комментируя полученные результаты, заявил: «Среди пациентов с сахарным диабетом распространено мнение, что в условиях реальной жизни невозможно добиться хорошего контроля гликемии из-за высокого риска развития гипогликемии. Исследование 4-Т доказало ошибочность данного утверждения. Следуя довольно простому алгоритму инсулинотерапии, пациенты всех групп достигли хороших результатов при низкой частоте побочных явлений, таких как гипогликемия, даже у тех пациентов, у которых уровень HbAlc снизился менее 6,5 %».
Сахарный диабет 2-го типа является прогрессирующим заболеванием, и это означает, что дозы и режим инсулино-терапии по мере прогрессирования заболевания необходимо изменять тогда, когда текущая терапия не позволяет более контролировать уровень гликемии. Мэдс Крогсгаард Томсен также отметил: «Исследование 4-Т подтвердило данные, полученные при проведении других, менее длительных, исследований. В частности, то, что при старте инсулинотерапии с инсулина Левемир® отмечается меньшая частота гипогликемий и менее выраженная прибавка в весе [2, 3]. Также интересно отметить, что очень незначительное количество пациентов, начавших инсулинотерапию с НовоМикс®302раза в день, выбыло из исследования или им пришлось интенсифицировать инсулинотерапию во время исследования. Таким образом, старт инсулинотерапии с инсулина НовоМикс® 30 является одним из эффективных вариантов инсулинотерапии».
Впервые результаты исследования 4-Т были представлены на ежегодном конгрессе Международной диабетической федерации (IDF, 2009, Монреаль, Канада) ведущим руководителем исследования — профессором Рари Хольман (Rury Holman) из Центра исследования диабета при университете Оксфорд (Великобритания) и опубликованы в New England Journal of Medicine.
Список литературы
1. Holman R et al. //NEJM. - 2009.
2. Philis Tsimikas A. et al. Comparison of once-daily insulin detemir with NPH insulin added to a regimen of oral antidiabetic drugs in poorly controlled type 2 diabetes// Clin. Ther — 2006. — 28 (10). - 1569-81.
3. Rosenstock J. et al. A randomised, 52-week, treat-totarget trial comparing insulin detemir with insulin glargine when added to glucoselowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes // Diabetologia. - 2008. - 51. - 408-416.
Получено 06.09.11 □
ДОКАЗАНА ЭФФЕКТИВНОСТЬ АКТОВЕГИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
2-го ТИПА
Журнал Diabetes Care опубликовал результаты исследования, которые показали, что лечение Актовегином, сначала в виде внутривенных инфузий, а затем в таблетированной форме, достоверно уменьшает клинические проявления диабетической полиневропатии и улучшает качество жизни пациентов. В исследовании приняли участие 567 больньх сахарным диабетом 2-го типа с диабетической полиневропатией из 26 центров России, Украины и Казахстана.
Новости эндокринологии
/News of Endocrinology/
Мультицентровое исследование «Актовегин по сравнению с плацебо у пациентов с диабетической полиневропатией» проводилось в 2007—2008 гг. Предпосылками к проведению исследования послужили значимость данной проблемы, высокая распространенность диабетической невропатии у больных сахарным диабетом, а также положительные результаты проведенных ранее небольших плацебо-контролируемых исследований по применению Актовегина у больных с диабетической полиневропатией.
По дизайну исследования 281 пациент получал Актовегин в дозе 2000 мг/сут в виде ежедневных внутривенных инфузий в течение 20 дней, затем препарат назначался в дозе 1800 мг/сут (3 таблетки 3 раза в день) в течение 140 дней. 286 пациентов получали аналогичным образом плацебо в такой же период времени. На 160-й день лечения Актовегином симптомы диабетической полиневропатии (боль, жжение, парестезии, онемение) достоверно уменьшались по сравнению с группой плацебо. У больных, получавших лечение Актовегином, достоверно уменьшилась выраженность сенсорной симптоматики (снижение болевой, тактильной, вибра-
ционной чувствительности) и улучшились показатели психоэмоционального состояния по сравнению с группой плацебо. Между Актовегином и плацебо не отмечено различий в частоте побочных эффектов, которые ни в одной группе не были серьезными.
«Компания «Никомед» производит Актовегин уже больше полувека. Мы рады, что эффективность данного препарата доказана не только специальными масштабными исследованиями, но и многолетним опытом ведущих специалистов Украины», — отметил директор компании «Никомед» в Украине Евгений Заика.
Сахарный диабет становится наиболее серьезной угрозой для здоровья населения во всем мире. Согласно прогнозам, в глобальном масштабе число лиц с сахарным диабетом увеличится со 171 млн в 2000 г. до 366 млн в 2030 г. Сахарный диабет сопровождается повышением риска макрососудистых осложнений, таких как ишеми-ческая болезнь сердца, инсульт, заболевания периферических сосудов. Кроме того, быстрыми темпами растет распространенность микрососудистых осложнений сахарного диабета, таких как ретинопатия, нефропатия и диабетическая невропатия. 0
Материалы конференции
/Proceedings of the Conference/
ИННОВАЦИОННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-го ТИПА
21 июня в конференц-зале отеля «Интерконтиненталь» при поддержке фармацевтической компании AstraZeneca состоялась научно-практическая интернет-конференция «Устраняя преграды в лечении сахарного диабета 2-го типа». Модераторами мероприятия выступили академик НАМН, член-корреспондент НАН Украины, президент Ассоциации эндокринологов Украины, директор Института эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко, доктор медицинских наук, профессор Николай Дмитриевич Тронько и заведующий кафедрой эндокринологии НМУ им. акад. А.А. Богомольца, доктор медицинских наук, профессор Петр Николаевич Боднар. В работе телемоста приняли участие врачи-эндокринологи многих городов Украины: Харькова, Донецка, Симферополя, Одессы, Днепропетровска, которые имели возможность не только обсудить вопросы оптимизации диагностики и лечения больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа с сопутствующей почечной недостаточностью, но и прослушать лекции ведущих зарубежных эндокринологов: профессора Королевской клиники университета г. Ливерпуль (Великобритания) Джитена Вора и профессора Клиники святого Иосифа Университета г. Бохум (Германия) Юриса Майера, осветивших международный опыт применения препаратов из группы ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4).
Президиум конференции
Открывая интернет-конференцию, профессор Н.Д. Тронько подчеркнул, что одним из ключевых вопросов современной эндокринологии является вопрос лечения СД 2-го типа. Поэтому целью проведения данного мероприятия стало обсуждение клинических особенностей течения СД 2-го типа. Хорошо известны алгоритмы лечения этого заболевания, предлагаемые международными научными сообществами, в 2006 году был принят консенсус АDА/EASD по лечению СД 2-го типа. Но каждый год появляются новые лекарственные препараты, изменяются и углубляются взгляды в отношении гликозилированного гемоглобина, некоторых критериев компенсации СД. Сегодня все больше внимания уделяется индивидуальному подходу к каждому больному.
Существующие ограничения в достижении контроля гликемии у больных с СД 2-го типа в основном связаны с развитием заболеваний почек с последующим возникновением почечной недостаточности у пациентов с СД 2-го типа. В таком случае врач сталкивается с проблемой выбора сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2-го типа и сопутствующей почечной патологией, отягощенной почечной недостаточностью.
Свой доклад, посвященный актуальным вопросам терапии СД 2-го типа и необходимости индивидуального подхода при назначении терапии у таких пациентов, профессор Джитен Вора начал с представления клинического случая. Пациент В., 69 лет, 3 года назад ему был установлен диагноз СД 2-го типа. Он получил рекомендации по коррекции диеты и образа жизни на 3 месяца, затем ему был назначен метформин в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Изначально индекс массы тела пациента составлял 27 кг/м2, скорость клубоч-ковой фильтрации (СКФ) — 77 мл/мин/1,73 м2, уровень артериального давления — 140/85 мм рт.ст. на фоне приема рамиприла в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки. Определение липидного профиля у данного больного выявило повышение уровня общего холестерина до 4,4 ммоль/л, что требовало назначения статинов и усиления применяемой терапии. Интересно проследить динамику показателя гликозилированного гемоглобина (HbA1c) на протяжении 2 лет. В начале лечения при соблюдении пациентом рекомендаций относительно диеты и образа жизни удалось снизить показатель HbA1c с 8 до 7,9 %. В этот момент нача-
то лечение метформином в дозе 500 мг 2 раза в сутки, при этом наблюдалось дальнейшее снижение HbA1c до 7,5 %. Как ожидалось, впоследствии отмечено повышение HbA1c до 7,8 % к концу первого года лечения. В дальнейшем используемая доза метформина была увеличена до 1 г 2 раза в сутки. При этом, как и ожидалось, показатель HbA1c снизился до 7 %, однако затем снова повышался, составив на 24-м месяце терапии 7,9 %. Вследствие этого сахароснижающая терапия метформином была усилена добавлением препарата сульфонилмочевины — глимепиридом в дозе 4 мг 1 раз в сутки. На фоне применения такой комбинированной терапии пациент В. отмечает периодически возникающие эпизоды головокружения. После падения, связанного с потерей сознания на фоне гипогликемии, пациент В. стал практиковать дробное питание в течение дня и обнаружил, что это помогает ему чувствовать себя лучше. Таким образом, гипогликемия оказалась сдерживающим фактором в достижении эффективного контроля гликемии.
Wright et al. (2006) показали, что риск гипогликемии повышается по мере интенсификации антидиабетической терапии. Так, на фоне проведения только диетотерапии частота возникновения эпизодов гипогликемии составляет 0,8 %, при назначении метформина этот показатель достигает 1,7 %, а назначение препаратов сульфонилмочевины сопровождается гипогликемическими эпизодами в 7,9 % случаев. Итак, добавление препаратов сульфонил-мочевины к терапии метформином достоверно повышает частоту эпизодов гипогликемии.
Распространенность гипогликемии, в частности тяжелых гипогликемических эпизодов, изучалась в трех исследованиях: ACCORD, VADT, ADVANCE, результаты которых были недавно опубликованы. Данные исследования посвящены изучению влияния интенсивного контроля гликемии в сравнении со стандартным на макро- и микрососудистые конечные точки. По данным исследования ACCORD, в группе интенсивной терапии удалось достичь показателя HbA1c 6,4 %, при этом частота эпизодов тяжелой гипогликемии достигала 10,5 % по сравнению со стандартной терапией, при которой средний уровень HbA1c составил 7,5 %, а частота эпизодов тяжелой гипогликемии — 3,5 %. Таким образом, частота тяжелых гипогли-кемий при интенсификации контроля HbA1c повышается в 3—4 раза. Важно помнить, что тяжелая гипогликемия определяется как эпизоды гипогликемии, при которых требуется посторонняя помощь. Исследование VADT также показало трехкратное повышение частоты эпизодов тяжелой гипогликемии в группе интенсивного контроля (12 % на 100 пациентов в год) в сравнении с группой стандартного лечения (4 % на 100 пациентов в год).
Частота эпизодов гипогликемии в исследовании ADVANCE количественно была ниже по сравнению с
исследованиями ACCORD, VADT (0,7 % на 100 пациентов в год), однако также отмечено достоверное увеличение частоты развития тяжелых гипогликемий на 75 % в группе интенсивного контроля в сравнении с группой стандартного лечения (0,4 % на 100 пациентов в год).
Сегодня гипогликемия считается основным побочным эффектом антидиабетической терапии, определяющим комплайенс больных СД 2-го типа к терапии. По данным проведенного европейского исследования PANORAMA (2010) среди пациентов, перенесших хотя бы один эпизод тяжелой гипогликемии за последние 12 месяцев, было достоверно больше тех, кто выражал опасения по поводу возможности возникновения повторных эпизодов тяжелой гипогликемии в будущем, чем среди пациентов, у которых таких эпизодов в анамнезе не было. Кроме того, по результатам анкетирования среди пациентов, перенесших один и более эпизодов тяжелой гипогликемии за последние 12 месяцев, отмечалось достоверно меньшее количество пациентов, выражавших удовлетворение результатами лечения. Итак, перенесенные эпизоды тяжелой гипогликемии вызывают страх у пациентов перед возможными эпизодами в будущем, что может быть главным препятствием на пути достижения контроля гликемии.
Еще одной проблемой, с которой мы сталкиваемся при лечении пациентов с СД 2-го типа, является риск повышения массы тела в связи с интенсификацией сахароснижающей терапии. По данным британского проспективного исследования UKPDS, у пациентов, начавших лечение с инсулинотерапии, наблюдалось увеличение массы тела на 7 кг за 12-летний период наблюдения, тогда как у пациентов, начавших лечение с препаратов сульфонилмочевины, в течение первых 5—6 лет наблюдалось повышение массы тела на 5 кг, в последующие годы она оставалась стабильной. В исследовании PROactive показано увеличение массы тела на 3,6 кг от исходной массы тела в течение 30 месяцев у пациентов, принимавших пиоглитазон, при отсутствии такой динамики массы тела в группе плацебо. Исследование с использованием опросника удовлетворенности результатами лечения (TSQM) показало, что увеличение массы тела связано с меньшей удовлетворенностью пациентов результатами назначенного лечения.
Возвращаясь к клиническому случаю, профессор Джи-тен Вора отметил, что у пациента В. через 3 года после установления диагноза СД 2-го типа на момент последнего обследования уровень HbA1c снова повысился до 8,1 %, индекс массы тела увеличился до 29 кг/м2, а также ухудшились показатели функции почек: снизился показатель СКФ до 58 мл/мин/1,73 м2, кроме того, соотношение альбумин/ креатинин составило 11 мг/ммоль, оставался неконтролируемым уровень АД при показателях 145/90 мм рт.ст., уро-
вень общего холестерина составлял 4,6 ммоль/л. Пациент принимал метформин в дозе 1 г 2 раза в сутки, глимепирид по 4 мг 1 раз в сутки, а также рамиприл по 5 мг 1 раз в сутки и симвастатин по 20 мг 1 раз в сутки.
При рассмотрении взаимосвязи между СД 2-го типа и развитием почечной недостаточности было выявлено, что СД является ведущей причиной заболевания почек. Согласно United States Renal Data System (2007), почти в 44 % случаев у пациентов с почечной патологией причиной заболевания является СД, тогда как на долю артериальной гипертензии как причинного фактора в развитии заболеваний почек приходится только 26,8 %. Естественное течение почечной патологии у пациентов с СД изучено достаточно хорошо. По данным J.P. Vora et al. (2000), в течение первых 5 лет от дебюта СД 2-го типа показатель СКФ остается в пределах нормы, а экскреция белка с мочой неизменна, что соответствует латентной стадии диабетической нефропа-тии. Спустя 5 лет показатель экскреции белка с мочой постепенно возрастает, достигая фазы микроальбуминурии, а СКФ начинает снижаться. Экскреция белка прогрессирует до фазы макроальбуминурии на фоне продолжающегося снижения СКФ, что через 25 лет приводит к терминальной стадии заболевания почек.
Таким образом, особую важность приобретает необходимость скрининга пациентов с СД 2-го типа на наличие хронического заболевания почек. Скрининг может проводиться при помощи определения экскреции белка с мочой, что диктует необходимость проведения исследования на наличие альбуминурии на момент установления диагноза СД 2-го типа, и затем ежегодно необходимо повторять данное обследование. Также необходимо ежегодное определение уровня креатинина в сыворотке крови и расчет СКФ. Частота обследования для выявления альбуминурии и последующий расчет СКФ определяются выявленными отклонениями от физиологической нормы.
В исследовании UKPDS получено наиболее убедительное описание естественной динамики изменения экскреции белка с мочой в зависимости от продолжительности СД 2-го типа. Показано, что частота прогрес-сирования до следующей стадии нефропатии составляет 2—3 % в год, и эта скорость сохраняется на всем протяжении развития патологической экскреции белка при СД 2-го типа. При переходе патологии почек от стадии отсутствия нефропатии в стадию микроальбуминурии уровень смертности пациентов удваивается, затем еще раз удваивается при развитии макроальбуминурии и, наконец, резко возрастает при переходе в стадию почечной недостаточности. Как показало исследование UKPDS, через 20—25 лет у 34—38 % пациентов развилась микроальбуминурия, а у 10—12 % возникла персисти-рующая протеинурия. Таким образом, у значительного
количества пациентов с СД 2-го типа развивается патологическая экскреция белка с мочой.
В большинстве случаев причиной смерти таких пациентов является сердечно-сосудистое событие. Исследование смертности от сердечно-сосудистых событий, проведенное в Южном Тисе (South Tees Mortality Study, 2007), показало корреляцию между показателем СКФ и риском смертности. Так, вероятность летального исхода удваивается при переходе из стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) III в ХПН IV. Таким образом, на основании определения СКФ можно выделить группу пациентов с высоким риском смертности от сердечно-сосудистых событий.
Если рассматривать распространенность почечной недостаточности среди пациентов с СД 2-го типа в странах Европы, в Великобритании 35,6 % пациентов с СД 2-го типа, находившихся под наблюдением врачей общей практики, имеют ХПН III—V стадий (E. Stevens et al., 2007). По данным обсервационного исследования, проведенного в Германии, 53 % пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности установлен диагноз сопутствующего СД 2-го типа (E. Ritz et al., 1999). По результатам данных, полученных из Испании, у 22,9 % пациентов с ХПН III стадии причиной заболевания почек является СД 2-го типа (P.L. de Pablos-Velasco et al., 2010). Итак, на сегодняшний день почечная недостаточность является ключевой проблемой в лечении пациентов с СД 2-го типа.
Каким же образом вовремя распознать и правильно учесть риск развития почечной недостаточности у пациентов с СД 2-го типа? Все пациенты с ХПН должны рассматриваться как группа высокого многофакторного риска по развитию кардиоваскулярных событий. А назначаемая им терапия должна быть направлена на снижение этого риска и включать отказ от курения, диетотерапию, усиление физической нагрузки, активный контроль уровня АД с обязательным достижением целевого уровня 130/80 мм рт.ст. у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с персистирую-щей протеинурией более 1 г/сут устанавливаются более жесткие уровни достижения целевого АД — 125/75 мм рт.ст. Таким пациентам также рекомендуется проводить контроль гликемии с достижением показателя HbA1c около 7 %, что впоследствии оказало бы положительное влияние на такое микрососудистое осложнение СД, как ретинопатия. Кроме того, такие пациенты нуждаются в контроле липидного спектра, у них предпочтение отдается терапии статинами. Принимая во внимание тот факт, что основной причиной смертности таких пациентов являются кардиоваскулярные события, целесообразно назначать антитромбоцитарные препараты.
Влияние комплексного подхода в терапии СД, включающего интенсивное снижение гликемии и уровня АД, на осложнения СД 2-го типа было изучено в исследова-
нии ADVANCE (2009). В нем оценивался риск осложнений (основных макро- и микрососудистых событий, всех почечных событий и смерти от любой причины) у пациентов, получавших интенсивную сахароснижающую или антигипертензивную терапию или их комбинацию по сравнению со стандартной терапией. Результаты исследования ADVANCE продемонстрировали снижение на 28 % частоты развития всех почечных событий у всех пациентов, получавших интенсивную сахароснижающую и интенсивную антигипертензивную терапию. Указанные 28 % снижения риска включают в себя 33 % снижения риска развития или обострения уже существующей нефро-патии, снижение на 54 % риска развития макроальбуминурии, около 26 % снижения риска микроальбуминурии, а также снижение смертности на 18 %.
Исходя из приведенных данных, важным для обсуждения вопросом является определение оптимального пути в достижении контроля гликемии у пациентов с СД 2-го типа и почечной недостаточностью. Большинство из доступных на фармацевтическом рынке препаратов для сахароснижающей терапии при СД 2-го типа (метформин, препараты сульфонилмочеви-ны, глиниды, ингибиторы ДПП-4, глитазоны, аналоги ГПП-1, инсулин, акарбоза) можно успешно применять при легкой степени почечной недостаточности. Когда речь идет о назначении терапии пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести, необходимо помнить, что для метформина существуют противопоказания, для производных сульфонилмочевины требуется коррекция дозы, а ряд препаратов группы ингибиторов ДПП-4 (ситаглиптин и вилдаглиптин) в настоящее время не показаны к применению у данной категории пациентов, в то время как Онглиза (сакса-глиптин) одобрена к применению со снижением дозы до 2,5 мг/сут. Остается также возможность для использования глитазонов при почечной недостаточности средней степени тяжести, тогда как аналоги ГПП-1 имеют относительные противопоказания. При тяжелой степени почечной недостаточности у пациентов с СД 2-го типа противопоказано применение таких препаратов, как метформин, производные сульфонилмо-чевины, ситаглиптин и вилдаглиптин, аналоги ГПП-1, акарбоза. Делая выводы из приведенных данных, мы отмечаем, что на сегодня имеются ограниченные возможности в назначении сахароснижающих препаратов у пациентов с СД 2-го типа и почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести. Тогда как Онглиза в дозе 2,5 мг/сут может применяться у данной категории пациентов.
Профилактика прогрессирования почечной недостаточности у пациентов с СД 2-го типа также должна фокусироваться на активном контроле уровня АД и снижении выраженности протеинурии (Guidelines for the management of arterial hypertension, 2007). Для
достижения целевого уровня АД обычно необходима комбинированная терапия 2—3 антигипертензивными препаратами. С целью устранения протеинурии необходимо назначение антигипертензивных препаратов, способных влиять на ренин-ангиотензиновую систему: блокаторов рецепторов к ангиотензину II, ингибиторов АПФ или комбинации этих средств. Также у пациентов с заболеваниями почек должен учитываться комплексный подход в терапии (антигипертензивные препараты, статины и антитромбоцитарные средства) по причине высокого риска развития у них кардиоваскулярных осложнений.
Что же послужило преградой для достижения контроля гликемии в случае с пациентом В.? Заслуживают внимания следующие особенности течения заболевания: частые эпизоды гипогликемии на фоне применения препаратов сульфонилмочевины, увеличение индекса массы тела на фоне проведения сахароснижа-ющей терапии с 27 до 29 кг/м2 в течение 3 лет, а также наличие почечной недостаточности средней степени тяжести (СКФ 58 мл/мин/1,73 м2). При анализе указанных параметров наилучшей стратегией в достижении контроля гликемии было бы назначение пациенту В. терапии ингибиторами ДПП-4, в частности Онглизы (саксаглиптин), применение которой разрешено у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести в дозе 2,5 мг/сут. Онглиза достаточно эффективна в отношении снижения гипергликемии, не влияет на массу тела, но, что более важно, демонстрирует отсутствие повышения частоты гипогликеми-ческих эпизодов при добавлении к монотерапии мет-формином. В настоящее время Онглиза (саксаглиптин) является препаратом выбора в лечении пациентов с СД 2-го типа для достижения целевых показателей гликемии без увеличения риска развития гипогликемии и без прибавки в весе, а также при наличии сопутствующего заболевания почек, отягощенного почечной недостаточностью.
Итак, если на фоне монотерапии метформином не удается достичь адекватного контроля гликемии, то в настоящее время нам доступны несколько новых терапевтических средств. Речь идет об ингибиторах ДПП-4, глитазонах, препаратах сульфонилмочевины, агони-стах ГПП-1 и инсулине. Что касается представленного клинического случая, то для пациента В. назначение ингибитора ДПП-4 Онглизы (саксаглиптин) является наилучшим вариантом лечения, поскольку его применение не сопряжено с риском увеличения массы тела, на фоне терапии Онглизой отмечается низкий риск развития гипогликемии. Поэтому Онглиза (саксаглиптин) в дозе 2,5 мг/сут может быть использована у больных с СД 2-го типа, включая пациентов с сопутствующими заболеваниями почек, которые отягощены почечной недостаточностью.
Доклад профессора Юриса Майера касался возможностей ингибиторов ДПП-4 в решении проблем современной диабетологии. Кроме того, профессор представил вниманию аудитории новые данные о применении Онглизы (саксаглиптин) у различных групп пациентов.
Свой доклад профессор начал с обсуждения важности контроля гликемии у пациентов с СД 2-го типа. Он подчеркнул, что контроль гликемии необходим для минимизации риска развития осложнений СД 2-го типа. Сегодня имеются веские эпидемиологические доказательства взаимосвязи между гликемическим контролем и частотой развития микро- и макрососудистых осложнений. Как убедительно продемонстрировано в британском проспективном исследовании UKPDS, неадекватный контроль гликемии ведет к увеличению частоты развития инфаркта миокарда и микрососудистых осложнений, включая ретино- и нефропатию, при СД 2-го типа. Очевидно, что имеется выраженная взаимосвязь между состоянием контроля гликемии и риском развития микрососудистых осложнений: при повышении уровня НЬА1с существенно возрастает риск развития инфаркта миокарда у пациентов с СД 2-го типа. Таким образом, несомненным значением этой взаимосвязи является то, что снижение уровня НЬА1с сводит к минимуму риск развития микро- и макрососудистых событий.
В настоящее время ключевым показателем при наблюдении в клинике у пациента с СД 2-го типа является НЬА1с. Однако, ориентируясь при лечении пациентов с СД 2-го типа на показатель НЬА1с, необходимо помнить, что он связан с уровнями гликемии натощак и постпрандиальной гликемии. L. Мопшег (2003) в исследовании убедительно продемонстрировал относительный вклад гликемии натощак и постпрандиальной гликемии в интегральный показатель гликемии (НЬА1с) у больных с различной степенью гликемического контроля. Результаты исследования позволили сделать предположение, что при уровне НЬА1с ниже 7,3 % доминирует постпрандиальная гипергликемия, тогда как у пациентов с высоким уровнем НЬА1с доминирующим фактором уже является гликемия натощак. На данный момент клиническое значение данной взаимосвязи состоит в том, что у пациентов с СД 2-го типа необходимо
терапевтическое воздействие как на гликемию натощак, так и на постпрандиальную гликемию.
Каким же образом ингибитор ДПП-4 Онглиза (саксаглиптин) осуществляет всесторонний контроль гликемии у пациентов с СД 2-го типа? В данный момент с клинической точки зрения можно с уверенностью сказать, что наиболее важным показанием для назначения ингибиторов ДПП-4 является неэффективность монотерапии метформином. Как показал К.А. DeFronzo
(2009), при добавлении Онглизы (саксаглиптина) к монотерапии метформином уже через 24 недели (6 месяцев) достоверно снижались показатели НЬА1с, гликемии натощак и постпрандиальной гликемии по сравнению с группой метформин + плацебо, что, как было уже отмечено ранее, важно для достижения адекватного и стойкого контроля гликемии. Это исследование было продлено до 102 недель (2 лет), по истечении которых сохранялась разница между группами метформин + Он-глиза и метформин + плацебо, что демонстрирует различия гликемического контроля в этих двух группах. Комбинация метформин + Онглиза вызывала более стойкое снижение гликемии в течение всего периода наблюдения, а 30 % данной группы достигли целевого уровня НЬА1с ниже 7 % при исходном уровне в начале лечения 8,1 %. При этом их количество значительно превышало число пациентов в группе метформин + плацебо.
В настоящее время многие пациенты с СД 2-го типа традиционно получают препараты сульфонилмочевины в тех случаях, когда терапия метформином неэффективна. В. Goke (2010) в проведенном 52-недельном рандомизированном параллельном двойном слепом многоцентровом исследовании по сравнению эффективности терапии метформин + препарат сульфонилмочевины (глипизид) и метформин + Онглиза показал, что комбинация метфор-мин + Онглиза не уступает по эффективности комбинации метформин + глипизид в снижении показателя НЬА1с по окончании исследования по сравнению с исходным уровнем. Таким образом, были получены доказательства того, что эффективность производных сульфонилмоче-вины и ингибиторов ДПП-4 в отношении сахароснижа-ющей активности является сопоставимой.
При выборе препарата для сахароснижающей терапии необходимо учитывать данные исследований по безопасности. В приведенном выше исследовании В. Goke
(2010) оценивалась частота развития двух наиболее важных и частых побочных явлений, возникающих при назначении сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2-го типа: гипогликемия и увеличение массы тела.
Так, частота развития гипогликемии в группе пациентов с СД 2-го типа, принимавших терапию метформин + производные сульфонилмочевины, составляла 36,3 %, тогда как в группе метформин + Онглиза — 3 %, то есть в 12 раз меньше, без эпизодов тяжелой гипогликемии (13 эпизодов тяжелой гипогликемии было зарегистрировано
в группе глипизида). Что касается другого важного показателя безопасности сахароснижающей терапии — увеличения массы тела, то в группе метформин + производные сульфонилмочевины к концу 52-й недели терапии отмечено увеличение массы тела на 1,1 кг, тогда как в группе метформин + Онглиза, наоборот, показано снижение массы тела на 1,1 кг, что в результате приводит к различиям в 2,2 кг между группами.
В обзоре различных клинических исследований, касающихся частоты развития эпизодов гипогликемии (Saxa-gliptin, FDA's Endocrinologic and Metabolic Drug Advisory Committee Briefing Document for April 2009 Meeting), у 1306 пациентов при применении Онглизы в комбинации с другими сахароснижающими препаратами (метформин, препараты сульфонилмочевины, тиазолидиндионы) частота развития гипогликемических осложнений в каждой из групп была очень близкой к группе плацебо. Однако, поскольку известно, что на фоне применения препаратов сульфонил-мочевины может повышаться риск развития гипогликемии, повышенная частота гипогликемии отмечалась у пациентов, принимавших ранее монотерапию препаратами сульфонил-мочевины, которым Онглиза была назначена в качестве са-хароснижающего препарата 2-й линии.
Касательно частоты увеличения массы тела, в трех исследованиях изучали эффективность терапии Онглизой в качестве препарата 2-й линии в дополнение к метформину, препаратам сульфонилмочевины и тиазолидиндионам. Во всех трех исследованиях изменение массы тела было сопоставимым с группой плацебо, что подтверждает отсутствие влияния Он-глизы (саксаглиптин) на увеличение массы тела. Это является важным с клинической точки зрения свойством препарата, поскольку для многих пациентов, в первую очередь принимающих препараты сульфонилмочевины, тиазолидиндионы и инсулин, типично повышение массы тела.
Таким образом, при невозможности достижения целевых уровней HbA1c на фоне монотерапии метформином дополнение в качестве препарата 2-й линии ингибитора ДПП-4 Онглизы (саксаглиптин) предпочтительней по сравнению с дополнением производных сульфонилмочевины.
Кроме побочных эффектов со стороны сердечнососудистой системы, важно не забывать о возможности развития других нежелательных явлений, которые могут возникать на фоне лечения новым ингибитором ДПП-4. К.А. DeFronzo (2009) резюмировал все возможные побочные явления, наблюдаемые при применении Онглизы (саксаглиптин), и показал, что их частота и характер в целом сопоставимы с плацебо.
Далее профессор остановился на вопросе лечения пациентов с СД 2-го типа и почечной недостаточностью Онглизой (саксаглиптин). В клинической практике врачи часто сталкиваются с проблемой невозможности использования многих сахароснижающих препаратов из-за сопутствующего заболевания почек, отягощенного почечной недостаточностью.
В настоящее время Онглиза — это первый лекарственный препарат группы ингибиторов ДПП-4, одобренный для применения у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести. У указанной категории пациентов возможно использование низкой дозы препарата (2,5 мг/сут).
Следует отметить, что опыт применения Онглизы у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности на сегодня ограничен, поэтому необходимо с осторожностью подходить к назначению Онглизы (саксаглиптин) у данной категории пациентов. Применение Онглизы не рекомендуется у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе.
Таким образом, Онглизу можно использовать у пациентов с почечной недостаточностью, так как на фоне приема препарата отмечается хорошая общая переносимость, а профиль побочных эффектов сопоставим с плацебо. В клинических исследованиях не выявлено существенных изменений параметров функционального состояния почек на протяжении всего периода лечения Онглизой.
Другой важной с клинической точки зрения категорией является группа пациентов пожилого возраста, страдающих СД 2-го типа. На данный момент очень небольшое количество исследований специально посвящено изучению безопасности сахароснижающей терапии у пациентов данной возрастной категории. Ретроспективный анализ данных клинических исследований 3-й фазы с участием Онглизы, в который были включены пациенты в возрасте старше 65 лет, показал преимущественно хорошую переносимость терапии Онглизой (саксаглип-тин) пациентами старшей возрастной группы.
Накопленный клинический опыт применения Онглизы у пациентов с печеночной недостаточностью позволяет назначать этот препарат у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, при этом не требуется коррекция дозы препарата.
В последние годы все больше внимания уделяется распространенности кардиоваскулярных событий при использовании сахароснижающих препаратов. Значение придается проведению тщательного анализа карди-оваскулярного риска, ассоциированного с применением любых сахароснижающих препаратов. По данным ретроспективного анализа (п = 4607) 8 клинических исследований 2-й и 3-й фазы с применением Онглизы в дозе 5 мг/сут в качестве монотерапии и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами, прием Онглизы (саксаглиптин) не связан с повышенным риском развития кардиоваскулярных осложнений Frederich е1 а1., 2010). У пациентов, получавших Онглизу, частота кардиоваскулярных событий составила 0,4 % по сравнению с частотой 1,4 % в группе сравнения.
В заключение следует отметить, что назначение Онглизы (саксаглиптин) обеспечивает всесторонний гликемический контроль благодаря постоянному кли-
нически выраженному и статистически значимому снижению показателей НЬА1с, гликемии натощак и постпрандиальной гликемии. В клинических исследованиях Онглиза продемонстрировала эффективность, сопоставимую с препаратами сульфонилмочевины, при более низкой частоте развития эпизодов гипогликемии и отсутствии увеличения массы тела. Прием Онглизы в большинстве случаев хорошо переносится и при добавлении в качестве препарата 2-й линии к монотерапии метформином демонстрирует частоту развития нежелательных явлений, сопоставимую с плацебо. Коррекция дозы при назначении пациентам с почечной недостаточностью легкой степени не требуется, так же как и у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.
Онглиза в дозе 2,5 мг/сут предоставляет новую терапевтическую возможность в лечении пациентов с СД 2-го типа с сопутствующими заболеваниями почек, отягощенными почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести. Ее назначение обеспечивает эффективный и стойкий контроль гликемии у различных категорий пациентов с СД 2-го типа при характере и частоте развития побочных эффектов, сопоставимых с плацебо.
Комментируя полученные данные интерактивного голосования, профессор Дж. Вора отметил, что они ожидаемы и вполне правильны. По его мнению, показатели следовало бы расположить в таком порядке: степень снижения НЬА1с, гипогликемия, увеличение массы тела, возможность использования у пациентов с сопутствующей почечной недостаточностью. Напротив, профессор Ю. Майер выразил удивление относительно низким процентом проголосовавших за гипогликемию. На его взгляд, результаты недавних широкомасштабных исследований показали, что снижение уровня НЬА1с приносит пользу только в том случае, когда удается избежать гипогликемии. Поэтому профилактика развития гипогликемии должна иметь большую значимость в клинической практике при выборе сахароснижающего препарата.
Следующий вопрос для интерактивного голосования звучал так: какой фактор риска, по вашему мнению, имеет первостепенную важность в лечении пациентов с СД 2-го типа: гипергликемия, артериальная гипертен-зия, микроальбуминурия, гиперлипидемия или курение.
Полученные результаты распределили факторы риска в такой последовательности: 32 % — микроальбуминурия, 32 % — гипергликемия, 27 % — артериальная гипертензия, 8 % — курение.
После прослушивания двух лекций всем участникам интернет-конференции было предложено принять участие в интерактивном голосовании. Присутствующим предлагалось определить, на какой показатель следует обратить внимание в первую очередь при назначении препаратов для сахароснижающей терапии СД 2-го типа: предполагаемое для каждого препарата снижение уровня НЬА1с от исходного значения, либо риск развития гипогликемии, либо увеличение массы тела, либо наличие почечной недостаточности, либо наличие микроальбуминурии.
По результатам голосования 43 % проголосовало за предполагаемый уровень снижения показателя НЬА1с, 23 % — почечную недостаточность, 17 % — риск развития гипогликемии, 11 % — наличие альбуминурии, 6 % — прибавку в весе.
Комментируя такие результаты интерактивного голосования, профессор Дж. Вора отметил, что, кроме вышеперечисленных, важным является также и лечение гиперлипи-демии. Если рассматривать иерархию методов лечения СД 2-го типа, в первую очередь следует говорить о пациентах, не имеющих почечной патологии. С точки зрения макросо-судистых заболеваний долгосрочные исследования показали, что артериальная гипертензия и гиперлипидемия занимают лидирующие позиции в структуре факторов риска, и уже потом идет гипергликемия. Если рассматривать иерархию методов лечения с позиций микрососудистых заболеваний, то она претерпит изменения: на первое место выйдет гипергликемия, за ней — артериальная гипертензия, а уже потом — дислипидемия. Если рассматривать пациентов с СД 2-го типа, уже имеющих почечную недостаточность, то лечение артериальной гипертензии становится более важным для поддержания адекватного функционального состояния почек, а также для снижения высокого показателя риска кардиоваскулярной смертности.
Как подчеркнул профессор Ю. Майер, если бы в вопросе были указания на наличие почечной недостаточности, результаты голосования были бы немного другими. Кроме того, разница в определении первостепенных факторов риска зависит от краткосрочности или долго-срочности их эффектов. Если говорить о краткосрочных эффектах, то, учитывая данные проведенных исследований и оценивая все медикаментозные вмешательства, направленные на гипергликемию, гиперлипидемию или артериальную гипертензию, очевидно, что влияние на липидный профиль крови и уровень АД будет иметь
большее значение, чем снижение гипергликемии. Однако если посмотреть долгосрочные интервенционные исследования (одним из наиболее презентативных является исследование UKPDS), то снижение гипергликемии имеет первостепенную важность с точки зрения влияния на развитие осложнений в будущем. Это дает понимание того, что необходимо контролировать гипергликемию с момента выявления заболевания, чтобы предотвратить осложнения, развивающиеся на более поздних этапах заболевания. В целом важно влиять на все перечисленные факторы риска, стремясь к их снижению.
Из задаваемых вопросов интерес вызвали следующие:
— Что вы можете сказать о мониторировании функционального состояния почек у больных с СД 2-го типа?
Профессор Ю. Майер:
— Мониторирование функционального состояния почек необходимо проводить у пациентов с СД 2-го типа. С практической точки зрения определение экскреции альбуминов с мочой и уровня креатинина в сыворотке крови целесообразно проводить с частотой 1 раз в год у пациентов, у которых нет почечной патологии. При установленном заболевании почек эти показатели необходимо определять с частотой 4 раза в год для контроля динамики изменения функционального состояния почек.
Профессор Дж. Вора:
— Изначально исследования для определения экскреции белка с мочой и сывороточного креатинина можно проводить 1 раз в год. Но частота этих исследований будет зависеть от степени функциональных изменений почек. Более частое проведение анализов потребуется в случае развития нарушения функций почек, например, если имеет место снижение показателя СКФ, то такое исследование необходимо проводить с частотой 1 раз в 3 месяца.
— При приеме ингибиторов ДПП-4 отмечается повышенный риск инфекций, возможно связанный с дисфункцией иммунной системы. Как вы можете прокомментировать это?
Профессор Дж. Вора:
— Отвечая на этот вопрос, надо вспомнить химическую структуру молекулы дипептидилпептидазы-4, которая является энзимом. Во взаимодействие ингибитора с молекулой дипептидилпептидазы-4 вступает лишь небольшой участок фермента, в то время как за иммунную функцию отвечает остальная его часть. Поэтому существует биохимическая и физиологическая возможность того, что на фоне применения ингибиторов ДПП-4 наблюдается некоторое повышение частоты развития инфекций (назофарингита), как это отмечалось в некоторых исследованиях с применением ингибитора ДПП-4.
Профессор Ю. Майер:
— Речь шла о теоретической возможности развития осложнений со стороны иммунной системы при
применении ингибиторов ДПП-4 на доклинической стадии. Известно, что рецепторы к ДПП-4 также эк-спрессируются на поверхности Т-лимфоцитов CD26. Именно поэтому эти свойства тщательно изучались в клинических исследованиях. Но данные исследований 2-й и 3-й фазы, проводимых с Онглизой, не показали существенной разницы в частоте развития инфекционных осложнений (респираторных вирусных инфекций и других заболеваний) в сравнении с контрольной группой.
— Какое значение в клинической практике имеет появление новой дозировки Онглизы для пациентов с СД 2-го типа и почечной дисфункцией?
Профессор Ю. Майер:
— Новая дозировка Онглизы имеет весомое значение для клинической практики, поскольку наши возможности эффективного лечения пациентов с СД 2-го типа и заболеваниями почек были существенно ограниченны. У таких пациентов мы не можем использовать метформин, поскольку этот препарат им не показан. Это же касается почти всех остальных имеющихся в нашем распоряжении препаратов. Поэтому появление Онглизы (саксаглиптин) в низкой дозировке 2,5 мг предоставляет пациентам с СД 2-го типа и почечной недостаточностью новые терапевтические возможности.
— Каково ваше мнение относительно критериев диагностики нефропатии у пациентов с СД 2-го типа и почечной недостаточностью?
Профессор Дж. Вора:
— Диагностика почечной недостаточности у пациентов с СД 2-го типа исторически основывается на выявлении протеинурии. Прогрессирование почечной недостаточности при СД как 1-го, так и 2-го типа оценивается по динамике протеинурии. И сегодня выявление и оценка степени протеинурии остается ключевым методом оценки функционального состояния почек, также как и показатель расчетной СКФ.
— Почему Онглиза противопоказана пациентам, находящимся на гемодиализе?Какие могут наблюдаться побочные эффекты?
Профессор Ю. Майер:
— Это очень важный вопрос. Я считаю, что причина заключается в том, что число исследований, проведенных именно у таких пациентов, довольно ограниченно, что не позволяет рекомендовать использование препарата в таком случае. Но проведение специального исследования с соответствующим дизайном, возможно, позволит зарегистрировать показание по назначению Онглизы пациентам, находящимся на гемодиализе. Не думаю, что можно ожидать каких-то специфических побочных эффектов у данной категории пациентов при применении Онглизы (саксаглиптин).
— Чем отличается Онглиза от других ингибиторов ДПП-4 в плане применения у пациентов с почечной недостаточностью?
Профессор Ю. Майер:
— Разница весьма значительна, поскольку другие доступные сегодня ингибиторы ДПП-4 (ситаглиптин и вилдаглиптин) нельзя назначать пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина меньше 60 мл/мин. Тогда как Онглиза (саксаглиптин) одобрена к применению у больных с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести в дозе 2,5 мг/сут.
— Какое воздействие оказывает Онглиза на липидный спектр крови и уровень АД?
Профессор Ю. Майер:
— Назначение Онглизы приводит к небольшому снижению обоих параметров, в первую очередь тригли-церидов и постпрандиального уровня триглицеридов. Ингибиторы ДПП-4 также положительно влияют на уровень АД, снижая его на 1—2 мм рт.ст.
— Зарегистрировано ли применение Онглизы у пациентов с СД, получающих инсулин?
Профессор Ю. Майер:
— В данный момент для саксаглиптина не зарегистрировано такое показание. Тем не менее исследования демонстрируют безопасность и эффективность такой комбинации, что, возможно, будет способствовать расширению показаний к применению Онглизы у пациентов, получающих инсулин, уже к концу текущего года или в начале следующего.
— Насколько эффективно применение Онглизы в лечении почечной недостаточности по сравнению с другими методами?
Профессор Дж. Вора:
— Согласно имеющимся у нас данным, использование Онглизы в лечении почечной недостаточности средней и тяжелой степени не сопровождается развитием неблагоприятных побочных эффектов, включая ухудшение функционального состояния почек.
— Каково ваше мнение относительно кардиоваскуляр-ной безопасности добавления ингибитора ДПП-4 к монотерапии метформином?
Профессор Ю. Майер:
— Это очень важный вопрос. Имеющиеся у нас данные клинических исследований 2-й и 3-й фазы по безопасности Онглизы демонстрируют значительно меньшую частоту развития кардиоваскулярных событий, нежели в группе контроля. Разумеется, эти данные не могут заменить результаты долгосрочных проспективных исследований, но указывают на определенные кардиопротекторные свойства ингибиторов ДПП-4.
— Обладает ли Онглиза какими-либо кардиопротек-торными свойствами у пациентов с СД 2-го типа и сопутствующей почечной недостаточностью?
Профессор Ю. Майер:
— Сегодня по имеющимся данным клинических исследований с назначением Онглизы пациентам с СД 2-го типа и сопутствующей почечной недостаточностью нельзя убедительно говорить о кардиопротекторных эффектах саксаглиптина. Вопрос, безусловно, актуален, и надеюсь, что ответ на него мы получим в ближайшее время.
Профессор Ю. Майер в заключительном выступлении отметил, что основным выводом за последние годы стало то, что снижение уровня НЬА1с не является единственной целью лечения СД 2-го типа. Необходимо также уделять внимание предотвращению гипогликемии, прибавки в весе и других негативных последствий саха-роснижающей терапии. Ингибиторы ДПП-4 позволяют совместить все эти различные терапевтические цели. Что особенно ценно в этом новом классе препаратов — так это возможность индивидуального подбора терапии с учетом особенностей каждого пациента.
В конце телемоста профессор Дж. Вора отметил, что имеющиеся сегодня в арсенале врача-эндокринолога препараты сахароснижающей терапии позволяют производить индивидуальный подбор терапии СД 2-го типа с учетом демографических особенностей пациента, его социальных (профессиональных) факторов. Сегодня больше инструментов для предотвращения таких нежелательных событий, как гипогликемия и увеличение массы тела, а также потенциальных возможностей снижения микро- и макрососудистых событий с помощью новой антидиабетической терапии, что подтвердится в текущих клинических исследованиях. Лечение пациентов с СД 2-го типа становится более осуществимым, поскольку сегодня мы уже можем предложить каждому пациенту индивидуальное терапевтическое лечение на выбор.
После закрытия телемоста и подведения итогов участники подчеркнули важность таких мероприятий с точки зрения возможности привлечения широкой аудитории врачей-эндокринологов к обсуждению ключевых вопросов в отношении СД 2-го типа, а также новейших данных доказательной медицины в области диабетоло-гии. Украинские врачи-эндокринологи имели возможность также принять участие в интерактивном голосовании, а поделиться собственным опытом применения ингибитора ДПП-4 — препарата Онглизы (саксаглип-тин). Новая оригинальная форма предоставления информации в виде телемоста была с одобрением воспринята врачами-эндокринологами со всей Украины, которые выразили надежду, что новейшие технологии предоставления информации позволят расширить диалог не только между украинскими врачами, но и зарубежными коллегами.
Подготовила Галина БУТ Получено 20.07.11 □
Детская эндокринология
/Pediatric Endocrinology/
ШУЦКАЯ Ж.В.
Кафедра эндокринологии им. акад. В.Г. Баранова Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ: РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
Введение
В течение последних десятилетий в ряде экономически развитых стран диабетическая нефропатия (ДН) вышла на первое место по потребности в заместительных видах терапии почечной недостаточности (гемодиализ или трансплантация почки), вытеснив на второе и третье места первично-почечные заболевания любой этиологии [1, 2]. Данная тревожная тенденция побуждает исследователей продолжить изучение одного из наиболее грозных осложнений сахарного диабета (СД) — нефропатии.
Имеющиеся данные показывают, что чем старше пациент, которому установлен диагноз диабета, тем ниже оказывается кумулятивная частота развития терминальной стадии почечной недостаточности. Поражение почек при так называемом диабете молодых является основной причиной инвалидизации и смертности пациентов [3]. В связи с этим одними из важнейших задач практической диабетологии являются диагностика и лечение ДН на ранних стадиях, когда еще возможно эффективное сдерживание развития патологического процесса при применении адекватных профилактических и лечебных мероприятий [4].
Роль метаболических нарушений, главным образом гипергликемии, в патогенезе ДН убедительно доказана по данным Diabetes Control and Complications Trial Research Group (DCCT, 2004). Концепция «без диабета не существует диабетических осложнений» является базисной в понимании природы осложнений диабета, в т.ч. нефропатии. Однако в ряде исследований показано, что по мере развития ДН прямая зависимость прогрес-сирования нефропатии от уровня компенсации углеводного обмена теряется. Создается впечатление, что патологический процесс в почках приобретает самостоятельное значение (Ф.В. Валеева, 2005). При этом все большее количество результатов исследований показывает значение дислипидемии в генезе диабетического поражения почек уже на ранних сроках диабета у детей и подростков [5].
Значительным прорывом в диагностике доклинической стадии нефропатии явилось принятие в рамках
Сент-Винсентской декларации программы скрининга ДН, в соответствии с которой основным лабораторным критерием ранней стадии ДН является микроальбуминурия (МАУ). При формировании группы риска у детей и подростков применяется система учета стандартных факторов риска, роль которых убедительно доказана в многоцентровых исследованиях, основной контингент которых составляют взрослые больные СД (К. КаДе е! а1., 2007). При этом малоизученными являются кли-нико-эпидемиологические особенности и факторы риска у детей и подростков с СД, предрасполагающие к развитию нефропатии.
При изучении диагностических критериев ранних стадий ДН основное внимание исследователей привлечено к состоянию гломерулярного аппарата. Дискутируется роль гиперфильтрации как раннего диагностического показателя ДН. Появление белка в моче, в частности альбумина, относится к числу важных диагностических признаков патологии почек, тем не менее ряд фактов говорит о возможности появления альбуминурии при некоторых физиологических состояниях. В связи с этим остается нерешенным вопрос о роли транзиторной МАУ как потенциального фактора риска развития ДН у больных СД 1-го типа в детском и подростковом возрасте. Актуальной задачей в диабетологии остается оценка функционального состояния структур мозгового вещества почек, определение их концентрационной способности. Это связано с тем, что стандартные методики оценки функции почек, используемые при недиабетических нефропатиях, неинформативны при СД.
Многофакторный генез нефропатии при СД 1-го типа определяет необходимость изучения роли генетически детерминированных факторов в развитии осложнения заболевания. Следует отметить, что до настоящего времени не обнаружен «главный» ген предрасположенности к нефропатии при СД
Maeda, 2008).
Установлено, что основой профилактики и лечения ДН являются достижение и поддержание стойкой метаболической компенсации нарушений не только
углеводного, но и липидного обмена. Выбор оптимальной инсулинотерапии остается основной задачей в системе профилактики осложнений при СД 1-го типа, о чем свидетельствуют результаты проспективных исследований DCCT. Основным методом патогенетической терапии ДН является назначение препаратов из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Исследования показали высокую эффективность препаратов данной группы в лечении нефропатии при СД 1-го типа, в том числе на ранних стадиях ДН. Однако даже при своевременном, регулярном применении ингибиторов АПФ не всегда удается достичь эффективного сдерживания прогрес-сирования нефропатии. В связи с этим актуальным становится поиск новых путей повышения эффективности патогенетической терапии ДН.
Цель исследования: разработка системы ранней диагностики, профилактики и лечения детей и подростков с диабетической нефропатией при сахарном диабете 1-го типа.
Материалы и методы исследования
В исследование было включено 749 пациентов с СД 1-го типа с дебютом заболевания в детском возрасте. Группу контроля составили 32 человека. Общее количество обследованных — 781. Для проведения ретроспективного анализа в исследование были включены взрослые больные в возрасте старше 18 лет с дебютом СД в детском возрасте (n = 113). Всем больным выполнены стандартное клинико-анамнестическое обследование, физикальный осмотр больного, лабо-раторно-инструментальные исследования. Оценка ряда клинических показателей с учетом возрастных особенностей пациентов проведена с использованием центильных таблиц. Степень компенсации нарушенного углеводного обмена оценивалась в соответствии с ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes) Consensus Guidelines, 2006. Целевым уровнем гликозилированного гемоглобина (HbA1c) являлся показатель < 7,5 %. Определение показателей гликемии осуществлялось с помощью индивидуальных глюкометров.
Определение уровня HbA1c проведено методом латекс-агглютинации автоматизированно на приборе DCA 2000. Определение МАУ в суточной моче осуществляли методом конкурентного связывания ELISA. Скрининг МАУ у пациентов с СД 1-го типа проведен с использованием тест-полосок micral-test-2 (Roche, Германия). Диагностика ДН проводилась согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД (И.И. Дедов, М.В. Шеста-кова, 2009).
Геномная ДНК выделялась из лейкоцитов периферической крови согласно стандартному методу (N. Blin
and D.W. Stafford, 1976). Для идентификации С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) использован метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующей рестрикцией эндонукле-азами, предложенный P. Frosst et al. (1995). Идентификация инсерционно-делеционного полиморфизма гена АПФ проведена методом ПЦР.
Для определения уровня гомоцистеина использовали метод иммунофлюоресцентного анализа с использованием реактивов Axis-Shields (Норвегия).
Полученные данные подвергли статистической обработке с помощью пакета статистических программ Statistica for Windows. Для оценки значимости отличий между выборками с распределением, приближенным к нормальному, использован критерий Стъюдента (показатель t), критерий х2. Статистическая значимость различий оценивалась при вероятности справедливости нулевой гипотезы менее 0,05 % (p < 0,05). Данные в тексте и таблицах представлены как М ± SD, где M — средняя арифметическая, SD — среднеквадратичное отклонение. С учетом того, что ряд медико-биологических показателей в малых выборках не являются нормальными, для статистической обработки результатов были использованы методы невариационной статистики — расчет корреляции Пирсона (показатель r), критерий х2 по Пирсону.
Результаты исследования и их обсуждение
Метаболические факторы риска ДН. Доказано, что развитие осложнений СД в наибольшей степени связано с декомпенсацией углеводного обмена (Российский консенсус по терапии СД у детей и подростков, 2010). С целью изучения влияния показателей углеводного обмена на развитие ДН у детей и подростков мы исследовали уровень HbA1c в 2 группах: 1) пациенты с СД 1-го типа, осложненным ДН (46 мальчиков, 68 девочек); 2) больные СД 1-го типа без ДН (206 мальчиков, 193 девочки). Значение HbAk в группе пациентов с ДН составило 9,48 ± 3,04 %, без ДН — 8,91 ± 2,06 %, статистически значимо не отличалось в исследуемых группах (р > 0,05).
Подчеркнем, что уровень HbAk в обеих группах и индивидуальных пробах был выше значений нормы. Учитывая, что в сравниваемых группах частота встречаемости основных специфических для диабета осложнений (ретинопатии, нейропатии) статистически не различалась, полученный результат позволяет сделать вывод, что уровень HbAk имеет практически одинаковое значение как фактор риска не только для ДН но и других диабетических осложнений у детей и подростков с СД 1-го типа. Однако значения уровня HbAk в течение первого года после манифестации СД были выше в группе пациентов с ДН по сравнению с больными без диабетического поражения почек, составляя соответ-
ственно 8,98 ± 1,14, 8,12 ± 0,94 (р < 0,05). Полученный результат следует учитывать при формировании группы риска развития нефропатии при СД 1-го типа в детском возрасте. В связи с этим важным представляется факт, что близкие к норме показатели гликемии в детском возрасте в большинстве случаев достижимы именно в начале заболевания, особенно в период ремиссии заболевания.
Обследовано 79 детей и подростков в возрасте от 12 до 18 лет. Были сформированы 2 группы: 1) пациенты с ДН (38 человек); 2) пациенты без диабетического поражения почек (41 человек). В ходе исследования проанализированы различия показателей липидограммы у больных с ДН (1-я группа) и без диабетического поражения почек (2-я группа). Уровень общего холестерина статистически не различался у пациентов 1-й и 2-й группы, составляя 4,71 ± 1,04 и 4,73 ± 0,08 ммоль/л соответственно (р > 0,05). Уровень триглицеридов был выше у пациентов с ДН, чем в группе больных без ДН (р < 0,05). Содержание липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) — 2,49 ± 0,14 против 2,62 ± 0,07 ммоль/л соответственно (р > 0,05); уровень липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) был статистически выше у больных с ДН (0,49 ± 0,05 ммоль/л) в сравнении с пациентами без ДН (0,40 ± 0,03 ммоль/л) (р < 0,03). При этом значение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) было ниже у пациентов с ДН по сравнению с больными без нефропатии (р < 0,03). Коэффициент атерогенности был более низким во 2-й группе и составил 1,780 ± 0,075 против 1,97 ± 0,15 в 1-й группе.
Подчеркнем, что исследованные показатели общего холестерина и фракций липопротеидов у подростков не выходят за пределы известных значений нормы в группе больных с ДН. Однако обращает на себя внимание факт: среди показателей липидного профиля у подростков с ДН потенциально атерогенные фракции выше, чем у больных без ДН, что может являться основой для формирования сердечно-сосудистой патологии при дальнейшем течении диабета.
Клинико-эпидемиологические особенности и факторы риска ДН. В период 9-летнего наблюдения пациентов с СД 1-го типа в условиях специализированного диабетологического центра обследовано, согласно алгоритмам оказания медицинской помощи больным СД, 615 детей и подростков с целью выявления ДН. Специфическое диабетическое поражение почек диагностировано у 114 детей и подростков в возрасте 11—18 лет. Случаев выявления ДН у пациентов более раннего возраста (до 11 лет, начала пубертатного периода) зарегистрировано не было. ДН у обследованных больных была выявлена практически у четверти подростков старше 11 лет, составляя 22,2 % в данной возрастной группе. У большинства пациентов (92,4 %) ДН была диагностирована в стадии МАУ и у 7,6 % больных в стадии протеин-
урии с сохранной азотовыделительной функцией почек. Обращает на себя внимание факт отсутствия у детей и подростков ДН стадии хронической почечной недостаточности, развитие которой определяется длительностью экспозиции хронической гипергликемии.
Исследование гендерных различий пациентов с ДН при сравнении с пациентами без нефропатии позволило выявить следующую закономерность. Среди больных с диабетическим поражением почек (п = 114) преобладали лица женского пола (68 девочек и 46 мальчиков) по сравнению с пациентами без ДН (198 и 202 соответственно) (р < 0,05).
При анализе показателей длительности СД, как одного из определяющих факторов риска развития не-фропатии у взрослых больных, различий не выявлено в группах пациентов с ДН и без ДН, составляя соответственно 5,1 ± 0,7 и 4,9 ± 0,3 года (р > 0,05). Полученные результаты, наиболее вероятно, свидетельствуют о влиянии физиологических гормональных изменений, характерных для пре- и пубертатного периода, способствующих достаточно быстрому развитию диабетических микроангиопатий у детей и подростков.
Имеющиеся данные убедительно показывают, что по силе повреждающего действия артериальная гипертен-зия на клинических стадиях ДН во много раз превосходит влияние метаболического фактора (гипергликемии и гиперлипидемии). Совокупность метаболических и гемодинамических влияний способствует в дальнейшем формированию нефросклероза с клиникой нарастающей хронической почечной недостаточности. Нами исследовано значение показателей артериального давления (АД) в развитии ДН в стадии МАУ. В связи с возрастными особенностями АД у детей и подростков сравнительная оценка показателей как систолического, так и диастолического АД была проведена не по абсолютным значениям, а с использованием центильных значений. У детей и подростков (п = 114) центильное распределение показало, что дети с ДН имели показатели систолического АД в зоне 25-75-го центиля — у 54, ниже 25-го центиля — у 28 пациентов и выше 75-го центиля показатели систолического АД у 32 человек; диастолическое АД — 65, 26 и 23 соответственно. У пациентов без ДН (п = 396) в области средних величин систолическое АД зафиксировано у 206 человек, ниже 25-го центиля — у 106 пациентов и выше 75-го центи-ля — у 84 больных. Распределение показателей диасто-лического АД в группе без нефропатии представлено следующим образом: 198/104/94. Показатели как систолического, так и диастолического АД не достигли статистически значимых различий в сравниваемых группах (р < 0,05). Полученные данные не дают оснований отнести показатели системного АД к числу основных факторов риска развития ранней стадии ДН у больных СД 1-го типа в детском возрасте.
В связи с возрастными особенностями физического развития у детей и подростков было проведено сравнение показателей роста пациентов с ДН (n = 114) и без нефропатии также с использованием центильных величин (n = 399).
Дети и подростки с ДН чаще имели рост выше среднего, высокий — достоверно чаще, чем больные без ДН (р < 0,05). Возможным объяснением выявленных различий является влияние соматотропного гормона и инсулиноподобных факторов роста I и II в развитии гиперфильтрации и гипертрофии почек на ранних стадиях течения СД. Данные исследований, проведенных на экспериментальной модели, показали, что при введении соматостатина (блокатор гормона роста и факторов роста) крысам с стрептозоцининдуцированным диабетом удавалось предотвратить увеличение размеров почек и развитие гиперфильтрации, а также это способствовало снижению МА в клинических исследованиях (S. Miller еt al., 1990). О роли системы «соматотропный гормон — инсулиноподобные факторы роста» свидетельствуют наблюдения, что диабетическая микроангиопатия крайне редко осложняет течение СД, сочетающегося с гипофизарным нанизмом.
Частота встречаемости диабетической ретинопатии (ДР) и других специфических осложнений СД (дисталь-ная полинейропатия, хайропатия, катаракта) статистически не различалась в группах пациентов с ДН и без нефропатии (р > 0,05). Следует отметить, что выявлена тенденция к более высокой частоте встречаемости ДР в группе пациентов с ДН в стадии МА по сравнению с больными без ДН. Ретинопатия была диагностирована у 16,6 % больных с диабетическим поражением почек и у 13,7 % больных без нефропатии. Отсутствие параллелизма развития диабетической нефро- и ретинопатии, возможно, связано с влиянием генетического компонента в развитии микрососудистых осложнений при диабете, физиологическими особенностями работы органов и их систем регуляции в условиях гипергликемии.
Функция почек была изучена у 29 пациентов с СД 1-го типа (18 мальчиков и 11 девочек) и у 10 практически здоровых детей (4 мальчика и 6 девочек). Возраст обследованных составлял 11—18 лет, длительность заболевания пациентов — от 5 месяцев до 17 лет. Концентрация некоторых катионов (калий, кальций) в сыворотке крови у здоровых детей не отличалась статистически значимо от аналогичных параметров у пациентов с гипергликемией, но осмоляльность у пациентов была выше, а концентрация ионов натрия и магния ниже, чем у детей контрольной группы.
В то же время при сравнении этих же значений в индивидуальных пробах выявлена четкая прямая зависимость между повышением концентрации глюкозы в сыворотке крови и увеличением осмоляльности данной сыворотки крови (r = 0,689, p < 0,01). В этих же пробах
имеется обратная зависимость между уровнем гликемии и концентрацией ионов натрия: чем выше концентрация глюкозы, тем ниже было содержание ионов натрия (г = —0,791, р < 0,01). Никаких отличий концентрации ионов калия и кальция при разной степени гликемии не найдено.
Полученные данные позволяют заключить, что функция систем регуляции состояла в том, чтобы для восстановления осмоляльности плазмы крови в условиях ее повышения из-за гипергликемии снизить в ней концентрацию натрия и магния. Важно отметить высокоселективную реакцию систем регуляции концентрации в сыворотке крови каждого из ионов, поскольку не изменяется концентрация ионов калия и кальция, но уменьшается концентрация ионов магния. Очевидно значение стабильности концентрации этих ионов, учитывая их роль в деятельности электровозбудимых клеток сердца.
Рост диуреза сопровождается увеличением экскреции ионов натрия, калия, кальция и магния. Полученные результаты свидетельствуют о тенденции изменения осморегулирующей функции почек, связанной с реабсорбцией свободной от натрия воды при начинающемся осмотическом диурезе и их способностью в этих условиях к стабилизации осмотического и ионного баланса. В нашей работе впервые оценена работа почки при СД 1-го типа по сохранению в организме не только осмотически свободной воды, но и свободной от натрия воды, которая и обеспечивает волюморегуляцию клеток. Как отмечалось выше, эти измерения работы почек надо было проводить на фоне адекватной секреции вазопрессина. О том, что гормон непрерывно секрети-ровался, свидетельствует высокая осмоляльность мочи; концентрационный показатель осмотически активных веществ в обеих группах составлял 2,7 ± 0,3 (контроль, п = 10) и 2,7 ± 0,3 (пациенты, п = 29). Очевидно отсутствие отличий между группами в ночное время. Выбор такой модели обследования, т.е. взятие проб в ночное время, был вызван двумя соображениями. С одной стороны, организм находится в состоянии относительного покоя, дети не потребляют жидкости. В это время стабилизированы другие функции и повышена секреция вазопрессина, а это служит обязательным условием повышения осмотической проницаемости эпителия собирательных трубок.
Известно, что во внеклеточной жидкости осмотически активными веществами, определяющими ос-моляльность плазмы крови по отношению к клеткам, являются те, которые не проникают свободно через плазматическую мембрану в клетку, а поступают в цитоплазму только с помощью котранспортеров или по ионным каналам. К таким веществам относятся натрий, глюкоза, хлориды, гидрокарбонат. Поэтому на примере натрия было проанализировано изменение
его выделения и связанной с ним воды почками по мере нарастания гипергликемии. Проведенные расчеты позволили выявить зависимость между увеличением мочеотделения и реабсорбцией свободной от натрия воды в почке.
Оказалось, что чем выше концентрация глюкозы в сыворотке крови и выше ее осмоляльность, тем больше диурез, выше экскреция натрия, но параллельно растет и реабсорбция свободной от натрия воды. Таким образом, для нормализации осмоляльности сыворотки крови из-за гипергликемии, чтобы избежать уменьшения объема клеток, их сморщивания, происходит повышение всасывания воды в канальцах почки в кровь, а натрий экскретируется с мочой. Полученные результаты с высокой достоверностью (г = 0,83, р < 0,01) свидетельствуют о том, что увеличение мочеотделения сопровождается не снижением, а повышением (!) реабсорбции свободной от натрия воды. Тем самым ответ систем регуляции направлен на повышение всасывания осмотически свободной воды, «безнатриевой» воды, чтобы выровнять осмотические отношения внутри и вне клеток. Осмо-регуляция обеспечивает поддержание стабильной осмоляльности плазмы крови, что определяет постоянство объема клеток организма. Вероятно, данный механизм компенсации, обеспечиваемый почкой, является одним из определяющих в защите организма ребенка (подростка) от одного из наиболее грозных острых осложнений СД — гиперосмолярной комы. Следует отметить, что подобный вид декомпенсации диабета крайне редко диагностируется у молодых пациентов с СД 1-го типа.
Оценка концентрационной функции почки (новые подходы). Основное внимание при изучении ранних проявлений ДН уделено работе гломерулярного аппарата. При изучении концентрационной функции почек нами обследовано 29 детей (18 мальчиков и 11 девочек) с СД 1-го типа и 10 практически здоровых подростков из группы контроля (4 мальчика и 6 девочек). Возраст пациентов составил 11-19 лет, длительность основного заболевания — от 5 месяцев до 17 лет. Пациенты с СД были разделены на 3 группы: 1) больные ДН — 9 детей; 2) больные со стажем диабета более 5 лет без диабетического поражения почек — 11 детей; 3) подростки с небольшой длительностью СД (до 5 лет) без осложнений — 9 человек. Измерение ос-моляльности ночных проб мочи не выявило существенных отличий у пациентов с СД и пациентов контрольной группы. Так, при диабете осмоляльность мочи составила 777 ± 213 мосмоль/кг Н2О, у здоровых детей — 766 ± 266 мосмоль/кг Н2О.
Для оценки функционального состояния мозгового вещества почки при СД нами предложен диагностический подход, основанный на расчете реабсорбции
осмотически свободной воды в почке, имеющий применение в нефрологии, но ранее не использовавшийся в диабетологии. Проведенный анализ показал, что по сравнению с группой контроля при СД повышение диуреза сопровождается возрастанием реабсорбции осмотически свободной воды. Сопоставление этих параметров выявило, казалось бы, парадоксальную ситуацию: диурез при СД в отдельных пробах почти в 10 раз превышал значения у здоровых детей, но при СД была не снижена, а повышена реабсорбция осмотически свободной воды.
У пациентов с нефропатией в стадии МАУ реабсорб-ция осмотически свободной воды ниже, чем в дебюте СД и у пациентов без нефропатии. Этот факт указывает на постепенное вовлечение мозгового вещества почки в патологический процесс, но одновременно свидетельствует о сохраняющейся эффективности осмотического концентрирования мочи.
Таким образом, не выявлено существенных отличий осмоляльности ночных проб мочи с СД и у пациентов группы контроля. При этом установлен высокий уровень осмотически свободной воды в почке при СД, что свидетельствует о способности почек создавать осмотический градиент в мозговом слое почки. Снижение реабсорбции свободной воды у пациентов с СД с наибольшими сроками заболевания и начинающейся нефропатией может быть одним из ранних симптомов диабетического поражения мозгового вещества почек. Предлагаемый подход к оценке функционального состояния почки при СД и ДН, несомненно, требует дальнейших исследований. Нельзя исключить, что его применение позволит оценить вовлечение структур мозгового вещества почки в патологический процесс по мере развития основного заболевания.
К наиболее ранним (до появления диагностически значимой МАУ) проявлениям клубочковой дисфункции принято относить гиперфильтрацию, которая является одним из патогенетических звеньев дальнейшего развития ДН. В клинических условиях не представляется возможным измерить данный показатель в отдельном нефроне, в связи с этим в клинической практике диагностическим эквивалентом гиперфильтрации принято считать повышение скорости клубоч-ковой фильтрации более 140 мл/мин/1,73/м2. Значение гиперфильтрации как раннего показателя ДН до настоящего времени дискутируется. С целью изучения прогностической роли гиперфильтрации в развитии ДН проведено наблюдение в динамике в течение 9 лет 87 пациентов с СД 1-го типа. В зависимости от исходных лабораторных показателей дети были распределены по следующим группам: 1-я группа — 35 пациентов (22 мальчика, 13 девочек) с гиперфильтрацией в начале наблюдения; 2-я группа — 52 ребенка (29 мальчиков, 23
девочки) с нормальной скоростью клубочковой фильтрации. Пациенты 1-й и 2-й групп в начале наблюдения статистически не различались по возрасту (11,7 ± 0,8 и 10,9 ± 1,3 года соответственно, р > 0,05). Также не было выявлено различий по возрасту дебюта СД (6,8 ± 1,4 и
6.7 ± 1,6 года соответственно, р > 0,05), длительности диабета (4,2 ± 1,8 и 3,8 ± 1,1 года, р > 0,05). Уровень НЬА1с составлял 9,3 ± 1,7 и 9,7 ± 2,1 % соответственно (р > 0,05). Скорость клубочковой фильтрации, определенная двукратно в течение месяца, в 1-й группе составляла 141—198 (151,4 ± 5,3) мл/мин, во 2-й группе — от 82—118 (94,3 ± 1,4) мл/мин (р < 0,05). Динамика выявления новых случаев ДН во всех группах пациентов с СД 1-го типа оценена через 3, 5 и 9 лет, возрастая с увеличением длительности диабета в обеих группах. В конечной точке наблюдения (через 9 лет) статистически не различалась, составляя 20 и 19,2 % соответственно (р > 0,05).
Обсуждая ранние диагностические признаки ДН, следует отметить, что в цитируемых источниках практически отсутствуют данные о роли транзиторной МА. В наиболее расширенной классификации ДН (С.Е. Моgencen, 1983) автор, характеризуя доклинические стадии ДН, указывает на ряд морфофункциональ-ных признаков ранних проявлений нефропатии, среди показателей гломерулярной дисфункции выделяет клу-бочковую гиперфильтрацию. При этом значение тран-зиторной суточной МАУ при этом не определено и в других известных классификациях ДН.
В исследовании проведен ретроспективный 9-летний анализ частоты развития ДН у пациентов с дебютом СД 1-го типа в детском возрасте. В ходе исследования было проведено сопоставление групп детей и подростков с транзиторной МАУ в анамнезе (1-я группа) и без альбуминурии (2-я группа).
Исследуемые пациенты проходили регулярный плановый скрининг МА 1 раз в 6 месяцев. К моменту начала проведения скрининга пациенты статистически не различались по возрасту (12,2 ± 0,8 и 13,4 ± 1,2 года соответственно, р > 0,05), возрасту дебюта основного заболевания (8,3 ± 1,3 и 7,8 ± 1,4 года соответственно, р > 0,05) и длительности диабета (3,2 ± 1,6 и 3,8 ± 1,2 года соответственно, р > 0,05). Показатель НЬА1с был практически одинаковым в обеих группах, составляя
9.8 ± 1,6 и 9,1 ± 1,3 % (р > 0,05). После первого эпизода положительного теста МАУ через 1 год наблюдения ДН была верифицирована у 2 подростков (2,8 % от числа пациентов 1-й группы). В дальнейшем частота встречаемости в данной исследуемой группе увеличивалась с каждым годом наблюдения, составляя через 3 года 5,8 % (п = 4), через 6 лет — 11,6 % (п = 8), через 9 лет — 20,3 % (п = 14). Во 2-й группе в период исследования ДН была диагностирована в 6,2 % случаев (п = 2).
Таким образом, в результате 9-летнего исследования при сравнении групп пациентов с транзиторной МАУ и
без альбуминурии выявлена достоверно более высокая частота развития ДН у пациентов 1-й группы. В группе больных с транзиторной МАУ нефропатия была диагностирована в 20,3 % случаев и с постоянным отсутствием альбумина в суточной моче у 6,2 % пациентов, различия были статистически достоверными (р < 0,05).
Диагностическое значение МАУ определено тем, что у больных СД данный показатель является наиболее ранним и достоверным признаком развития ДН. Для верификации ранней стадии ДН необходимым условием являются троекратный положительный тест МАУ (альбуминурия 30—300 мг/сут), проведение дифференциальной диагностики.
Однократное или периодическое выявление МАУ, которая в настоящем исследовании определена как транзиторная МАУ, достаточно часто интерпретируется как диагностически значимое. В связи с этим в ряде клинических ситуаций имеет место гипердиагностика ДН, основанная на неадекватной интерпретации факта выявления МАУ. Однако чаще имеет место гиподиа-гностика доклинической стадии ДН. Одной из причин, объясняющих данное обстоятельство, является отсутствие в системе диагностики ранней стадии нефропатии при СД 1-го типа доступных дополнительных методик определения истинной МАУ. Так, при оценке значений патологической альбуминурии отсутствует возможность широкого использования в клинической практике методов блокады канальцевой реабсорбции альбумина, дающей возможность оценить истинный трансгломеру-лярный пассаж альбумина и тем самым ограничить число случаев гиподиагностики ранней ДН.
Предложенный в настоящем исследовании подход позволил установить, что наряду с основными метаболическими факторами риска транзиторная МАУ является фактором риска развития ДН у пациентов с СД 1-го типа с дебютом заболевания в детском и подростковом возрасте.
Генетически детерминированные факторы развития ДН. Нами предложен к исследованию С677Т полиморфизм гена МТГФР, гомозиготное носительство (ТТ-генотип) которого ассоциировано с гомоцисте-инемией. Данный полиморфизм является генетическим маркером, использование которого в алгоритмах диагностики ДН позволит решить важные клинические задачи (определение наследственного риска ДН у ребенка уже в дебюте СД; проведение превентивного лечения, направленного на коррекцию гомоцисте-инемии).
На I этапе проведено исследование ассоциации С677Т полиморфизма гена МТГФР с развитием ДН при СД. Генотипирование проведено у 141 пациента, большинство из которых составили дети и подростки с длительностью СД более 5 лет. Изучена частота генотипов в группах пациентов с ДН (п = 51) и без ДН
(п = 90). Для снижения маскирующего влияния негенетических факторов сравниваемые группы достоверно не различались по возрасту, полу (соотношение лиц мужского и женского пола 23/28 и 41/49 соответственно), длительности диабета (9,90 ± 3,28 и 9,0 ± 3,7 года) и уровню НЬА1с (10,20 ± 0,21 и 9,80 ± 0,19 %) на момент обследования.
Выявлена достоверно более высокая частота встречаемости ТТ-генотипа (р < 0,004) у больных с ДН. Распределение генотипов соответствовало равновесию Харди — Вайнберга. Полученные данные свидетельствуют об ассоциации гомозиготного носи-тельства С677Т полиморфизма гена МТГФР (ТТ-ге-нотип) с ДН.
Наблюдение в динамике детей и подростков с СД 1-го типа показало более высокую частоту развития ДН у лиц с ТТ-генотипом гена МТГФР по сравнению с пациентами, имеющими СТ- и СС-генотипы. Различия достигли статистической достоверности (р < 0,05). Полученные данные дополнительно показывают значение гомозиготного носительства С677Т полиморфизма гена МТГФР (ТТ-генотип) в формировании предрасположенности к ДН при СД 1-го типа. Результаты исследования оправдывают целесообразность определения данного генетического маркера в клинической практике у пациентов с СД 1-го типа как одного из критериев прогноза развития ДН.
На III этапе обследовано 39 детей и подростков в возрасте от 11 до 18 лет. Были сформированы 3 группы: 1) пациенты с ДН — 10 (4 мальчика и 6 девочек); 2) пациенты без диабетического поражения почек — 19 (10 мальчиков и 9 девочек); 3) практически здоровые дети — 10 (5 мальчиков и 5 девочек).
В ходе настоящего исследования было выявлено, что значения гомоцистеина были выше у больных с ДН (6,25 ± 1,68 мкмоль/л) по сравнению с пациентами без ДН (5,65 ± 1,39) и группой контроля (5,40 ± 0,59) (р < 0,05). Уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов с СД без нефропатии статистически значимо не отличался от аналогичного параметра у здоровых детей (р > 0,05).
По результатам проведенного нами исследования следует отметить, что пациенты с показателями гомо-цистеина, превышающими средневозрастную норму, встречались во всех исследуемых группах. Учитывая возраст обследуемых, не исключено развитие у них осложнений, в том числе ДН, с увеличением длительности СД. В связи с этим целесообразно наблюдать этих больных как группу риска диабетической микроангио-патии (преимущественно ДН), уделяя особое внимание метаболическому контролю, а также контролю и коррекции гомоцистеинемии.
На основании имеющихся данных на IV этапе исследования была оценена эффективность коррекции
гомоцистеинемии. С этой целью был использован комплекс витаминов, включающий фолиевую кислоту (5 мг), витамин В6 (4 мг) и витамин В12 (0,006 мг). Курс лечения в группе подростков с СД 1-го типа с повышенным уровнем гомоцистеина (п = 8) составил 2 месяца. До начала терапии уровень гомоцистеина составлял 7,9 ± 1,1 мкмоль/л, после курса лечения показатель достиг значений нормы — 5,1 ± 0,3 мкмоль/л (р < 0,01). Переносимость терапии была удовлетворительной. Однако следует отметить, что для подтверждения эффективности результатов лечения требуются большая выборка пациентов с СД 1-го типа, в том числе осложненным ДН, наблюдение больных в динамике.
Таким образом, результаты многоэтапного исследования свидетельствуют о целесообразности исследования С677Т полиморфизма гена МТГФР, концентрации гомоцистеина в плазме у пациентов с СД 1-го типа. Полученные данные могут быть использованы при формировании групп риска, профилактике и в комплексе лечения ДН у детей и подростков.
Профилактика и лечение ДН. В положении Российского консенсуса по терапии СД у детей и подростков (2010), разработанного с использованием материалов ISPAD, определено: использование современных методов инсулинотерапии — наиболее эффективный и единственно возможный путь профилактики специфических осложнений СД 1-го типа в детском возрасте. Мы изучали эффективность различных видов инсулинотерапии для профилактики развития ДН у детей и подростков. Были проанализированы истории болезни пациентов в возрасте 12-15 лет (п = 157), находящихся под наблюдением в специализированном диабетологическом центре в период 2001-2003 гг. Пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа — 72 пациента (33 мальчика и 39 девочек), получавших человеческие инсулины в интенсифицированном режиме; 2-я группа включала в себя 83 пациента (38 мальчиков и 45 девочек), заместительную терапию которым проводили с помощью интенсифицированной схемы инсулиновыми аналогами. Все пациенты прошли обучение в школе диабета, были мотивированы на компенсацию СД. На момент начала наблюдения в исследуемых группах не было пациентов с ДН, уровень НЬА1с в 1-й группе составлял 11,5 ± 1,5, во 2-й группе — 11,9 ± 1,7. В дальнейшем контроль компенсации проводился 1 раз в 3 месяца, исследование МА — дважды в год. По данным исследования, при лечении препаратами человеческого инсулина число больных, достигших целевых значений НЬА1с, увеличилось на 6,5 %. Применение аналогов инсулина в комплексном лечении подростков с СД 1-го типа в течение трех лет привело к увеличению на 14,7 % числа пациентов с удовлетворительной компенсацией заболевания. К
завершению исследования значения НЬА1с в 1-й и во 2-й группах составляли 9,5 ± 1,3 и 8,1 ± 1,1 соответственно (р < 0,05). В период наблюдения частота выявления случаев ДН у подростков, получавших лечение препаратами человеческого инсулина, составила 9,7 % и была более высокой по сравнению с группой больных, использовавших аналоги инсулина (6 %) (р < 0,05).
Полученные результаты подтверждают данные исследований, свидетельствующие о высокой эффективности инсулиновых аналогов в достижении близких к целевым значениям показателей углеводного обмена, профилактики специфических осложнений СД 1-го типа у детей и подростков.
Согласно последнему руководству ISPAD, рекомендовано поддержание уровня НЬА1с < 7,5 % у пациентов с СД. Однако на практике достичь таких показателей чрезвычайно трудно, особенно у детей и подростков с лабильным течением заболевания, в связи с чем возникает необходимость введения в практику методов патогенетической терапии.
В ходе исследования была проанализирована эффективность снижения суточной МАУ у 96 детей и подростков с ДН в стадии МАУ. Больные получали ингибиторы АПФ в рекомендуемых дозах в течение 3—6 месяцев. Результаты оценены через 1, 3 и 6 месяцев. Через 1 месяц лечения в исследуемой группе было достигнуто достоверное снижение суточной альбуминурии (р < 0,05). Эффективность снижения МАУ была различной у отдельных пациентов. У 74 больных отмечено уменьшение МАУ, из них у 49 пациентов — полная нормализация показателя МАУ (менее 30 мг/сут). У 20 пациентов суточная потеря белка уменьшилась, оставаясь патологической, и у 2 человек после 1 месяца лечения ингибиторами АПФ суточная альбуминурия осталась на прежнем уровне.
Анализ результатов показал, что наиболее эффективное снижение МАУ отмечается у лиц с исходно меньшими показателями суточной альбуминурии. Так, у больных с МАУ до лечения в пределах 100 мг/сут (89,00 ± 9,26) отмечалось достоверное снижение показателя до 23,31 ± 7,33 уже после одного месяца терапии (р < 0,05). В группе пациентов с МАУ более 100 мг/сут (123,01 ± 11,01) снижение показателей МАУ в течение аналогичного периода лечения также достигло статистической достоверности (р < 0,05). При этом показатель МАУ оставался патологическим в данной исследуемой подгруппе (56,25 ± 8,63). Через 3 месяца терапии у основного числа пациентов (п = 76) были достигнуты значения альбуминурии в пределах референтных значений нормы, в большинстве случаев (п = 71) достигнуто полное отсутствие альбумина в моче. У 20 подростков с показателями МАУ > 30 мг/сут лечение было продолжено до 6 месяцев по показаниям (патологическая МАУ).
Следует отметить, что статистически значимых различий снижения альбуминурии при использовании курсов ингибиторов АПФ в течение 3 и 6 месяцев выявлено не было (р > 0,05). Полученные данные позволяют сделать вывод, что длительность курса лечения (3 или 6 месяцев) препаратами данной группы необходимо решать индивидуально в каждом клиническом случае.
В ходе дальнейшего обследования был проведен контроль лечения через 3, 6, 12 месяцев после завершения курса терапии ингибиторами АПФ у 65 детей и подростков. «Рецидив» МАУ (более 30 мг/сут) через 3 месяца выявлен у 13,9 % (n = 9) пациентов, через 6 месяцев — у 78,5 % (n = 51), спустя 12 месяцев — у 7,6 % (n = 5).
Наблюдение в динамике 42 пациентов (результаты 8-летнего проспективного наблюдения) с ДН в стадии МАУ с дебютом СД в детском возрасте показало, что у
90.5 % (n = 38) пациентов с доклинической стадией ДН не прогрессировала при регулярном скрининге и систематическом проведении курсов терапии ингибиторами АПФ в течение 3 (6) месяцев. У 9,5 % (n = 4) пациентов имела место трансформация ДН в стадии МАУ в про-теинурию с сохранной азотовыделительной функцией почек. Следует отметить, что развитие клинической не-фропатии с симптомокомплексом нефротического синдрома было верифицировано у больных после достижения 18-летнего возраста.
В исследованиях показана целесообразность применения в лечении доклинической стадии ДН препаратов гликозаминогликанов. Имеются данные об уменьшении под действием гликозаминогликанов не только протеинурии, но и выраженности морфологических признаков ДН, что, по результатам G. Gambaro et al. (2000), является наиболее важным в реализации их не-фропротективного эффекта.
В ходе нашего исследования мы изучали эффективность препарата сулодексид при лечении начинающейся ДН у подростков. Задачами работы являлись наблюдение динамики снижения МАУ после курса лечения сулодек-сидом, а также контроль результатов терапии в динамике. Нами было пролечено 27 больных с впервые выявленной нефропатией (15 мужчин, 12 женщин) в возрасте от 12 до 18 лет (средний возраст 14,5 ± 0,6 года), длительностью СД от 1 до 10 лет (4,6 ± 1,4). К началу терапии все пациенты находились в стадии компенсации или субкомпенсации углеводного обмена. Уровень HbAlc составлял от 6,6 до 8,6 % (7,8 ± 0,5). Исходные значения МАУ — от
41.6 до 120,0 мг/сут (94,7 ± 6,6). Определение экскреции альбумина в ходе проведенного исследования осуществлено количественным методом конкурентного связывания ELISA. Препарат сулодексид больные получали по 1 ампуле (600 ЛПЛЕ) внутримышечно в течение 14 дней, 5 дней в неделю с двухдневным перерывом, затем по 500 ЛПЛЕ перорально 14 дней.
В результате лечения сулодексидом у 25 больных отмечен антипротеинурический эффект. В целом в исследуемой группе к концу 4-й недели (после окончания приема капсульных форм) у больных выявлено достоверное снижение МАУ до 23,0 ± 4,1 мг/сут по сравнению с исходными данными (94,7 ± 6,6 мг/сут). Эффект терапии оставался практически неизменным спустя 4 недели после отмены сулодексида. Наибольший интерес представляют данные, полученные при определении МАУ через 12 месяцев после отмены препарата. При обследовании в динамике больных с положительным ответом на терапию сулодексидом у 17 из 25 пациентов через 12 месяцев показатель экскреции альбумина сохранился в пределах нормы (менее 30 мг/сут).
При сравнении динамики снижения показателей экскреции альбумина при использовании сулодекси-да в комплексе терапии ингибиторами АПФ (п = 28) и монотерапии ингибиторами АПФ (п = 41) подростков с уже развивающейся ДН было достигнуто достоверное снижение альбуминурии в обеих группах (р < 0,05). При этом уменьшение МАУ и длительность антипротеину-рического эффекта в сравниваемых группах статистически не различались (р > 0,05). Полученные данные позволяют сделать вывод о целесообразности использования препарата сулодексид в случаях впервые выявленной ДН в стадии МАУ. Таким образом, в нашем исследовании мы не получили научно обоснованных доказательств целесообразности применения данного препарата при дальнейшем развитии нефропатии у детей и подростков с СД.
В заключение считаем целесообразным обратиться к положениям Российского консенсуса по терапии СД у детей и подростков (2010), в соответствии с которыми распространенность специфических осложнений СД достаточно высока уже в детском и подростковом возрасте. Патогенетические основы для развития этих осложнений у взрослых пациентов, заболевших СД с детства, также закладываются уже в детском возрасте. Полученные нами результаты согласуются с данными положениями, создают перспективную основу для дальнейших прикладных и фундаментальных исследований в изучении одного из основных специфических осложнений СД 1-го типа у детей и подростков — нефропатии.
Выводы
1. Изучение клинико-эпидемиологических показателей при сахарном диабете 1-го типа в популяции детей и подростков Санкт-Петербурга позволяет рассматривать приоритетными факторами риска развития диабетической нефропатии: возраст начала полового развития, особенность соматотипа (высокий рост), женский пол. К неблагоприятным метаболическим факторам, определяющим развитие диабетической нефропатии у
детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа, следует отнести высокую степень хронической гипергликемии (HbAlc > 9 %), более высокие значения уровня HbAlc на ранних сроках диабета.
2. Гиперосмия вследствие гипергликемии у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа сопровождается уменьшением концентрации ионов натрия и магния в сыворотке крови, но сохраняется константный уровень концентрации ионов калия и кальция. Ионный и осмотический гомеостаз у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа обеспечивается усилением ре-абсорбции свободной от натрия воды в почках.
3. Вовлечение мозгового вещества почки при увеличении длительности сахарного диабета, доклинической стадии диабетической нефропатии у детей и подростков проявляется в уменьшении реабсорбции осмотически свободной воды. Транзиторная суточная микроальбуминурия является неблагоприятным показателем клу-бочковой дисфункции при прогнозировании ранней стадии диабетической нефропатии при сахарном диабете 1-го типа в детском возрасте.
4. Наследственным фактором риска развития диабетической нефропатии является ассоциация с гомозиготным носительством С677Т полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы. Повышение уровня гомоцистеина в плазме крови имеет диагностическое значение на ранней стадии нефропатии при сахарном диабете 1-го типа в детском возрасте.
5. Профилактика прогрессирования диабетической нефропатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа основана на применении в доклинической стадии данного осложнения повторных курсов терапии ингибиторами ангиотензинпревра-щающего фермента, сулодексидом в дебюте нефро-патии при условии компенсации нарушенного углеводного обмена.
Список литературы
1. Шестакова М.В., Сунцов Ю.И., Дедов И.И. Диабетическая нефропатия: состояние проблемы в мире и России // Сахарный диабет. — 2001. — № 3. — С. 2-4.
2. Дедов И.И, Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. — М.: Универсум Паблишинг, 2000. — 240 с.
3. Шестакова М.В., Кошель Л.В., Вагодин В.А., Дедов И.И. Факторы риска прогрессирования диабетической нефропатии у больных с длительным течением сахарного диабета по данным ретроспективного анализа // Тер. архив. — 2006. — № 5. — С. 60-64.
4. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism // Diabetes. — 2005. — Vol. 54. — P. 16151625.
5. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. — М.: МИА, 2006. — 340 с.
Получено 28.07.11 □
Опыт работы
/Operational Experience/
Сахарный диабет 2-го типа — одна из самых быстрорастущих патологий в мире. При учете большого количества пациентов поиск эффективных путей терапии с клинической и экономической точки зрения имеет огромное значение. Нам нужен как можно больший арсенал препаратов для данного заболевания!
Генерический глимепирид Амапирид, производимый израильской фармацевтической компанией «Тева», отличает не только высокая терапевтическая эффективность, безопасность, возможность применять препарат в качестве монотерапии и в комбинированной терапии, но и доступная цена.
Именно поэтому мы продолжаем знакомить вас с отзывами врачей о препарате Амапирид.
Роман Зоряна Владимировна (Поликлиника ЦРБ, г. Самбор)
— Насколько сравнима эффективность Амапирида с эффективностью оригинального препарата?
— У меня много пациентов, страдающих СД 2-го типа. Чтобы снизить риск микро- и макрососудистых осложнений (ретинопатия, нефропатия, ИБС), такие больные нуждаются в эффективном сахароснижающем средстве. Глимепирид — это препарат выбора для лечения СД 2-го типа, эндокринологи уже давно используют его в своей практике. Амапирид — генерический глимепирид, не так давно появившийся, но благодаря своему качеству, высокоэффективному сахароснижаю-щему действию, а также хорошей переносимости завоевал и мое доверие, и пациентов, его принимающих. Я назначала его 5 больным, и в каждом случае получала очень хорошие результаты, подтвержденные лабораторными анализами. Поэтому считаю, что эффективность Амапирида не уступает эффективности оригинального препарата.
— Какова эффективность Амапирида в сравнении с другими генериками?
— Амапирид так же эффективен, как и другие ге-нерические препараты европейских производителей.
Но значительно превосходит отечественные глимепи-риды.
— Насколько Амапирид, выпускаемый израильской фармацевтической компанией «Тева», соответствовал вашим ожиданиям?
— Амапирид даже превзошел мои ожидания. У всех 5 пациентов, которым я его назначала, была достигнута компенсация СД 2-го типа. Поэтому, конечно, я довольна препаратом.
— Что вы ожидаете при назначении генерических препаратов?
— Назначая генерический препарат, я всегда ожидаю, что он будет так же эффективен, безопасен и надежен, как оригинал.
— Могли бы вы рекомендовать своим коллегам назначать Амапирид в клинической практике? Если да, то почему?
— Рекомендую коллегам назначать Амапирид. Препарат очень эффективный, мягко снижающий гипергликемию, позволяет успешно достичь компенсации заболевания, обладает высоким качеством и доступной ценой.
Гарбузов Сергей Михайлович (Поликлиника ГБ № 4, г. Николаев)
— Насколько сравнима эффективность Амапирида с эффективностью оригинального препарата?
— СД 2-го типа — тяжелое заболевание и больные, им страдающие, нуждаются в эффективном лечении, позволяющем достичь компенсации углеводного обмена, предупредить развитие тяжелых сосудистых осложнений. Эффективным и безопасным препаратом
является Амапирид, несмотря на быстрое начало действия, он очень редко вызывает гипогликемические реакции. Препарат имеет удобную дозировку и принимается 1 раз в сутки, без периода ожидания. Если сравнивать эффективность Амапирида с амарилом, то она практически такая же, а вот цена значительно доступнее для населения, поэтому пациенты рады появлению этого препарата.
— Какова эффективность Амапирида в сравнении с другими генериками?
— Большинство генерических глимепиридов, особенно отечественных производителей, значительно уступают по своей эффективности Амапириду.
— Насколько Амапирид, выпускаемый израильской фармацевтической компанией «Тева», соответствовал вашим ожиданиям?
— Я очень доволен появлением Амапирида. Препарат сочетает в себе высокое качество и доступную цену Обладает хорошим сахароснижающим эффектом: при минимальной стимуляции р-клеток мы получаем максимальное снижение сахара, практически без гипогликемических состояний.
— Что вы ожидаете при назначении генерических препаратов?
— Врач, назначая генерический препарат, ожидает от него такого же эффекта, как и от оригинального
препарата, то есть снижения гипергликемии и целевых уровней гликированного гемоглобина, хорошей переносимости пациентами и, конечно же, компенсации диабета.
— Могли бы вы рекомендовать своим коллегам назначать Амапирид в клинической практике? Если да, то почему?
— Мои коллеги уже назначают Амапирид своим пациентам, и я рекомендую. Препарат, обладая высоким сахароснижающим эффектом, достойным качеством, еще и позволяет существенно сократить расходы на лечение.
Билецкая Анна Дмитриевна (Поликлиника ЦРБ, г. Галич)
— Насколько сравнима эффективность Амапирида с эффективностью оригинального препарата?
— Амарил назначаю давно. Очень хороший сахаро-снижающий эффект, отлично переносится пациентами, но, к сожалению, дорогостоящий препарат, не каждый
больной может его себе позволить. Поэтому очень рада появлению Амапирида, который практически так же эффективен, но более доступен по цене. Назначала Амапирид уже нескольким пациентам, страдающим СД 2-го типа, даже с тяжелой сопутствующей патологией. Препарат очень мягко снижал гипергликемию, и мы получали очень неплохие результаты в лечении.
— Какова эффективность Амапирида в сравнении с другими генериками?
— Амапирид — один из лучших генерических глиме-пиридов, сочетающий в себе эффективность и качество.
— Насколько Амапирид, выпускаемый израильской фармацевтической компанией «Тева», соответствовал вашим ожиданиям?
— Полностью соответствовал моим ожиданиям. Я бы сказала, что он на 100 % эффективен у первичных больных и на 90 % — у больных с осложнениями, страдающих СД 2-го типа многие годы.
— Что вы ожидаете при назначении генерических препаратов?
— Назначая генерические препараты, мы стремимся устранить гипергликемию, предупредить микро- и макрососудистые осложнения диабета, вернуть трудоспособность больному. Поэтому очень важно, чтобы генерический препарат справлялся с этими задачами. Именно этого я всегда жду.
— Могли бы вы рекомендовать своим коллегам назначать Амапирид в клинической практике? Если да, то почему?
— Я рекомендую своим коллегам назначать Амапирид. Очень важно, что он не только обладает высоким сахароснижающим эффектом, но и делает это мягко, без гипогликемий. Кроме этого, удобный прием препарата — 1 раз в сутки, дозировка 3 мг и 4 мг — позволяет подобрать максимально эффективную дозу для каждого пациента индивидуально. И, несомненно, важна цена, а она вполне доступна для населения.
Мигаль Светлана Александровна (Поликлиника ЦРБ, г. Городок)
— Насколько сравнима эффективность Амапирида с эффективностью оригинального препарата?
— Ко мне на прием часто обращаются пациенты с СД 2-го типа. К сожалению, вылечить болезнь невозможно, но можно ею управлять и жить полноценной
жизнью. Основной целью лечения болезни является как можно более полная компенсация нарушений углеводного обмена. Амапирид — генерический глимепирид — хорошо справляется с этой задачей. В моей практике у пациентов, принимающих Амапирид, отмечалось эффективное снижение сахара крови и хорошая компенсация диабета. На мой взгляд, Амапирид так же эффективен, как и оригинальный препарат.
— Какова эффективность Амапирида в сравнении с другими генериками?
— Генерические глимепириды в своей практике назначаю достаточно часто, так как их цена существенно ниже, чем оригинального препарата. Эффективность Амапирида значительно выше, чем у других генериче-ских препаратов, практически нет аллергических и дис-пептических реакций, что свидетельствует о высоком качестве препарата.
— Насколько Амапирид, выпускаемый израильской фармацевтической компанией «Тева», соответствовал вашим ожиданиям?
— Мои ожидания и ожидания пациентов, его принимающих, Амапирид полностью оправдал. Высокая эффективность препарата, безопасность, надежность
соответствуют всем требованиям, которые мы предъявляем к сахароснижающим средствам.
— Что вы ожидаете при назначении генерических препаратов?
— Я ожидаю эффективного снижения гипергликемии, хорошей переносимости препарата и улучшения самочувствия своих пациентов.
— Могли бы вы рекомендовать своим коллегам назначать Амапирид в клинической практике? Если да, то почему?
— Я рекомендую коллегам обратить свое внимание на Амапирид, потому что он не только эффективен для лечения, но и обеспечивает профилактику осложнений СД 2-го типа.
Маляр Наталия Владимировна
(Областной клинический противотуберкулезный диспансер, г. Запорожье)
— Насколько сравнима эффективность Амапирида с эффективностью оригинального препарата?
— Моим пациентом, принимающим Амапирид, был пожилой человек, страдающий СД 2-го типа, с сосудистой патологией. В результате проведенной терапии мы добились хороших результатов — снижения сахара крови и стабильного состояния больного. А это важные показатели эффективности препарата! Но дать объективную оценку, выяснить, лучше или хуже эффективность Амапирида в сравнении с оригинальным препаратом, по назначению одному пациенту невозможно. Только широкое применение препарата на практике может позволить это сделать.
— Какова эффективность Амапирида в сравнении с другими генериками?
— Несомненно, Амапирид обладает хорошим гипо-гликемизирующим эффектом. Но мой опыт применения препарата хотя и положительный, но еще недостаточный для проведения таких сравнений.
— Насколько Амапирид, выпускаемый израильской фармацевтической компанией «Тева», соответствовал вашим ожиданиям?
— Амапирид не обманул моих ожиданий. Это препарат новой генерации, имеющий высокую эффективность, хороший профиль безопасности и удобный способ применения. Его можно использовать и в монотерапии больных СД 2-го типа, и в комбинированной терапии с метформином.
— Что вы ожидаете при назначении генерических препаратов?
— Далеко не все больные СД 2-го типа могут позволить себе длительный прием дорогостоящих препаратов, поэтому генерическая замена им необходима. Главное, чтобы генерик был высокоэффективным, безопасным, с минимальным риском побочных эффектов. Меня всегда радует, если генерический препарат соответствует всем этим требованиям.
— Могли бы вы рекомендовать своим коллегам назначать Амапирид в клинической практике? Если да, то почему?
— Мне кажется, что рекомендовать препарат должен менеджер. А мы, врачи, должны пользоваться этими рекомендациями и назначать пациентам.
Шарафутдинова Светлана Мягсумовна
(Дорожная клиническая больница ст. Харьков ЮЖД, г. Харьков)
— Насколько сравнима эффективность Амапирида с эффективностью оригинального препарата?
— Об эффективности Амапирида у меня сложилось неоднозначное мнение. Назначала его двум пациентам. В первом случае получила хороший саха-роснижающий эффект, прием препарата не выявил побочных реакций, была достигнута стойкая компенсация диабета. А у второго пациента не было положительной динамики, гипергликемия осталась на прежнем уровне. Я не могу судить строго, один и тот же препарат может хорошо подходить одному пациенту и не вызывать эффекта у другого, но и сравнивать с
оригинальным препаратом в данной ситуации затруднительно.
— Какова эффективность Амапирида в сравнении с другими генериками?
— Думаю, что эффективность Амапирида приблизительно такая же, как и у других генерических глимепи-ридов.
— Насколько Амапирид, выпускаемый израильской фармацевтической компанией «Тева», соответствовал вашим ожиданиям?
— Мне сложно ответить на этот вопрос, так как опыт назначения препарата недостаточный.
— Что вы ожидаете при назначении генерических препаратов?
— Ожидаю, что генерический препарат будет эффективно действовать, не вызывать побочных реакций у пациентов, а также предупреждать тяжелые сосудистые осложнения данного заболевания.
— Могли бы вы рекомендовать своим коллегам назначать Амапирид в клинической практике? Если да, то почему?
— Я могла бы рекомендовать своим коллегам назначать Амапирид, потому что он удобен в применении, обладает хорошим качеством и доступной ценой.
Перейма Василий Романович (Поликлиника ГБ № 2, г. Тернополь)
— Насколько сравнима эффективность Амапири-да с эффективностью оригинального препарата?
— Главной целью лечения СД 2-го типа является достижение уровня глюкозы крови как можно ближе к нормальному, без высокого риска гипогликемий, путем сохранения функции р-клеток и уменьшения инсулинорезистентности. В этом отношении предпочтительно назначение препаратов сульфонилмочевины 3-го поколения, таких как гли-мепирид. В своей практике я назначал и оригинальный препарат, и Амапирид. Оба препарата безопасны, хорошо переносятся больными, а их эффективность практически одинакова. Поэтому Амапирид — это достойная альтернатива оригинальному препарату. А выбор в пользу того или иного препарата должен осуществляться врачом исходя из материальных обстоятельств больного.
— Какова эффективность Амапирида в сравнении с другими генериками?
— В своей практике я назначал много генерических препаратов, различных по своей эффективности, качеству и цене. На основании этого опыта могу сказать, что Амапирид значительно эффективнее других генериче-ских глимепиридов.
— Насколько Амапирид, выпускаемый израильской фармацевтической компанией «Тева», соответствовал вашим ожиданиям?
— Я очень рад появлению Амапирида. Он оптимален и с клинической, и с экономической позиции. Его использование в индивидуально подобранных эффективных дозах, а также выполнение пациентами рекомендаций по изменению образа жизни позволяют достичь стойкой компенсации диабета и значительно снизить вероятность развития и про-грессирования сердечно-сосудистых заболеваний у таких больных.
— Что вы ожидаете при назначении генерических препаратов?
— Я хорошо отношусь к генерическим препаратам, качественным и эффективным, уже заслужившим доверие врачей и пациентов. Для малообеспеченных людей, пожизненно находящихся на приеме сахароснижающих средств, это единственная возможность поддерживать свое состояние здоровья на должном уровне. Назначая пациенту генерики, ожидаю эффективного снижения гипергликемии и положительной динамики в течении болезни.
— Могли бы вы рекомендовать своим коллегам назначать Амапирид в клинической практике? Если да, то почему?
— Во-первых, препарат обладает эффективным сахароснижающим действием. Во-вторых, он хорошо переносится пациентами. В-третьих, это препарат высокого европейского качества. В-четвертых, он отличается доступной ценой. Поэтому я с уверенностью рекомендую коллегам назначать Амапирид в своей практике.
Сапронова Наталия Георгиевна (ЦРБ, г. Яготин)
— Насколько сравнима эффективность Амапирида с эффективностью оригинального препарата?
— Амапирид назначала пожилой женщине, страдающей СД 2-го типа, с сердечно-сосудистой патологией. В начале лечения снизилась гипергликемия, улучшилось самочувствие больной. Но через 4 дня эффект от лечения исчез, вновь повысился сахар крови, значительно ухудшилось общее состояние. Сочетание Амапирида с метфор-
мином не принесло желаемого результата. Больная была переведена на терапию инсулином. Поскольку это весь мой опыт назначения Амапирида, то, соответственно, каких-то заключений о его эффективности сделать не могу.
— Какова эффективность Амапирида в сравнении с другими генериками?
— Сравнивать эффективность препаратов возможно, лишь широко используя их в своей практике. Я на-
значала Амапирид один раз, а этого недостаточно, чтобы делать выводы.
— Насколько Амапирид, выпускаемый израильской фармацевтической компанией «Тева», соответствовал вашим ожиданиям?
— Израильская фармацевтическая компания производит качественные препараты, в этом я не сомневаюсь. Но в моем случае назначения Амапирида сахароснижа-ющий эффект препарата трудно оценить.
— Что вы ожидаете при назначении генерических препаратов?
— Эффективного устранения гипергликемии и снижения целевых показателей гликированного гемоглобина. Это позволяет достичь главной цели лечения — хорошей компенсации СД 2-го типа и улучшения качества жизни пациентов.
— Могли бы вы рекомендовать своим коллегам назначать Амапирид в клинической практике? Если да, то почему?
— Я буду назначать Амапирид своим пациентам, потому что препарат для меня еще клинически мало изученный. Но рекомендовать не могу, так как опыт назначения для этого недостаточный.
Кияшко Олег Иванович (Больница № 9, г. Днепродзержинск)
— Насколько сравнима эффективность Ама-пирида с эффективностью оригинального препарата?
— Сахарный диабет 2-го типа — гетерогенное заболевание, в связи с чем достижение компенсации углеводного обмена возможно лишь при мак-
симально рациональном воздействии на все известные звенья его патогенеза. В терапии СД 2-го типа используют диету, физические нагрузки и назначают производные сульфонилмочевины новой генерации — глимепирид. Амарил назначаю уже давно, опыт применения мной Амапирида несколько меньше. Но могу сказать, что это препарат достойного качества, безопасный в применении, а его эффективность практически такая же, как и оригинального препарата.
— Какова эффективность Амапирида в сравнении с другими генериками?
— Эффективность Амапирида такая же, как и у других качественных генерических препаратов, хорошо
зарекомендовавших себя при лечении больных СД 2-го типа.
— Насколько Амапирид, выпускаемый израильской фармацевтической компанией «Тева», соответствовал вашим ожиданиям?
— Полностью оправдал мои ожидания. Высокий саха-роснижающий эффект препарата, безопасность, хорошая переносимость позволяют достичь стабильной компенсации диабета. А это — восстановление трудоспособности больного и увеличение продолжительности его жизни.
— Что вы ожидаете при назначении генерических препаратов?
— Жду хорошего сахароснижающего эффекта — это главная цель терапии. Нормализация углеводного обмена предупреждает развитие и дальнейшее прогрессиро-вание осложнений у больных СД 2-го типа.
— Могли бы вы рекомендовать своим коллегам назначать Амапирид в клинической практике? Если да, то почему?
— Я рекомендую коллегам обратить свое внимание на Амапирид. Препарат обладает доступной ценой и высокой эффективностью, практически не отличающейся от оригинального препарата.
Чемерис Николай Порфирьевич (Поликлиника ЦРБ, г. Лохвица)
— Насколько сравнима эффективность Амапирида с эффективностью оригинального препарата?
— Я назначал Амапирид только одной пациентке, страдающей СД 2-го типа средней тяжести. Был достигнут хороший терапевтический эффект, препарат переносился без аллергических и диспеп-тических побочных реакций, достаточно быстро стабилизировал состояние больной. Но, чтобы сравнивать с оригинальным препаратом, этого опыта недостаточно.
— Какова эффективность Амапирида в сравнении с другими генериками?
— Мой опыт назначения Амапирида еще недостаточен для того, чтобы сравнивать эффективность препаратов.
— Насколько Амапирид, выпускаемый израильской фармацевтической компанией «Тева», соответствовал вашим ожиданиям?
— Препарат понравился. Доступная цена + хороший сахароснижающий эффект обеспечивают высокую приверженность пациентов к терапии.
— Что вы ожидаете при назначении генерических препаратов?
— Ожидаю, что препарат будет высококачественным, клинически безопасным, обладать мощным саха-
роснижающим эффектом и заботиться о профилактике осложнений.
— Могли бы вы рекомендовать своим коллегам назначать Амапирид в клинической практике? Если да, то почему?
— Мой опыт применения Амапирида недостаточный, чтобы давать рекомендации коллегам. В своей практике назначать препарат буду, так как он эффективен и экономически выгоден пациентам.
Бежок Наталия Романовна (Поликлиника № 1 ГБ № 1, г. Донецк)
— Насколько сравнима эффективность Амапирида с эффективностью оригинального препарата?
— Амапирид обладает хорошим гипогликемизи-рующим эффектом, хорошо переносится пациентами, практически без гипогликемических состояний, удобен в применении, безопасен. Если же сравнивать его эффективность с оригинальным препаратом, то, на мой взгляд, амарил чуть сильнее, чем генерический гли-мепирид.
— Какова эффективность Амапирида в сравнении с другими генериками?
— По своей эффективности Амапирид в числе тех лучших генерических препаратов, которые хорошо снижают сахар крови и обладают не только доступной ценой, но и высоким качеством.
— Насколько Амапирид, выпускаемый израильской фармацевтической компанией «Тева», соответствовал вашим ожиданиям?
— Амапирид полностью соответствовал моим ожиданиям: качественный, эффективный, клинически безопасный препарат.
— Что вы ожидаете при назначении генерических препаратов?
— Назначая генерический препарат, конечно же, ожидаю от него эффективного снижения гипергликемии, поддержания стабильных показателей гликиро-ванного гемоглобина, хорошей переносимости и профилактики осложнений диабета.
— Могли бы вы рекомендовать своим коллегам назначать Амапирид в клинической практике? Если да, то почему?
— Я рекомендую коллегам назначать Амапирид, потому что препарат обладает хорошей эффективностью, достойным качеством и значительно снижает вероятность развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД 2-го типа.
Григорьева Наталия Ивановна (Поликлиника № 1 ГБ № 6, г. Днепропетровск)
— Насколько сравнима эффективность Амапирида с эффективностью оригинального препарата?
— Стратегия оптимального лечения СД 2-го типа состоит в нормализации уровней глюкозы в крови за счет увеличения чувствительности к инсулину. В этом отношении приоритетно, кроме назначения диеты и физической активности, назначение препаратов сульфонилмочевины 3-го поколения, таких как глимепирид. Амарил — эффективный оригинальный препарат, но высокая стоимость препарата несколько ограничивает его применение. Ама-пирид практически не уступает по своей эффективности оригиналу, но его цена более оптимальна для населения. Думаю, что это хорошо, когда у врача и пациента есть возможность выбора.
— Какова эффективность Амапирида в сравнении с другими генериками?
— Я считаю, что по своей эффективности Амапирид значительно лучше других генерических глимепиридов. Это надежный препарат, в котором я уверена.
— Насколько Амапирид, выпускаемый израильской фармацевтической компанией «Тева», соответствовал вашим ожиданиям?
— Обладая высоким качеством, хорошей сахаро-снижающей эффективностью, отсутствием побочных эффектов, приемлемой ценой, Амапирид полностью оправдал мои ожидания.
— Что вы ожидаете при назначении генерических препаратов?
— Назначая генерические препараты, я ожидаю снижения сахара крови и целевого уровня гликирован-ного гемоглобина, чтобы достичь компенсации заболевания. Важно, чтобы препарат предупреждал осложнения СД 2-го типа и хорошо переносился пациентами.
— Могли бы вы рекомендовать своим коллегам назначать Амапирид в клинической практике? Если да, то почему?
— Высокая эффективность, безопасность, качество и доступная цена Амапирида позволяют мне с уверенностью рекомендовать его коллегам.
Подборку подготовила Татьяна ЧИСТИК
Вопросы лечения
/Therapy Questions/
УДК 616.379-008.64 ГЕНДЕЛЕКА Г.Ф.
Одесский национальный медицинский университет
АНТИОКСИДАНТНАЯ ТЕРАПИЯ С ПОМОЩЬЮ а-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ (ТИОГАММЫ)
Резюме. В лекции обобщен опыт использования а-липоевой кислоты (Тиогаммы) в качестве антиокси-данта для лечения сахарного диабета, его осложнений и заболеваний печени. Применение а-липоевой кислоты повышает эффективность лечения диабетической невропатии, жирового гепатоза и расширяет возможности патогенетической терапии сахарного диабета и заболеваний печени. Ключевые слова: а-липоевая кислота, сахарный диабет, невропатия, жировой гепатоз.
В организме человека ежедневно образуются триллионы свободных радикалов кислорода. Они возникают везде там, где изменяется химическая структура вещества, и это связано с обменом веществ. Свободные радикалы образуются при дыхании, пищеварении, продукции тепла и производстве энергии, росте, регенерации, а также при удалении продуктов обмена веществ. Существует тесная взаимосвязь между обменом веществ и образованием свободных радикалов: чем выше активность обменных процессов, тем больше их образуется. Это не должно приводить к ложному заключению, что еда, дыхание, прием жидкости и движение в конечном итоге являются патологией, поскольку при всех этих процессах увеличивается количество свободных радикалов.
В течение миллионов лет у всех высших форм жизни сформировалась специфическая система, которая в процессе обмена веществ выполняет роль «ловушки» (нейтрализации) свободных радикалов и таким образом подавляет их химическую агрессивность. Свободные радикалы кислорода играют и положительную роль, так как их продукция необходима для поддержания чистоты внутренней среды — они разрушают чужеродные вещества, вирусы и бактерии. Сильно изменившиеся в последнее столетие условия жизни (загрязнение воздуха, накопление инсектицидов и пестицидов в пищевых продуктах, лучевая нагрузка, электросмог, стрессы) привели к тому, что естественные регуляторы больше не в состоянии нейтрализовать избыточное образование свободных радикалов, что вызывает развитие оксидативного стресса.
Роль оксидативного стресса в патогенезе осложнений сахарного диабета
Хроническая гипергликемия, являющаяся основным и объективным признаком наличия сахарного диабета (СД), участвует в патогенезе как сахарного диабета
per se, так и его сосудистых осложнений [5, 11]. Это влияние гипергликемии осуществляется как непосредственно, так и опосредованно — инициацией нескольких биохимических процессов, к которым относятся:
— оксидативный стресс, развивающийся как следствие повышенного аутоокисления глюкозы;
— снижение активности антиоксидантной защиты;
— избыточное образование конечных продуктов неферментативного гликирования и их взаимодействие с соответствующими рецепторами;
— повышенная активизация протеинкиназы С, усиление полиолового обмена глюкозы и нарушение обмена липопротеидов.
Все перечисленные механизмы участвуют не только в патогенезе сосудистых и нервных осложнений СД, но и в механизмах инсулинорезистентности и нарушениях функции р-клеток поджелудочной железы при СД 2-го типа. Можно выделить три направления, в которых оксидативный стресс играет ведущую роль [12, 13]:
— оксидативный стресс играет доминантную роль в возникновении сосудистых осложнений СД — микро- и макроангиопатий;
— оксидативный стресс может способствовать возникновению инсулинорезистентности и таким образом — манифестации СД 2-го типа;
— свободные радикалы кислорода также образуются в р-клетках поджелудочной железы, их цитотоксическое действие вносит вклад в разрушение р-клеток (апоптоз) и таким образом вызывает нарушение секреции инсулина и инсулиновую недостаточность.
Заболевания печени
Оксидативный стресс играет важную роль в патогенезе значительного количества заболеваний человека: ишемической болезни сердца, заболеваний сосудов, бронхолегочного аппарата, головного мозга, желудоч-
но-кишечного тракта, преждевременного старения, рака, поражений печени и др. [3, 6].
Особое значение в поражении печени имеет свобод-норадикальное окисление. Печень занимает центральное место в обмене веществ и обезвреживании значительного количества эндогенных токсинов и экзогенных ксенобиотиков. Липидная пероксидация является важным механизмом обезвреживания многих чужеродных веществ. Это позволяет превратить плохо растворимые в воде токсины в растворимые соединения и вывести их из организма. Особенно благоприятные условия для возникновения оксидативного стресса создает такое распространенное явление, как жировая инфильтрация печени. В современной практике выделяют жировой гепатоз алкогольного и неалкогольного генеза. В определенных условиях эта патология может прогрессировать до стеато-гепатита, который у определенного количества пациентов прогрессирует до цирроза.
Современное и очень логичное объяснение патогенеза процесса прогрессирования жировой инфильтрации печени в стеатогепатит и далее представлено гипотезой «двух ударов» (C. Day, O. Janes, 1998).
Первый «удар» состоит в накоплении жира, являющегося основой жировой дегенерации печени. Последняя увеличивает чувствительность органа ко второму «удару». Жировой гепатоз остается только гепатозом до тех пор, пока не состоится второй «удар». Он может быть вызван приемом определенных лекарственных препаратов, развитием СД 2-го типа, шунтированием тонкого кишечника для снижения массы тела, парентеральным питанием и т.д.
Внезапное повышение уровня свободных жирных кислот (СЖК) играет решающую роль в этой ситуации. В гепатоцитах СЖК либо окисляются, либо используются для синтеза триглицеридов, фосфолипидов и эфи-ров холестерина. Высокоактивированный метаболизм жиров связан с увеличением количества свободных радикалов, т.е. с окислительным стрессом. Печень, которая не подвержена жировой дегенерации, спокойно реагирует на второй «удар». Однако жировой гепатоз делает печень более чувствительной ко второму «удару» и сопровождается повышением интенсивности окисления липидов и дальнейшим увеличением количества свободных радикалов. Свободные радикалы способны атаковать двойные связи ненасыщенных жирных кислот, что приводит к их расщеплению. Следовательно, свободные радикалы повреждают клеточные мембраны, мембраны клеточных органелл, важные ферментные системы и ядерные ДНК. Важными продуктами деградации метаболизма жиров являются малоновый диальдегид и 4-гидроксиноненаль, которые ковалентно связываются с белками клеток, индуцируя экспрессию аутоантигенов. Посредством этого они отвечают за иммунные реакции, наблюдаемые при стеатогепатите.
Антиоксидантное действие а-липоевой кислоты (АЛК)
В многочисленных исследованиях показано, что в организме АЛК является системой важных антиокси-дантов и, кроме того, сама по себе служит эффективной ловушкой для свободных радикалов [4, 7] (рис. 1).
Антиоксидантное действие АЛК
/ \
Непосредственная Восстановление
инактивация эндогенных систем
радикалов защиты от радикалов
Рисунок 1
Антиоксидантный эффект АЛК обусловлен наличием двух тиоловых групп в молекуле, а также способностью связывать молекулы радикалов и свободное тканевое железо, предотвращая его участие в перекисном окислении липидов. Получены убедительные доказательства того, что АЛК не только обладает самостоятельным антиоксидантным потенциалом, но и обеспечивает мощную поддержку работы других антиоксидантных звеньев в организме [3, 10]. В этом отношении ее протек-тивное действие тесно связано с гомеостазом в системе глутатиона и убихинона. АЛК и дигидрооксилипоевая кислота могут способствовать очищению от перекиси водорода и НОС1, в то время как дигидролипоевая кислота способствует очищению от Н2О2. При перекисном окислении липидов образуются пероксильные радикалы с распространением реакции. Дигидролипоевая кислота способствует очищению от этих свободных радикалов, образованных от генераторов гидрофильных пероксильных радикалов. Таким образом, комплекс ли-поатов представляет собой возможную систему очистки от потенциальных свободных радикалов.
Дигидролипоевая кислота также осуществляет рецикл витамина Е при снижении уровня глутатиона, который впоследствии восстанавливает радикалы витамина Е. Следовательно, существует комплекс антиок-сидантов, с которыми дигидролипоевая кислота может взаимодействовать и поддерживать как липидный, так и водный антиоксидантный статус.
Использование а-липоевой кислоты (Тиогаммы) в качестве антиоксиданта
Учитывая роль окислительного стресса в развитии самого СД, его осложнений, в частности диабетической нейропатии и ангиопатии, актуальное значение приобретает проблема разработки фармакологических средств регуляции этих процессов [1]. В последнее время для уменьшения оксидативного стресса и нормализации процессов перекисного окисления липидов широкое применение получили ингибиторы свободно-
радикального окисления — антиоксиданты. Следует отметить, что способностью непосредственно реагировать с перекисными радикалами липидов обладают только антиоксиданты, причем их влияние на общую скорость свободнорадикального окисления значительно превышает эффективность воздействия других систем. Особый интерес в связи с этим представляет такой анти-оксидант, как а-липоевая кислота (препарат Тиогамма производства компании «Верваг Фарма ГмбХ и Ко. КГ» (Германия)). Тиогамма выпускается в таблетках, ампулах и флаконах (Тиогамма Турбо). Тиогамма Турбо производится во флаконах по 50 мл, готовых для инфузи-онного введения, что позволяет получить необходимую дозу АЛК в значительно меньшем объеме жидкости, уменьшая тем самым водную нагрузку на организм.
Общие данные
АЛК — это эндогенно образованное вещество, которое, будучи по своей природе естественным метаболитом, принимает участие во многих физиологических процессах, связанных с обменом веществ, и является эффективным средством метаболической фармакотерапии. АЛК действует как коэнзим в мультиферментных комплексах митохондрий, которые ускоряют окислительное декарбоксилирование а-кетокислот.
Через ферментативное и химическое восстановление из АЛК синтезируется дигидролипоевая кислота. Система а-липоевая/дигидролипоевая кислота выполняет антиоксидантную функцию в организме, активируя такие системы, как глютатионовая, витаминов С/Е, цистеин/цистин.
Клиническое применение АЛК
Сахарный диабет
Основным клиническим направлением, в котором широко используются препараты АЛК (Тиогамма, «Верваг Фарма ГмбХ и Ко. КГ» (Германия)), является практическая диабетология [2, 8]. Проведенные клинические исследования препаратов АЛК в первую очередь доказали их высокую эффективность при лечении диабетических поражений нервной системы. Терапевтическая эффективность препаратов АЛК при поражениях нервной системы у больных СД обусловлена прежде всего патогенетической направленностью их действия и способностью активно накапливаться в периферической нервной системе. Клиническое применение АЛК для лечения диабетической полиневропатии началось в 50-е годы прошлого века с применения вводимых внутривенно или перорально небольших доз препарата (50—300 мг). Впервые эффективность в/в введения АЛК с позиций доказательной медицины была подтверждена в исследовании ALADIN [14]. Оно оказало наибольшее влияние на использование АЛК для лечения диабетиче-
ской полиневропатии, т.к. в нем впервые был показан дозозависимый эффект АЛК при этом осложнении СД.
Стало известно, что небольшие дозы АЛК, которые использовались в исследованиях до этого (50—300 мг), не способны привести к уменьшению симптомов диабетической полиневропатии, и назначать дозу препарата менее чем 300 мг нецелесообразно. Из исследований ALADIN следовало несколько заключений:
— эффективность и безопасность лечения диабетической полиневропатии АЛК доказаны в контролируемых исследованиях;
— внутривенное введение АЛК имеет дозозависи-мую эффективность в отношении позитивной невропатической симптоматики, причем доза 600 мг является оптимальной, т.к. доза 1200 мг не увеличивает эффективность лечения. В связи с этим понятно, что не следует увеличивать дозу в/в введения АЛК сверх 600 мг;
— эффективности 14 инфузий в дозе 600 мг АЛК недостаточно для уменьшения неврологического дефицита. Последнее заключение было опровергнуто в исследовании ALADIN III, в котором применялось в/в введение 600 мг АЛК или плацебо в течение 3 недель. Исследование показало возможность уменьшения неврологического дефицита, обусловленного диабетической полиневропатией, у больных СД 2-го типа при в/в введении АЛК.
Исследование DEKAN показало, что при продолжительном наблюдении за 73 пациентами, которые страдали СД, пероральная терапия АЛК (800 мг ежедневно на протяжении 4 месяцев) оказывает положительное влияние на клиническую симптоматику вегетативной диабетической полиневропатии [9].
Изучение эффективности в/в 3-недельного введения АЛК амбулаторным больным СД 1-го и 2-го типов с диабетической полиневропатией в сравнении с группой больных СД с полиневропатией, получавших в/в введение плацебо, выполнено в 33 диабетологических центрах США, Канады и Европы в исследовании NATHAN II. Тестирование по шкалам TSS и NIS подтвердило результаты предыдущих исследований улучшения позитивной невропатической симптоматики. Подводя итог всем исследованиям, можно отметить, что улучшение, которое наблюдалось у больных с диабетической полиневропатией при назначении АЛК, касалось позитивной неврологической симптоматики (ощущение боли, онемения, жжения и парестезий), негативной неврологической симптоматики (неврологического дефицита — снижение чувствительности всех модальностей, рефлексов на ногах и силы мышц) и данных электрофизиологических исследований.
После окончания 3-недельного курса в/в капельного введения АЛК в дозе 600 мг в течение первого месяца наблюдается дальнейшее улучшение состояния по шкале TSS, которое в дальнейшем сохраняется в течение
6 месяцев (I. в^окоу и соавт., 2004). АЛК может вводиться в/в капельно в дозе 600 мг в течение 15 дней или назначаться в виде таблеток в дозе 600 мг ежедневно утром натощак в течение 2 месяцев.
В Украине в настоящее время зарегистрировано 5 препаратов АЛК.
Методика проведения антиоксидантной терапии с помощью АЛК (Тиогамма, «Верваг Фарма ГмбХ и Ко. КГ» (Германия))
Методика лечения больных СД с полиневропатией препаратами АЛК достаточно хорошо отработана, и имеется большой клинический материал по ее использованию [15].
Лечение начинают с в/в введения препарата Тиогамма («Верваг Фарма ГмбХ и Ко. КГ» (Германия)) в разовой дозе 600 мг в течение 14—15 дней. Учитывая возможность введения в стационаре или амбулаторно (нерабочие дни медперсонала), АЛК обычно вводится 5 дней подряд, затем следуют 2 дня перерыва, и такие циклы повторяются 3 раза. Возможен прием таблеток (или капсул) АЛК в дни, когда не делаются инфузии препарата. Использование более коротких курсов в/в введения АЛК (до 10 инфузий) не позволяет в подавляющем большинстве случаев добиться существенного улучшения состояния больных. При инфузиях препаратов АЛК не следует забывать о необходимости затемнения флакона с раствором, т.к. АЛК легко окисляется на свету и теряет свою эффективность. Для этого используют стандартное обертывание флакона с раствором АЛК фольгой. Тиогамма Турбо («Верваг Фарма ГмбХ и Ко. КГ» (Германия)) выпускается в флаконах из темного стекла, что облегчает использование без светозащитных футляров.
Исследования эффективности АЛК при диабетической полиневропатии позволяют считать обоснованным использование после окончания курса инфузий в течение 2—3 месяцев таблеток АЛК. Целесообразной дозой АЛК для проведения пролонгированной терапии диабетической полиневропатии после окончания курса инфузий можно считать 600 мг.
Важным достоинством АЛК является низкая частота побочных действий. Так, во всех контролируемых исследованиях отмечалось, что частота нежелательных эффектов в группе больных, получавших АЛК и плацебо, статистически не отличалась. Побочные эффекты АЛК не являются тяжелыми, и их частота дозозависи-ма. При в/в введении АЛК в исследовании ALADIN побочные эффекты (головная боль, тошнота, рвота) чаще отмечались при дозировке 1200 мг (32,6 %), чем при дозировке 600 мг (18,8 %) и введении плацебо (20,7 %). Кроме того, при скорости проведения инфузии более
50 мг/мин наблюдались повышение АД, тахикардия и затруднения дыхания. С точки зрения местной и общей непереносимости не установлено явных различий между этилендиаминовой и трометамоловой солью при в/в введении. В среднетерапевтических дозах (в зависимости от формы выпуска и дозировки конкретного препарата) прием АЛК безопасен. Клинического испытания применения АЛК у беременных не проводилось.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
В связи с нерастворимостью АЛК в воде для парентерального введения используется ее раствор с 0,5—1% натриевой солью. С молекулами сахара АЛК образует малорастворимые комплексы, в связи с чем она несовместима с раствором глюкозы, раствором Рингера и т.д.
При одновременном приеме АЛК и антидиабетических средств (пероральных препаратов или инсулина) в связи с повышением чувствительности к инсулину могут наблюдаться гипогликемические состояния, что требует корректировки дозы гипо-гликемизирующих средств в сторону уменьшения. Во время лечения препаратами липоевой кислоты не рекомендуется употребление алкоголя, т.к. под его воздействием снижается ее терапевтическая эффективность.
Противопоказания к назначению АЛК
Определенными ограничениями для в/в введения АЛК являются возраст старше 75 лет, свежие геморрагии на глазном дне и наличие в настоящее время нарушений ритма сердца.
Наиболее четким и обобщающим выводом о целесообразности использования АЛК при диабетической полиневропатии явилось высказывание декана медицинского факультета университета профессора Н.П. Люпке: «Альфа-липоевая кислота как препарат для лечения больных с симптомами диабетической полиневропатии сегодня является терапевтическим средством специфической терапии, успешно прошедшим клинические испытания, с хорошей переносимостью и минимальным риском».
Использование АЛК в клинической гепатологии
Универсальные биологические и фармакологические эффекты создают мощные предпосылки для применения препаратов АЛК во многих других направлениях, в первую очередь в гепатологии. Можно выделить несколько основных свойств АЛК, которые обосновывают ее применение для лечения заболеваний печени.
Наличие тиоловых групп в молекуле АЛК придает ей свойства антиоксиданта.
Применение АЛК поддерживает и другие звенья клеточной антиоксидантной защиты в рабочем состоянии. В частности, АЛК способствует поддержанию физиологического равновесия в системе глутатиона и убихинона, коэнзима Q10.
АЛК существенно замедляет жировое перерождение печени, обладает антиатератогенными свойствами. Сфера применения АЛК в гепатоло-гии охватывает следующие заболевания печени: неалкогольная жировая болезнь печени, вирусный гепатит и фиброз печени. Благодаря нормализации обменных процессов и восстановлению окислительно-восстановительного равновесия в гепато-цитах АЛК снижает повреждающее воздействие токсических веществ, т.е. оказывает протективное действие на печень. Антиоксидативный потенциал АЛК способствует более эффективной репарации молекул ДНК после повреждения в результате окислительного стресса. Особыми показаниями для применения АЛК являются жировой гепатоз и его последствия.
Неалкогольная жировая болезнь печени (жировой гепатоз и неалкогольный стеатогепатит) в 80 % случаев протекает в сочетании с такими патологическими состояниями, как СД 2-го типа, ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, формируя картину так называемого метаболического синдрома. Для коррекции липидного обмена в ге-патоцитах и уменьшения воспалительных явлений в печени показана антиоксидантная терапия с помощью АЛК. Получены данные о снижении инсулино-резистентности, т.е. восстановления чувствительности к инсулину под влиянием антиоксидантной терапии с помощью АЛК, глутатиона и коэнзима Q10 (G. Kelly и соавт., 2000).
В исследовании, проведенном T. Konrad и соавт. (1999), изучался эффект АЛК (600 мг 2 раза в день на протяжении 4 недель) на чувствительность к инсулину, эффективность ассимиляции глюкозы и содержание пирувата и лактата после ОТТГ у больных СД 2-го типа с избыточной и нормальной массой тела. Лечение больных СД 2-го типа АЛК сопровождалось достоверным снижением уровня лактата, пирувата, инсулинорези-стентности и повышением ассимиляции глюкозы тканями-мишенями.
При неалкогольной жировой болезни печени АЛК может рассматриваться как средство, эффективно воздействующее на одно из основных звеньев патогенеза заболевания — оксидативный стресс. Необходимо ясно понимать, что печень является основным органом, в котором метаболизируется АЛК. Применение препаратов АЛК в клинической гепатологии
имеет большой и, по всей видимости, еще не оцененный должным образом лечебный потенциал. Все это требует дальнейшего проведения клинических исследований при заболеваниях, особенно это касается заболеваний печени, в которых оксидативный стресс является одним из основных патогенетических факторов. Таким образом, на основании многих исследований можно заключить, что АЛК является мощным ан-тиоксидантом (по существу — суперантиоксидантом), представляет собой препарат для лечения различных осложнений СД, особенно невропатии, инсулиноре-зистентности, дисфункции эндотелия, атеросклероза, заболеваний печени. АЛК оказывает многоплановое положительное действие не только на течение диабетической невропатии, но и на прогрессирование СД в целом, и должна применяться в комплексном лечении сахарного диабета.
Список литературы
1. Аметов А.С., Строков И.А., Баринов А.Н. и др. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии. SYDNEYtrial// Фарматека. — 2004. — № 11. — С. 63-73.
2. Антонова К.Б., Недосугова А.В. Роль и место тиокто-вой кислоты в комплексной терапии сахарного диабета // Трудный пациент. — 2008. — № 6. — С. 17-22.
3. Бустаманте Дж., Лодж Дж., Маркочи А. и др. Метаболизм альфа-липоевой кислоты в печени при различных формах патологии // Международный мед. журнал. — 2001. — № 2. — С. 133-141.
4. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г. и др. Анти-оксидантная терапия сахарного диабета и его осложнений: Пособие для врачей. — М, 2001. — 24 с.
5. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Мамаева и др. Сахарный диабет: ангиопатии и окислительный стресс: Пособие для врачей. — М, 2003. — 85 с.
6. Корпачев В.В., Щербак А.В. Тиоктовая кислота: проблемы и перспективы // Вкник фамакологи та фармаци. — 2003. — № 3. — С. 20-28.
7. Лукьянчук В.Д., Немятых О.Д. Современный взгляд на фармакологию альфа-липоевой кислоты // Журнал практич. лжаря. — 2003. — № 3. — С. 61-64.
8. Недосугова А.В. Альфа-липоевая кислота в комплексном лечении диабетической нейропатии // Междунар. мед. журнал. — 2007. — № 2. — С. 49-51.
9. Строков И.А., Строков К.И., Афонина Т.А. Патогенетическая терапия диабетической полинейропатии // Лечащий врач. — 2008. — № 3. — С. 10-14.
10. Щербак А.В. Мультифакторные эффекты альфа-ли-поевой (тиоктовой) кислоты в патогенетической терапии диабетической полинейропатии и других патологических состояний // Лки. — 2001. — № 1. — С.45-56.
11. Bayness J., Thorpe S. The role of oxidative stress in diabetic complications//Diabetes. — 1999. — № 48. — P. 1-9.
12. Brownlee M. The Diabetic Complications: a unifying mechanisms //Diabetes. — 2005. — Vol. 54, № 6. — P. 1615-1625.
13. Cameron N, Cotter M. Metabolic and vascular factors in pathogenesis of diabetic neuropathy //Diabetes. — 1997. — Vol. 46 (suppl. 12). — P. 31-37.
14. Ziegler D., Hanefeld M, Ruchan K. et al. and ALADIN Study-group. Treatment of symptomatic diabetic peripheral
neuropathy with antioxidant alpha-lipoic acid // Diabetologia. — 1995. — Vol. 38. — P. 1425-1433.
15. Ziegler D. et al. Alpha-lipoic acid in the treatment diabetic polyneuropathy in Germany: current evidence from clinical trials // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. — 1999. — Vol. 107. — P. 421430.
Получено 11.08.11 □
Генделека Г.Ф.
Одеський нацональний медичний унверситет
АНТИОКСИДАНТНА ТЕРАШЯ ЗА ДОПОМОГОЮ а-лтоево! КИСЛОТИ (ЛОТАМИ)
Резюме. У лекцп узагальнено досвщ використання а-лтоево! кислоти (Гюгами) як антиоксиданту для лжування цукрового дибету, його ускладнень i захворювань печшки. Використання а-лтоево! кислоти щдвищуе ефективтсть лжування дибетично! невропати, жирового гепатозу та розширюе можливосп патогенетично! терапл цукрового д1абету й захворювань печшки.
K^40Bi слова: а-лшоева кислота, цукровий д1абет, невропаты, жировий гепатоз.
Gendeleka G.F.
Odessa National Medical University, Odessa, Ukraine ANTIOXIDANT THERAPY WITH ALPHA-LIPOIC ACID (THIOGAMMA)
Summary. The experience of a-lipoic acid (Thiogamma) use as an antioxidant for treatment of diabetes mellitus, its complications and hepatic disease is generalized in this lecture. Using a-lipoic acid increases levels of efficiency of treatment of diabetic neuropathy and hepatic steatosis enlarging possibilities of pathogenetic therapy of diabetes mellitus and hepatic disease.
Key words: a-lipoic acid, diabetes mellitus, neuropathy, hepatic steatosis.
ПАНЬКИВ В.И.
Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ КАК ЕЩЕ ОДНА ВОЗМОЖНОСТЬ КОМПЕНСАЦИИ
СД 2-го ТИПА
Сахарный диабет (СД) — клинический синдром хронической гипергликемии и глюкозурии, обусловленный абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью, приводящий к нарушению обмена веществ, поражению сосудов (различные ангиопатии), нейропатии и патологическим изменениям в различных органах и тканях. В настоящее время СД представляет собой проблему государственной важности в силу его эпидемического характера и связанных с ним сосудистых осложнений. Характер глобальной эпидемии заболеванию придает СД 2-го типа. В Украине в 2010 г. было зарегистрировано около 80 тыс. больных СД 1-го типа и 1,1 млн — СД 2-го типа. По некоторым оценкам, всего в Украине более 3 млн больных диабетом.
Медико-социальная значимость СД определяется его поздними осложнениями. По-прежнему сохраняется высокая летальность от кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнений, гангрены конечностей, хронической почечной недостаточности. Особую тревогу вызывает тот факт, что смертность среди больных СД 2-го типа от сердечно-сосудистых заболеваний в три-четыре раза, от цереброваскулярных — в два-три раза превышает аналогичные показатели в общей популяции. СД 2-го типа повышает риск ампутации нижних конечностей более чем в 10 раз. Для предупреждения и/или отсрочки развития поздних сосудистых осложнений необходимо достижение стабильной компенсации нарушенного углеводного обмена.
СД 2-го типа, по своей сути, является гетерогенным заболеванием. И действительно, комитет экспертов ВОЗ причиной развития СД 2-го типа считает либо преобладание инсулинорезистентности с относительным дефицитом инсулина, либо секреторный дефект с инсулинорезистентностью или без нее. Инсулиноре-зистентность — частое явление и сопутствует пожилому возрасту, гиподинамии, артериальной гипертензии, дислипидемии и особенно ожирению, а нарушение секреции инсулина наблюдается исключительно при СД. В норме прием пищи вызывает максимальную нагрузку на р-клетки, в связи с чем уже через 10—30 мин после еды концентрация инсулина в крови увеличивается в среднем в восемь раз, а снижение его уровня вплоть до
исходного наступает к очередному приему пищи. Естественно, что при инсулинорезистентности длительная гиперсекреция инсулина поддерживает углеводный обмен на нормальном уровне, а со временем снижение секреторной способности р-клеток приводит к развитию нарушения толерантности к углеводам (НТГ).
Ожирение, особенно его висцеральная форма, является самой частой причиной развития инсулино-резистентности. Особенностью висцерального жира являются очень активно протекающие в нем метаболические (преимущественно липолитические) процессы. В последнее время изучена роль липолитических процессов в висцеральной жировой ткани в патогенезе гипергликемии, гиперинсулинемии и дислипидемии. На мембране адипоцитов висцерального жира, в отличие от подкожного, имеется высокая плотность рецепторов к липолитическим гормонам и низкое содержание инсулиновых рецепторов. В силу этого пониженный антилиполитический эффект инсулина на адипоциты висцеральной жировой ткани способствует повышенной продукции свободных жирных кислот (СЖК), поступающих через систему воротной вены в печень. Вот почему повышенное накопление именно абдоминального жира является ведущим фактором риска развития сахарного диабета 2-го типа или НТГ, гиперинсулинемии, артериальной гипертензии, онкологических заболеваний и многих других патологических состояний. В развитии инсулинорезистентности помимо подкожного и висцерального депо жира принимает участие недавно описанное депо жировой ткани, располагающееся в скелетных мышцах. Экспериментально доказано, что при использовании диеты с высоким содержанием жира накопление триглицеридов происходит в основном в скелетных мышцах и печени, а не в жировой ткани.
Несмотря на многочисленные публикации и сообщения, посвященные лечению СД 2-го типа, у подавляющего большинства больных не достигается компенсация углеводного обмена, хотя общее самочувствие при этом зачастую остается хорошим. Это обманчивое состояние может продолжаться несколько лет и обернуться впоследствии инвалидностью или даже привести к смерти больного. Больной не всегда осознает значение
самоконтроля и исследование гликемии осуществляет от случая к случаю, как правило, после застолья. Из-за иллюзии относительного благополучия вследствие удовлетворительного самочувствия оттягивается начало медикаментозной терапии у многих больных СД 2-го типа. Кроме того, утренняя нормогликемия не исключает наличия высокого уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) у таких больных. Именно этот показатель является объективным критерием оценки степени компенсации СД.
Более чем у 80 % больных СД 2-го типа имеется та или иная степень избыточного веса, поэтому первостепенное значение придается снижению веса с помощью низкокалорийного питания и хорошо рассчитанных физических нагрузок. Результата от монотерапии диетой можно ожидать лишь при снижении веса на 10 % и более от исходного, когда отчетливо уменьшается ин-сулинорезистентность. Физические нагрузки являются дополнением к основным лечебным мероприятиям и должны осуществляться с учетом возможностей и состояния больного. При этом повышаются способность к поглощению глюкозы мышцами, чувствительность периферических тканей к инсулину, улучшается кровоснабжение органов и тканей, что приводит к снижению гипоксии — неминуемого спутника плохо компенсированного СД в любом возрасте.
Возвращаясь к консенсусу ADA и EASD ведения пациентов с СД 2-го типа (2006), необходимо отметить, что его несомненно отличительной чертой по сравнению со всеми предшествующими рекомендациями стало изменение первого этапа лечения СД 2-го типа. До 2006 г. изменение образа жизни обычно рекомендовалось пациентам в дебюте заболевания в качестве монотерапии. В консенсусе определено, что наряду с изменением образа жизни пациентам необходимо назначить медикаментозную терапию.
В чем причина изменения принципиального подхода к лечению в дебюте заболевания? С одной стороны, избыточное гиперкалорийное питание и малоподвижный образ жизни являются основными предрасполагающими факторами развития заболевания, а их коррекция оказывает достоверный положительный эффект не только на уровень гликемии, но и влияет на такие факторы риска сердечно-сосудистых осложнений СД 2-го типа, как ожирение, АГ и атерогенный липидный профиль. Однако на практике оказалось, что снижение веса у большинства пациентов в дебюте заболевания является временным явлением. Исключение составляют пациенты, у которых проводится хирургическая коррекция ожирения, позволяющая достигнуть после операции снижения веса в среднем на 20 кг и более. Рекомендации по увеличению физической активности также могут иметь определенные ограничения, связанные с пожилым возрастом пациентов, тяжестью сопутствующих
осложнений СД, например наличием у пациентов тяжелой нейропатии или синдрома диабетической стопы.
Первым шагом лечения СД 2-го типа в дебюте заболевания является назначение медикаментозной терапии в комплексе с рекомендациями по изменению образа жизни. Согласно алгоритму, пероральную терапию следует начинать с назначения метформина (при условии отсутствия нарушения функции почек или риска возникновения такого нарушения). Одновременно необходимо проводить мониторинг почечной функции и риска ее значительного ухудшения (до скорости клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин/1,73 м2) у получающих метформин пациентов.
Почему именно метформин был выбран препаратом № 1 на первом этапе лечения СД 2-го типа? В основе формирования приоритетов в выборе пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) лежат принципы, базирующиеся на клинической эффективности са-хароснижающего действия; наличии дополнительных неантигипергликемических (непрямых) эффектов, которые могут снизить риск поздних осложнений; безопасности, переносимости; простоте использования; стоимости лекарственного средства. Метформин — единственный из группы бигуанидов, разрешенный к использованию во всем мире, является высокоэффективным ПССП. В среднем монотерапия метформином позволяет снизить уровень НЬА1с на 1,5 % по сравнению с исходным уровнем. А выполнение пациентами рекомендаций по изменению образа жизни при приеме эффективных доз метформина позволяет достичь снижения уровня НЬА1с до 2 %.
Действие метформина на углеводный обмен представлено несколькими механизмами, напрямую не влияющими на выброс инсулина бета-клетками. Мет-формин подавляет продукцию глюкозы печенью (преимущественно за счет подавления глюконеогенеза и, в меньшей степени, гликогенолиза). Поскольку печеночный синтез глюкозы у больных с СД 2-го типа усилен примерно в 2—3 раза по сравнению со здоровыми людьми, метформин является единственным ПССП, способствующим нормализации уровня гликемии натощак.
Во-вторых, метформин до 50 % повышает чувствительность к инсулину периферических тканей (ин-сулинстимулированный захват глюкозы скелетными мышцами и адипоцитами). В инсулинчувствитель-ных тканях препарат улучшает транспорт глюкозы путем повышения активности тирозинкиназы в ин-сулиновых рецепторах, а также улучшает транспорт глюкозы белками-переносчиками — GLUT-1 в плазматической мембране и GLUT-4 во внутриклеточных мембранах. Пострецепторное действие метфор-мина проявляется в стимуляции неокислительного пути обмена глюкозы (синтез гликогена, превращение глюкозы в лактат и триглицериды). Таким обра-
зом, метформин оказывает метаболический эффект на инсулинчувствительные ткани, что приводит к снижению уровня гликемии.
Метформин обладает слабым анорексигенным эффектом, обусловленным прямым контактом препарата со слизистой желудочно-кишечного тракта. Снижение аппетита приводит к уменьшению поступления глюкозы с пищей, постепенному снижению веса и в конечном итоге — уменьшению инсулинорезистентности. Также метформин замедляет скорость всасывания углеводов в кишечнике, что приводит к снижению постпрандиаль-ной гликемии. Считается, что это связано с уменьшением моторики тонкой кишки и скорости опорожнения желудка.
Революционным клиническим исследованием по изучению сравнительной эффективности различных вариантов сахароснижающей терапии стало многоцентровое проспективное исследование United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), в котором было показано, что основными факторами развития поздних осложнений и высокой смертности при СД 2-го типа являются хроническая гипергликемия и АГ. Более строгий контроль уровня гликемии приводил к существенному снижению риска микрососудистых осложнений. В то же время производные сульфонилмочевины и инсулин, оказывая сравнимый с метформином сахароснижаю-щий эффект, в значительно меньшей степени влияли на частоту развития макрососудистых осложнений. В отличие от производных сульфонилмочевины и инсулина метформин оказывал более существенный профилактический эффект на снижение частоты инфаркта миокарда — на 39 %, общей смертности — на 36 % и смертности от СД — на 42 %.
Еще одним важным действием метформина является его положительное влияние на систему гемостаза. Препарат ускоряет тромболизис, снижает концентрацию фибриногена и повышает фибринолитическую активность, увеличивает концентрацию тканевого активатора плазминогена и подавляет активность ингибитора активатора плазминогена.
Согласно данным метаанализа Cochrane, использование метформина, особенно у пациентов с ожирением, способствует снижению риска общей смерти при интенсивном контроле уровня глюкозы по сравнению с интенсивным контролем с помощью препаратов суль-фонилмочевины или монотерапией инсулином. Кроме того, отмечалось достоверное снижение вероятности развития инфаркта миокарда у больных СД 2-го типа с ожирением. В исследовании J.M. Evans с соавторами смертность в группе монотерапии метформином была в 3,7 раза меньше, чем в группе монотерапии препаратами сульфонилмочевины. В исследовании J.A. Johnson с соавторами, в котором на протяжении 5,1 года наблюдали за 8866 пациентами с впервые выявленным СД,
монотерапия метформином способствовала снижению риска госпитализаций и кардиоваскулярной смертности на 19 %, а риска смерти — на 25 % по сравнению с пациентами, которым были назначены препараты сульфонилмочевины. В исследовании PRESTO (Prevention of Restenosis with Tranilast and its Outcomes) метформин ассоциировался со значительным улучшением прогноза — снижением риска развития всех клинически значимых событий, инфаркта миокарда и смертности от всех причин. При анализе ретроспективных данных 8872 пациентов пожилого возраста с СД, госпитализированных с острым инфарктом миокарда, не было выявлено достоверного влияния на смертность в течение 1 года ни в группе метформина (OR = 0,92; CI 0,81—1,06), ни в группе тиазолидиндиона (OR = 0,92; CI 0,80—1,05) в сравнении с группами, принимавшими препараты суль-фонилмочевины или инсулин.
Таким образом, метформин оказывает комплексное патогенетическое терапевтическое действие при СД 2-го типа путем подавления продукции глюкозы печенью и повышения чувствительности периферических тканей и печени к инсулину. Дополнительно метформин снижает скорость всасывания глюкозы в кишечнике, подавляет аппетит, препятствует увеличению массы тела и способствует ее уменьшению, снижает глюкозотоксичность и уровень свободных жирных кислот, положительно влияет на гемостаз, окислительный стресс и реологические свойства крови. Комплексное влияние препарата на процессы ате-рогенеза объясняет существенный кардиопротектив-ный эффект, сравнимый с использованием статинов для профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Все вышеперечисленные доказанные клинические эффекты позволили метформину занять лидирующее место в современных рекомендациях по лечению и профилактике СД 2-го типа.
К сожалению, ни один из существующих на сегодняшний день ПССП, используемый в виде монотерапии даже в максимальной дозе, не способен длительно удерживать нормальный уровень НЬА1с < 6,5—7 %. Это связано с тем, что ни один из существующих препаратов не действует одновременно на все механизмы, лежащие в основе развития СД 2-го типа.
В основе патогенеза этого сложного заболевания лежат три эндокринных дефекта: инсулинорезистен-тность, нарушение секреции инсулина и избыточный синтез глюкозы в печени. И если на начальных этапах заболевания ведущую роль играет нарушенная чувствительность к инсулину, то прогрессирование заболевания приводит к все большему угнетению секреторного ответа.
Возникновение на определенном этапе развития заболевания недостаточной эффективности монотерапии (на практике это повышение уровня НЬА1с > 6,5—7 %)
требует перехода ко второму шагу лечения заболевания — проведению комбинированной терапии.
Как правило, переход от первого ко второму этапу лечения может различаться среди пациентов от 3 месяцев до нескольких лет (обычно до 5 лет) и зависит от множества факторов (длительности стадии предиабета, времени установления диагноза, индивидуальных особенностей патогенеза заболевания и др.).
Анализ всех классов ПССП показывает, что биологический эффект будет максимален при титрации до максимальных доз. Однако достижение максимальной дозы может приводить к увеличению частоты побочных эффектов (гипогликемия или желудочно-кишечные проблемы), не оказывая при этом существенного влияния на гипергликемию.
Говоря о последних достижениях в управлении СД 2-го типа, необходимо отметить кардинальное изменение стратегии лечения, заключающееся в значительном укорочении периода времени, требуемого для перехода от одной стадии лечения к другой. Большинству специалистов хорошо известен традиционный (пошаговый) подход к лечению, касающийся титрации дозы ПССП и добавления к терапии новых групп сахароснижаю-щих препаратов. Сейчас этот подход образно называют «ориентированным на неудачу», так как переход к следующему этапу лечения происходил лишь после того, как невозможность достижения компенсации гликемии становилась очевидной. Так, первой рекомендацией при впервые выявленном заболевании было изменение образа жизни, после чего многие пациенты просто пропадали из поля зрения врача на несколько месяцев или лет. При повторном обращении к специалисту пациенту назначалась терапия одним из ПССП, и только через определенное время проводилась постепенная титрация дозы до максимальной. Только через несколько лет от начала заболевания назначалась комбинированная терапия ПССП, и порой слишком поздно осуществлялся переход на инсулинотерапию (часто тогда, когда у пациента уже наблюдалось развитие и прогрессирование поздних осложнений заболевания). Основная проблема подобной пошаговой тактики состоит в том, что при переходе на очередной этап лечения неизбежно происходит потеря времени. А известно, что даже непродолжительные периоды гипергликемии у пациентов повышают риск микро- и макрососудистых осложнений.
Также было показано, что пациенту, длительное время находившемуся на монотерапии в максимальных дозах, добавление другого класса ПССП оказывалось практически неэффективным (это утверждение не относится к лечению инсулином). Поэтому был сделан вывод, что более раннее использование комбинации субмаксимальных доз различных групп ПССП может значительно улучшить гликемический контроль без увеличения частоты побочных эффектов.
Итак, комбинированная терапия показана:
— при недостижении целевых показателей (НЬА1с > 6,5 % и гликемия натощак > 5,6 ммоль/л) через 3 месяца от начала лечения;
— всем больным, которые на момент установления диагноза уже имеют какие-либо осложнения СД, так как время дорого и необходимо как можно быстрее добиться компенсации СД;
— при изначально высоких цифрах гликемии и НЬА1с > 9 %;
— в случае поздней диагностики заболевания, когда уже имеется нарушение секреторного ответа бета-клетки на поступление углеводной пищи (уровень пост-прандиальной гликемии через два часа после приема пищи > 8 ммоль/л).
Таким образом, для достижения основных целей лечения заболевания необходимо изменить ранее установленный стереотип лечения больных с СД 2-го типа и перейти к более агрессивной тактике лечения: раннему началу комбинированной терапии ПССП, у некоторых пациентов — практически с момента постановки диагноза.
Подобный подход к лечению уже давно практикуется в кардиологии: с целью коррекции АГ принято использовать сразу несколько групп гипотензивных препаратов для одновременного воздействия на различные звенья патогенетического процесса.
Оптимальная комбинированная терапия — сочетание метформина с производными сульфонилмочеви-ны. Эти препараты в сравнении с метформином имеют сравнимую и даже несколько большую эффективность по влиянию на постпрандиальную гликемию и НЬА1с (снижение на 1,5—2 % от исходного уровня). В то же время у этой группы ПССП есть и ряд преимуществ. Их действие начинается быстрее, чем у метформина. Эти препараты идеально воздействуют на синхронизацию инсулинового ответа. А также, с экономической точки зрения, это наиболее дешевая группа препаратов. В то же время производные сульфонилмочевины могут способствовать набору веса и чаще вызывают гипогликемию.
В настоящее время метформин используют также в комбинации с пиоглитазоном, ингибиторами ДПП-4, репаглинидом.
Альтернативным вариантом лечения, согласно алгоритму, является комбинация метформина с базальным инсулином, однако данный вариант терапии может вызывать гипогликемические состояния и требует более тщательного проведения самоконтроля.
В заключение еще раз хотелось бы отметить важность достижения и поддержания в течение длительного времени целевых значений гликемии. Большинству пациентов на первом этапе одномоментно с рекомендациями по питанию и режиму физических нагрузок должен
назначаться метформин, практически на этапе установления диагноза. При невозможности достижения или поддержания «околонормальных» значений гликемии с помощью одной группы препаратов показано назначение комбинированной терапии.
Список литературы
1. UK Prospective Diabetes study Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with T2 DM (UKPDS 34) // Lancet. — 1998. — 352. — 854-865.
2. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group: Effects of intensive glucose lovering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. — 2008. — 358. — 2545-2559.
3. The ADVANCE Collaborative Group: Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. — 2008. — 2560-2572.
4. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B., Heine R.J., Holman R.R., Sherwin R., Zinman B. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy // Diabetes Care. — 2006. — 29. — 1963-1972.
5. Nathan D.M. Finding new treatments for diabetes — how many, how fast... how good?// N. Eng. J. Med. — 2007. — 356. — 437-440.
6. Medical Management ofHyperglycemia in Type 2 Diabetes: A consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of therapy // Diabetes Care. — 2009. — 32-1. — 1-9.
7. Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Шестакова М.В. Скрининг осложнений сахарного диабета как метод оценки качества лечебной помощи больным. — М.: Министерство здравоохранения и соцразвития РФ совместно с ФГУ ЭНЦ Росмедтехно-логий, 2008. — 63 с.
8. Diabetes Prevention Program Research. Group: Impact of intensive lifestyle and metformin therapy on cardiovascular disease risk factors in the Diabetes Prevention Program //Diabetes Care. — 2005. — 28. — 888-894.
9. Dixon J.B., O'Brien P.E., Playfair J. et al. Adjustable gastric Banding and conventional therapy for type 2 diabetes: a randomized controlled trial// JAMA. — 2008. — 299. — 316-323.
10. UK Prospective Diabetes study Group. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with T2 DM (UKPDS 34) //Lancet. — 1998. — 352. — 854-865.
Получено 19.08.11 □
ПОЛТОРАКВ.В.1, КРАВЧУН Н.А.1, ГОРШУНСКАЯ М.Ю.2
1ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины», г. Харьков 2Харьковская медицинская академия последипломного образования
ГЛИМЕПИРИД (АМАРИЛ®) В ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА (ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ И КЛИНИЧЕСКАЯ РЕАЛИЗАЦИЯ)
Число больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа во всем мире увеличивается очень быстро, и возрастающая его частота связана с факторами образа жизни, то есть с повышенным приемом калорий и пониженной физической активностью. СД 2-го типа является главным образом результатом недостаточной секреции инсулина и инсулинорезистентности. Производные сульфонилмочевины (СМ), которые стимулируют секрецию инсулина панкреатическими ß-клетками, широко используются в терапии диабета. Главными осложнениями, ассоциированными с производными СМ, являются гипогликемия, прирост массы тела и истощение ß-клеток в результате гиперинсулинемического эффекта СМ (Briscoe V.J., Griffith M.L., Davis S.N., 2010).
Доминантная роль инсулинорезистентности/ги-перинсулинемии в генезе макрососудистой патологии при СД 2-го типа, являющейся основной причиной смертности этой категории пациентов, в ассоциации с определяющим значением глюко- и липотоксичности в развитии диабетических микроангиопатий сформировали современные требования к антидиабетической фармакологической коррекции, которая должна быть направлена на реабилитацию/уменьшение двух дефектов, детерминирующих развитие, манифестацию и спонтанную эволюцию данной формы диабета, а именно — инсулинорезистентности и дисфункции ß-клеток поджелудочной железы. Более того, полученные в последние годы данные акцентируют внимание на необходимости обеспечения нормального алгоритма секреции инсулина, сопряженного с уровнем глюкозы в крови, чтобы избежать/уменьшить гипогликемии и нефизиологическую гиперинсулинемию в связи с атерогенными эффектами последней. В частности, у больных СД 2-го типа доказана «селективная» (метаболическая) инсу-линорезистентность при сохранении чувствительности к ростовому сигналингу гормона, что при фармакологическом моделировании перманентной гиперинсули-немии может стимулировать атерогенез (Cusi K. et al., 2000; DeFronzo R.A., 2010).
Концепция «селективной» (метаболической) резистентности к инсулину разработана исходя из физиологических путей сигналинга инсулина (рис. 1) и результатов исследования биоптатов мышц больных СД 2-го типа, тучных без диабета и контрольных лиц с нормальным весом, полученных до и после эугликемического гиперинсулинемического «зажима». Показано, что метаболический сигналинг инсулина (фосфатидилино-зитол-3-киназный путь) резко снижен у тучных лиц и практически отсутствует у больных диабетом, ростовой сигналинг инсулина (митоген-активированный проте-инкиназный путь) остается сравнительно неизменным (Cusi K. et al., 2000).
Следует подчеркнуть обоснованность концепции терапевтической стратегии, утверждающей, что коррекция гипергликемии без уменьшения резистентности к инсулину может не быть ни кардиопротекторной, ни антиатерогенной, как может и не определять улучшение сигналинга инсулина по фосфатидилинозитол-3-(Р13)-киназному пути (Marquezine С.F., Wajchenberg B.J., 2007).
Современные рекомендации относительно ведения больных СД 2-го типа направлены больше на ослабление инсулинорезистентности, чем на стимуляцию инсу-линовой секреции (Nathan D.M. et al., 2009).
В связи с этим целесообразно еще раз акцентировать внимание на атерогенных эффектах гипер-инсулинемии и патогенетической обоснованности антидиабетической фармакотерапии, обеспечивающей достижение хорошего метаболического контроля при «щадящей» стимуляции секреции инсулина (рис. 2). Гиперинсулинемия приводит к гиперстимуляции митоген-активированного протеин-(МАР)-киназного пути с сохраненной чувствительностью к инсулину, что вызывает пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток, увеличенное образование коллагена и избыточную продукцию факторов роста/воспалительных цитокинов. С другой стороны, нарушение метаболического сигналинга инсулина приводит к снижению продукции оксида азота (NO),
©"Ял
( JNK J
Пролиферация клеток Антиапоптоз
Ростовой сигнал
PI3K
Антилиполиз Поглощение
Akt/PKB
^ X
Синтез гликогена т
eNOS ► Антиапоптоз
Синтез белков Торможение РЕРСК и IGFBP-1
Метаболический сигнал
Рисунок 1. Модель инсулинового сигналинга: связывание инсулина с внеклеточной частью рецептора ведет к фосфориляции рецептора и внутриклеточных белковых субстратов. Затем сигналинг следует двумя возможными путями: PI3K, который модулирует образование NO и метаболические действия, и MAPK-путь, влияющий на клеточную пролиферацию и апоптоз (Van den Berghe G. // J. Clin. Invest. —
2004. — 114. — 1187-1195) Примечания: PI3K — фосфатидилинозитол-3-киназы; MAPK — митоген-активированная протеинкина-за; IRS — инсулин-рецепторные субстанции; PEPCK — фосфоенолпируват-карбоксиназа; IGFBP-1 — связывающий белок-1 инсулиноподобного фактора роста; eNOS — эндотелиальная NO-синтаза.
Рецептор к ангиотензину II
Инсулиновый рецептор
Атерогенный эффект
Рост сосудистых клеток (пролиферация) Синтез белков внеклеточного матрикса
Антиатерогенный эффект
^-осуществляемая вазодилатация, 4 экспрессии адгезивных молекул
Поддержание дифференцированного состояния Х/БМЭ (Т БМ-актина)
Противодействие факторам роста (УБСр РОвР)
Рисунок 2. Механизмы передачи инсулинового сигнала, потенциальные атерогенные и антиатероген-
ные эффекты инсулина в сосудистых клетках
Примечания: IRS 1,2 — инсулин-рецепторный субстрат; PI-3-kinase — фосфатидилинозитол-3-киназа; РКС — протеинкиназа С; МЕК-МАРК — киназа.
что, в свою очередь, делает эндотелиальные клетки и сосудистые гладкомышечные клетки беззащитными перед неблагоприятным воздействием эндо-телиального фактора роста, тромбоцитарного фактора роста и других воспалительных пептидов. Эти проатерогенные эффекты усиливаются при угнетении Р13-киназного пути (концепция «двойного ин-сулинового сигналинга») (Wang L., Goalstone M.L., Draznin B., 2004; Draznin B., 2006). Более того, ги-перинсулинемия удваивает способность ангиотен-зина II трансактивировать нуклеарный фактор каппа В (NF-кВ), который, в свою очередь, активирует множественные воспалительные пути, включенные в атерогенез, и угнетает метаболический инсули-новый сигналинг, вызывая фосфориляцию сери-на в инсулин-рецепторной субстанции-1 (ИРС-1). Кроме того, ангиотензин II фосфорилирует серин в ИРС-1 в гладкомышечных клетках аорты и в скелетных миоцитах (DeFronzo K.A., 2010).
Следует подчеркнуть, что обычные СМ-препа-раты стимулируют секрецию инсулина панкреатическими ß-клетками, но не могут воспроизводить пиковый характер секреции инсулина, вызываемый приемом пищи. Как результат, задержанная гипер-инсулинемия вызывает накопление висцерального жира. Это наводит на мысль, что обычные СМ-пре-параты ухудшают инсулинорезистентность и индуцируют атеросклероз (Purnell J.Q., Weyer C., 2003). Существенно, что глимепирид, СМ-препарат 3-й генерации, обладающий эквивалентным гипогли-кемическим эффектом с другими СМ-препаратами, оказывает менее выраженное стимулирующее действие на секрецию инсулина (Muller G., Satoh Y., Geisen K., 1995; Draeger K.E. et al., 1996; Полто-рак В.В., Горбенко Н.И., 2001; Полторак В.В., Гор-шунская М.Ю., 2010), улучшая при этом первую и вторую фазы секреторного ответа ß-клеток у больных СД 2-го типа (Korytkowski M. et al., 2002).
Как и традиционные СМ-препараты, глимепирид (Амарил®) стимулирует секрецию инсулина путем закрытия КАТФ-зависимых каналов панкреатических ß-клеток. Однако уже на этом, самом существенном этапе действия имеется отличие препарата Амарил® от других препаратов СМ. В то время как другие СМ-препараты связываются на клеточной мембране ß-клетки с рецептором, молекулярная масса которого составляет 140 кДа, глимепирид связывается с субъединицей этого рецептора массой 65 кДа. Благодаря этому глимепирид в 2,5—3,0 раза быстрее связывается со своим рецептором по сравнению с другими препаратами СМ. Таким образом, глимепирид обладает быстрым началом действия. Кроме того, препарат способен высвобождаться и диссоциировать с рецепторным аппаратом ß-клетки
в 8—9 раз быстрее, чем другие препараты СМ, что обусловливает менее выраженное повышение уровня инсулина и, как следствие, более редкое развитие нежелательных эффектов препарата и гипогликеми-ческих реакций по сравнению с другими «похожими» сахароснижающими препаратами (Muller G., 1994; Muller G. et al., 1994).
Клиническая эффективность
У больных СД 2-го типа глимепирид (Амарил®) оказывает существенный благоприятный эффект на гликемический контроль, оцененный по показателям «глюкозной триады» (HbA1c, глюкоза крови натощак — ГКН и постпрандиальная глюкоза крови — ППГ) как в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (Goldberg R.B. et al., 1996; Rosenstock J. et al., 1996; Schade D.S., Jovanovic L., Schneider J., 1998), так и в реальной жизни (Кравчун Н.А. и соавт., 2007).
В многоцентровом двойном слепом исследовании больные СД 2-го типа, до этого получавшие СМ-пре-параты, были рандомизированы в группу контроля (плацебо) или глимепирида в четырех дозах (4 и 8 мг дважды в день, 8 и 16 мг 1 раз в день) в течение 14 недель (для всех пациентов был определен 3-недельный период вхождения в исследование, когда все пациенты получали плацебо) (Rosenstock J. et al., 1996). У пациентов, получавших плацебо, отмечено увеличение глюкозы плазмы натощак с 234 мг% в исходном состоянии до 261 мг% по сравнению с выраженным снижением в группе больных, получавших глиме-пирид в разных дозах, на 74—104 мг%. Определено также существенное снижение уровней ППГ на 101— 109 мг%. При этом увеличение уровней инсулина и С-пептида в циркуляции совпадало с гликемически-ми пиками, вызываемыми приемом пищи (2-часовой постпрандиальный уровень глюкозы), и не наблюдалось натощак. В группе, получавшей плацебо, значимо увеличивались уровни HbA1c — с 7,7 % в исходном состоянии до 9,7 % в конечной точке, в то время как у больных, леченных глимепиридом, они снижались с 8,0 до 7,5 % (р < 0,001).
В связи с прогрессирующим характером естественного течения СД 2-го типа рекомендуется использование комбинации инсулина с пероральными препаратами или комбинирование ряда пероральных препаратов с различными механизмами действия для того, чтобы исключить отсутствие гликемического контроля в условиях монотерапии (Nathan D.M. et al., 2009). В частности, показана эффективность комбинации метформина и глимепирида (Charpentier G. et al., 2001; Кравчун Н.О. и соавт., 2004). Так, у 372 плохо контролируемых монотерапией метформином больных СД 2-го типа дополнительное назначение глимепирида оказалось более эффективным по сравнению с пациентами, продолжав-
шими принимать только метформин или переведенными только на глимепирид: по сравнению с начальным периодом в конечной точке терапии изменение уровней ГКН составило в группе метформина 0,8 ± 0,4 мМ/л; в группе глимепирида — 0,7 ± 0,3 мМ/л; в группе «метформин + глимепирид» — 2,6 ± 0,3 мМ/л; соответственно, динамика HbA1c (от базального) такова: 0,07 ± 0,14; 0,27 ± 0,09 и —0,74 ± 0,08 %, то есть наблюдалось значимое снижение уровней по сравнению с базальны-ми в группе пациентов на комбинированной терапии (Charpentier G. et al., 2001).
Глимепирид является единственным препаратом СМ, рекомендуемым FDA (США) для комбинированной терапии с инсулином. Проведено несколько исследований по оценке эффективности такой комбинации (Garber A.J., 2003). В многоцентровом исследовании показано, что у тучных пациентов с СД 2-го типа (возраст от 45 до 70 лет), плохо контролированного монотерапией СМ, перевод на комбинированное лечение глимепиридом в сочетании с одной инъекцией 70/30 инсулина (70 % нейтрального про-тамина Хагедорна — НПХ, 30 % регулярного) был таким же эффективным в достижении гликемическо-го контроля, как и более сложные режимы множественных инъекций инсулина без пероральных препаратов (Riddle M.C., 1996). В другом многоцентровом двойном слепом исследовании больные СД 2-го типа (n = 208), у которых монотерапия только СМ не обеспечивала хороших показателей гликемического контроля в базальном состоянии, были переведены на режим однократной инъекции 70/30 инсулина без глимепирида. Целевой уровень ГКН был достигнут в обеих группах, однако гликемический контроль улучшался значительно быстрее на фоне режима «комбинированный инсулин + глимепирид» (р < 0,001 через 2 недели) (Kabadi M.U., Kabadi U.M., 2003). Также требовалась меньшая доза инсулина при сочетании его с глимепиридом (49 vs 78 Ед/день, р < 0,001). Глимепирид понижал общую суточную дозу инсулина и таким образом — потребность в экзогенном инсулине в исследованной популяции больных СД 2-го типа. Исследователи делают вывод, что глимепирид по сравнению с другими производными СМ имеет более выраженные инсулинсберегающие свойства (более экономная стимуляция) (Kabadi M.U., Kabadi U.M., 2003). В рандомизированном контролируемом исследовании Fritsche A., Schweitzer M.A. и Haling H.U. (2003) изучили эффективность и безопасность 24-не-дельного приема глимепирида (3 мг) в сочетании с утренним или вечерним (перед сном) введением глар-гина или вечерним введением НПХ-инсулина у больных СД 2-го типа, до этого плохо контролированного пероральными антигипергликемическими препаратами. Доза инсулина титровалась до достижения уров-
ней ГКН < 100 мг%. Установлено, что показатели HbA1c снижались на 1,24 % на фоне утренней инъекции гларгина и на 0,84 % на фоне вечерней инъекции НПХ. Улучшение показателей HbA1c было более выраженным при утренней инъекции гларгина, чем при введении НПХ-инсулина (р = 0,001) или вечерней инъекции гларгина (р = 0,008). Подобное улучшение уровней ГКН в конечной точке исследования по сравнению с базальной наблюдалось во всех трех группах пациентов. Ночные гипогликемии были менее частыми при утреннем и вечернем введении гларгина по сравнению с НПХ-инсулином (соответственно 17, 23 vs 38 %, р < 0,001). Авторы сделали вывод о том, что риск ночных гипогликемий у больных СД 2-го типа был ниже при сочетанных режимах использования глимепирида с утренней или вечерней инъекцией гларгина по сравнению с режимом «глимепирид + вечерняя инъекция НПХ-инсулина».
Влияние глимепирида (Амарила®) на резистентность к инсулину
Ряд исследований был посвящен изучению экстрапанкреатических эффектов глимепирида. Полученные результаты свидетельствовали о потенцировании гли-мепиридом ответа периферических тканей на инсулин (Muller G., Satoh Y., Geisen K., 1995; Muller G., 2000; Overkamp D. et al., 2002).
Относительно снижения инсулинорезистентности при применении глимепирида (препарат Амарил®) особого внимания заслуживает реализация последнего за пределами дефектного у больных СД 2-го типа взаимодействия «инсулин — рецептор», а именно: гли-мепирид, активируя нерецепторную тирозинкиназу, стимулирует метаболический инсулиновый сигналинг посредством прямой активации ИРС-1 с результирующим повышением утилизации глюкозы и липогенеза в органах/тканях-мишенях, торможением апоптоза, антиатерогенными эффектами, в частности с повышением выделения NO, снижением индукторов воспалительного процесса и др. (Muller G., 2000) (рис. 3).
Путем определения соотношения «среднее увеличение инсулина в плазме/среднее уменьшение глюкозы крови» можно изучить относительную степень экстрапанкреатической активности препарата. В исследовании, в котором оценивался ряд СМ-препаратов, гли-мепириду было присуще самое низкое соотношение увеличенного инсулина к уменьшенному уровню глюкозы, что наводит на мысль о существенной экстрапанкреатической активности этого препарата (Muller G., Satoh Y., Geisen K., 1995) (рис. 4). Overkamp D. и соавт. (2002) у небольшой группы инсулинрезистентных нор-могликемических детей (потомков больных сахарным диабетом) изучили эффекты глимепирида в сравнении с физиологическим раствором на чувствительность к
Рисунок 3. Модель инсулиномиметического метаболического сигнала Амарила® via caveolae/DIGs
(G. Müller // Molecular Medicine. — 2000. — 6. — 907)
Примечания: DIGs — не растворимые детергентами, богатые гликолипидами «мостики»; non RTK — не-рецепторная тирозинкиназа; GpI-PLC — гликозил-фосфатидилинозитол-фосфолипаза.
инсулину при использовании техники гиперинсулине-мического эугликемического «зажима». При условии корректной блокады эндогенной секреции инсулина октреотидом в глимепиридной группе наблюдалось увеличение элиминации глюкозы из кровотока.
По сравнению с больными СД 2-го типа на терапии глибенкламидом или инсулином у пациентов, леченных глимепиридом, отмечены достоверно более низкие уровни ГКН, HbA1c, а НОМА-индексы, оценивающие выраженность резистентности к инсулину, были ниже у больных, получавших глимепирид, относительно показателей в группе, леченной глибенкламидом (Koshiba K. et al., 2006).
Снижение инсулинорезистентности, верифицированное в ряде клинических исследований на фоне терапии глимепиридом больных СД 2-го типа (Tsunekawa T. et al., 2003; Inukai K. et al., 2005a; Koshiba K. et al., 2006), основывается на усилении поглощения глюкозы в печени и периферической ткани и подавлении выделения глюкозы печенью (Muller G., Satoh Y., Geisen K., 1995). Сообщено, что глимепирид повышает продукцию в печени фрук-тозы-2, 6-бифосфата, активирует гликолитический путь, ингибирует глюконеогенез, выделение глюкозы и кетогенез в исследовании in vitro (Hatao K. et al., 1985). Глимепирид также усиливает поглощение глюкозы в скелетных мышцах (Takada Y. et al., 1996) и жировой ткани (Muller G., Geisen K., 1996).
Соотношение* средний прирост инсулина в плазме крови (мкЕд/мл)/среднее (процентное) снижение глюкозы крови
составляет:
— глимепирид — 0,03;
— гликпазид — 0,07;
— глибенкламид — 0,16.
Рисунок 4. Доказанный внепанкреатический эффект — одно из главных преимуществ Амарила® перед другими производными СМ (Muller G., Satoh Y., Geisen K. //Diabetes Research and Clinical Practice (1994, 15th IDF Congress). — 1995. — 28. — S117-S135) Примечание: * — определение проводилось после однократного введения различных сульфонил-мочевин в дозах, вызывающих эквипотентный глюкозоснижающий эффект у собак породы бигль (самцы), — соответственно 90, 1800 и 90 мкг/кг.
Исследования in vitro с использованием культуры скелетных мышечных клеток обосновывают мнение об инсулин-сенсибилизирующем эффекте глимепи-рида (Haupt A. et al., 2002). Возможный механизм инсулин-сенситайзерной активности глимепирида включает активацию транспорта переносчиков глюкозы GLUT4 и/или перемещение в адипоцитах и миоцитах (Campbell R.K., 1998; Muller G., Satoh Y.,
Geisen K., 1995; Muller G., 2000). В более поздних исследованиях показано, что глимепирид тормозит липолиз и вызывает накопление триацилглицерола в адипоцитах крыс, действуя на фосфодиэстеразу и 5'-нуклеотидазу. Эти ферменты перемещались из специфических областей плазматической мембраны в клеточные жировые капли и гидролизо-вали цАМФ в ответ на экспозицию к глимепириду (Muller G. et al., 2008).
Недавно получены доказательства in vivo, что глимепирид действует как инсулин-сенситайзер, увеличивая ответы печени и мышц на инсулин (Mori R.C.T. et al., 2008). Так, 4-недельное введение глимепирида тучным инсулинрезистентным крысам увеличивало экспрессию GLUT4-протеина и утилизацию глюкозы в мышцах с повышенной интенсивностью окислительных процессов, а также чувствительность к инсулину и накопление гликогена в печени. Необходимо отметить, что у обработанных in vivo глимепиридом крыс увеличивалось содержание GLUT4-протеина, несмотря на их высокие инсулинемические уровни. Принимая во внимание тот факт, что хроническая гиперинсулинемия способна вызывать инсулинорезистентность с уменьшенной экспрессией GLUT4 в m.soleus, инсулин-сенситайзерные свойства глимепирида привлекают особое внимание. Получены доказательства, что in vivo глимепирид на модели экспериментальной инсулинорезистентности, индуцированной подкожной инъекцией мононатрия глутамата, действует на гликогенный путь, стимулируя и/или сохраняя содержание гликогена в печени (Mori R.C.T. et al., 2008).
Относительно возможных механизмов действия глимепирида следует отметить, что глимепирид как липофильная молекула способен интеркалировать в липидный бислой клеток и модулировать этапы инсулин-сигналингового каскада (Muller G., 2000). Кроме того, глимепирид может уменьшать активность NF-кВ (Schiekofer S. et al., 2003), экспрессия которого, как показано, отрицательно коррелирует с экспрессией GLUT4 в m.soleus (Silva J.L.T. et al.,
2005). Эти механизмы могут включаться в тканево-специфичный путь улучшения чувствительности к инсулину глимепиридом.
Необходимо особо акцентировать внимание на существенном повышении адипонектина в крови при терапии глимепиридом пациентов с СД 2-го типа (Tsunekawa T. et al., 2003; Koshiba K. et al.,
2006). Адипонектин является гликопротеином, синтезируемым исключительно жировой тканью, с плейотропными свойствами (инсулин-сенситай-зерными, антивоспалительными, антиатерогенны-ми и антионкогенными). Так, адипонектин усили-
вает активность тирозинкиназы без прямой связи с инсулиновыми рецепторами, вызывает повышение фосфориляции тирозина ИРС-1 и ИРС-2, активирует синтез гликогена через различные внутриклеточные сигналы. В добавление к этому сообщено, что адипонектин увеличивает фосфориляцию и активность 5'-АМФ-активированной протеинкиназы и это одновременно увеличивает поглощение глюкозы в миоцитах и печени и таким образом прямо регулирует обмен глюкозы и чувствительность к инсулину (Yamauchi T. et al., 2002). Напротив, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а) снижает активность тирозинкиназы инсулиновых рецепторов (Ozes O.N. et al., 2001), уменьшает транспорт глюкозы и вызывает инсулинорезистентность (Jain R. et al., 1999). Адипонектин и ФНО-а ингибируют и конкурируют друг с другом во время биосинтетической фазы в жировой ткани и в специфических тканях (Ouchi N. et al., 1999).
Механизм увеличения уровня адипонектина после введения глимепирида остается неясным. Имеются два биосинтетических пути для продукции адипонектина: 1) прямая продукция адипонектина через гамма-рецептор, активированный пролифератором пероксисом (PPAR-y), — внутриядерный рецептор адипоцитов и 2) относительное увеличение содержания адипонектина, вызванное уменьшением концентрации ФНО-а, который ингибирует продукцию адипонектина.
Mori и соавт. (2004) сообщили, что экспрессия мРНК ФНО-а в ретроперитонеальной жировой ткани значимо уменьшалась в группе крыс после введения глимепирида по сравнению с крысами, обработанными глибенкламидом. Имеются клинические сообщения о снижении циркуляторных уровней ФНО-а, ассоциированном с одновременным повышением адипонектинемии, у больных СД 2-го типа, леченных глимепиридом (Tsunekawa J. et al., 2003; Koshiba K. et al., 2006). Вместе с тем требуются дальнейшие исследования механизма увеличения уровня адипонектина и уменьшения ФНО-а после введения глимепирида.
Недавно показано, что глимепирид оказывает прямое действие на PPAR-y (Fukuen S. et al., 2005). При этом максимальная PPAR-y-активность в отношении глимепирида составляла 20 % от 1 мкмоля пиоглитазона. Этот PPAR-у-стимулирующий эффект глимепирида не наблюдался при использовании гли-бенкламида (Inukai K. et al., 2005). Это может быть причиной достоверного увеличения уровня адипонектина после введения глимепирида. Вышеприведенные результаты обеспечивают доказательства для нового аспекта действия глимепирида как агониста PPAR-y.
0,5 0
-0,5 -1 -1,5 -2 -2,5
0,2
Индекс массы тела (кг/м2)
20-25 25-30 > 30 Все больные
<20
-0,4
-1,4
-1,4
-2,2
Рисунок 5. Изменение массы тела (кг) после терапии Амарилом® у больных СД 2-го типа (исследование эффективности и переносимости, n = 22 045) (Scholz G.H. // EASD Munich. — 2004;
Scholz G.H. et al. //Clin. Drug. Invest. — 2001. — 21. — 597-604)
Влияние глимепирида на вес тела и ИМТ
Контроль веса часто является проблемой при терапии больных СД 2-го типа. Глимепирид обеспечивает эффективный контроль уровней глюкозы крови без прироста веса (Davis S.N., 2004). Прирост веса является важным побочным эффектом при ряде режимов терапии больных СД 2-го типа, включая введение инсулина, тиазолидиндионов и других секретагогов. Это имеет клиническое значение, поскольку многие больные СД 2-го типа характеризуются наличием избыточного веса или ожирения до начала терапии. Отсутствие достоверного увеличения веса показано в группе больных СД 2-го типа, находившихся на терапии глимепиридом более 12 месяцев (Bugos С. et al., 2000). Реальное уменьшение веса (1—2 кг) наблюдалось через 8 недель терапии глимепиридом и было наиболее выражено у тучных пациентов (Scholz G. et al., 2001) (рис. 5). Вышеприведенное формирует заключение о более нейтральном относительно веса действии глимепирида по сравнению с другими препаратами СМ. При сравнении эффектов глиме-пирида и глибурида на вес тела у 520 амбулаторных больных СД 2-го типа на протяжении более 12 месяцев показано, что средняя потеря веса и уменьшение индекса массы тела в конечной точке относительно базального состояния были большими при терапии глимепиридом: соответственно —2,0 ± 4,0 кг/ -0,7 ± 1,4 кг/м2 vs -0,58 ± 3,70 кг/-0,2 ± 1,3 кг/м2, р < 0,001 (Martin S. et al., 2003). С другой стороны, имеется сообщение об увеличении веса при терапии глимепиридом (1,7 ± 0,4 кг) длительностью более 26 недель, которое было подобно наблюдавшемуся после терапии пиоглитазоном (Umpierrez G., Issa M., Vlajnic A., 2006).
Несколько клинических исследований также подтвердили, что как вес, так и индекс массы тела не увеличивается после введения глимепирида (Weitgasser R. et al., 2003; Koshiba K. et al., 2006).
Антиатерогенный эффект глимепирида
На начальных стадиях атеросклероза поврежденные эндотелиальные васкулярные клетки экспресси-руют межклеточные адгезивные молекулы, такие как адгезивные молекулы васкулярных клеток (VCAM-1), внутриклеточные адгезивные молекулы ICAM-1 и Е-селектин, что приводит к прикреплению моноцитов к сосудистой стенке. Моноциты внедряются в сосудистый эндотелий, секретируют цитокины, такие как ФНО-а, аккумулируют эфиры холестерина и трансформируются в пенистые клетки. Более того, ФНО-а вызывает дальнейшую адгезию моноцитов. В поврежденном эндотелии адипонектин подавляет экспрессию этих межклеточных адгезивных молекул, уровни которых увеличены ФНО-а-зависимым путем (Ouchi N. et al., 2000), а также экспрессию и секрецию ФНО-а (Yokota N. et al., 2000), экспрессию скавенд-жер-рецепторов класса А и угнетает превращение макрофагов в пенистые клетки (Ouchi N. et al., 2001). Эти механизмы ингибируют как начало (инициирование), так и прогрессирование атеросклероза.
Глимепирид способствует улучшению обмена ли-пидов (Derosa G. et al., 2004), улучшает функцию эндотелия, связанную с биосинтезом монооксида азота (Ueba H. et al., 2005), и обладает антиатеросклеротиче-скими эффектами (Ueba H. et al., 2005; Yang B. et al., 2005). Так, глимепирид увеличивал продукцию NO эндотелиальными клетками коронарной артерии человека (HCAECs) in vitro (Ueba H. et al., 2005). Необходимо подчеркнуть важность NO-повышающего эффекта глимепирида, поскольку для инсулинорезистентных больных СД 2-го типа с ухудшением/отсутствием ин-сулинового сигналинга по метаболическому (Р13-ки-назному) пути характерно снижение продукции NO (NO-синтаза активируется через тот же Р13-киназный путь), что приводит к эндотелиальной дисфункции и ускоренному атеросклерозу (DeFronzo R.A., 2010).
Глимепирид вызывал значимое повышение эндотелий-зависимой вазодилатации у больных СД 2-го типа in vivo, исследованной с помощью позитрон-эмиссионной томографии, при комбинированной терапии с мет-формином (один метформин не оказывал эффекта на данный показатель) (Alexanderson A. et al., 2007).
В связи с этим заслуживает внимания сообщение, что 28-недельное применение глимепирида у больных СД 2-го типа, находившихся до этого на терапии гли-бенкламидом, повышало чувствительность к инсулину
жению частоты желудочковых экстрасистол у пациентов с СД 2-го типа и сердечной недостаточностью, леченных гликлазидом (Pogatsa G. et al. //Diabetes. — 2001. — 50 (suppl. 1). — A128. — Abstract 513-P)
и уменьшало атеросклеротические нарушения: снижался показатель НОМА-ИР, достоверно увеличивались уровни плазменного адипонектина, уменьшались цир-куляторные уровни ФНО-а, интерлейкина-6 и высокочувствительного СРП (вч-СРП), замедлялась скорость брахиально-лодыжечной пульсовой волны и снижались показатели индекса увеличения (Koshiba K. et al., 2006). Следует отметить, что в группе больных СД 2-го типа, продолжавших получать глибенкламид, а также в группе пациентов на инсулинотерапии данные показатели по сравнению с исходным периодом не изменялись. Эти уникальные свойства глимепирида могут быть полезными у пациентов с метаболическим синдромом.
Рекомендации АНА/АСС 2003 года сообщают о полезности определения вч-СРП для первичной профилактики кардиоваскулярных болезней (Pearson T.A. et al., 2003). Достоверное снижение вч-СРП у больных СД 2-го типа после лечения глимепиридом (Tsunekawa J. et al., 2003; Koshiba K. et al., 2006) свидетельствует об участии препарата в предупреждении коронарной болезни сердца (ИБС). Более того, глимепирид также оказывает ингибиторный эффект на начало и развитие атеросклероза. Так, Yunukai K. и соавт. (2005) показали, что у пациентов, ранее леченных только СМ, или леченных СМ короткое время (менее чем 5 лет) с ожирением (ИМТ > 25), или имевших высокую инсулинорезистентность (НОМА-ИР > 3), переход с терапии глибенкламидом на терапию глимепиридом приводил к уменьшению инсулиноре-зистентности. В добавление необходимо подчеркнуть еще раз антиатерогенные свойства глимепирида, реализуемые через повышение уровней циркулирующего адипонектина (Tsunekawa J. et al., 2003; Koshiba K. et al., 2006), обладающего инсулин-сенсибилизирующи-ми и антиатерогенными эффектами, опосредуемыми в пределах и за пределами повышения чувствительно-
сти организма к инсулину (Fernandez-Real J.-M. et al., 2004). Существенно то, что клинические результаты свидетельствуют о снижении инсулинорезистентно-сти и атеросклеротических нарушений глимепиридом без прироста массы тела.
Следует отметить также клинические и экспериментальные данные, демонстрирующие наиболее выраженные по сравнению с другими СМ-препаратами анти-тромботические свойства глимепирида (Шустов С.Б., Ромашевский Б.В., Лысенко А.Г., 2001; Siluk D. et al., 2002) и замедляющий эффект относительно роста ате-росклеротической бляшки (Shakuto S. et al., 2002), как и снижение частоты желудочковых экстрасистол у больных СД 2-го типа с сердечной недостаточностью, леченных гликлазидом (Pogatsa G. et al., 2001) (рис. 6).
Безопасность
Безопасность и переносимость глимепирида оценена более чем у 5000 пациентов, и результаты свидетельствуют об отсутствии нарушений лабораторных показателей. Побочными событиями, обнаруженными у менее чем 2 % больных пациентов, получавших глимепирид, были проявления гипогликемии, головокружение, астения, головная боль, сыпь и тошнота (Sanofi--Aventis Canada, 2009). Гастроинтестиналь-ные побочные реакции (рвота, гастроинтестинальная боль, диарея) наблюдались менее чем у 1 % пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях (Sanofi-Aventis Canada, 2009). Анализ объединенных результатов свидетельствует о том, что частота всех побочных эффектов глимепирида подобна или меньше по сравнению с таковой других СМ-препаратов (Briscoe V.J., Grifith M.L., Davis S.N., 2010).
Наиболее существенным клиническим побочным эффектом глимепирида, как и других производных СМ, является гипогликемия. Согласно данным проспективного анализа частоты тяжелых гипогликемий (необходимость внутривенного введения глюкозы или глюкагона) при лечении глимепиридом vs глибурид (глибенкламид) большой группы пациентов, частота гипогликемий была существенно ниже при терапии глимепиридом (0,86 эпизода/1000 пациенто-лет vs 5,6 эпизода/1000 па-циенто-лет) (Holstein A., Plaschke A., Egbers E.H., 2001). Несомненным преимуществом глимепирида является уменьшенние частоты гипогликемий во время физических упражнений. Так, показано статистически значимое снижение уровней С-пептида и инсулина в крови во время острой физической нагрузки у больных СД 2-го типа, леченных глиме-пиридом, по сравнению с леченными глибуридом (Massi-Benedetti M., Herz M., Preiffer C., 1996). Это может объяснять меньшую частоту гипогликемий во время и после физических упражнений.
Реализация данного эффекта связана с отсутствием у глимепирида по сравнению в другими СМ-препа-ратами, в частности глибенкламидом, блокирующего действия на КАТФ-зависимые каналы панкреатических a-клеток, синтезирующих и секретирующих глюкагон (Diedenhofen A., Rosenkranz B. et al., 2000), а также с зависимостью инсулин-сенсибилизирующего действия глимепирида от уровня глюкозы (Muller G., 2004). Безопасность глимепирида определяется также отсутствием его повреждающего влияния на защитный феномен ишемического прекондиционирования (Klepzing H. et al., 1999; Александров А.А. и соавт., 2002; Caulfield M. et al., 2002; Lee T.M. et al., 2003; Полторак В.В., Горбенко Н.И., Горшунская М.Ю., 2002).
И хотя клиническое значение ишемического прекондиционирования у человека до конца не выяснено, имеющиеся к настоящему времени доказательства позволяют говорить о полезности этого адаптивного феномена и правомерности его определения как золотого стандарта кардиопротекции (Ferdinand P. et al., 2007). Глимепирид, обладающий уникальным сочетанием инсулин-секретоген-ных («щадящая» стимуляция) и инсулин-сенситай-зерных свойств, при нейтральном эффекте на вес и низком риске гипогликемий может быть лучшим выбором у больных СД 2-го типа при наличии кар-диоваскулярного риска по сравнению с другими СМ-препаратами в связи с отсутствием повреждающего эффекта в отношении этого защитного феномена.
Не исключено, что сохранение феномена ише-мического прекондиционирования, а именно ми-тохондриальных его механизмов, глимепиридом, оставляющим открытыми КАТФ-каналы мембран миокардиальных митохондрий, которые доминируют в генезе метаболической адаптации к ишемии (Tann M. et al., 2001), и объясняет наименьшую смертность при комбинированной терапии во Флорентийском исследовании больных СД 2-го типа (Mannuci E. et al., 2004). У пациентов, получавших репаглинид или гликлазид в сочетании с метформином, годовая смертность была выше, чем у больных на комбинированной терапии «метформин + глимепирид» (соответственно р = 0,024 и 0,035).
Клинические преимущества препарата Амарил® определяются его длительным антидиабетическим действием (24 часа), реализуемым за счет:
1) щадящей дозозависимой стимуляции секреции инсулина, ассоциированной с концентрацией глюкозы и отсутствием стимулирующего эффекта на продукцию контринсулинового гормона глюкагона ß-клетками поджелудочной железы, что существенно снижает риск гипогликемий и уменьшает прирост массы тела/не влияет на нее;
2) внепанкреатических эффектов:
— прямого инсулин-имитирующего действия + ин-сулин-сенсибилизирующих эффектов (через повышение уровня адипонектина и снижение фактора некроза опухоли а, вч-СРП);
— повышения продукции NO сосудистыми клетками.
Вышеперечисленные эффекты препарата Амарил® реализуются в оптимизации гликемического контроля, индуцирующей снижение глюко- и липотоксичности и обусловленных ими прежде всего диабетических ми-кроангиопатий, а также в благоприятном (протектив-ном) действии на связанные с инсулинорезистентным состоянием классические и неклассические факторы риска макрососудистой патологии, в первую очередь — кардиоваскулярной.
Таким образом, глимепирид (Амарил®), являясь единственным препаратом СМ 3-й генерации, способным воздействовать на оба патогенетических звена СД 2-го типа — инсулинорезистентность и нарушенную функцию ß-клеток, обеспечивает эффективный гликемический контроль, равный таковому других секретагогов при «щадящей» секреции инсулина в ассоциации с уникальными антиатерогенны-ми свойствами, обладает сниженным потенциалом к гипогликемии, отсутствием повреждающего влияния на вес (иллюстративный материал представлен в лекции Полторак В.В., Горшунской М.Ю., 2010). Более того, в фармакоэкономическом исследовании, в котором были учтены оригинальные эффекты гли-мепирида, а также стоимость этого препарата, сделано заключение, что монотерапия глимепиридом или комбинация его с другими сахароснижающими препаратами (метформин, инсулин) являются наиболее эффективными еще и с экономической точки зрения (Kabadi U.M., 2004).
В настоящее время глимепирид широко используется более чем в 60 странах мира для терапии больных СД 2-го типа (Briscoe V.J., Grifith M.L., Davis S.N., 2010).
В заключение необходимо сделать ремарку относительно того, что представленные в обзоре результаты клинических исследований биологических эффектов глимепирида (специфическое действие, параметры безопасности) получены при использовании брендового препарата. Реализация всего спектра специфической фармакологической активности и обеспечение сопоставимых показателей безопасности в случае использования генериков гарантируется при условии доказанной для последних фармацевтической, фармакокинетической и терапевтической эквивалентности с брендовыми препаратами (Meredith P., 2003; Рудык Ю.С., 2007; Полторак В.В., Липсон В.В., Никишина Л.Е., 2008; Jazairi A.S. et al., 2008).
И хотя определение фармакокинетического паттерна (биоэквивалентности) лекарственных средств считается основным критерием медико-биологического контроля качества генерического препарата в странах ЕС, США, Российской Федерации, накопленный в последние годы фактический материал свидетельствует о возможности клинической неэквивалентности брендовых и генерических препаратов определенных классов при доказанной их биоэквивалентности (Meredith P., 2003; Рудык Ю.С., 2007; Полторак В.В., Липсон В.В., Никишина Л.Е., 2008). Относительно пероральных антидиабетических препаратов: к факторам, определяющим возможные несовпадения, могут быть отнесены различия в функционировании ряда биологических систем у добровольцев, включаемых для исследования биодоступности, и больных СД, которым показана длительная антидиабетическая терапия (соответственно, у добровольцев более молодой возраст, использование одной минимальной дозы препарата vs широкий диапазон терапевтических доз препарата при многолетнем применении у больных, как и наличие у последних метаболического дисбаланса и различных хронических осложнений, которые могут влиять на фармакокинетику препарата). Вышеот-меченное обосновывает значимость исследования клинической эффективности генерика для идентификации терапевтической его эквивалентности брендовому препарату.
Следует подчеркнуть немногочисленность публикаций относительно биоэквивалентности инновационного глимепирида (референтный препарат Amaryl®, Amarel®, Solosa®, Sanofi-Aventis, Paris, France) и его генерических копий, верифицированной независимыми исследовательскими группами (Jovanovic D. et al., 2006). Особенно настораживает доказанная итальянскими исследователями фармацевтическая неэквивалентность 74 % маркетированных генерических форм глимепири-да (17 из 23 воспроизведенных препаратов таблеток глимепирида) оригинальному препарату (2 мг глимепирида, Amaryl®, Sanofi-Aventis) (Atorrese G., Massi-Benedetti M., 2007). Больше всего образцов (15 из 23) имели существенные различия в профилях растворения по сравнению с оригинальным лекарственным средством (ЛС). Содержание АФИ во всех образцах находилось в пределах 90—102 % от бренда, вместе с тем у отдельных генериков наблюдалось увеличение продуктов деградации АФИ на модели «ускоренного старения» ЛС (хранение лекарственной формы без упаковки при температуре 60 °С). Следует подчеркнуть, что тесты на содержание АФИ, сопутствующих примесей и остаточных растворителей являются фармакопейными требо-
ваниями и характеризуют частоту препаратов, а тест «Растворение» позволяет выявить фальсификации и является первым этапом в оценке биоэквивалентности. Следовательно, если в ходе исследования in vitro доказано, что воспроизведенные ЛС неадекватны по качеству оригинальному препарату, то нет смысла в проведении их испытаний in vivo.
В целом исследование итальянских авторов показало, что значительный процент генерических копий глимепирида (Амарил®) характеризуется ухудшенным качеством (несоответствием бренду), определенным по содержанию активного компонента, уровню примесей, остаткам растворителя и профилю диссоциации. Такие отклонения от стандартов могут приводить к продукции глимепирида с уменьшенной эффективностью.
Несомненно, широкое использование генерических препаратов в клинической практике должно основываться на доступных практикующим врачам ясных указаниях относительно фармацевтической, фарма-кокинетической и, в первую очередь, терапевтической эквивалентности генерика оригинальному препарату. Более того, поиск фармакоэкономических преимуществ генерика по сравнению с брендовым (оригинальным) препаратом обоснован лишь при наличии полной информации о соблюдении требований GMP при производстве генерика, фармакокинетической и терапевтической его эквивалентности при сравнении с оригинальным препаратом (Meredith P., 2003; Рудык Ю.С., 2007).
В Украине в связи с преобладанием на рынке воспроизведенных ЛС (генериков) проблема их идентичности брендам чрезвычайно актуальна, и, хотя ее научные аспекты достаточно широко обсуждаются многими специалистами, экспериментальная оценка основных биофармацевтических показателей копий пока не получила должного распространения.
Список литературы
1. Briscoe V.J. The role of glimepiride in the treatment of type 2 diabetes mellitus [Text]/V.J. Briscoe, M.L. Griffith, S.N. Davis// Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. — 2010. — Vol. 6. — P. 225235.
2. Insulin resistance differentially affects the PI 3-kinase and map kinase-mediated signaling in human muscle [Text]/ K. Cusi, K. Maezono, A. Osman [et al.] // J. Clin. Invest. — 2000. — Vol. 105. — P. 311-320.
3. DeFronz.o R.A. Insulin resistance, lipotoxity, type 2 diabetes and atherosclerosis: the missing links. The Claude Bernard Lecture 2009 [Text]/ R.A. DeFronzo // Diabetologia. — 2010. — Vol. 53. — P. 1270-1287.
4. Marquezine C.F., Wajchenberg B.J. // The Endocrinologist. — 2007. — Vol. 17. — P. 351-356.
5. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes [Text] / D.M. Nathan, J.B. Buse, M.B. Davidson et al. //Diabetes Care. — 2009. — Vol. 32. — P. 193-203.
6. Wang L. Molecular mechanisms of insulin resistance that impact cardiovascular biology [Text] / L. Wang, M.L. Goalstone, B. Draznin //Diabetes. — 2004. — Vol. 53. — P. 2735-2740.
7. Draznin B. Molecular mechanisms of insulin resistance: serine phosporylation of insulin receptor substrate-1 and increased expression of p85alfa: the two sides of a coin [Text]/ B. Draznin // Diabetes. — 2006. — Vol. 55. — P. 2392-2397.
8. Purnell J.Q. Weight effect of current and experimental drugs for diabetes mellitus: from promotion to alleviation of obesity [Text] / J.Q. Purnell, C. Weyer // Treat Endocrinol. — 2003. — Vol. 2. — P. 33-47.
9. Muller G. Extrapancreatic effects of sulfonylureas — a comparison between glimeperide and conventional sulfonylureas [Text] / G. Muller, Y. Satoh, K. Geisen // Diabetes Res. Clin. Pract. — 1995. — Vol. 28. — P. 115-137.
10. Long-term treatment of type 2 diabetic patients with the new oral antidiabetic agent glimepiride (amaryl): a double-blind comparison with glibenclamide [Text] / K.E. Draeger, K. Wernicke-Panten, H.J. Lomp et al. // Horm. Metab. Res. — 1996. — Vol. 28, № 9. — P. 419-425.
11. Полторак В.В. Амарил — сульфаниламидный препарат третьей генерации: роль в лечении сахарного диабета 2-го типа [Текст]/ В.В. Полторак, Н.И. Горбенко // Украгнський терапевтичний журнал. — 2001. — Т. 3, № 2. — С. 27-32.
12. Полторак В.В. Сахарный диабет 2-го типа: два патогенетическихдефекта, две мишени для терапевтического воздействия [Текст] / В.В. Полторак, М.Ю. Горшунская // Лжи Украти. — 2010. — № 6(142). — С. 82-85.
13. Glimepiride improves both first and second phases of insulin secretion in type 2 diabetes [Text]/ M. Korytkowski, A. Thomas, L. Reid et al. //Diabetes Care. — 2002. — Vol. 25. — P. 1607-1611.
14. Muller G. Differential interaction of glimepiride and glibenclamide with the beta-cell sulfonylurea receptor. I. Binding characteristics [Text]/ G. Muller// Biochim. Biophys. Acta. — 1994. — Vol. 1191. — P. 267-277.
15. Differential interaction of glimepiride and glibenclamide with the b-cellsulfonylurea receptor. II. Photoaffinity labeling ofa 65kDa protein by [3H] glimepiride [Text] / G. Muller, D. Hartz,, J. Punter et al. //Biochim. Biophys. Acta. —1994. — Vol. 1191. — P. 267-277.
16. Goldberg R.B. A dose-response study of glimepiride in patients with NIDDM who have previously received sulfonylurea agents. The Glimepiride Protocol № 201 Study Group [Text] / R.B. Goldberg, S.M. Holvey, J. Schneider // Diabetes Care. — 1996. — Vol. 19. — P. 849-856.
17. Glimepiride, a new once-daily sulfonylurea. A double-blind placebo-controlled study of NIDDM patients. Glimepiride Study Group [Text]/ J. Rosenstock, E. Samols, D.B. Muchmore et al. // Diabetes Care. — 1996. — Vol. 19. — P. 1194-1199.
18. Schade D.S. A placebo-controlled, randomized study of glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus for whom diet therapy is unsuccessfUl[Text] / D.S. Schade, L. Jovanovic, J. Schneider// J. Clin. Pharmacol. — 1998. — Vol. 38. — P. 636-641.
19. Сучасна пероральна aHmudia6emu4Ha тератя [Текст]: метод. рекомендацй'/Мтстерство охорони здоров'я Украти, Нацюнальна Академiя медичних наук Украти /Н.О. Кравчун, Ю.1. Караченцев, В.В. Полторак, М.Ю. Горшунська, О.В. Козаков, Т.П. Левченко. — Х., 2007. — 20 с.
20. Improved glycaemic control by addition of glimepiride to metformin monotherapy in type 2 diabetic patients [Text] / G. Charpentier, F. Fleury, M. Kabir et al. // Diabet. Med. — 2001. — Vol. 18. — P. 828-834.
21. Применение амарила в комплексной терапии сахарного диабета типа 2 с метаболическим синдромом [Текст]: метод. рекомендации / Министерство здравоохранения Украины, Академия медицинских наук Украины, Украинский центр научной медицинской информации и патентно лицензионной работы /Н.А. Кравчун, Т.П. Левченко, В.В. Полторак, О.В. Козаков. — X, 2004. — 20 с.
22. Garber A.J. Benefits of combination therapy of insulin and oral hypoglycemic agents [Text] / A.J. Garber // Arch. Intern. Med. — 2003. — Vol. 163. — P. 1781-1782.
23. Riddle M.C. Combined therapy with a sulfonylurea plus evening insulin: safe, reliable, and becoming routine [Text]/M.C. Riddle // Horm. Metab. Res. — 1996. — Vol. 28. — P. 430-433.
24. Kabadi M.U. Efficacy of sulfonylureas with insulin in type 2 diabetes meilitus [Text] / M.U. Kabadi, U.M. Kabadi // Ann. Pharmacother. — 2003. — Vol. 37. — P. 1572-1576.
25. Fritsche A. Glimepiride combined with morning insulin glargine, bedtime neutral protamine hagedorn insulin, or bedtime insulin glargine in patients with type 2 diabetes. A randomized, controlled trial [Text]/A. Fritsche, M.A. Schweitzer, H.U. Haling// Ann. Intern. Med. — 2003. — Vol. 38. — P. 952-959.
26. Muller G. The molecular mechanism of the insulin-mimetic/ sensitizing activity of the antidiabetic sulfonylurea drug amaryl [Text]/ G. Muller//Mol. Med. — 2000. — Vol. 6. — P. 907-933.
27. Acute effect of glimepiride on insulin-stimulated glucose metabolism in glucose-tolerant insulin-resistant offspring of patients with type 2 diabetes [Text] / D. Overkamp, A. Volk, E. Maerker et al. // Diabetes Care. — 2002. — Vol. 25. — P. 2065-2073.
28. Efficacy of glimepiride on insulin resistance, adipocytokines, and atherosclerosis [Text] / K. Koshiba, M. Nomuro, Y. Nakaya et al. // Journ. Med. Invest. — 2006. — Vol. 53. — P. 87-94.
29. Plasma adiponectin plays an important role in improving insulin resistance with glimepiride in elderly type 2 diabetic subjects [Text] / T. Tsunekawa, T. Hayashi, Y. Suzuki et al. // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 285-289.
30. Efficacy of glimepiride in Japanese type 2 diabetic subjects [Text]/ K. Inukai, M. Watanabe, Y. Nakashima et al. //Diabetes Res. Clin. Pract. — 2005a. — Vol. 68. — P. 250-257.
31. Sulfonylurea stimulates liverfructose-2, 6-biphospate formation in proportion to its hypoglycemic action [Text]/ K. Hatao, K Kaku, M. Mat-suda et al. //Diabetes Res. Clin. Pract. — 1985. — Vol. 1. — P. 49-53.
32. Effect of glimepiride (HOE 490) on insulin receptors of sceletal muscles from genetically diabetic KK-Ay mouse [Text] / Y. Takada, Y. Takata, M. Iwanishi et al. // Eur. J. Pharmacol. — 1996. — Vol. 308. — P. 205-210.
33. Muller G. Characterization of the molecular mode of action of the sulfonylurea, glimeperide, at adipocytes [Text] / G. Muller, K. Geisen //Horm. Metab. Res. — 1996. — Vol. 28. — P. 469-487.
34. Effect of glimepiride on insulin-stimulated glycogen synthesis in cultured human skeletal muscle cells: a comparison to glibenclamide [Text] / A. Haupt, C. Kausch, D. Dahl et al. // Diabetes Care. — 2002. — Vol. 25. — P. 2129-2132.
35. Campbell R.K. Glimepiride: role of a new sulfonylurea in the treatment of type 2 diabetes mellitus [Text]/ R.K. Campbell// Ann. Pharmacother. — 1998. — Vol. 32. — P. 1044-1052.
36. Coordinated regulation of esterification and lipolysis by palmitate, H2O2 and the anti-diabetic sulfonylurea drug, glimepiride, in rat adipocytes [Text]/ G. Muller, S. Wied, J. Straub et al. //Eur. J. Pharmacol. — 2008. — Vol. 597. — P. 6-18.
37. Glimepiride as insulin sensitizer: increased liver and muscle responses to insulin [Text] / R.C.T. Mori, S.M. Hirabara, A.E. Hirata et al. //Diabetes, Obesity and Metabolism. — 2008. — Vol. 1111. — P. 1463-1326.
38. Glimepiride reduces mononuclear activation of the redox-sensitive transcription nuclear factor-kappaB[Text]/S. Schiekofer, G. Rudofsky Jr., M. Andrassy et al. // Diabetes Obes. Metab. — 2003. — Vol. 5. — P. 251-261.
39. NF-kB, MEF-2A, MEF-2D and HIF1a involvement on insulin and contraction-induced regulation of GLUT4 gene expression in soleus muscle [Text]/ J.L.T. Silva, G. Giannocco, D.T. Furuya et al. // Moll. Cell. Endocrynol. — 2005. — Vol. 240. — P. 82-93.
40. Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase [Text] / T. Yamauchi, J. Kamon, Y. Monokoshi et al. // Nat. Med. — 2002. — Vol. 8. — P. 1288-1295.
41. A phosphatidylinositol 3-kinase/Akt/mTOR pathway mediates and PTEN antagonizes tumor necrosis factor inhibition of insulin signaling through insulin receptor substrate-1 [Text] / O.N. Ozes, H. Akca, L.D. Mayo et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. — 2001. — Vol. 98. — P. 4660-4645.
42. Tumour necrosis factor-alpha regulates expression of CCAAT-enhancer-bindingproteins (C/EBPs) alpha and beta and determines the occupation of the C/EBP site in the promoter of the insulin-responsive glucose-transporter gene in 3T3-L1 adipocytes [Text] / R. Jain, S. Police, K. Phelps et al. // Biochem. J. — 1999. — Vol. 338. — P. 737-743.
43. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: adipocyte-derived receptor gamma agonistic activity [Text] / N. Ouchi, S. Kihara, Y. Arita et al. // Biochem. J. — 1999. — Vol. 100. — P. 2473-2476.
44. Comparison of the effects of glimepiride and glibenclamide on adipose tissue tumour necrosis factor-alpha mRNA expression and cellularity [Text]/ Y. Mori, H. Komiya, N. Kurokawa et al. // Diabetes Obes. Metab. — 2004. — Vol. 6. — P. 28-34.
45. Sulfonylurea agents exhibit peroxisome proliferators-activated receptor gamma agonistic activity [Text] / S. Fukuen, M. Iwaki, A. Yasui et al. // J. Biol. Chem. — 2005. — Vol. 280. — P. 23653-23659.
46. Glimepiride enhances intrinsic peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activity in 3T3-L1 adipocytes [Text] / K. Inukai, M. Watanabe, Y. Nakashima et al. //Biochem. Byophys. Res. Commun. — 2005b. — Vol. 328. — P. 484-490.
47. Davis S.N. The role of glimepiride in the effective management of type 2 diabetes [Text] / S.N. Davis // J. Diabetes Complications. — 2004. — Vol. 18. — P. 367-376.
48. Long-term treatment of type 2 diabetes mellitus with glimepiride is weight neutral: a meta-analysis [Text] / C. Bugos, M. Austin, T. Atherton et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. —
2000. — Vol. 50, Suppl. 1. — S. 47.
49. Efficacy and tolerability of glimepiride in daily practice: a non-interventional observational cohort study [Text] / G. Scholz,, K. Schneider, W. Knirsch et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. —
2001. — Vol. 21. — P. 597-604.
50. Change in patients' body weight after 12 months of treatment with glimepiride or glibenclamide in type 2 diabetes: a multicentre retrospective cohort study [Text] / S. Martin, H. Kolb, J. Beuth et al. // Diabetologia. — 2003. — Vol. 46. — P. 1611-1617.
51. Umpierrez G. Glimepiride versus pioglitazone combination therapy in subjects with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: results of a randomized clinical trial [Text] / G. Umpierrez,, M. Issa, A. Vlajnic // Curr. Med. Res. Opin. — 2006. — Vol. 22. — P. 751-759.
52. Effects of glimepiride on HbA(1c) and body weight in type 2 diabetes: results of a 1.5-year follow-up study [Text] / R. Weitgasser, M. Lechleitner, A. Luger et al. //Diabetes Res. Clin. Pract. — 2003. — Vol. 61. — P. 13-19.
53. Adiponectin, an adipocyte-derived plasma protein, inhibits endothelial NF-kappaB signaling through a cAMP-dependentpathway [Text]/ N. Ouchi, S. Kihara, Y. Arita et al. // Circulation. — 2000. — Vol. 102. — P. 1296-1301.
54. Adiponectin, a new member of the family of soluble defense collagens, negatively regulates the growth of myelomonocytic progenitors and the functions of macrophages [Text] / N. Yokota, K.. Oritani, I. Takahashi et al. // Blood. — 2000. — Vol. 96. — P. 1723-1732.
55. Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages [Text] / N. Ouchi, S. Kihara, Y. Arita et al. // Circulation. — 2001. — Vol. 103. — P. 1057-1063.
56. Metabolic variations with oral antidiabetic drugs in patients with type 2 diabetes: comparison between glimepiride and metformin [Text]/ G. Deroza, I. Franzetti, G. Gadaleta et al. //Diabetes Nutr. Metab. — 2004. — Vol. 17. — P. 143-150.
57. Glimepiride induces nitric oxide production in human coronary artery endothelial cells via a PI3-kinase-Act dependent pathway [Text] / H. Ueba, M. Kuroki, S. Hashimoto et al. // Atherosclerosis. — 2005. — Vol. 183. — P. 35-39.
58. The change of atherogenic index of plasma (AIP) level in type 2 diabetic pedigrees and the response of AIP to Acarbose or Glimepiride in therapy of type 2 diabetes mellitus [Text]/ B. Yang, H. Tian, Y. Ren et al. // Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi 22 (English Abstract). — 2005. — P. 560-564.
59. Treatment of endothelial dysfunction with glimepiride + metformin in patients with type 2 diabetes mellitus: evaluation with position emission tomography [Text] / A. Alexanderson, G. Alexanderson, C. Sierra et al. // Diabetologia (Abstracts of the 43rd EASD Annual Meeting, Netherlands). — 2007. — Vol. 50. — Abstract. 1177. — S. 483.
60. Centers for Disease Control and Prevention; American Heart Association: Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice. A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association [Text] / T.A. Pearson, G.A. Mensah, R.W. Alexanderson et al. // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 499-511.
61. Glimeperide enhaces intrinsic peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activity in 3T3-L1 adipocytes [Text] / K. Yunukai, M. Watanabe, Y. Nakashima et al. // Biochem. Byophys. Res. Commun. — 2005. — Vol. 328. — P. 484-490.
62. Adiponectin is associated with vascular function independent of insulin sensitivity [Text] / J.M. Fernandez-Real, A. Castro, G. Vasques et al. // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27, № 3. — P. 739-745.
63. Шустов С.Б. Влияние Амарила® на углеводный, липид-ный обмен и гемодинамику у больных сахарным диабетом 2-го типа [Текст]/ С.Б. Шустов, Б.В. Ромашевский, А.Г. Лысенко // Сахарный диабет. — 2001. — № 4. — С. 42-45.
64. Antiagregattory activity of hypoglycaemic sulphonylureas [Text] / D. Siluk, R. Kaliszan, P. Haber et al. // Diabetologia. — 2002. — Vol. 45, P. 1034-1037.
65. Prophylactic effect of the sulphonylurea, glimepiride, on atherosclerosis [Text]/ S. Shakuto, Y. Sato, K. Oshima et al. //Diabetologia (Abstracts of the 38th Annual Meeting of the EASD, Hungary). — 2002. — Vol. 45, suppl. 2. — Abstract 853. — P. A275.
66. Pogatsa G. et al. // Diabetes. — 2001. — Vol. 50. — Suppl. 1: A128. — Abstract 513P.
67. Sanofi-Aventis Canada, Inc. Product Monograph (Amaryl, glimepiride). — 2009.
68. Holstein A. Lower incidence of severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamide [Text]/A. Holstein, A. Plaschke, E.H. Egberts et al. // Diabetes Metab. Res. Rev. — 2001. — Vol. 17. — P. 467-473.
69. The effects of acute exercise on metabolic control in type 2 diabetic patients treated with glimepiride or glibenclamide [Text] / M. Massi-Benedetti, M. Herz,, C. Pfeiffer et al. // Horm. Metab. Res. — 1996. — Vol. 28. — P. 451-455.
70. Scientific monograph Amaryl® 3rd revised edition [Text] / A. Diedenhofen, B. Rosenkranz,, R. Robkamp et al. // Aventis Pharma. — 2000. — P. 1-114.
71. Sulfonylureas and ischemic preconditioning; a doubleblind, placebo-controlled evaluation of glimeperide and
glibenclamide [Text] / H. Klepzing, G. Kober, C. Matter et al. // Eur. Heart J. — 1999. — Vol. 20. — P. 439.
72. Александров А.А. Сахароснижающая терапия и сердце: бремя доказательств [Текст]/А.А. Александров // Consilium Medicum. — 2002. — Т. 4, № 10. — С. 551-554.
73. Caulfield M. Cardiovascular safety of oral antidiabetic agents: the insulin secretagogues [Text]/M. Caulfield, K. O'Brien et al. // Clin. Diabetes. — 2002. — Vol. 20. — P. 81-84.
74. Lee T.M. Impairment of myocardial protection in type 2 diabetic patients [Text] / T.M. Lee, T.F. Chou et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — Vol. 88. — P. 531-537.
75. Полторак В.В. Блокада К-АТФ-каналiв препаратами сульфонысечовини та кардюваскулярна безпека у хворих на цукровий дiабет 2 типу [Текст] / В.В. Полторак, Н.1. Горбенко, М.Ю. Горшунська // Украшський медичний часопис. — 2002. — № 6(32). — С. 65-78.
76. Ferdinand P. Interaction of cardiovascular risk factors with myocardial ischemia/reperfusion injury, preconditioning, and postconditioning [Text] / P. Ferdinand, R. Schulz,, G.F. Baxter et al. //Pharmacol. Rev. — 2007. — Vol. 59. — P. 418-458.
77. Contribution of both sarcolemmal K-ATPand mitochondrial K-ATP channels to infarct size limitation by K-ATP channels openers: differences from preconditioning in the role of sarcolemmal K-ATP channels [Text]/ M. Tann et al. // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. — 2001. — Vol. 364. — P. 226-232.
78. All-cause mortality in diabetic patients treated with combination of sulfonylureas and biguanides [Text]/E. Mannucci, M. Monami, G. Masotti et al. // Diabetes Metab. Res. Rev. — 2004. — Vol. 20. — P. 44-47.
79. Kabadi U.M. Cost-effective management of hyperglycemia in patient with type 2 diabetes using oral agents [Text] / U.M. Kabadi//Managed Care. — 2004. — Vol. 6. — P. 48-59.
80. Meredith P. Bioequivalence and other unresolved issues in generic drug substitution [Text] / P. Meredith // Clinical Therapeutic. — 2003. — Vol. 25, № 11. — P. 2875-2890.
81. Bioequivalence assessment of the two brands of glimeperide tablets [Text] / D. Jovanovic, D. Stojsic, M. Zlatkovic et al. // Vojnosanit Pregl. — 2006. — Vol. 63, № 12. — P. 1015-1020.
82. Attorrese G. Quality and behavior of glimeperide generics versus amaryl under stressed conditions [Text] / G. Attorrese, M. Massi-Benedetti // Diabetes Technology & Therapeutics. — 2007. — Vol. 9, № 3. — P. 287-296.
83. Рудык Ю.С. Терапевтическая эквивалентность лекарственных средств и возможные источники ошибок [Текст] / Ю.С. Рудык // Здоров'я Украши. — 2007. — № 12(1). — С. 71-73.
84. Brand and generic medications: are they interchangeable? [Text]/ A.S. Al-Jazairi, S. Bihareth, I.S. Eqtefan et al. // Ann. Saudi Med. — 2008. — Vol. 28, № 1. — P. 33-41.
85. Полторак В.В. Критерии замены оригинальных лекарственных средств генериками [Текст] / В.В. Полторак, В.В. Липсон, Л.Е. Никишина // Проблеми ендокринног патологи. — 2008. — № 3. — С. 83-96.
Получено 01.08.11 □
КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГИПОГЛИКЕМИИ КАК ФАКТОРА РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2-го ТИПА
Резюме. В статье дан обзор основных положений, касающихся явлений гипогликемии у больных сахарным диабетом 2-го типа. Приведены определение и классификация гипогликемий согласно критериям Американской диабетической ассоциации, European Agency for Evaluation of Medicinal Products, Канадской диабетической ассоциации и других международных организаций. Показана распространенность гипогликемий у больных сахарным диабетом 2-го типа по данным крупных международных исследований. Рассмотрены факторы, способствующие развитию гипогликемий, клиническая картина. Дана подробная характеристика такого явления, как нарушение чувствительности к гипогликемиям. Проанализированы аспекты влияния гипогликемии на качество жизни и достижение целевых параметров гли-кемического контроля.
Ключевые слова: сахарный диабет, гипогликемия, глюкоза плазмы.
Клиническая диабетология
/Clinical Diabetology/
ПАНЬКИВ В.И.
Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев
Введение
Для уменьшения риска диабетических сосудистых осложнений очень важно соблюдение строгого глике-мического контроля, однако многочисленные барьеры затрудняют его достижение. Гипогликемия признана главным ограничением в достижении хорошего контроля при сахарном диабете (СД) 1-го типа, но в то же время со стороны врачей считается незначительной проблемой при коррекции гипергликемии у больных СД 2-го типа. Поэтому необходима достоверная информация о распространенности гипогликемических явлений, поскольку отрицательное влияние скрытых гипогликемий вследствие приема пероральных сахаро-снижающих препаратов и инсулина у таких пациентов недооценивается.
Определение
Гипогликемия (от греч. hypo — ниже, glukus — сладкий, haima — кровь) — снижение содержания глюкозы в крови. Естественно, что при СД врачи сталкиваются в основном с ятрогенными гипогликемиями. Как заметил американский эндокринолог М.Т. Мак-Дермотт, гипогликемия является «профессиональной вредностью» лечения СД. Эта проблема появилась в 1922 г. с момента первого применения инсулина (Fletcher A.A., Campbell W.R., 1922). В течение многих лет клинический синдром гипогликемии документируется триадой А. Whipple, предложенной в 1938 году: характерные симптомы, низкий уровень глюкозы в плазме, исчезновение симптомов после нормализации уровня глюко-
зы. Но единого определения гипогликемии, так же как и единого уровня глюкозы плазмы, соответствующего гипогликемии, не существует. С одной стороны, оптимальное определение гипогликемии должно быть применимо для принятия клинических решений как пациентами с СД, так и медицинскими работниками, а также для клинических исследований сахароснижающих препаратов, приборов для измерения глюкозы и выработки стратегий управления СД. С другой стороны, определение гипогликемии должно быть: 1) свободно от ошибок измерения; 2) клинически значимо; 3) применимо ко всем лицам с СД; 4) применимо к любому времени суток; 5) возможно широкодоступными методами; 6) сообщаемо в стандартизованном виде (Майоров А.Ю., Мельникова О.Г., 2010).
Регистрация гипогликемических состояний. Частота гипогликемий у больных сахарным диабетом 2-го типа
Как минимум эпизод гипогликемии должен быть зарегистрирован в каждой из трех категорий: тяжелая гипогликемия, документированная симптоматическая гипогликемия, бессимптомная гипогликемия. Поскольку тяжелые гипогликемии относительно редки, для большинства сообщенных эпизодов необходимо соответствующее подтверждение путем измерения уровня глюкозы. Такие критерии используются для исследований новых препаратов и разработки стратегий лечения. Но в этом случае мы можем столкнуться с недооценкой
частоты гипогликемий. Поэтому было бы полезно регистрировать и вероятные симптоматические гипогликемии, и относительные гипогликемии, хотя их и не следует использовать для статистических расчетов. В настоящее время нет стандартизованного соглашения о сообщении частоты гипогликемий. Рабочая группа по гипоглике-миям Американской диабетической ассоциации (ADA) рекомендует регистрировать как пропорцию (процент) больных, имевших эпизоды гипогликемии, так и частоту эпизодов (например, количество эпизодов на 100 паци-енто-лет) для каждой из категорий гипогликемии.
Часто гипогликемии встречаются в ночное время (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: Hypoglycemia in the Diabetes Control and Complications Trial // Diabetes. — 1997. — Vol. 46). Эпизоды ночных гипогликемий колеблются в интервале от бессимптомных до тяжелых и даже потенциально опасных для жизни. К тому же бессимптомные ночные гипогликемии вызывают постепенное нарушение контррегуляции и распознавания гипогликемий (Veneman T., Mitrakou A., Mokan M. et al. Induction of hypoglycemia unawareness by asymptomatic nocturnal hypoglycemia // Diabetes. — 1993. — Vol. 42).
Следовательно, необходимо отдельно учитывать ночные и дневные эпизоды гипогликемий. Также надо отметить, что, если пациенты с высоким риском гипогликемий исключаются из исследования, это может повлиять на анализируемую частоту гипогликемий.
В исследовании UKPDS примерно 3 % больных испытывают тяжелые гипогликемии и 40 % — гипогликемии любой тяжести (U.K. Prospective Diabetes Study Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. — 1998. — Vol. 352).
От 15 до 21 % больных, принимавших препараты сульфонилмочевины, сообщили о каких-либо эпизодах гипогликемии в течение 10 лет по сравнению с 8 % больных, лечившихся метформином (U.K. Prospective Diabetes Study Group: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. — 1998. — Vol. 352). При этом доля больных, у которых возникали эпизоды тяжелых гипогликемий, была значительно выше в группе интенсивного лечения, особенно среди получающих инсулинотерапию. Частота гипогликемий при СД 2-го типа также прогрессивно возрастает с увеличением длительности заболевания. Например, исследовательская группа по гипогликемии в Великобритании сравнила пациентов с СД 2-го типа, получающих инсулинотерапию менее двух лет и более пяти лет. Было обнаружено, что распространенность тяжелой гипогликемии составляет 7 и 25 %, а частота — 10 и 70 эпизодов на 100 пациенто-лет соответственно. Со-
ответствующие значения и для легких гипогликемий — 51 и 64 % и 410 и 1200 эпизодов на 100 пациенто-лет.
Считается, что при использовании препаратов сульфонилмочевины у больных СД 2-го типа 10 % зарегистрированных смертельных исходов обусловлены гипо-гликемическими эпизодами различной степени тяжести (Cryer P.E., 2007).
По мнению C. Nordin (2010), гипогликемические эпизоды являются доказанным фактором риска развития острых сердечно-сосудистых осложнений, что свидетельствует о необходимости компенсации гликемии без гипогликемических эпизодов для снижения рисков сердечно-сосудистой летальности.
В исследовании E. Marrett и соавт. (США, 2007), посвященном оценке выраженности и частоте зафиксированных гипогликемий, у 1984 больных СД 2-го типа (средний возраст — 58 лет, длительность СД — 7 лет, показатель HbA1c — < 7,0 %), 50 % из которых принимали препараты сульфонилмочевины, эпизоды гипогликемии отмечались у 63 % пациентов (46 % — легкая, 37 % — средняя, 13 % — тяжелая и 45 % — очень тяжелая степень). Такие симптомы сочетались с ухудшением показателей качества жизни больных.
Причины гипогликемии и провоцирующие факторы
Основной причиной гипогликемии является избыток инсулина в организме по отношению к поступлению углеводов извне (с пищей) или из эндогенных источников (продукция глюкозы печенью), а также при ускоренной утилизации углеводов (мышечная работа).
Провоцирующие факторы гипогликемии:
1) непосредственно связанные с медикаментозной сахароснижающей терапией:
— передозировка инсулина, препаратов сульфонилмочевины или глинидов: ошибка больного (ошибка в наборе дозы, слишком высокие дозы, отсутствие самоконтроля и обучения), неисправность инсулиновой шприц-ручки или глюкометра, намеренная передозировка; ошибка врача (слишком низкий целевой уровень гликемии, слишком высокие дозы);
— изменение фармакокинетики инсулина или перо-ральных препаратов: смена препарата, почечная и печеночная недостаточность, высокий титр антител к инсулину, неправильная техника инъекций (внутримышечное введение, неправильная ротация мест инъекций, массаж места инъекции), лекарственные взаимодействия препаратов;
2) связанные с питанием:
— пропуск приема пищи или недостаточное количество углеводов;
— прием алкоголя;
— ограничение питания для снижения массы тела (без соответствующего уменьшения дозы сахароснижа-ющих препаратов);
— замедление опорожнения желудка (при автономной нейропатии);
— рвота, синдром мальабсорбции;
3) повышение чувствительности к инсулину: длительная физическая нагрузка, ранний послеродовой период;
4) беременность (первый триместр) и кормление грудью (Старостина Е.Г., 2003).
Группы высокого риска гипогликемии:
— пожилые (особенно на инсулинотерапии или гли-бенкламиде);
— больные с длительным течением СД;
— больные с отсутствием распознавания гипогликемии;
— больные с сердечно-сосудистыми заболеваниями;
— пациенты со сниженной функцией почек и печени;
— пациенты, получающие бета-блокаторы;
— пациенты с гликемическим контролем, близким к нормальным значениям.
Классификация
Рабочая группа по гипогликемии ADA включает все эпизоды низкого уровня глюкозы, которые могут принести потенциальный вред организму не только с точки зрения прямого воздействия, но и приводящего к нарушению контррегуляции и нарушению чувствительности к гипо-гликемиям (ADA, Standards of Medical Care in Diabetes — 2011 // Diabetes Care. — 2011. — Vol. 34, Suppl. 1).
В дополнение к этому система контррегуляции запускается у здоровых людей при уровне глюкозы плазмы 3,6—3,9 ммоль/л. В связи с этим ADA различает следующие виды гипогликемий и дает им определение (Defining and reporting hypoglycemia in diabetes. A report from the American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia // Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28):
1) тяжелая гипогликемия:
— событие, требующее помощи посторонних лиц для введения углеводов, глюкагона или других действий;
— может привести к коме;
— измерение глюкозы плазмы может быть доступно/ недоступно;
— неврологическое восстановление связано с повышением уровня глюкозы до нормального;
2) подтвержденная симптоматическая гипогликемия:
— типичные симптомы гипогликемии;
— измеренная глюкоза плазмы < 3,9 ммоль/л;
3) бессимптомная гипогликемия:
— измеренная глюкоза плазмы < 3,9 ммоль/л;
— нет симптомов гипогликемии;
4) вероятная симптоматическая гипогликемия:
— симптомы гипогликемии;
— нет измерения глюкозы плазмы (многие пациенты лечат симптомы углеводами без измерения глюкозы плазмы);
— предположительно симптомы гипогликемии вызваны уровнем глюкозы плазмы < 3,9 ммоль/л;
5) относительная гипогликемия:
— симптомы гипогликемии;
— измеренная глюкоза плазмы > 3,9 ммоль/л.
Хорошо известно, что некоторые пациенты с постоянным неудовлетворительным гликемическим контролем испытывают симптомы гипогликемии при уровне глюкозы плазмы > 3,9 ммоль/л. Эти симптомы вызывают дистресс и ограничивают достижение оптимального гликемического контроля.
European Agency for Evaluation of Medicinal Products различает следующие виды гипогликемий (http://www. emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/108000en.pdf):
1) большие гипогликемические эпизоды:
— симптоматические эпизоды, требующие посторонней помощи вследствие нарушения сознания или поведения, с уровнем глюкозы крови < 3,0 ммоль/л;
— восстановление после введения глюкозы или глю-кагона;
2) малые гипогликемические эпизоды:
— симптоматические/бессимптомные с уровнем глюкозы крови < 3,0 ммоль/л;
— нет необходимости в посторонней помощи;
3) предполагаемые гипогликемические эпизоды:
— в случаях невозможности определения глюкозы крови.
Канадская диабетическая ассоциация включает в определение гипогликемии следующее (Canadian Diabetes Association 2008. Clinical practice guidelines for the preventional management of diabetes in Canada // Canadian Journal of Diabetes. — 2008. — Vol. 32, Suppl. 1):
— развитие автономных или нейрогликопенических симптомов;
— уровень глюкозы плазмы < 4,0 ммоль/л у больных, получающих инсулин или секретагоги;
— симптомы проходят после введения углеводов.
В «Алгоритмах специализированной помощи больным сахарным диабетом», которые являются национальными стандартами диагностики и лечения СД в Российской Федерации, написано, что «гипогликемия — снижение глюкозы плазмы до < 2,8 ммоль/л, сопровождающееся определенной клинической симптоматикой, или до < 2,2 ммоль/л, независимо от наличия симптоматики» (Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — М., 2009). Также в российских стандартах различают легкую гипогликемию, при которой не требуется помощь другого лица, и тяжелую, при которой потребовалась помощь другого
лица (с потерей сознания или без нее). При этом отмечается, что мероприятия по купированию гипогликемии у больных СД при проведении медикаментозной сахароснижающей терапии следует начинать при уровне глюкозы плазмы 3,3—3,9 ммоль/л.
В клинических протоколах по оказанию помощи больным сахарным диабетом, утвержденных МЗ Украины приказом № 356 от 22.05.2009 г., приведена классификация гипогликемий по степени тяжести:
— легкая (1-я ст.): диагностируется у больных без потери сознания, не требует посторонней помощи и устраняется самостоятельно приемом сахара, сладостей;
— умеренная (2-я ст.): больной не может устранить гипогликемию самостоятельно, требует посторонней помощи, но лечение с помощью приема внутрь сахара является успешным;
— тяжелая (3-я ст.): больной в полусознании или в коме, требует помощи других лиц, парентеральной терапии;
— бессимптомная, «биохимическая гипогликемия».
Патофизиологические аспекты гипогликемии
Человеческий мозг использует глюкозу прежде всего в качестве источника энергии. При нормальных условиях мозг не в состоянии синтезировать или создавать запасы глюкозы, поэтому очень чувствителен к нехватке глюкозы и соответственно реагирует с вовлечением нескольких физиологических механизмов.
Поскольку мозг использует глюкозу как основной источник энергии, он очень чувствителен к ее недостатку. Когда возникает гипогликемия, чтобы избежать повреждения жизненно важных органов и структур, в работу вступает система контррегуляции, которая позволяет повысить уровень глюкозы даже без поступления ее извне за счет собственных запасов (продукция глюкозы печенью). Первый ответ на снижение глюкозы крови — подавление секреции инсулина и продукция контррегуляторных гормонов. Снижение секреции инсулина начинается при уровне глюкозы в пределах нормального уровня, в среднем ниже 4,5 ммоль/л. Глюкагон и адреналин являются основными гормонами обратной регуляции. Повышение их секреции начинается при уровне глюкозы 3,6—3,9 ммоль/л.
Другими гормонами, реагирующими на гипогли-кемический стресс, являются норадреналин, кортизол и гормон роста, но их действие замедленное. Метаболические эффекты глюкагона и адреналина — немедленные: стимуляция гликогенолиза в печени и позднее глюконеогенеза приводит в результате к повышенной продукции глюкозы печенью. Глюкагон, по-видимому, является наиболее важным гормоном обратной регуляции во время острой гипогликемии. Если секреция глюкагона не нарушается, то симптомы гипоглике-
мии ликвидируются быстро. Если секреция глюкагона снижена или отсутствует, то катехоламины являются основными гормонами обратной регуляции с немедленным эффектом.
Реакция здорового организма на снижение уровня гликемии (Шестакова М.В., 2010):
— гликемия ниже 4,5 ммоль/л — снижение секреции инсулина;
— гликемия ниже 3,6 ммоль/л — повышение секреции глюкагона, адреналина, СТГ;
— гликемия ниже 3,0 ммоль/л — повышение секреции кортизола; симптомы: беспокойство, бледность, сердцебиение, тремор, потливость;
— гликемия ниже 2,6 ммоль/л — когнитивная дисфункция: слабость, головная боль, сонливость, амнезия, атаксия, спутанность сознания, изменения личности, судороги, в тяжелых случаях кома.
МРТ-признаки гипогликемии (Fujioka M. et al. // Stroke. — 1997. — Vol.28): диффузный отек мозга в остром периоде (в течение одной недели); диффузная атрофия мозга в отдаленном периоде (в течение 2—12 месяцев после гипогликемии).
Клиническая картина
Развитию гипогликемической комы предшествуют следующие клинические стадии гипогликемии. Первая стадия патогенетически обусловлена гипоксией клеток высших отделов центральной нервной системы, преимущественно коры головного мозга. При этом клинические признаки весьма многообразны. Они характеризуются возбуждением или подавленностью, чувством беспокойства, изменением настроения, головной болью. При объективном обследовании можно отметить влажность кожных покровов, тахикардию. К сожалению, не все больные при этом испытывают чувство голода, в связи с чем не расценивают свое состояние как проявление гипогликемической реакции.
Патогенетическую основу второй стадии гипогликемии составляет поражение субкортикально-диэнце-фальной области. Клиническая симптоматика характеризуется неадекватным поведением, манерностью, двигательным возбуждением, тремором, обильной потливостью, гиперемией лица, выраженной тахикардией и артериальной гипертензией.
Третья стадия развития гипогликемии обусловлена нарушением функциональной активности среднего мозга и характеризуется резким повышением тонуса мышц, развитием тонико-клонических судорог, напоминающих эпилептический припадок, появлением симптомов Бабинского, расширением зрачков. Сохраняются выраженная влажность кожных покровов, тахикардия и повышенное артериальное давление.
Четвертая стадия связана с нарушением функций, регулируемых верхними отделами продолговатого моз-
га (собственно гипогликемическая кома). Клиническая симптоматика гипогликемической комы: отсутствие сознания; сухожильные и периостальные рефлексы повышены; тонус глазных яблок тоже повышен, зрачки расширены; кожные покровы влажные, температура тела нормальная или слегка повышена; дыхание обычное, запах ацетона, как правило, отсутствует; тоны сердца могут быть усилены, пульс учащен, артериальное давление повышенное или нормальное.
Пятая стадия патогенетически связана с нарастающим гипергидрозом и вовлечением в процесс регулирующих функций нижней части продолговатого мозга. Клиническая картина отражает прогрессирование коматозного состояния. При этом наблюдается арефлек-сия, тонус мышц снижается, прекращается обильное потоотделение, может быть нарушение дыхания центрального генеза, артериальное давление снижается, нарушается ритм сердца.
Следует подчеркнуть, что нередко наблюдаются и атипичные гипогликемические состояния, патогенетической основой которых является поражение лимбико-ретикулярной области. В таких случаях клинические признаки гипогликемии характеризуются тошнотой, рвотой, брадикардией, а нарушения психики проявляются эйфорией.
Опасным для жизни состоянием, сопровождающим гипогликемию, является отек мозга. Развитие отека мозга обусловлено несколькими факторами: поздней диагностикой, ошибочным введением инсулина или передозировкой гипертонического (40%) раствора глюкозы. Клинические проявления отека мозга — менинге-альные симптомы, рвота, повышение температуры тела, нарушения дыхания и ритма сердца.
Последствия гипогликемических состояний можно разделить на ближайшие и отдаленные. Первые развиваются через несколько часов после гипогликемической реакции. К ним относятся гемипарезы и гемиплегии, афазия, инфаркт миокарда и нарушения мозгового кровообращения. Отдаленные последствия развиваются через несколько дней, недель или месяцев после гипогликемического состояния. Они проявляются энцефалопатией, прогрессирующей при повторяющихся гипогликемических реакциях, эпилепсией, паркинсонизмом. Особую опасность в плане неблагоприятных последствий имеет гипогликеми-ческое состояние на фоне алкогольного опьянения.
Таким образом, симптомы гипогликемии не специфичны. Чем быстрее снижается уровень глюкозы, тем больше выраженность проявлений гипогликемии. Начало когнитивных, физиологических и симптоматических изменений может встречаться как в пределах порогового уровня гликемии, определенного для здоровых лиц, так и при высоком уровне глюкозы у длительно декомпенсированных больных. Все симптомы условно можно разделить на три группы:
1) автономные (активация автономной нервной системы): дрожь, потливость, учащенное сердцебиение, мидриаз, бледность кожи, чувство голода, беспокойство, тошнота, парестезии. Часть из них является адренер-гическими, часть — холинергическими;
2) нейрогликопенические (недостаточное снабжение головного мозга глюкозой): слабость, нарушение концентрации, головокружение, головная боль, затрудненная речь, нарушение координации, нарушение зрения, ощущение тепла, нарушение поведения, эмоциональная лабильность. При тяжелой гипогликемии возникают судороги, спутанность сознания, кома.
Следует помнить, что симптомы гипогликемии очень индивидуальны. Даже у одного и того же человека в разных ситуациях симптомы могут быть различными и возникать в разной последовательности. На них влияют различные факторы, такие как прием алкоголя и лекарственных препаратов, сон, психологическое состояние человека и другие.
Нейрогликопенические последствия гипогликемии:
— гемипарез;
— атаксия;
— эпилепсия;
— психозы;
— когнитивная дисфункция.
Гипогликемия — потенциально опасное состояние, особенно у пожилых людей. Мощная стимуляция автономной нервной системы, которая происходит при снижении гликемии ниже нормальных цифр, а также высвобождение большого количества катехоламинов оказывают значительный гемодинамический эффект и увеличивают вязкость крови, потенцируя гемостаз и коагуляцию. Эти процессы могут приводить к изменениям регионарного кровотока и провоцировать ми-окардиальную или церебральную ишемию, вызывая инфаркт миокарда, сердечную недостаточность или инсульт. К сожалению, как и в случае с фатальными событиями, весьма трудно продемонстрировать связь между тяжелой гипогликемией и серьезными сосудистыми событиями, и клинические доказательства последствий гипогликемий главным образом имеют случайный характер. Высвобождение катехоламинов в ответ на гипогликемию провоцирует снижение уровня калия плазмы, что отражается на изменениях ЭКГ, включая удлинение интервала QT, и процессы реполяризации миокарда, что у предрасположенных пациентов может приводить к возникновению аритмий.
Регионарный церебральный кровоток также изменяется во время острой гипогликемии, причем наблюдается увеличение притока крови к фронтальной коре, что увеличивает доставку доступной на данный момент глюкозы к наиболее уязвимой части мозга. У людей, страдающих от частых и тяжелых гипогликемий, а также при синдроме нарушения чувствительности к гипо-
гликемиям, эти изменения в церебральном кровотоке становятся постоянными и наблюдаются на фоне нормальных значений глюкозы крови.
Хотя описанное выше относится к адаптивному ответу на повторяющиеся нейроглюкопении, такие постоянные изменения могут нарушать ауторегуляцию мозгового кровотока и приводить к возникновению участков ишемии мозга, особенно у людей с цереброваскулярной патологией. Это увеличивает риск инсультов во время гипогликемий или любых других гемодинамических стрессов, воздействующих на церебральный кровоток. Транзиторные ишемические атаки и гемиплегии — частые признаки гипогликемии, особенно у пожилых пациентов.
Главным неврологическим последствием тяжелой гипогликемии является кома, которая может осложниться судорожными припадками, приводящими к переломам, повреждению мягких тканей и черепно-мозговым травмам. При регистрации ЭЭГ во время гипогликемии наблюдаются характерные эпилептифор-мные изменения, в основном в передней части мозга. Эти изменения могут сохраняться на протяжении нескольких дней после тяжелой гипогликемии, а иногда становятся постоянными, особенно у людей, испытывающих рецидивирующие тяжелые события. Это нужно учитывать при исключении идиопатической эпилепсии у больных сахарным диабетом.
Фокальные неврологические нарушения редко сохраняются после острых гипогликемий, однако транзиторный неврологический дефицит можно установить с помощью современных методик нейро-визуализации. Структурные изменения у выживших после продолжительной и тяжелой нейроглюкопении включают атрофию коры и гиппокампа, а также расширение желудочков. У таких пациентов наблюдаются признаки тяжелого нарушения когнитивных функций. Повышение уровня сывороточных маркеров повреждения мозга (нейронспецифическая энолаза и протеин S-100) на протяжении 14—28 ч после начала гипогликемической комы обычно свидетельствует о плохом прогнозе.
Гипогликемия ухудшает большинство когнитивных функций, особенно требующих комплексных мыслительных процессов и одновременного решения нескольких задач; точность часто остается сохранной в ущерб скорости. Восстановление когнитивных функций после наступления нормогликемии происходит не сразу и может длиться до 75 минут, на время восстановления влияет состояние чувствительности к гипогликемиям. Долгосрочные последствия повторяющихся тяжелых гипогликемий менее ясны. Тяжелые гипогликемии с судорожными припадками ассоциируются с нарушениями интеллекта, мозг пожилых пациентов с диабетом гораздо более чувствителен к воздействию гипогли-
кемий. Имеются данные о том, что повторные эпизоды тяжелых гипогликемий могут оказывать серьезный неблагоприятный эффект на когнитивные функции и даже провоцируют развитие деменции. Кроме того, гипогликемии являются причиной падений пожилых пациентов, многие из которых страдают остеопорозом, что увеличивает риск серьезных повреждений, особенно переломов костей.
Влияние гипогликемических реакций на качество жизни
Факт связи СД и внезапной смерти подтвержден в различных исследованиях, позволяющих сделать заключение, что СД является независимым фактором риска внезапной смерти и причиной пролонгации интервала QT (Pearson E.C., Woolsey R.L., 2005). С другой стороны, при СД значимо повышается риск кардиоми-опатий, в патогенезе которых имеют значение митохон-дриальная дисфункция, активация оксидации жирных кислот и другие патологические процессы, активность которых зависит от активности клеточного метаболизма и нарушений утилизации глюкозы, сопутствующих гипогликемическим эпизодам. Следствием кардиоми-опатии является развитие нарушений сократительной способности миокарда, усугубляющейся в условиях метаболических нарушений и дефицита макроэргов.
По данным Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) определено, что выраженные гипогликемические реакции при СД 2-го типа являются одними из основных предикторов инфаркта миокарда, мозгового инсульта и смерти от всех причин (Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al., 2009). Отправным моментом для планирования крупномасштабного многоцентрового рандомизированного двухфакториального исследования ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) являлось поддержание компенсации СД с обеспечением уровня НЬА1с менее 6,5 %, так как в патогенезе ангиопатий, протекающих с поражением как мелких, так и крупных сосудов, доказана первоочередная роль гипергликемии.
При анализе общего показателя смертности отмечено, что в общей группе пациентов с СД 2-го типа у больных без гипогликемических эпизодов он составил 1,2 % в год, а при наличии гипогликемий — 3,3 % в год. Более того, в обеих ветвях исследования смертность была выше в подгруппах с зарегистрированными гипогликемическими эпизодами (2,8 против 1,3 % в год в группе интенсивного контроля и 4,9 % против 1,1 % в год в группе стандартного контроля). Таким образом, смертность была выше у пациентов с зарегистрированными гипогликемическими эпизодами независимо от терапевтической стратегии. При оценке риска определено, что риск смерти оказался выше в группе интенсивной гипогликемизирующей терапии у лиц без зарегистрированных гипогликемических эпизодов, в то время как в группе стандартной терапии
смертность была максимальной у пациентов с зафиксированными гипогликемиями. Сделано заключение, что именно гипогликемии определяют повышение риска негативных кардиальных исходов.
Относительный риск развития инфаркта миокарда (ИМ), связанный с перенесенными эпизодами тяжелой гипогликемии за 1 год до ИМ, — 12 %, за 5,5 месяца — 20 %, за 2 недели — 65 % (Miller D.R., 2009).
Согласованное мнение ADA и научный анализ Американского колледжа кардиологов и Американской ассоциации сердца: тяжелая гипогликемия рассматривается как наиболее вероятная причина увеличения сердечно-сосудистой смертности в группе интенсивного контроля гликемии.
Смерть от гипогликемии может быть ошибочно принята за смерть от острого коронарного синдрома, поскольку, как правило, этому не предшествует измерение гликемии. Анатомические и морфологические посмертные признаки гипогликемии отсутствуют (Skyler J.S., 2009).
Несмотря на то что полученные результаты могут свидетельствовать о том, что понижение глюкозы крови до среднего уровня НЬА1с 6,5 % в результате лечения не уменьшает риск макрососудистых событий, эти данные не умаляют пользу, которую можно извлечь в результате достоверно полученного различия между группами интенсивного и стандартного контроля в снижении риска совокупных исходов — серьезных макро- и микрососудистых событий в группе интенсивной терапии.
Факт связи СД и внезапной смерти подтвержден в различных исследованиях, позволяющих сделать заключение, что СД является независимым фактором риска внезапной смерти и причиной пролонгации интервала QT (Pearson E.C., Woolsey R.L., 2005). С другой стороны, при СД значимо повышается риск кардиомиопатий, в патогенезе развития которых имеют значение митохон-дриальная дисфункция, активация оксидации жирных кислот и другие патологические процессы, активность которых зависит от активности клеточного метаболизма и нарушений утилизации глюкозы, сопутствующих гипогликемическим эпизодам. Следствием кардиомио-патии является развитие нарушений сократительной способности миокарда, усугубляющейся в условиях метаболических нарушений и дефицита макроэргов.
В то же время влияние гипогликемии на повышение риска сердечных аритмий в настоящее время не подтверждено в рандомизированных клинических исследованиях (Nordin C., 2010). Изучение роли гипогликемии в повышении риска смерти от сердечно-сосудистой патологии осложняется отсутствием специфических ана-томо-морфологических маркеров гипогликемии и тем фактом, что при появлении острых кардиальных болей пациент не всегда определяет уровень гликемии и/или фиксирует постгипогликемическую гипергликемию. Именно перечисленные факторы ограничивают воз-
можности проведения анализа уже имеющихся исследований и осложняют формирование дизайна исследования, способного доказать или опровергнуть влияние гипогликемий на риск развития аритмий.
Биологические эффекты гипогликемии, определяющие риск сердечно-сосудистых событий, включают контринсулярный ответ на гипогликемию, в том числе избыточную секрецию катехоламинов и соответствующие кардиальные адренергические эффекты, среди которых повышение риска аритмий сердца. В настоящее время проаритмогенный эффект гипогликемии, который реализуется в развитие желудочковых аритмий и внезапную смерть, подтвержден как электрофизиологическими, так и единичными клиническими исследованиями на малых группах пациентов.
С учетом вышеприведенных фактов ADA опубликовала данные о том, что, поскольку более половины американцев имеют уровень НЬА1с 7 %, а преимущества жесткого контроля сомнительны, целевой уровень НЬА1с должен составлять менее 7,0 % и может быть определен с учетом оценки риска гипогликемических эпизодов и сердечно-сосудистого прогноза. Для пациентов низкого риска без кардиальной патологии целевой уровень НЬА1с должен составлять менее 6,0 %, а у лиц высокого риска с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и зарегистрированными гипоглике-мическими эпизодами — менее 7,5 %.
Вторым важнейшим фактором, ограничивающим снижение уровня НЬА1с до нормальных значений, является наличие связи гипогликемий, когнитивных нарушений и деменции (или постгипогликемической энцефалопатии) (Warren R.E., Frier B.M., 2005). Определено, что индекс гипогликемий нарастает с длительностью СД более 6 лет, при этом у больных выраженные гипогликемии ассоциированы с высоким риском деменции. В 2009 г. опубликованы результаты наблюдения за когортой 16 667 пациентов с СД 2-го типа в течение 27 лет с регистрацией гипогликемических эпизодов. Хотя бы один гипогликемический эпизод был зарегистрирован у 8,8 %. При оценке связи гипогликемических эпизодов и риска деменции определено, что повторные эпизоды гипогликемии повышают риск деменции. Атрибутивный риск деменции между лицами без гипогликемических эпизодов и с зарегистрированными эпизодами составил 2,39 % в год (Whitmer R.A., Karter A.J., Yaffe K. et al., 2009). Многочисленные публикации свидетельствуют о том, что при СД 2-го типа отмечаются снижение скорости психомоторных реакций, нарушение функции лобной доли, снижение вербальной памяти, комплексные моторные нарушения, визуальные задержки, снижение внимания и т.д.
Когнитивные и нейрональные нарушения при СД 2-го типа могут быть обусловлены прямым влиянием ятрогенных гипогликемий (глюкоза < 3 ммоль/л),
другими нарушениями (метаболический компонент деменции), нарушениями перфузии мозговой ткани (сосудистый компонент деменции), ассоциации с депрессивными состояниями и другими факторами.
В настоящее время определены возможности визуализации мозга для оценки патологических нарушений, вызванных гипогликемиями. Для этой цели используются методики, основанные на регистрации нарушений метаболизма глюкозы и обеспечения кислородом (позитронно-эмиссионная томография, магнитно-резонансная томография и использование различных специальных зондов) и позволяющие выявить патологические очаги.
Таким образом, гипогликемические эпизоды оказывают негативное влияние на течение СД не только с позиций сложности достижения компенсации, но вызывают повышение риска острых сердечно-сосудистых событий и когнитивных нарушений. Сердечно-сосудистые события увеличивают вероятность летального исхода, а когнитивные нарушения приводят к снижению качества жизни, обусловливают сложности в обеспечении компенсации СД и инициируют развитие микрососудистых осложнений, также определяющих негативный прогноз (Bragd J., Аёашзоп и., ВасЫипё КВ. й а1., 2008).
Актуальность проблемы гипогликемий в диабето-логической практике не исчерпывается лишь клинической значимостью. Эффективность лечения и исходы СД как хронического заболевания во многом определяются адекватной психологической установкой пациентов на длительное лечение и оценку своего состояния. При этом гипогликемии, являясь специфичным для СД состоянием, могут выступать в роли мощного психо-травмирующего фактора и приводить к формированию психогенных реакций (нозогений).
При проведении любой медикаментозной сахаро-снижающей терапии существует вероятность развития гипогликемий. И это требует от больных умения предотвращать и своевременно купировать подобные состояния. При этом субъективные ощущения, изменения настроения и поведения, возникающие на фоне гипогликемических эпизодов, большинство пациентов характеризуют как крайне неприятные и нежелательные.
Все это в ряде случаев способствует формированию эмоционального напряжения, которое, в свою очередь, может приводить к мотивационным нарушениям и дезадаптивному поведению (Мотовилин О.Г. и соавт., 2008). Если у больного встречались в анамнезе тяжелые гипогликемии, то у него могут возникнуть нарушения некоторых высших или элементарных психических функций, в зависимости от тяжести и локализации церебральных повреждений, возникших вследствие комы.
От многих других хронических заболеваний СД отличается тем, что о нем практически невозможно забыть даже на короткое время, он все время напоминает о себе необходимостью измерять гликемию, ограничениями в питании. Сюда можно добавить симптомы гипер- и гипогликемии, которые нередко заявляют о себе разнообразными неприятными ощущениями. СД требует от пациента и многого другого: контроля состояния ног, регулирования физической нагрузки, планирования графика дня таким образом, чтобы была возможность своевременно перекусить.
Частые гипогликемии — кризис в течении заболевания, для которого характерно развитие тревожно-фоби-ческих нозогенных реакций. По данным исследования, проведенного в Эндокринологическом научном центре РАМН, такие реакции выявляются у 8,4 % пациентов с СД и ассоциируются с количеством гипогликемий в анамнезе. Так, средний показатель числа легких гипо-гликемических эпизодов за предшествовавший обследованию месяц у пациентов с этим типом нозогенных состояний соответствовал 9,4 ± 5,6. Преобладающими психотравмирующими факторами в этот период были тяжесть симптомов и неконтролируемость состояния. Клиническая картина реакций проявляется в виде панических атак разной степени выраженности. В тяжелых случаях, наряду с соматовегетативными симптомами, больные испытывают страх смерти (витальная тревога), потери сознания, утраты контроля над своими действиями, неадекватного поведения (Суркова Е.В., 2006).
Проблема психологического дистресса, связанного с развитием гипогликемических состояний и их последствий, актуальна для значительного числа пациентов с СД, получающих разные виды антигипергликемической терапии. Так, по данным Каг!ег и соавт. (2010), 35 % пациентов с СД 2-го типа, начавших получать препараты инсулина, выражают опасения в отношении возможного вреда для здоровья данного вида терапии. При этом одним из наиболее часто обсуждаемых пациентами вопросов в 43 % случаев является страх развития гипогликемий.
Развитию страха гипогликемий способствуют такие факторы, как наличие гипогликемических эпизодов, особенно тяжелых в анамнезе, трудности в распознавании характерных для гипогликемии симптомов, когнитивные и поведенческие нарушения, возникающие во время гипогликемических эпизодов ^а^ай! Т. и соавт., 2009).
Опасения, связанные с гипогликемиями и их последствиями, в значительной степени ухудшают качество жизни пациентов ^айгазз М. и соавт., 2000). Страх гипогликемий имеет различную степень выраженности и прямо пропорционален частоте развития тяжелых эпизодов в анамнезе. Страх гипогликемий характерен не только для людей с СД, но и для их родственников.
В качестве возможных путей преодоления необходимо использовать:
— активное выявление психологических проблем, возникающих у пациентов в связи с гипогликемиями;
— обучение правилам распознавания и профилактики гипогликемических состояний;
— оценку практических навыков по купированию гипогликемий (проверка наличия легкоусваиваемых углеводов);
— психологическое консультирование пациентов и их родственников;
— когнитивно-поведенческая терапия (Smith C.B. и соавт., 2009).
Способы уменьшения частоты гипогликемических реакций, новые классы пероральных сахароснижающих препаратов, выбор терапии
Приведенные факты диктуют необходимость использования в лечении СД 2-го типа препаратов с низким риском гипогликемических реакций. Считается, что в 75 % случаев смерть при СД 2-го типа является результатом сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда, аритмии сердца или инсульта), причиной которых может стать гипогликемический эпизод. Исходя из вышеизложенного, лечение СД 2-го типа должно планироваться с учетом выбора гипогликемизирующих препаратов, гарантирующих низкий риск гипогликемических эпизодов (Skyler J.S., Bergenstal R., Bonow R.O. et al., 2009).
В настоящее время в Украине зарегистрирована новая группа антигипергликемических препаратов, представляющая наиболее удобную форму терапии, опосредованной инкретинами. Эта группа — ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). В организме человека присутствуют инкретины — естественные стимуляторы секреции инсулина бета-клетками. Характерной особенностью их действия является глюкозозависимый эффект. В условиях гипергликемии имеет место стимуляция, она менее выражена и прекращается по мере снижения содержания глюкозы в крови до нормальных значений. ДПП-4 — фермент, инактивирующий инкре-тины; в норме он ограничивает активность инкретинов лишь несколькими минутами. Блокада ДПП-4 обеспечивает более продолжительный эффект инкретинов, способствует снижению сахара в крови при гипергликемии. Восстановление реакции бета-клеток на гипергликемию на фоне лечения, опосредованного инкретинами, приводит к снижению уровня глюкозы плазмы натощак и после пищевой нагрузки, а в долговременной перспективе — к снижению уровня гликозилированно-го гемоглобина. Благодаря глюкозозависимому эффекту важной особенностью такой интервенции является низкий риск гипогликемии.
Первым препаратом среди ингибиторов ДПП-4 стал ситаглиптин. Использование ситаглиптина в комбинации с метформином позволяет повлиять на все патогенетические звенья СД 2-го типа и обеспечить улучшение гликемического контроля без повышения уровня инсулина в крови с сопутствующим ему риском снижения сахара ниже нормы. Сочетание высокой эффективности и безопасности препарата было подтверждено результатами клинических исследований.
Так, в одном из исследований (Nauck M.A. et al. 2007) была продемонстрирована сходная эффективность ситаглиптина с метформином в сравнении с се-кретагогом инсулина — производным сульфонилмо-чевины (глипизидом), при этом количество эпизодов гипогликемии было достоверно более низким. В комбинации с метформином применение ситаглиптина в дозе 100 мг в сутки сопровождалось меньшей частотой гипогликемий, чем использование глипизида (5 и 32 % соответственно; р < 0,001). Аналогичные результаты показаны в 2-летнем наблюдении (Seck T. et al. 2010), которое позволило получить одинаковые результаты в снижении гликозилированного гемоглобина на фоне добавления к метформину как ситаглиптина, так и глипизида. При этом частота гипогликемий была заметно ниже (5,3 и 34,1 % соответственно). Похожие результаты были продемонстрированы в исследовании сравнительной эффективности глимепирида и ситаглип-тина у пациентов с СД 2-го типа, которые не достигли адекватного контроля при монотерапии метформином (Arechavaleta R. et al., 2011). Частота гипогликемий была 22 % в группе глимепирида против 7 % в группе ситаглиптина на фоне снижения гликозилированно-го гемоглобина на 0,54 и 0,47 % от исходного уровня в указанных группах соответственно.
Таким образом, использование в практике эндокринолога возможностей терапии, опосредованной инкре-тинами, дает возможность достижения более строгого гликемического контроля без повышения риска гипогликемии. Ингибиторы ДПП-4 — наиболее приемлемая группа препаратов, действие которых основано на механизме, связанном с инкретиновым эффектом.
Поддержание уровня гликемии, близкого к физиологическому, — трудно достижимая цель сахароснижа-ющей терапии при СД 2-го типа. Важность ее обусловлена опасностью развития специфических хронических осложнений болезни вследствие гипергликемии. В то же время чем ближе гликемический контроль к нормальным значениям, тем выше риск гипогликемии, с которой неразрывно связано ухудшение большинства важнейших прогнозов у пожилых лиц, главной популяции больных с СД 2-го типа. Ключевым заданием науки о диабете сегодня является получение возможностей коррекции повышенного сахара в крови, одинаково эффективных и безопасных.
Список литературы
1. Cryer P.E., Davis S.N., Shamoon H. Hypoglycemia in diabetes // Diabetes Care. — 2003. — 26. — Р. 1902-1912.
2. Segel S.A., Paramore D.S., Cryer P.E. Hypoglycemia-asso-ciated autonomic failure in advanced type 2 diabetes//Diabetes. —
2002. — 51. — P. 724-733.
3. Defining and reporting hypoglycemia in diabetes. A report from the American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia // Diabetes Care. — 2005. — 28. — P. 1245-11249.
4. Canadian Diabetes Association 2008 Clinical practice guidelines for thepreventionand management of diabetes in Canada// Canadian Journal ofDiabetes. — 2008. — 32; Suppl 1. — S62-S64.
5. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. — 4-е изд. — М., 2009. — 114 с.
6. World Health Organization: Definition, Diagnosis, and Classification ofDiabetes Mellitus and Its Complications: Report of a WHO consultation. Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Geneva, World Health Organization, 1999 (WHO/ NCD/NCS/99.2).
7. U.K. Hypoglycaemia Study Group: Risk of hypoglycaemia in types 1 and 2 diabetes: effects of treatment modalities and their duration // Diabetologia. — 2007. — 50. — P. 1140-1147.
8. Donnelly L.A., Morris A.D., Frier B.M., Ellis J.D., Don-nan P.T., Durrant R., Band M.M., Reekie G., Leese G.P., the DARTS/MEMO Collaboration: Frequency and predictors of hypo-glycaemia in type 1 and insulin-treated type 2 diabetes: a popula-tion-basedstudy//Diabet. Med. — 2005. — 22. — Р. 749-755.
9. Старостина Е.Г. Гипогликемия и гипогликемическая кома // Руководство для врачей «Сахарный диабет» / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. — М.: Универсум Паблишинг,
2003. — С. 203-208.
10. Мохорт Т.В. Гипогликемии и сахарный диабет 2-го типа: влияние на прогноз // Мед. новости. — 2011. — № 3.
Паньюв В.1.
Укранський науково-практичний центр ендокринноÏ xipypriÏ, трансплантацИ' ендокринних органв i тканин МОЗ Украни, м. Ки1'в
KAÏHÏ4Hi АСПЕКТИ ППОШКЕМП ЯК ФАКТОРА РИЗИКУ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ
УСКЛАДНЕНЬ ПРИ ЦУКРОВОМУ ДiАБЕТi 2-го ТИПУ
Резюме. У стати подано огляд основних положень, що стосуються явищ гшоглжемп у хворих на цукровий дiабет 2-го типу. Наведено визначення й класифжацш гшоглжемш вщповщно до критерпв Американсько'1 дiабетичноï асощацп, European Agency for Evaluation ofMedicinal Products, Канадсько'1 дiабетичноï асощацп й шших мгжнародних оргатзацш. Показано поширетсть гшоглжемш у хворих на цукровий дiабет 2-го типу за даними великих мгжнародних дослщжень. Розглянуто фактори, що сприяють розвитку гшоглжемш, клшчну картину. Дано докладну характеристику такого явища, як порушення чутливоси до гшоглжемш. Проаналiзовано аспекти впливу гшоглжемИ на яисть життя й досягнення цшьових параметрiв глiкемiчного контролю.
Kro40BÏ слова: цукровий даабет, гшоглжемш, глюкоза плазми.
11. Cryer P.E. Hypoglycaemia: The limiting factor in the gly-caemic management of type I and type II diabetes // Diabetologia. — 2002. — 45. — Р. 937-948.
12. Geddes J., Schopman J.E., Zammitt N.N., Frier B.M. Prevalence of impaired awareness of hypoglycaemia in adults with type 1 diabetes// Diabet. Med. — 2008. — 25. — P. 501-504.
13. Chellian A., Burke M.R. Hypoglycemia in elderly patients with diabetes mellitus // Drugs & Aging. — 2004. — 21. — Р. 511-530.
14. Haugstvedt A., Wentzel-Larsen T., Graue M., Sovik O., Rokne B. Fear of hypoglycaemia in mothers and fathers of children with Type 1 diabetes is associated with poor glycaemic control and parental emotional distress: a population-based study // Diab. Med. — 2010. — Jan; 27(1). — Р. 72-78.
15. Smith C.B., Choudhary P., PernetA., HopkinsD., AmielS.A Hypoglycemia unawareness is associated with reduced adherence to therapeutic decisions in patients with type 1 diabetes: evidence from a clinical audit//Diabetes Care. — 2009. — 32. — Р. 1196-1198.
16. Nauck M.A. et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl-peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial// Diabetes Obes Metab. — 2007. — Vol. 9. — P.194-205.
17. Seck T., Nauck M, Sheng D., Sunga S., Davies M.J., Stein P.P., Kaufman K.D., Amatruda J.M. for the Sitagliptin Study 024 Group. Safety and efficacy oftreatment with sitagliptin or glipizide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a 2-year study//Int. J. Clin. Pract. — 2010. — Vol. 64, № 5. — P. 562-576.
18. ArechavaletaR., Seck T., Chen Y., Krobot K.J., O'NeillE.A., Duran L., Kaufman K.D., Williams-Herman D., Goldstein B.J. Efficacy and safety oftreatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: a randomized, double-blind, non-inferiority trial// Diabetes, Obesity and Metabolism. — 2011. — 13. — 160-168.
Получено 19.08.11 □
Pankiv V.I.
Ukrainian Research and Practice Center of Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of MH of Ukraine, Kyiv, Ukraine
CLINICAL ASPECTS OF GLYCEMIA AS A RISK FACTOR FOR CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS
Summary. The article presents the review of basic principles about hypoglycemia in type 2 diabetic patients. The definition and classification of hypoglycemia by the criteria of American Diabetic Association, European Agency for Evaluation of Medicinal Products, Canadian Diabetic Association and other international organizations have been considered. There has been demonstrated the prevalence of hypoglycemia in type 2 diabetic patients according to the data of large international studies. There have been considered the risk factors of hypoglycemia development as well as clinical picture. There has been dwelt such phenomenon as a violation of sensitivity to hypoglycemia. The aspects of hypoglycemia impact on quality of life and achievement of target parameters of glycemia control have been analyzed.
Key words: diabetes mellitus, hypoglycemia, plasma glucose.
Клиническая диабетология
/Clinical Diabetology/
СМИРНОВ И.И., ЖУРАВЛЕВА Л.В.
Харьковский национальный медицинский университет
ПРОТИВОРЕЧИЕ МЕЖДУ НЕОБХОДИМОСТЬЮ ДОСТИЖЕНИЯ КОМПЕНСАЦИИ И РИСКОМ ГИПОГЛИКЕМИИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ ТИПА 2: ТЕРАПИЯ, ОПОСРЕДОВАННАЯ ИНКРЕТИНАМИ, — ВОЗМОЖНАЯ ПЕРСПЕКТИВА РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ
В то время как взгляды разных ассоциаций врачей могут отличаться тактическими подходами к решению проблем, всех практикующих клиницистов постоянно объединяет общая ответственность в противостоянии нарастающему распространению эпидемии сахарного диабета типа 2 (СД 2). В настоящее время не вызывает сомнений прогрессирующее течение заболевания [1]. Снижение функции бета-клеток ведет к устойчивой гипергликемии. У многих пациентов метаболические расстройства вызывают развитие хронических осложнений. К счастью, эффективное сахароснижаю-щее лечение часто способно предупредить появление микрососудистых осложнений у значительной части больных. Чем раньше достигается компенсация, тем лучше прогнозы [2]. Что означает «раннее эффективное сахароснижающее лечение» при СД 2? Имеются убедительные данные о том, что ко времени установления диагноза у многих пациентов болезнь уже имеет достаточно длительный анамнез. Функция бета-клеток к этому моменту может быть снижена фактически наполовину [1]. Обратившись к результатам исследования UKPDS, можно увидеть, что каждый пятый больной узнал о диабете, уже имея развившуюся к тому времени ретинопатию той или иной степени [3]. В сопутствующем исследовании авторы, применив оценку методом линейной регрессии, обнаружили, что повреждение сетчатки, вызванное гипергликемией, могло начаться между 4 и 7 годами до того, как пациент впервые получил какое-либо сахароснижающее лечение [4]. Поскольку известно, что гипергликемия может иметь место за 5 лет до развития ретинопатии, нельзя исключить существование недиагностированного СД 2 в течение периода от 9 до 12 лет [4, 5].
С другой стороны, даже при наличии признаков повреждения тканей-мишеней ко времени установления диагноза важно восстановить и поддерживать в дальнейшем эффективный гликемический контроль. Имеются доказательства, что снижение уровня глико-зилированного гемоглобина (НЬА1с) на 1 % приводит
к снижению риска развития хронических микрососудистых осложнений на 35 % [6].
Лечение СД 2 в общем случае начинается с диеты, увеличения физической активности и пероральных антидиабетических препаратов [2, 7]. Однако из-за естественного прогрессирующего ухудшения функции бета-клеток в дальнейшем необходимо постоянное внимание к степени компенсации углеводного обмена, чтобы не пропустить момент необходимости перехода к инъекционным лекарственным средствам для эффективного результата сахароснижающей терапии.
Организм взрослого человека, каждого из нас, состоит в среднем приблизительно из 100 триллионов клеток. Здоровье зависит от постоянного устойчивого координированного обмена информацией между ними. С накоплением знаний в области физиологии парадоксально яснее становится тот факт, что система, управляющая этими информационными потоками, гораздо сложнее, чем это представлялось еще недавно. Одним из ярких примеров являются гормоны-инкретины. Масштабные исследования инкретинов, начатые и продолжающиеся по всему миру, призваны пролить свет на их роль в норме и при патологии и уже сегодня вынуждают многих врачей переосмысливать процесс, лежащий в основе метаболизма глюкозы при СД 2.
Интригующим открытием в диабетологии стало понимание того, что секреторный ответ бета-клеток на стимуляцию глюкозой при одинаковом уровне гликемии заметно интенсивнее при естественном пер-оральном поступлении ее в организм, чем при введении внутривенно [8—11]. Таким образом, не вызывает сомнений, что кишечник играет важную роль в регуляции содержания сахара в крови. Определенное значение может иметь целый ряд гормонов. В центре внимания исследователей находятся два из них — глюкагонопо-добный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый ин-сулинотропный полипептид (ГИП). Эти гормоны известны как инкретины, а вызванную приемом пищи стимуляцию секреции инсулина назвали инкретиновым
эффектом. ГПП-1 представляет собой, возможно, наиболее активно изучаемую тему в диабетологии. Предшественником ГПП-1 является проглюкагон, секретиру-емый L-клетками дистальных отделов подвздошной и ободочной кишки уже через несколько минут после начала энтерального приема пищи. Локализация L-клеток в дистальных отделах кишечника свидетельствует о том, что могут иметь место эндокринные и нервные сигналы, связанные с употреблением еды, имеющие большее значение для стимуляции выработки ГПП-1, чем непосредственный контакт пищи с кишечной стенкой [11]. Рецепторы к ГПП-1 обнаружены во многих органах и тканях, включая печень, поджелудочную железу, мышцы, желудок, тонкий кишечник, жировую ткань, сердце, почки, центральную нервную систему, в том числе головной мозг. Можно утверждать, что этот инкретин оказывает много различных эффектов, регулирующих пищеварение и уровень гликемии, не все из которых пока изучены.
ГПП-1 влияет на уровень глюкозы в крови после приема пищи посредством нескольких разных механизмов. Было продемонстрировано, что фармакологические концентрации ГПП-1 тормозят опорожнение желудка, замедляют расщепление и всасывание углеводов [12—14]. Другие исследования показали, что ГПП-1 может воздействовать на гипоталамус, способствуя развитию чувства насыщения [15—18]. ГПП-1 также оказывает влияние на клетки островков Лангерганса. Он подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками, что, в свою очередь, тормозит высвобождение глюкозы из гликогена в печени [19—21]. А на фоне повышения гликемии — способствует усилению секреции инсулина, что, возможно, опосредовано повышением чувствительности бета-клеток к глюкозе [22—24]. Эти эффекты имеют четкую дозовую зависимость: снижение гликемии влечет за собой уменьшение влияния ГПП-1 на выработку глюкагона и инсулина. Имеются также данные (экспериментальные животные и культуры человеческих клеток in vitro), свидетельствующие о способности ГПП-1 стимулировать пролиферацию бета-клеток и тормозить их апоптоз [25—30]. Если клинические исследования подтвердят эти эффекты у людей, не исключено потенциальное восстановление массы бета-клеток, сниженной при диабете [27, 30].
Нарушение секреции инсулина часто рассматривается как ключевой патогенетический механизм при СД 2, однако нарушение постпрандиальной секреции ГПП-1 также играет немаловажную роль [8, 31]. Лечебное вмешательство, направленное на восстановление эффективного уровня ГПП-1, является новым и многообещающим подходом к улучшению результатов саха-роснижающей терапии.
Управлять СД 2 означает больше, чем только нормализовать гликемию. Имеют значение также иные
факторы риска, например такие, как избыточная масса тела, функция эндотелия. ГПП-1 обладает целым рядом полезных с этой точки зрения физиологических эффектов для восстановления многих функций, нарушенных при СД 2. Восстановление активности ГПП-1 может обладать важным лечебным потенциалом.
В ответ на стимуляцию приемом пищи ГПП-1 стимулирует секрецию инсулина и подавляет — глюкагона, что, в свою очередь, угнетает высвобождение депонированной глюкозы из печени. При СД 2 постпранди-альные ответы ГПП-1 и инсулина снижены и секреция глюкагона усиливается [8, 31, 32]. Нормализация уровня ГПП-1 может улучшить регуляцию гликемии после приема пищи. Этот эффект является глюкозозависи-мым, и механизм высвобождения глюкагона вследствие гипогликемии не нарушается [20, 31, 33]. Таким образом, изолированное повышение уровня ГПП-1 практически не может быть причиной гипогликемии.
В дополнение ГПП-1 имеет ряд положительных свойств вне зависимости от снижения гликемии. Большинство исследований еще не завершено, но некоторые установленные сердечно-сосудистые эффекты уже заслуживают внимания. У экспериментальных крыс постоянная инфузия ГПП-1 улучшала эндотелиальную функцию и препятствовала появлению артериальной гипертонии, возможно благодаря стимуляции экскреции натрия [34]. Кроме того, был продемонстрирован цитопротективный эффект при ишемии миокарда [35]. У собак с дилатационной кардиомиопатией длительная инфузия ГПП-1 улучшила целый ряд важных показателей, включая сократительную способность миокарда и захват глюкозы миокардиоцитами [36]. Пилотные клинические исследования также выявили положительные сердечно-сосудистые эффекты. 72-часовая инфузия ГПП-1 улучшила сократительную способность миокарда у больных с систолической дисфункцией после ангиопластики по поводу острого инфаркта миокарда вне зависимости от наличия у них сахарного диабета [37]. 2-часовая инфузия ГПП-1 улучшила эндотелиальную функцию у больных со стабильной стенокардией на фоне СД 2 [38]. Эти открытия могут иметь важное значение, поскольку эндотелиальная дисфункция является одним из предположительных причинных факторов развития хронических диабетических осложнений.
Гликемический контроль и сердечно-сосудистый риск тесно связаны с наличием избыточной массы тела. По этой причине снижение массы тела — одна из целей в лечении пациентов с СД на фоне ожирения [39]. ГПП-1 способствует возникновению ощущения сытости и в высоких дозах — замедлению опорожнения желудка [12—18]. Оба эти эффекта могут снижать массу тела. Было также показано, что на фоне инфузии ГПП-1 уменьшились как количество, так и калорийность потребляемой пациентами пищи [12, 15—17].
Таким образом, лечение препаратами ГПП-1 или ГИП могло бы помочь заполнить брешь в сегодняшнем спектре антидиабетических средств, решить ряд сохраняющихся терапевтических проблем. Однако применение нативных инкретинов затруднено по причине быстрого разрушения последних в крови ферментом дипептидилпептидазой-IV (ДПП-IV) [40]. Период полужизни ГПП-1 (Т1/2) составляет всего 1,5—2 минуты, что определяет его ограниченную клиническую ценность [41]. В этих условиях появилась необходимость создания препарата, действующего аналогично ГПП-1, но обладающего при этом длительным действием. Не мог не привлечь внимания ученых и другой, альтернативный путь к достижению инкретин-опосредованных эффектов — создание препаратов, селективно блокирующих ДПП-IV и таким образом пролонгирующих циркуляцию эндогенных инкретинов. Сегодня созданы и проходят клинические испытания либо уже вошли в практику как агонист ГПП-1 рецепторов эксенатид, так и ряд аналогов человеческого ГПП-1, а также несколько ДПП-ГУ-блокаторов. Новая группа препаратов с различными механизмами действия, объединенная общим влиянием на патогенетическое звено метаболических расстройств при СД, составляет сегодня целое направление в клинической диабетологии, названное incretin based therapy, что можно перевести как «лечение, опосредованное инкретинами».
Применение ДПП-ГУ-блокаторов позволяет создать в организме физиологический уровень инкретинов. Аго-нисты и аналоги ГПП-1 создают в крови фармакологическую концентрацию действующего вещества [42], что позволяет рассчитывать на восстановление полноценного инсулинового ответа. Как известно, у больных СД инсулиновый ответ на физиологические концентрации инкретинов может быть недостаточным [31, 43]. Следовательно, агонисты и аналоги ГПП-1 обладают более значимым потенциалом по сравнению с ДПП-ГУ-бло-каторами [44]. Однако при этом решающим преимуществом последних является возможность перорального приема, в то время как агонисты и аналоги ГПП-1 созданы исключительно в инъекционной форме, которая, во-первых, ассоциируется у больных с переходом к ин-сулинотерапии, а во-вторых — объективно ухудшает качество жизни. Кроме того, ДПП-ГУ-блокаторы заметно дешевле. Изложенные преимущества делают ДПП-IV-блокаторы более привлекательными в лечении, опосредованном инкретинами.
Каково отношение к новой лечебной возможности у специалистов, работающих в области СД? Во всем мире алгоритмы и протоколы сахароснижающей терапии при СД 2, как международные, так и национальные, регулярно обновляются. Новые результаты широкомасштабных многоцентровых рандомизированных исследований, меняющие представления о целевых значени-
ях в терапии СД и способах их достижения, появление новых групп сахароснижающих препаратов и их внедрение в клиническую практику, а также выявление серьезных ограничений в отношении ранее использовавшихся средств постоянно вынуждают менять стандарты лечебного подхода.
Одним из наиболее авторитетных международных алгоритмов лечения СД 2 является совместный алгоритм ADA (Американской диабетической ассоциации) и EASD (Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета), предложенный в 2006 году и измененный в 2009 году [45, 46]. В этом документе рассматриваются два вида терапии: терапия первого ряда — с наиболее доказанным терапевтическим эффектом и терапия второго ряда — с меньшим уровнем доказательности. Терапия первого ряда включает последовательное назначение метформина, затем, при отсутствии эффекта, — производного сульфонилмочевины либо базального инсулина, а при сохранении/возобновлении со временем декомпенсации — интенсифицированной инсулинотерапии. Лечение, опосредованное инкретинами, наряду с тиазо-лидиндионом (пиоглитазоном) в дополнение к метфор-мину отнесено ко второму ряду. Целью сахароснижаю-щей терапии является достижение и поддержание уровня HbA1c менее 7 %. Отдавая должное стремлению авторов предложенной модели лечения использовать только проверенные временем данные доказательной медицины, необходимо отметить, что некоторые позиции этого базового алгоритма быстро устаревают.
К важнейшим недостаткам предложенного протокола можно отнести отсутствие персонифицированного подхода к цели лечения и неверное, с нашей точки зрения, место препаратов для лечения, опосредованного инкретинами. Целевые показатели сахароснижающей терапии должны быть различными в зависимости от возраста и степени сердечно-сосудистого риска пациента, что прежде всего связано с разной степенью опасности гипогликемии. Нет сомнений в том, что чем ниже уровень HbA1c, тем выше риск гипогликемии. Недавно завершившиеся крупные исследования ACCORD [47], ADVANCE [48] и VADT [49] убедительно продемонстрировали важность выбора индивидуальных целей гликемического контроля для каждого пациента в зависимости от возраста, длительности СД, наличия сердечно-сосудистых осложнений. Что касается лечения, опосредованного инкретинами, очевидно, что только недостаточный опыт клинического применения не позволил препаратам этой группы попасть на передовые позиции в протоколе. Важно отметить, что лечение, опосредованное инкретинами, которое сопряжено с низким потенциальным риском гипогликемий, помогает в решении обоих проблемных вопросов.
В значительной степени недостатки алгоритма ADA/ EASD учтены в опубликованном в октябре 2009 года
совместном алгоритме Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американского колледжа эндокринологии (ААСЕ/АСЕ) [50], а также в проекте Консенсуса совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД 2 (январь 2011 года) [51]. В этих новых рекомендациях уже имеют место индивидуализация целевых показателей лечения, использование всех зарегистрированных классов сахароснижа-ющих препаратов, определен приоритет эффективности и безопасности лечения над стоимостью и опытом использования в клинической практике.
Внимание к исследованиям различных аспектов применения ДПП-ГУ-блокаторов сегодня трудно переоценить [52—66]. Имеются данные о положительном влиянии монотерапии [52], комбинации с метформи-ном [52, 53, 57, 58], производными сульфонилмочевины [59, 60], производными сульфонилмочевины и метфор-мином [60, 61], с пиоглитазоном [62], инсулинотера-пией [63]. Продемонстрированы сравнимые либо лучшие показатели контроля метаболических расстройств на фоне применения ДПП-ГУ-блокаторов в сравнении с производным сульфонилмочевины [61, 64, 65], пиоглитазоном [66]. Имеются данные о преимуществах ранней комбинированной терапии метформином и ДПП-ГУ-блокатором ситаглиптином [52].
Сегодня у авторов нет сомнений в том, что ДПП-ГУ-блокаторы способны улучшать уровень НЬА1с. В нашей работе мы стремились определить, есть ли различия в гликемическом профиле на фоне применения ДПП-ГУ-блокаторов в сравнении с другими сахароснижающими при добавлении их к базовому лечению метформином при условии достижения подобного уровня НЬА1с.
НЬА1с отражает средний уровень глюкозы в крови в течение трех предшествовавших исследованию месяцев. Убедительно доказана тесная связь между уровнем НЬА1с и риском развития специфических микрососудистых осложнений СД. Сохраняются сомнения по поводу положительного влияния агрессивного сахаро-снижающего лечения при СД 2 на аналогичные риски в пожилом возрасте, особенно на риски, обусловливающие появление и прогрессирование макрососуди-стых осложнений. Опасность развития гипогликемии может иметь большее негативное влияние на основные
Таблица 1. Демографические ха
прогнозы у людей старшего возраста, чем даже сама болезнь. Следовательно, важно понимать, какой ценой достигнут приемлемо низкий уровень HbA1c. Если средний показатель невысок, необходимо иметь гарантии небольшой амплитуды колебаний гликемии, чтобы быть уверенным, что риск гипогликемии не перечеркивает выгоды близкого к нормальному гликемического уровня.
Исследование заключалось в определении вариабельности гликемии на фоне различных вариантов са-хароснижающей терапии при СД 2. Пока нет убедительных данных на этот счет, но можно предполагать, что при сравнении больных с одинаковым уровнем усредненного показателя HbA1c минимальные колебания гликемии в течение суток соответствуют самому низкому риску гипогликемии. А следовательно, наименьшая вариабельность гликемии соответствует самому безопасному варианту сахароснижающей терапии.
Для проведения исследования отобрано 92 больных СД 2, получающих метформин в дозе не менее 2,0 г в сутки. У всех пациентов монотерапия метформином была недостаточной для достижения удовлетворительной компенсации, и потребовалась дополнительная са-хароснижающая терапия. Время от ее начала варьировало от трех до семи месяцев. В зависимости от варианта дополнительной терапии пациентов разделили на три группы: в 1-й группе (n = 34) к метформину были добавлены производные сульфонилмочевины (гликлазид или глимепирид), во 2-й (n = 25) — ДПП-ГУ-блокатор ситаглиптин, в 3-й (n = 33) — базальный инсулин.
Группы не отличались по половому составу, возрасту, индексу массы тела (ИМТ), длительности течения и степени компенсации СД. Основные демографические характеристики пациентов суммированы в табл. 1.
Вариабельность гликемии на фоне различных вариантов сахароснижающего лечения в группах оценивали при помощи постоянного мониторирования (CGMS Gold Medtronic) в течение трех суток. Верхний допустимый предел устанавливался на уровне 9,0 ммоль/л, нижний — на уровне 4,0 ммоль/л.
Средняя продолжительность мониторирования составила около 72 часов, статистически значимых различий между группами по количеству записанных показаний сенсора отмечено не было. Амплитуда ко-
\ктеристики больных по группам
Показатели Группы
1-я (n = 34) 2-я(n=25) 3-я (n = 33)
Возраст (годы, M ± SD) 54,20 ± 5,55 54,70 ± 6,16 54,10 ± 5,24
Половой состав (М/Ж) 16/18 12/13 17/16
ИМТ (кг/м2, M ± SD) 29,20 ± 3,15 30,20 ± 3,96 28,60 ± 2,92
Длительность болезни (годы, M ± SD) 5,20 ± 1,12 5,30 ± 1,65 5,40 ± 1,55
HbA1c (%, M ± SD) 7,22 ± 0,36 7,23 ± 0,41 7,20 ± 0,32
Таблица 2. Результаты мониторирования по группам (M ± SD)
Показатели Группы Р
1-я 2-я 3-я 1/2 1/3 2/3
Количество показаний сенсора 873,50 ± 14,62 869,48 ± 19,02 871,42 ± 19,18 > 0,5 > 0,5 > 0,5
Продолжительность гликемии выше верхнего предела (%) 12,32 ± 4,12 8,48 ± 3,18 13,94 ± 5,78 < 0,05 > 0,05 < 0,05
Продолжительность гликемии ниже нижнего предела (%) 22,53 ± 7,35 10,60 ± 4,06 26,73 ± 8,03 < 0,001 < 0,05 < 0,001
Продолжительность гликемии в обозначенных пределах (%) 65,44 ± 8,03 80,92 ± 5,02 61,17 ± 11,42 < 0,001 > 0,05 < 0,001
лебаний гликемии в абсолютных значениях составила 2,7—11,9 ммоль/л в 1-й группе, 3,4—11,4 ммоль/л — во 2-й и 2,2—14,2 ммоль/л — в 3-й группе. В табл. 2 представлены результаты проведенного мониторирования.
Таким образом, вариабельность гликемии у больных со сравнимым уровнем HbA1c может заметно отличаться в зависимости от варианта сахароснижающего лечения. Минимальные колебания гликемии выявлены у пациентов, получавших метформин в сочетании с си-таглиптином. Важно отметить, что более выраженной была разница между продолжительностью гликемии ниже нижнего предела, в опасной близости к гипогли-кемическому состоянию. Можно предполагать, что причиной этого явления послужила глюкозозависимая стимуляция бета-клеток на фоне лечения, опосредованного инкретинами, в то время как гиперинсулинемия вследствие инсулинотерапии или применения секрета-гогов инсулина была сопряжена с повышенным риском упомянутого осложнения терапии.
Авторы уверены в значительных перспективах лечения, опосредованного инкретинами. Особенно трудно переоценить преимущества лечебного подхода, основанного на этом патогенетическом механизме, у пациентов пожилого возраста с высоким сердечно-сосудистым риском. Для окончательных выводов в будущем еще потребуется немало исследований в области клинического использования инкретинов. Однако мы готовы предположить, что в будущих профессиональных рекомендациях лечение, опосредованное инкретинами, займет достойное, следующее за назначением метфор-мина, место.
Список литературы
1. Lebovitz H.E. Insulin secretagogues: old and new//Diabetes Rev. — 1999. — Vol. 7 (3). — P. 139-153.
2. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy // Diabetes Care. — 2006. — Vol. 29 (8). - P. 1963-1972.
3. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) VIII: study design, progress and performance // Diabetologia. — 1991. — Vol. 34 (12). — P. 877-890.
4. Harris M.I., Klein R., Welborn T.A., Knuiman M.W. Onset of NIDDM occurs at least 4—7yr before clinical diagnosis // Diabetes Care. - 1992. - Vol. 15 (7). - P. 815-819.
5. Jarrett R.J. Duration of non-insulin-dependent diabetes and development of retinopathy: analysis of possible risk factors // Diabet Med. - 1986. - Vol. 3. - P. 261-263.
6. American Diabetes Association. Implications of the United Kingdom Prospective Diabetes Study // Diabetes Care. — 2002. — Vol. 25 (suppl. 1). - S28-S32.
7. Rodbard H.W., Blonde L., Braithwaite S.S. et al. AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the management of diabetes mellitus // Endocr. Pract. - 2007. - Vol. 13 (suppl. 1). - P. 3-68.
8. NauckM., Stockmann F., EbertR., Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes // Diabetologia. - 1986. - Vol. 29 (1). - P. 46-52.
9. Eirick H., Stimmler L., Hlad C.J, Arai Y. Plasma insulin responses to oral and intravenous glucose administration // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1964. - Vol. 24. - P. 1076-1082.
10. Mclntyre N., Holdsworth C.D., Turner D.S. Intestinal factors in the control of insulin secretion // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1965. - Vol. 25 (10). - P. 1317-1324.
11. Drucker D.J., Nauck M.A. The incretin system: glucagon-likepeptide-1 receptor agonists and dipeptidylpeptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes // Lancet. - 2006. - Vol. 368 (9548). -P. 1696-1705.
12. Chelikani P.K., Haver A.C., Reidelberger R.D. Intravenous infusion of glucagon-likepeptide-1 potently inhibits food intake, sham feeding, and gastric emptying in rats // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2005. -Vol. 288 (6). - R1695-R1706.
13. Little T.J., Pilichiewicz A.N., Russo A. et al. Effects of intravenous glucagon-like peptide-1 on gastric emptying and intragastric distribution in healthy subjects: relationships with postprandial glycemic and insulinemic responses // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91 (5). - P. 1916-1923.
14. Willms B., Werner J., Holst J.J. et al. Gastric emptying, glucose responses, and insulin secretion after a liquid test meal: effects of exogenous glucagonlike peptide-1 (GLP-1)-(7-36) amide in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1996. - Vol. 81 (1). -P. 327-332.
15. Flint A., Raben A., Astrup A., Holst J.J. Glucagon-like peptide 1 promotes satiety and suppresses energy intake in humans// J. Clin. Invest. — 1998. — Vol. 101 (3). — P. 515-520.
16. Gutzwiller J.P., Drewe J., Goke B. et al. Glucagon-like peptide-1 promotes satiety and reduces food intake in patients with diabetes mellitus type 2 // Am. J. Physiol. — 1999. — Vol. 276 (5, pt 2). — R1541-R1544.
17. Toft-Nielsen M.B., Madsbad S., Holst J.J. Continuous subcutaneous infusion of glucagon-like peptide 1 lowers plasma glucose and reduces appetite in type 2 diabetic patients // Diabetes Care. — 1999. — Vol. 22 (7). — P.1137-1143.
18. Naslund E., Gutniak M., Skogar S., Hellstrom P.M. Glucagon-like peptide 1 increases the period of postprandial satiety and slows gastric emptying in obese men // Am. J. Clin. Nutr. — 1998. — Vol. 68 (3). — P. 525-530.
19. Creutzfeldt W.O., Kleine N., Willms B. et al. Glucagonostatic actions and reduction of fasting hyperglycemia by exogenous glucagon-like peptide 1(7-36) amide in type 1 diabetic patients // Diabetes Care. — 1996. — Vol. 19 (6). — P. 580-586.
20. Nauck M.A., Heimesaat M.M., Orskov C. et al. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus// J. Clin. Invest. — 1993. — Vol. 91 (1). — P. 301-307.
21. Nauck M.A., Kleine N., Orskov C. et al. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (736 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients // Diabetologia. — 1993. — Vol. 36(8). — P. 741-744.
22. Hargrove D.M., Nardone N.A., Persson L.M. et al. Glucose-dependent action of glucagon-like peptide 1 (7-37) in vivo during short- or long-term administration // Metabolism. — 1995. — Vol. 44 (9). — P. 1231-1237.
23. Quddusi S., Vahl T.P., Hanson K. et al. Differential effects of acute and extended infusions of glucagon-like peptide-1 on first-and second-phase insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans//Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26(3). — P. 791-798.
24. Rachman J., Barrow B.A., Levy J.C, Turner R.C. Near-normalization of diurnal glucose concentrations by continuous administration of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in subjects with NIDDM//Diabetologia. — 1997. — Vol. 40 (2). — P. 205-211.
25. Buteau J. GLP-1 receptor signaling: effects on pancreatic beta-cell proliferation and survival // Diabetes Metab. — 2008. — Vol. 34 (suppl. 2). — S73-S77.
26. Abraham E.J., Leech C.A., Lin J.C. et al. Insulinotropic hormone glucagon-like peptide-1 differentiation of human pancreatic islet-derived progenitor cells into insulin-producing cells//Endocrinology. — 2002. — Vol. 143 (8). — P. 3152-3161.
27. Drucker D.J. Glucagon-like peptide-1 and the islet beta-cell: augmentation of cell proliferation and inhibition of apoptosis// Endocrinology. — 2003. — Vol. 144 (12). — P. 5145-5148.
28. Li Y., Hansotia T., Yusta B. et al. Glucagon-like peptide-1 receptor signaling modulates beta cell apoptosis // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278 (1). — P. 471-478.
29. Hui H., Nourparvar A., Zhao X., Perfetti R. Glucagon-like peptide-1 inhibits apoptosis of insulin-secreting cells via a
cyclic 5'-adenosine monophosphate-dependent protein kinase A and a phosphatidylinositol 3-kinase-dependent pathway // Endocrinology. — 2003. — Vol. 144 (4). — P. 1444-1455.
30. Farilla L, Bulotta A., Hirshberg B. et al. Glucagon-like peptidel inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets // Endocrinology. — 2003. — Vol. 144 (12). - P. 5149-5158.
31. Toft-Nielsen M.B., Damholt M.B., Madsbad S. et al. Determinants of the impared secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 86 (8). — P. 3717-3723.
32. Polonsky K.S., Given B.D., Hirsch L.J. et al. Abnormal patterns of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus //N. Engl. J. Med. — 1988. — Vol. 318 (19). — P. 12311239.
33. Nauck M.A., Heimesaat M.M., Bhele K. et al. Effects of glucagon-like peptide 1 on counterregulatory hormone responses, cognitive functions, and insulin secretion during hyperinsulinemic, stepped hypoglycemic clamp experiments in healthy volunteers // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 87 (3). — P. 1239-1246.
34. Yu M., Moreno C., Hoagland K.M. et al. Antihypertensive effect of glucagon-like peptide 1 in Dahl salt-sensitive rats // J. Hypertens. — 2003. — Vol. 21 (6). — P. 1125-1135.
35. Bose A.K., Mocanu M.M., Carr R.D. et al. Glucagon-like peptide 1 can directly protect the heart against ischemia/reperfusion injury // Diabetes. — 2005. — Vol. 54 (1). — P. 146-151.
36. Nikolaidis L.A., Elahi D, Hentosz, T. et al. Recombinant glucagon-like peptide-1 increases myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with pacing-induced dilated cardiomyopathy // Circulation. — 2004. — Vol. 110 (8). — P. 966-961.
37. Nikolaidis L.A., Mankad S, Sokos G.G. et al. Effects of glucagon-like peptide-1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction after successful reperfusion // Circulation. — 2004. — Vol. 109 (8). — P. 962-965.
38. Nystrom T., Gutniak M.K., Zhang Q. et al. Effects of glucagon-like peptide-1 on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 287 (6). — E1209-E1215.
39. Klein S., Sheard N.F., Pi-Sunyer X. et al. American Diabetes Association; North American Association for the Study of Obesity; American Society for Clinical Nutrition. Weight management through lifestyle modification for the prevention and management of type 2 diabetes: rationale and strategies// Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27 (8). — P. 2067-2073.
40. Hansen et al. // Endocrinology. — 1999. — Vol. 140. — P. 5356-5363.
41. Vilsboll T. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — Vol. 88. — P. 220-224.
42. Mari et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — Vol. 90. — P. 4888-4894.
43. Vilsboll et al. // Diabetologia. — 2002. — Vol. 45. — P. 1111-1119.
44. Pratley et al. Liraglutide compared to sitagliptin, both in combination with metformin, in subjects with type 2 diabetes: a 26-week, randomized, parallel group, open-label trial // Lancet. — 2010. — Vol. 375. — P. 1447-1456.
45. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy. A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. — 2006. — Vol. 29. — P. 1963-1972.
46. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. American Diabetes Association; European Association for the Study of Diabetes. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. — 2009. — Vol. 32. — P. 193-203.
47. Miller M.E., Byington R.P., Goff D.C.J. et al. (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group). Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358. — P. 2545-2559.
48. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. (ADVANCE Collaborative Group). Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. —
2008. — Vol. 358. — P. 2560-2572.
49. Duckworth W., Abraira C, Moritz T. et al. (VADT Investigators). Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 361. — P. 1024-1025.
50. Rodbard H.W., Jellinger P.S., Davidson J.A. et al. Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Consensus Panel on Type 2 Diabetes Mellitus: An Algorithm for Glycemic Control// Endocr. Pract. —
2009. — Vol. 15 (6). — P. 540-559.
51. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С. и др. Проект «Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахаро-снижающей терапии сахарного диабета 2 типа» // Сахарный диабет. — 2011. — № 1. — C. 95-105.
52. Williams-Herman D., Johnson J., Teng R. et al. Efficacy and safety of sitagliptin and metformin as initial combination therapy and as monotherapy over 2 years in patients with type 2 diabetes // Diab. Obes. Metab. — 2010. — Vol. 12 (5). — P. 442-451.
53. Nauck M.A., Ellis G.C., Fleck PR. et al. Efficacy and safety of adding the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin to metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy: a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Int. J. Clin. Pract. — 2009. — Vol. 63. — P. 46-55.
54. Deacon C.F., Holst J.J. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors: a promising new therapeutic approach for the management of type 2 diabetes//Int. J. Biochem. — 2006. — Vol. 38. — P. 831-844.
55. Deacon C.F., Carr R.D., Holst J.J. DPP-4 inhibitor therapy: new directions in the treatment of type 2 diabetes // Front. Biosci. — 2008. — Vol. 13. — P. 1780-1794.
56. Feng J., Zhang Z, Wallace M.B. et al. Discovery of alogliptin: a potent, selective, bioavailable, and efficacious inhibitor of dipeptidyl peptidase IV// J. Med. Chem. — 2007. — Vol. 50. — P. 2297-2300.
57. Charbonnel B., Karasik A., Liu J. et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone // Diabetes Care. — 2006. — Vol. 29. — P. 2638-2643.
58. Scott R., Loeys T., Davies M.J., Engell S.S. Efficacy and safety of sitagliptin when added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes // Diab. Obes. Metab. — 2008. — Vol. 10. — P. 959-969.
59. Garber A.J., Foley J.E., Banerji M.A. et al. Effects of vildagliptin on glucose control in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with a sulphonylurea // Diab. Obes. Metab. — 2008. — Vol. 10. — P. 1047-1056.
60. Hermansen K., Kipnes M., Luo E. et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on glimepiride alone or on glimepiride and metformin // Diab. Obes. Metab. — 2007. — Vol. 9. — P. 733-745.
61. Pratley R.E., Kipnes M.S., Fleck P.R. et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled by glyburide monotherapy // Diab. Obes. Metab. — 2009. — Vol. 11. — P. 167-176.
62. Rosenstock J., Brazg R., Andryuk P.J. et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study //Clin. Ther. — 2006. — Vol. 28. — P. 15561568.
63. Vilsboll T., Rosenstock J., Yki-Jarvinen H. et al. Efficacy and safety of sitagliptin when added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes//Diab. Obes. Metab. — 2010. — Vol. 12 (2). — P. 167-177.
64. Nauck M.A., Meininger G., Sheng D. et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, non-inferiority trial//Diab. Obes. Metab. — 2007. — Vol. 9. — P. 194-205.
65. Ferrannini E., Fonseca V., Zinman B. et al. Fifty-two-week efficacy and safety of vildagliptin vs. glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy // Diab. Obes. Metab. — 2009. — Vol. 11. — P. 157-166.
66. Bolli G., Datta F., Rochotte E., Cohen S.E. Efficacy and tolerability of vildagliptin vs. pioglitazone when added to metformin: a 24-week, randomized, double-blind study // Diab. Obes. Metab. — 2008. — Vol. 10. — P. 82-90.
Получено 19.08.11 □
НИКБЕРГИ.И., д.м.н., профессор Сидней, Австралия
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ В АВСТРАЛИИ (ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПРОФИЛАКТИКА, ЛЕЧЕНИЕ)
Эндокринологическая служба
/Endocrinology Institution/
Несмотря на определенные успехи в выявлении, лечении и профилактике, сахарный диабет (СД) представляет собой серьезную медико-социальную проблему и для Австралии. Количество зарегистрированных больных СД приближается к 850 тысячам (13 % из них — больные СД 1-го типа), что составляет примерно 3,5 % населения страны. Однако, как и в большинстве других стран, научные эпидемиологические исследования позволяют считать, что фактическое количество таких больных значительно выше. Предполагается, что с учетом лиц с латентно протекающим СД и другими скрытыми формами этого заболевания количество больных в Австралии составляет примерно 1,5 миллиона человек и превышает 5 % от общей численности населения (2011 г.). По данным на 2010 г., каждый четвертый австралиец в возрасте старше двадцати пяти лет входит в группу лиц, больных СД, либо имеет риск заболевания этим недугом из-за метаболических нарушений. В возрасте старше 65 лет диабетом болеет каждый пятый житель Австралии, и примерно 70 % людей в возрасте старше пятидесяти лет входят в группу риска. Ежегодно количество больных СД в стране увеличивается на 25— 26 тысяч человек, диабетом заболевает более 4000 детей (около двадцати детей на каждые 100 000 населения).
Австралийские эндокринологи (в частности, экс-президент Международной диабетической федерации, известный сиднейский педиатр профессор Мартин Си-линк) обращают внимание на ранее не наблюдавшийся эпидемиологический феномен заболеваемости СД — возрастание случаев СД 2-го типа не только среди пожилых, но и среди лиц молодого возраста и даже детей. В детской эндокринологической клинике Сиднея каждый пятый подросток, у которого впервые был выявлен диабет, заболел СД 2-го типа! В среднем ежедневно СД впервые диагностируется в 80—100 случаях.
Столь высокий уровень заболеваемости объясняется не только общеизвестными факторами риска, но и демографическими особенностями этой многонациональной страны. В Австралии значителен удельный вес (25 %) родившихся в других странах. Около 30 % населения — иммигранты в первом поколении и их дети. Если среди родившихся в Австралии доля больных СД составляет 3 %, то среди жителей страны, родившихся в Южной, Центральной и Юго-Восточной Азии, этот
показатель колеблется от 6,6 до 9 %. Между тем в потоке переезжающих на постоянное жительство в Австралию доминируют выходцы именно из этих стран и других регионов, в которых распространенность диабета достигает 7—8 % и более. Например, уже сейчас заболеваемость взрослых в крупных городах Юго-Восточной Азии, Индии, Бангладеш, Пакистана, Шри-Ланки и т.д. превышает 10—15 % от общей численности населения. Контингентом высокого риска являются и аборигены Австралии, у которых также высок уровень заболеваемости диабетом. Среди взрослых аборигенов Австралии им болеет более 25 % популяции, у 6 % детей аборигенов в возрасте до четырнадцати лет это заболевание обнаружено в скрыто протекающей форме. По мнению профессора Пола Зиммета, директора Международного института диабета в Мельбурне, в перспективе такая ситуация вообще может угрожать существованию аборигенов Австралии.
Число госпитализированных больных с СД и его осложнениями в 2008 г. составляло около 1500 на 100 000 населения, что в три раза превышает аналогичный показатель в 1993—1994 гг. Основную долю госпитализированных составляют больные СД, осложненным заболеваниями сердца и сосудов (более 40 %) и почек (около 30 %).
На лечение СД затрачивается значительная часть общегосударственных расходов на медицину. Среднегодовая сумма этих расходов на одного больного диабетом колеблется от 2500 до 5000 долларов и в целом достигает трех миллиардов долларов в год (12 % расходов на здравоохранение). Расходы на обслуживание больных СД в Австралии примерно в два раза выше, чем аналогичные расходы в одинаковых популяциях лиц, не страдающих диабетом. Совокупные расходы на одного больного с осложненным диабетом могут достигать 15 тысяч долларов в год и более. На лечение больных СД с сопутствующими сердечно-сосудистыми и другими заболеваниями в условиях госпиталя затрачивается на 40—50 % больше средств, чем на лечение больных с аналогичными заболеваниями, но не страдающих диабетом. На такое лечение, например, при нефатальных инсультах расходуется 13 500 долларов, при тяжелых почечных осложнениях — 25—28 тысяч долларов, при ампутациях нижней конечности — 17—18 тысяч долларов.
Одна из емких статей «диабетических» расходов — закупки инсулина и других лекарственных средств. Так, например, 5 флакончиков инсулина емкостью 10 мл стоят государству, в зависимости от бренда производителя, от 50 до 100 долларов. Но по рецепту врача каждый австралиец — владелец карточки «Медике» за 25 таких флакончиков платит 30 долларов, а пенсионер — 5,6 доллара (т.е. государство оплачивает более 80 % стоимости препарата).
С 1997 г. в Австралии функционирует многоаспектная федеральная программа «Национальная диабетическая стратегия» (NDSS) — одна из пяти приоритетных государственных программ в области охраны здоровья населения. Реализация этой программы значительно облегчает и оптимизирует соблюдение больными надлежащего лечебно-профилактического режима, и особенно медицинского самоконтроля в повседневной жизни. В частности, эта программа предусматривает право зарегистрированного больного на бесплатное получение игл для шприцев и шприц-ручек, приобретение по льготным ценам (в 10—100 раз дешевле торговых) тест-полосок для глюкометров и полосок для определения содержания глюкозы и ацетона в моче, покупки материалов к инсулиновым дозаторам (помпам).
В случае подтвержденной врачом необходимости больной может в течение года бесплатно получить 2400 шприцев для введения инсулина и (за весьма умеренную плату) 1800 тест-полосок для определения глюкозы в крови и моче. При наличии соответствующего разрешения врача количество стикеров и иголок, приобретаемых больным по льготным ценам, практически не ограничивается. Наличие в аптеках разнообразных моделей глюкометров австралийского и импортного производства позволяет приобрести такой прибор каждому больному по доступной цене (40—80 долларов). Помимо нескольких марок глюкометров и полосок к ним в Австралии выпускаются импортируемые в другие страны тест-полоски «Бета-чек» для визуального определения уровня глюкозы в крови. Льготы программы NDSS распространяются на всех зарегистрированных в ней больных. Такая регистрация (добровольная, с ведома лечащего врача) косвенно преследует цель повышения достоверности статистического учета количества больных СД в стране.
Как и в большинстве других стран, в том числе в странах постсоветского пространства, лечение СД является комплексным и базируется на общепризнанных принципах современной диабетологии: рациональном питании, адекватной физической активности, соблюдении правил личной гигиены и здорового образа жизни, применении сахароснижающих таблетированных препаратов или инсулина, регулярном медицинском контроле и самоконтроле, своевременной диагностике и лечении сопутствующих заболеваний и осложнений.
Для лекарственной терапии больных СД 2-го типа (более 85 % всех больных) используются сульфаниламидные препараты второй и (чаще) третьей генерации (глибенкламид, гликлазид МК, глимепирид), бигуа-ниды (метформин), производные бензойной кислоты (репаглинид) и другие лекарства. В последние годы находят применение препараты нового класса сахароснижающих средств — тиазолидиндионы (пиоглитазон). К использованию ингибиторов альфа-глюкозидазы (акарбоза), ослабляющих ферментный гидролиз полисахаридов и обладающих вследствие этого косвенным сахароснижающим действием, отношение австралийских диабетологов сдержанное (из-за влияния акарбо-зы на желудочно-кишечный тракт, которое проявляется метеоризмом, усилением перистальтики и болезненности кишечника). В числе других лекарственных средств взрослым больным назначают препараты аспирина (100 мг ежесуточно). При этом учитывают не только известное антиагрегантное действие аспирина, предотвращающего тромботические осложнения, но и новые данные о положительном влиянии аспирина на механизм снижения уровня сахара крови за счет повышения чувствительности тканей к инсулину.
Основным средством компенсации СД 1-го типа являются препараты инсулина. Собственного производства инсулина Австралия не имеет, используется только импортный. Главными поставщиками являются компании «Лилли» (США) и «Ново Нордиск» (Дания). Оптимальной и наиболее часто используемой схемой инсулинотерапии считается базис-болюсная. В рамках этой схемы сочетают двух-трехразовое введение ультракороткого инсулина (например, хумалога или новора-пида) и одно-двухразовое введение базового беспикового инсулина (лантуса или левемира). Предполагается, что лечением современным беспиковым инсулином в ближайшие годы будет охвачено 110—130 тысяч больных (включая и часть больных СД 2-го типа). С 1 октября 2006 г. данные препараты включены в список лекарственных средств, приобретаемых по льготным ценам. Из-за высокой стоимости инсулиновых помп и расходных материалов к ним эти устройства пока не получили широкого распространения. Но постепенно дозаторы становятся более доступными — благодаря тому, что расходы, связанные с их эксплуатацией, частично погашаются за счет государства.
Несмотря на положительный опыт периодической госпитализации больных СД с лечебно-профилактической целью, в Австралии такая госпитализация не практикуется. Больничное обслуживание, как правило, связано с заболеваниями и осложнениями, сопутствующими диабету, причем хирургическая, кардиологическая, гастроэнтерологическая и другие виды помощи покрываются государственным медицинским страхованием.
Установлена следующая обязательная периодичность (при необходимости — чаще) медицинских обследований больных СД: давление крови — при каждом посещении врача общей практики плюс самоконтроль в домашних условиях, офтальмологический контроль — каждые 6 месяцев, анализ на гликозилированный гемоглобин (НЬА1с) — каждые 3—6 месяцев, общий анализ крови и мочи — не реже одного раза в год, контроль массы тела — не реже одного раза в 2 месяца, проверка стоп — каждые 6 месяцев, самоконтроль уровня сахара в крови (до и после приема пищи) — 1—2 раза в неделю, при инсулинотерапии — ежедневно.
Для оценки состояния больного СД и уровня компенсации его заболевания в Австралии ориентируются на следующие показатели: идеальный уровень сахара крови до еды 4—6 ммоль/л, допустимый уровень —
6—7 ммоль/л; через два часа после еды хороший показатель до 8 ммоль/л, допустимый — до 11 ммоль/л. Уровень глюкозы, требующий коррекции: до еды — более 7 ммоль/л, после еды — более 11 ммоль/л. Критерии компенсации по уровню НЬА1с таковы: идеальный — до 6 %, хороший — до 7 %, приемлемый — до 8 %, неудовлетворительный — до 9 %, плохой и очень плохой — выше 9 %. Общий холестерин — до 4 ммоль/л, триглицериды — до 2 ммоль/л, липиды высокой плотности — более чем 1,0 ммоль/л, липиды низкой плотности — менее чем 2,5 ммоль/л, креатинин в границах
7—115 ммоль/л, альбумин — ниже 30 мг/л, альбумин-креатининовый индекс — менее 3,0 мг/ммоль. Оптимальный уровень артериального давления крови — до 130/80 мм рт.ст., в пожилом возрасте — до 140/90, при заболеваниях почек — до 125/75 мм рт.ст.
Важная роль в реализации всех этих стандартов принадлежит семейному врачу (врачу общей практики). За редкими исключениями именно он осуществляет первичную диагностику и устанавливает тип и характер течения СД. Больные с легкой и неосложненной средней тяжести формой диабета (преимущественно в пожилом возрасте) обычно находятся под наблюдением семейного врача, он самостоятельно назначает им лечение. Он также наблюдает и пациентов с СД 1-го типа, в том числе с субкомпенсированным лабильным течением болезни, выраженные диабетические осложнения. Но, как правило, такие больные, по направлению семейного врача, находятся также под наблюдением специалиста-эндокринолога, которого посещают раз в три-шесть месяцев (эти консультации больной не оплачивает, они покрываются государственным медицинским страхованием). При необходимости пациенты наблюдаются также нефрологом, кардиологом и другими специалистами. Значительная часть таких больных состоит на учете в диабетических центрах при госпиталях, где помимо эндокринолога они обследуются другими специалистами, могут получить консультацию медицинской сестры
по вопросам самоконтроля, консультацию диетолога и другие услуги. При отсутствии нужных специалистов в диабетическом центре больной может обратиться в поликлиническое отделение государственного госпиталя (например, к врачу-офтальмологу).
В любом случае и вне зависимости от посещения пациентом эндокринолога (но в контакте с ним) семейный врач продолжает регулярное наблюдение за больным, по мере необходимости направляет его к другим специалистам, а также назначает анализы и другие диагностические исследования, осуществляет лечение сопутствующих сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных и других заболеваний, выписывает рецепты и т.п. С результатами лабораторных исследований больной может ознакомиться у своего врача. При желании он также может получить результаты анализов по домашнему факсу или почтой. Это бывает удобно при посещении специалиста: не надо ходить к семейному врачу за результатами и хранить их в личном медицинском досье.
В общей системе мероприятий по лечению СД и оптимизации жизни с этим заболеванием весома роль Диабетической ассоциации Австралии (ДАА), основанной в 1937 г. Она представляет собой федеративную неправительственную организацию общегосударственного масштаба, в состав которой входят двенадцать коллективных членов — ассоциации шести штатов, двух территорий и четыре крупных общественных объединения: Австралийская ассоциация диабетического обучения, Фонд юношеского диабета, Австралийская ассоциация диетологов и Австралийская ассоциация подиатров. ДАА тесно сотрудничает с государственными и другими структурами и организациями, деятельность которых связана с решением медико-социальных и других проблем у больных сахарным диабетом. В числе таких организаций — различные научные и другие фонды, бизнес-структуры, предприятия медицинской техники, ассоциации диетологов, офтальмологов, слабовидящих, подиатров, туристические агентства, фармацевтические и страховые компании. ДАА выполняет главным образом координирующие, методические, издательские и другие функции, обеспечивает международные контакты, представляет Австралию в Международной диабетической федерации (МДФ), обеспечивает сотрудничество как с правительственными структурами, так и с другими, неправительственными организациями и фондами, принимает участие в разработке и реализации общенациональных программ. За исключением некоторых из перечисленных функций общефедерального масштаба, практически вся текущая работа и контакты с больными и другими организациями входят в сферу деятельности ассоциаций штатов. Они пользуются значительной самостоятельностью в финансовой и всех других видах деятельности. В качестве примера приведем диабетическую ассоциацию штата Новый
Южный Уэльс (с июля 2010 г. она работает под другим названием — Australian Diabetes Council). Ее возглавляет Совет директоров, в состав которого помимо директоров (10—12 человек) входят президент и два вице-президента. В числе директоров известные диабетологи, общественные деятели, крупные бизнесмены, ветераны и активисты ассоциации.
Следует отметить, что во всех штатах между ассоциацией и врачами-диабетологами существуют весьма тесные контакты, взаимопонимание и поддержка. Административно-хозяйственную и оперативную работу ассоциации выполняет оплачиваемая исполнительная администрация (штатная численность — несколько десятков человек), возглавляемая исполнительным директором, подотчетным Совету и лично президенту. В структуру головного офиса входят несколько отделов: финансовый, по обучению больных, по связям с членами ассоциации, издательский, по обслуживанию клиентов и другие. Центральный офис размещен в специально построенном трехэтажном здании с рабочими кабинетами, конференц-залом, магазином, видеоте-кой-читальней, стоянкой для автотранспорта, складом и другими помещениями.
Членство в ДАА добровольное, и, надо отметить, что не все австралийские диабетики входят в нее. Что, однако, не лишает таких больных и других лиц права обращаться в ДАА и получать от нее некоторые бесплатные услуги (периодически проводятся, например, бесплатные экскурсии в супермаркеты, во время которых больным и их родственникам разъясняют достоинства и недостатки различных продуктов и целесообразность их использования в питании диабетиков).
Число действительных членов ДАА меньше общего числа больных диабетом, в целом ассоциация объединяет около 250 тысяч человек. Различают несколько видов членства в ДАА: обычное, ассоциативное (не для больных диабетом) и для лиц, профессионально связанных с системой охраны здоровья (для этих трех видов годовой членский взнос составляет 33 доллара), а также семейное (взнос — 38,5 доллара), юниорское (до 18 лет). Пенсионеры и другие лица, имеющие право на льготы (учащиеся до 25 лет, безработные и т.д.), платят годовой взнос в размере 16,5 доллара. Желающие могут оформить членство на несколько лет или пожизненно (в последнем случае членский взнос составляет 605 долларов). Вновь принятые члены ДАА бесплатно получают комплект информационных документов, последние два журнала для больных диабетом, путеводитель по выбору пищевых продуктов, несколько популярных брошюр о диабете и образе жизни при нем. Некоторые больные носят специальные идентификационные медальоны или браслеты с указанием о наличии у них диабета, аллергии к пенициллину, контактным телефоном для неотложных ситуаций и с
другими сведениями. Стоимость изготовления такого знака зависит от материала, из которого он сделан, и колеблется от 45 до 130 долларов.
Членские взносы составляют лишь часть финансовой базы ДАА. В основном эта база (ее приходно-расходная часть исчисляется несколькими миллионами австралийских долларов) формируется за счет спонсорских взносов состоятельных лиц, коммерческих структур, благотворительных организаций, а также правительственных субсидий и собственной торгово-посреднической, издательской и другой деятельности. Часть средств (в основном за счет целевых спонсорских взносов) ДАА направляет на поддержку научных программ по диабетологии, на помощь отдельным больным и другие подобные цели. Члены ассоциации пользуются различными услугами и льготами. Так, они каждый квартал получают бесплатно два профильных журнала: общеавстралийский — Conquest и местное издание журнала ассоциации штата. Бесплатно консультируются у специалистов, обучающих образу жизни при диабете, самоконтролю, методике диетического питания, и могут просматривать соответствующую литературу и видеофильмы в видеотеке офиса. В торговых пунктах (такие пункты-магазины есть при крупных госпиталях и в самом офисе) члены ДАА могут покупать различные продукты и промтовары со скидкой 10—15 %, бесплатно или со скидкой участвовать в различных культурных мероприятиях, туристических акциях, получать кредиты и т.д. В ассортименте специализированных диабетических магазинов, помимо медицинской техники и расходных изделий для самоконтроля, имеется большой выбор популярной литературы по диабету, идентификационные браслеты, цепочки, подвески, предметы личной гигиены и средств по уходу за стопами, различные продукты. Для облегчения контактов с ассоциацией и получения неотложной информации существует единый общеавстралийский круглосуточный телефон («горячая линия»), а также одинаковый номер почтового бокса во всех главных городах штатов и территорий.
ДАА и сотрудничающие с ней организации, государственные структуры здравоохранения большое внимание уделяют популяризации медицинских знаний о диабете и пропаганде разумного образа жизни. В приемных семейных врачей, в диабетических центрах и ряде других мест посетители могут ознакомиться с простыми анкетами-вопросниками, ответы на которые позволяют самостоятельно определить индивидуальную степень риска предрасположенности к диабету (или к его скрытому течению) и необходимость дополнительных диагностических обследований. Так, например, один из вариантов такой анкеты содержит следующие пункты:
1. Мне больше 50 лет и у меня повышенное давление крови.
2. Мне больше 50 лет и у меня избыточный вес.
3. Мне больше 50 лет и среди моих близких родственников есть (были) больные диабетом.
4. Мне более 65 лет.
5. Я страдаю сердечно-сосудистыми заболеваниями.
6. У меня иногда бывает (был) уровень сахара крови на границе нормы или выше.
7. У меня был гестационный диабет (при беременности).
8. Мне более 35 лет, и я являюсь аборигеном Австралии или уроженцем Индии, Китая, стран Юго-Восточной Азии.
При положительном ответе хотя бы на один вопрос рекомендуется обратиться к своему врачу для проведения диагностического теста на диабет.
В специализированных и обычных книжных магазинах в наличии всегда имеется разнообразная популярная литература о различных типах СД, их лечении, первичной и вторичной профилактике. Помимо этой литературы доступны многочисленные издания о рациональном питании, диетические кулинарные книги, справочники по химическому составу и калорийности пищевых продуктов, в том числе гликемическому индексу и его значению для различных продуктов.
Периодически диабетические центры проводят открытые лекции и семинары для больных диабетом и членов их семей. Учитывая наличие среди пожилых больных СД лиц, плохо владеющих английским языком, довольно часто практикуется проведение лекций и публикация популярных материалов на других языках, в том числе на русском и украинском. В частности, вопросы диабета нередко освещаются в русской и украинской программах австралийского радио, в газетах и журналах «Горизонт», «Единение», «Панорама», «Вшьна думка», в журнале «Ме-нора» и других русско-/украиноязычных СМИ Австралии.
Любопытен выборочный перечень вопросов, наиболее часто задаваемых на лекциях и беседах о диабете. Перечислю некоторые из таких вопросов, которые в последние годы мне задавали:
— Располагает ли современная медицина методами полного излечения диабета?
— В печати, в Интернете в последнее время часто появляется информация о том, что в некоторых странах (например, в США, Израиле) созданы и используются методы введения инсулина — не инъекционно уколов, а другими, безболезненными способами. Так ли это?
— Иногда при анализе крови больным сахарным диабетом в ней определяют содержание С-протеина. Что это за показатель?
— Можно ли использовать один шприц для нескольких уколов инсулина?
— Слышали, что сейчас начали выпускать какой-то новый инсулин продолжительного действия, позволяющий не делать многократные ежедневные уколы. Так ли это?
— Более 20 лет я болею сахарным диабетом, принимаю сахароснижающие таблетки, врачи оценивают мой диабет как компенсированный, за редкими исключениями уровень сахара в крови после еды не превышает 8—10 ммоль/л, натощак обычно 4,5—6 ммоль/л. Вскоре мне должны сделать плановую операцию в госпитале, в связи с этим врачи собираются начать делать уколы инсулина. Является ли это обязательным, не придется ли мне после этого всегда делать уколы?
Отметим, что в Австралии проводятся масштабные научные исследования в области диабетологии. В Мельбурне функционирует Международный институт диабета, а при кафедрах эндокринологии университетов и на базе крупных госпиталей выполняются различные исследовательские программы. Финансирование таких проектов комплексное, частично за счет государственных ассигнований, частично за счет добровольных взносов, поддержки ДАА и других источников. Например, на базе одного из ведущих учебных заведений Австралии — университета штата Новый Южный Уэльс — и госпиталя принца Уэльского (Сидней) уже несколько лет работает исследовательская группа по проблеме пересадки бета-клеток, в состав которой входит двадцать сотрудников. Программы по другим вопросам диабето-логии выполнятся также в ряде других научно-исследовательских институтов и медицинских учреждений.
В Австралии, как и в ряде других стран (США, Канада, Израиль, Россия, Германия), ведется поиск методов введения инсулина неинъекционным путем, но результаты этих исследований еще далеки от реализации на практике. Сохраняется главная трудность в этой проблеме — обеспечение точности дозировки попавшего в кровь инсулина, введенного перорально (т.е. через рот), через эпителиальные ткани, накожно, ректально и т.п. Точность дозы имеет особое значение при использовании препарата детьми с диабетом первого типа, полностью зависящими от внешнего инсулина. В настоящее время, кроме уколов шприцем, существует только один альтернативный метод введения инсулина — ингаляционный, вдыханием особой формы препарата через нос или рот, но и он не лишен значительных недостатков. Немаловажен и экономический аспект — при использовании, например, ингаляционного метода вдыхается только 15 % исходного инсулина, т.е. препарат используется в количестве, в шесть раз превышающем необходимое.
Результаты исследований австралийских ученых-диабетологов широко публикуются как в научных изданиях самой Австралии, так и за рубежом, в США, Англии, Канаде и других странах. Следует отметить, что многие известные в Австралии диабетологи не сторонятся работы по пропаганде медицинских знаний среди населения, являются авторами популярных изданий для больных диабетом, выступают с лекциями и беседами.
Об авторитете австралийских ученых-диабетоло-гов свидетельствует их активное участие в различных съездах и конференциях, представительство в структурах Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международной диабетической федерации (недавно ее президентом являлся австралийский профессор детской эндокринологии Мартин Силинк, до него вице-президентом был сиднейский эндокринолог профессор Дон Чисхолм).
Косвенным свидетельством эффективности медико-социальной опеки больных диабетом в Австралии является относительно большое количество таких больных, которые длительное время (более 50 лет) страдают этим заболеванием, но сохранили приемлемый уровень здоровья и отличаются социальной активностью. В Австралии насчитывается около 700 больных СД 1-го типа со стажем заболевания более 50 лет, в их числе около 150 болеют свыше 60—70 лет. В 90-е гг. прошлого века общественность отмечала 98-летие жительницы штата Новый Южный Уэльс Хейзел Дэвис, болеющей СД 1-го типа с восемнадцати лет. Ее наградили специальной медалью.
Коснемся некоторых моментов психологии и профессиональной ориентации больных СД. Родителей больных детей и самих больных подростков часто тревожит вопрос — кем и как может работать человек с сахарным диабетом? К решению данной проблемы в Австралии существует следующий подход. Разъяснительную работу с ребенком необходимо начинать как можно раньше. В процессе воспитания юного пациента ему ненавязчиво, без лишних напоминаний о болезни, надо прививать интерес к таким занятиям, которые он сам, по собственным устремлениям, а не вынужденно, будет с течением лет рассматривать как приоритетные, наиболее для него желательные. С раннего детства ребенка надо приучать к выбору таких видов деятельности, как музыкальное искусство, инженерно-конструкторские специальности (диапазон возможностей тут огромен), работа с компьютером, изучение иностранных языков (переводческое дело), теоретическая физика, математика, педагогика, финансово-экономический менеджмент. По мере взросления ребенка родители и преподаватели должны тактично, с наименьшим ущербом для психики, не формируя комплекс неполноценности, разъяснять юному пациенту личную и общественную целесообразность выбора той или иной подходящей профессии, приводить аргументы ее привлекательности, перспективности и т.п. Подобные аргументы следует использовать и в общении с молодыми людьми, заболевшими диабетом в период учебы в институте или имеющими пока что небольшой стаж работы по специальности, с пациентами, у которых впереди еще много лет полноценной жизни с диабетом, и во имя такой жизни они осознанно должны
изменить в нужном ракурсе свою будущую профессию. Если в связи со сложившимися привязанностями, накопленными знаниями и опытом, доброжелательными отношениями с коллегами взрослому человеку, заболевшему диабетом, трудно покинуть свою сферу деятельности, то в подобных ситуациях рекомендуют смену профессии на близкую по профилю к предшествовавшей, в том же или близкого профиля учреждении либо производстве. Например, заболевший водитель автобуса или такси может переквалифицироваться в слесаря-ремонтника или диспетчера в том же автопарке, хроникер телевидения — перейти на вспомогательную или творческую работу в телестудии и т.д.
В основе подобной переквалификации или изначального выбора профессии должны лежать такие медицинские требования, как исключение работ со сменным графиком, в позднее вечернее и ночное время; отказ от работы или ограничение работ, связанных с повышенной физической нагрузкой и вредными условиями труда (неблагоприятный микроклимат рабочих помещений, опасные физические, химические и биологические воздействия, длительное зрительное и сильное психоэмо-циальное напряжение); исключение работ в экстремальных условиях (подводных, подземных, в чрезвычайных обстоятельствах, в изолированных помещениях и т.п.); исключение либо ограничение работ по управлению наземным, воздушным, подземным и другим общественным транспортом, строительными и другими опасными и сложными механизмами; исключение или ограничение работ в условиях, не позволяющих либо затрудняющих обращение за помощью к окружающим и оказание неотложной медицинской помощи.
С учетом этих исходных требований в Австралии составлен перечень профессий, разделенных на противопоказанные, относительно противопоказанные и рекомендуемые для больного диабетом. Имеется также специальная общественная организация, занимающаяся проблемами больных диабетом детей и подростков, в том числе и такими проблемами, которые относятся к их учебе и работе. Заслуживает внимания и следующий факт: благодаря активной популяризации сведений о диабете и пропаганде нормального образа жизни с этой болезнью большинство диабетиков не скрывают своего заболевания и не стесняются выполнять необходимые манипуляции в нужное время, даже находясь на виду у окружающих. Так, мне неоднократно доводилось видеть молодых людей (студентов и др.), делающих анализ крови с помощью глюкометра и уколы инсулина шприц-ручкой в кафе, станциях метрополитена и прочих общественных местах. С вопросом профессиональной ориентации и деятельности диабетика связана проблема допустимости пользования больным личным автомобилем (в Австралии большинство лиц трудоспособного возраста и многие пенсионеры владеют собственными
машинами). Стремление человека с диабетом и в этом отношении «жить как все» понятно и во многом осуществимо. Поэтому больным, у которых нет медицинских противопоказаний, связанных с преклонным возрастом, тяжестью и характером заболевания, не ограничивают право вождения личного автомобиля. В большинстве случаев без ограничений могут пользоваться автомобилями больные СД 2-го типа. Как исключение и при условии, что заболевание хорошо компенсировано (т.е. больной не склонен к частым гипогликемиям и обусловленных ими затуманенности и потере сознания), вождение личной автомашины (но не общественного транспорта!) разрешается людям и с СД 1-го типа. Диабетики — водители личного автотранспорта снабжаются памяткой, включающей следующие рекомендации:
— поездка не должна нарушать предписанный режим питания и приема лекарств (в том числе инъекций инсулина);
— садиться за руль и водить машину лучше после еды и не позднее чем за час до очередного приема пищи;
— иметь при себе (в машине) глюкометр, сахаросни-жающие средства, приспособления для введения инсулина, препарат глюкагон, бутерброд, немного сладостей, таблетки глюкозы, простую и сладкую (на сахаре) воду;
— при малейших признаках начинающейся гипогликемии или других проявлениях плохого самочувствия, помрачения сознания, потери ориентировки и т.п. немедленно остановить машину, проверить уровень сахара
крови, при необходимости принять таблетки глюкозы, выпить сладкую воду;
— желательно, чтобы больной имел медальон или браслет с указанием о наличии у него заболевания диабетом или иное подобное удостоверение с записью в нем сведений об адресах и телефонах лиц, которых надо известить в случае необходимости (обращение за скорой медицинской помощью, авария и т.д.);
— при длительной поездке не реже чем через каждые полтора-два часа делать остановки для отдыха.
Попутчики, сопровождающие больного в поездке, должны быть осведомлены о его заболевании и мерах, которые надо предпринять в случае внезапной гипогликемии. Правильно поступают некоторые больные, в машинах которых на видном месте находится табличка, содержащая соответствующие указания. Заметим, что независимо от вождения автомашины всем больным, в особенности применяющим инсулин, настоятельно рекомендуется иметь при себе упомянутый выше идентификационный документ или медальон.
В заключение отметим, что положительный опыт взаимодействия государственных, общественных и бизнес-структур в комплексной системе мероприятий по медицинскому обслуживанию и социальному обеспечению больных СД в Австралии заслуживает внимания и изучения с целью частичного его использования в России, Украине и других странах СНГ.
Получено 09.08.11 □
БАБЕНКО 1.Г., КОСТЦЬКА 1.О., БАБЕНКО О.1.
ДВНЗ «1вано-Франювський нащональний медичний унверситет», кафедра ендокринолог'И
ГОРМОНИ — ЯК СИМФОЫЯ ЖИТТЯ. РОЗДУМИ ПРО ЕНДОКРИНОЛОПЮ
Резюме. З огляду на зростання показниюв поширеност ендокринно!патологи серед нших нозолопчних одиниць, знання провщних симптомiв допоможе лiкарю смейно! медицини / молодим спе^алстам на раннiх сталях запщозрити розвиток ендокринопатй i попередити ¡х ускладнення, як при несвоечаснй дiагностицi можуть сприяти раннiй iнвалiдизацi¡' та летальносл.
Ключовi слова: гормони, мiкроелементи, залози внутрiшньо¡' секреци, ендокринопати.
I створив Господь Бог людину з пороху земного.
Iдихання життя вдихнув у нiздрi гг, i стала людина живою душею.
Бiблiя. Старий завт. Буття 2:7
За сво'!м значенням у медицин гормони поступа-ються, можливо, тшьки вггамшам. 1х би назвати над-звичайними i повноцшними представниками самих ге-шв — «послами з особливих доручень», яким належить впливати на все i вся в оргашзм^ в1д волосся до нирок. Ми ще не знаемо достовiрно, скшьки !х (!), провщних постачальниюв — ендокринних залоз, але в останш десятирiччя все б1льше пщтверджуються iстиннi пере-конання старих фiзiологiв i лiкарiв, що кожний орган, тканина i кожна клiтина оргашзму володiе внутрiшньою секрецiею.
Гормони — це рют т1ла, його пропорцшшсть, огрядшсть i худорлявiсть, мужнiсть i жiночiсть. Це очi, волосся, шюра. Це статика зовнiшностi, а також тонус психжи, почуття та штелект, рухливiсть. Це апатия i життерадюшсть, роздрато-ванiсть i лякливiсть, агресившсть i дружелюбнiсть — все, що можна знайти при дослiдженнi ендокринно! патологи i гормональних препаратiв. Хiмiчнi мости, як! зв'язують все зi всiм, у кровi, у тканинах, дуже мiзерних розмiрiв, але як! могутш!
Якщо розвиток органiзму порiвняти з «гормональною симфонiею», тод1 генотип — и партитура, а середовище — i диригент, i аудитория. Перiоди життя — частини симфони, провiднi парт11, якг поступово переходять в!д одних iнстру-мент1в до шших.
Дитина: головну партiю виконуе «залоза дитинства» — вилочкова. З Н активнiстю, мабуть, i пов'язана вся феноменальна рухливiсть (жвавють) дитячо! псих1ки — ця непосидючють. Усi iншi залози теж працюють, i гiпофiз — мозковий придаток — ендокринний головнокомандувач, який завщуе ростом, наднирковими i щитоподiбною зало-
зами. Статевi — теж, шби п!д сурдинку, тишком-нишком, iз пригасанням функци до певного час^^
Досвщчений погляд спецiапiста може визначити за-гальний психофiзiологiчний склад, побачити яскравих астенiкiв. Проте завтра все може змшитися: низькорослий витягуеться, високий зупиняеться у ростi, худий повнiшае, тихоня стае забгякою, забгяка притихае.
Прояви серйозно! дисфункц11 залоз виражаються у клшчних симптомах: недостатнiсть щитоподiбноl — мля-вiсть, тьмяний погляд, якась незграбна повнота; якщо сильно пригальмоваш статевi гормони — теж ожиршня, але iншого типу.
Пiдпiток: прогресування могутнього крещендо гiпо-фiза, який здшмае весь ендокринний оркестр, тшьки вилочкова залоза затихае. Швидкг, рiзкi змiни зовнiшностi й психжи. Деякий час першу скрипку грае щитоподiбна залоза: i ось вся збудлимсть, вибухова роздратованiсть, об-разливiсть, упертiсть та рiзкi невмотивованi змши настрою. Довга шия, довг1 руки й ноги, худорлявють, а очi тр1шки витрiшкуватi — у шалених гормональних звучаннях ст1ль-ки дисонанйв...
Багато пiдпiткiв проходять через стадго, яку можна назвати тимчасовою астешчшстю, коли переважають п1ки ви-тягування 1 худорлявост1. Конституц1йних астеншв можна вважати наче заф1ксованими у цш стадИ ос1б. Щитопод1бна залоза у них звучить дуже сильно все життя, 1 це, мабуть, вщграе провщну роль у розвитку нервозност1 та у багатьох проявах шизотимносл. Отже, майже кожний проходить, нехай миттево, через стадию шизощносп, «людська весна» небезпечна шизофрен1ею, але не треба лякатися, «чорний пл1д» зростае р1дко.
Поступово встановлюеться гармоншшсть зовн1шнього вигляду, 1 все чгтше 1 потужн1ше звучить парт1я статевих залоз. Поки вона звучить фортисимо, доти щитопод1бна залоза ще сильна, а вилочкова не повн1стю замовкае — це юн1сть 1 молод1сть; а коли щитопод1бна залоза заспокою-еться 1 вилочкову зовс1м вже стае не чути, статев1 гормони
входять у стриманий ритм — розвиваеться зрiлiсть, при-наймш тiла.
У цей час спостер1гаеться дом1нуючий вплив наднирко-вих залоз — головних залоз друго! половини життя; вони часто беруть на себе функцИ згасаючих статевих залоз. Особливо велике значения вщграють наднирков1 залози у п1к-ншв, але поступово к мелод1я закшчуеться, 1 вся програма симфони сходить нашвець.
Середовище — 1нтерпретатор — може пришвидшува-ти чи уповшьнювати темп виконання окремих дшянок, регулювати звучн1сть, виразн1сть, розгортати в1дт1нки, але не може вносити у партитуру шякого доповнення в1д себе. Такими диригентськими фуикцiями волод1ють т1льки ен-докринологи.
Проте щодо в1дсебеньок, то постають запитання. 6 так1 сильн1 реч1, як м1кроелементи 1 макроелементи, що вщграють провщну роль в адаптаци, тобто пристосуванн1 орган1зму до навколишнього середовища [1]. При недо-статносп йоду у вод1 й Грунл в населення даного рег1ону погано працюе щитопод1бна залоза (йод входить до складу 11 гормон1в), виникае 1 зб1льшуеться зоб, спостер1гаються ознаки кретин1зму, ожирiния, сонлив1сть, розумовий недо-розвиток; репродуктивн1 порушення (безплщдя, зниження потенци); патолог1я молочних залоз (порушення лактаци); г1поф1за (затримка росту 1 розвитку) [2].
Кальц1й — це не тшьки к1стки, деф1цит його потенцше розвиток остеопорозу 1 дисфункцш щитопод1бно! залози. Магн1й: «Я спокшний, я зовс1м спокшний»; дисбаланс: дефщит — надниркова недостатн1сть, надлишок — деф1-цит кальц1ю й фосфору. Фосфор — це сила; дисбаланс — це захворювання прищитопод1бних 1 щитопод1бно! залоз. Цинк — «мщний гор1шок»; дисбаланс — порушення росту, статевого дозр1вання (г1погонадизм) у хлопчиюв, зниження потенци, безплщдя, дефщит шсулшу. Селен — елемент, який подовжуе життя; дисбаланс — зниження функцИ щи-топод1бно! залози (Т3, Т4). М1дь — сама чар1вшсть 1 прива-блив1сть; дисбаланс: при надлишку мщ — тиреотоксикоз, ризик шизофрени, при недостатност1 мщ — остеопороз, затримка статевого розвитку у д1вчат, зниження утворен-ня тироксину, естрогешв, вщсутшсть апетиту — анорекс1я. Кобальт — малий, але спритний; дисбаланс: при дефщи-т1 — хвороба Адщсона — Б1рмера, надлишок — гшерпла-з1я щитопод1бно! залози. Марганець — будь здоровим 1 щасливим; дисбаланс: при дефщил — остеопороз, ризик розвитку цукрового д1абету, порушення толерантносл до вуглевод1в, ожиршня, ранн1й кл1макс, дисфункщя яечни-к1в, безплщдя, порушення тгментаци. Хром: коли його немае — цукровий д1абет; дисбаланс: при деф1цит1 — по-гiршения толерантност1 до вуглевод1в у людей середнього 1 похилого в1ку 1з надлишковою масою т1ла. Алюмшш: «Я не пам'ятаю чудових миттевостей»; вважають, що поруше-ний обмш алюм1н1ю в1дпов1дальний за розвиток хвороби Альцгеймера; органи-м1шен1: яечники, матка, молочш залози [3, 4].
Потужними 1 таемничими залишаються м1сцев1 кл1ма-тичн1 особливост1 рег1он1в. У м1сцях, де проживають п1гме!, виявляють багато карликових рослин 1 тварин. Одшею з г1-потез залишаеться недостатшсть цинку в Грунт1. Чи не по-чнуть нащадки п1гме!в швидко рости за нових кл1матичних умов?
В1домий факт: японц1, як1 виросли у зах1дних рег1-онах США, за зростом 1 пропорц1ями обличчя 1 тулуба сильно в1др1зняються в1д сво!х батьк1в-аз1ат1в, набли-жаючись до типу «довгом'язових» американц1в. Кл1мат? Чи харчування?
Схож1 чинники впливають на д1тей 1 молодих ос1б, як1 перебувають у Прибалтиц1, де вони худнуть 1 витягаються. Двох брат1в-близнюк1в було в1дправлено служити до флоту, одного — в Прибалтику, шшого — на Далекий Сх1д. У Прибалтищ близнюк вир1с на 6 см 1 набрав ваги 2 кг, тод1 як його брат, навпаки, вир1с на 2 см, вага зб1льшилася на 6 кг. П1сля !х повернення на батькгвщину за короткий тер-м1н часу вага у них стала однаковою, але залишилася р1зни-ця у зрост1 в 2,5 см.
А в1дома всш акселерац1я?
Нав1ть у час великих наукових можливостей до к1нця не вивчен1 чинники, що сприяють пришвидшенню росту кожного нового поколшня [5, 6]. Протягом остантх рок1в в1дбуваеться просто наводнення ц1ею довгою «порослю»: або витончено-плискат1, або величезно-важш, вони у 15 рок1в дивляться згори на батьк1в, яких вважали колись ви-сокими, 1 за статурою вони вже готов1 стати «малими» татами 1 мамами. Годувания? Рад1ац1я? Мабуть. А можливо, 1 ранн1й надлишок вражень, як1 через серцевину мозку (п-поталамус) д1ють на г1поф1з.
Жодного дня, жолно! години, жодно! секунди н1хто не залишаеться таким самим, але у деяких зовншшсть вже готова з дитинства, майже в1д народження, 1 все життя т1льки «редагуеться», тод1 як шш1 проходять через багато-граншсть... Р1к-другий, 1 !х стае тяжко втзнати, а пот1м зненацька надовго зупиняються в якшсь одн1й якосп. Або, навпаки, стаб1льна зовн1шн1сть неспод1вано, з якогось моменту часу, починае р1зко зм1нюватися. Спостер1гаеться за-гальна схема композиц11, але в кожного «гормональна сим-фон1я» звучить на св1й лад. Чи голосно, чи тихо, чи довго, чи коротко, в одного звучать одн1 1нструменти, в 1ншого — сильн1ш1 чи слабк1ш1 октави. 1нод1 здаеться, якась партитура звучить фальшиво, а тод1 й ц1лий оркестр грае хто в л1с, а хто по дрова пол1з.
Г1гантський р1ст, величезн1 важк1 к1нц1вки, зб1льшен1 риси обличчя — характерн1 ознаки г1пертроф11 мозкового придатку; карликов1сть — ознака його атрофИ. М1сяцепо-д1бне обличчя, особливий тип ожиршня, надшрне оволо-с1ння розвиваеться внасл1док п1двищено1 функц11 наднир-кових залоз; тод1 як мляв1сть, худорляв1сть, смугляв1сть, рясн1 родимки — свгичення недостатност1 цих залоз. Щи-топод1бна залоза — витр1шкуват1сть 1з застиглим виразом жаху „ Вигляд евнуха при недостатност1 статевих залоз. Це
крайн1сть, а скшьки безмежних переход1в, як1 утворюють пром1жну д1лянку м1ж нормою 1 патолог1ею, ск1льки нев1-домих, незвичайних «масок» облич, як1 вм1ло приховують субпатолог1ю [7].
I як доказ цьому ц1кавим для демонстрацИ пол1етюло-г1чност1 захворювань е випадок 1з кттчно! практики — синдром Мак-Кьюна — Олбрайта з акромегал1ею.
Синдром Мак-Кьюна — Олбрайта (ф1брозна диспла-з1я) характеризуеться дисем1нованим ф1брозним оститом, появою дшянок тгментаци шк1ри 1 ендокринних зсув1в 1з передчасним статевим дозр1ванням (ПСД) у д1вчат.
Характерн1 ознаки даного захворювання об'еднан1 тр1а-дою симптом1в: п1гментн1 плями з характерними географ1ч-ними контурами; пол1остальна ф1брозно-к1стозна диспла-з1я; ендокринн1 порушення, найчаст1ше ПСД чи двоб1чна г1перплаз1я надниркових залоз, тиреотоксикоз не1мунного генезу, вузловий 1 дифузний еутиреощний зоб, гшерпарати-реоз, гормонопродукуюч1 аденоми г1поф1за. Ф1брозна дис-плаз1я не п1ддаеться патогенетичному л1куванню.
Основним патогенетичним механ1змом розвитку чи-сельних органних 1 метабол1чних порушень при цьому синдром! виявляеться мутащя гену Gsa-протеlну (а-субоди-ниц1 гуанш-нуклеотид-зв'язуючого проте'1ну), що мае соматичний характер, в1дбуваеться у пер1од раннього емб-р1огенезу 1з мозаиним розподшом 1 характеризуеться пато-лопчними зм1нами, у тому числ1 й у ендокринних залозах.
Пащент К., 26 рок1в, шватд I групи, знаходиться п1д диспансерним наглядом в ендокринолога з шестир1чного в1ку. Консультований у Нац1ональн1й дитяч1й спец1ал1-зован1й лжарт «ОХМАТДИТ» з приводу зм1ни юстково! системи л1во! половини тша, встановлено д1агноз «синдром Олбрайта». Хворий взятий на обл1к у НД1 стоматологи та НД1 онкологи та радюлоги. Проведен1 оперативн1 втручання з приводу к1сти нижньо! щелепи, багатовузло-вого нетоксичного зоба (субтотальна резекц1я щитопод1б-но! залози), а також корегуюча остеотом1я л1во1 стегново! к1стки. В анамнез1: хрон1чний гастродуоден1т, хрон1чний холецистит, диск1нез1я жовчовив1дних шлях1в 1 хрон1чний п1елонефрит, вегетосудинна дистон1я, системний остеопо-роз. Отримуе зам1сну гормональну терап1ю: L-тироксин у добов1й доз1 100—150 мкг залежно в1д пори року та р1вня тиреотропного гормону (ТТГ). Виявлет характерн1 зм1ни об'ективного статусу хворого: шк1ра дещо суха, з тгмен-тац1ею навколо очей, на заднш поверхн1 шт 1з пом1рно зазубреними краями за типом географ1чно! карти. Вира-жена деформащя голови (голова значно збшьшена в саг1-тальному та у поперечному розм1рах, виражен1 надбр1вн1 дуги, л1ва частина щелепи виступае вперед, що деформуе обличчя), деформац1я грудно! кл1тки (випинання !! л1во! половини дозаду — к1фоскол1оз). Г1перп1гментац1я п1сля-операц1йного рубця в д1лянц1 щитопод1бно! залози. Кист1 рук зб1льшен1 в об'ем1, потовщення к1сток нижн1х кшць вок у поперечнику. Обмеження рух1в у л1вому кульшовому суглоб1 внасл1док його деформацИ. За результатами лабо-
раторних анал1з1в кл1н1чно значущих зм1н показник1в не виявлено, окр1м зростання р1вня соматотропного гормону до 42,6 нг/л (норма 0—7 нг/л). За результатами шструмен-тальних метод1в обстеження: УЗД щитопод1бно! залози — стан п1сля субтотально! резекц1! щитопод1бно! залози. Комп'ютерна томограф1я головного мозку: виражений г1-перостоз к1сток склепшня черепа, ознаки об'емного про-цесу в д1лянц1 турецького с1дла, явища внутр1шьочерепно! г1пертенз1!. Висновок окул1ста: поля зору в межах норми, порушення контрастно! чутливост1.
Отже, «гормональна симфон1я» пац1ента зазвучала на свш, особливий лад: у пер1од тку продукцИ гормону росту, ще до завершального етапу статевого розвитку з високими патолог1чними нотами симптом1в акромегал1!.
Проводячи глибокий анал1з дй гормон1в на людський орган1зм, т1льки спец1ал1ст вищо! кватфжацИ зможе зро-бити висновки, що худорлявий чолов1к 1з бл1дою, «бруд-ною» шк1рою, шдтягнутою верхньою губою, деформова-ним носом мае вроджену недостатн1сть секрец1! гормон1в «маленьких» прищитопод1бних залоз. Ця дисфункц1я нетяжкого ступеня 1 не змушуе людину звернутися по медич-ну допомогу, але !! достатньо для неприемностей. Тремт1н-ня рук, посшування р1зних м'яз1в. А за характером чоловжа вважають, що в1н 1похондрик чи неврастен1к.
Багато невиявлених тонкощ1в, 1 таких 1ндив1дуальних особливостей маса. Важлива не т1льки к1льк1сть 1 як1сть гормон1в, але й реакщя на них тканин-м1шеней. 1нод1 при деяких видах шизофрен1! мозок перестае реагувати потр1б-ним чином на гормони; мабуть, цим 1 можна пояснити де-як1 випадки розбещеност1.
У кров1 в чолов1к1в завжди поряд 1з чолов1чими е дея-ка к1льк1сть ж1ночих гормон1в, а у ж1нок — навпаки. Але, як з'ясувалось, 1ндив1дуально так1 сп1вв1дношення можуть бути р1зними: при середньому вм1ст1 чолов1чих (у чолов1-к1в) — п1двищений ум1ст ж1ночих або занадто багато тих 1 1нших, чи занадто мало 1 так дал1. Звичайно, все це повинно якимось чином впливати 1 на зовн1шн1сть, 1 на пове-д1нку. Як?
Якби знати, якби ц1 сп1вв1дношення були однозначни-ми. Ми можемо пом1тити, що деяк1 чолов1ки занадто або незначно ж1ноч1, шод1 т1льки трохи, у деяких поворотах, у невловимих рухах; немало жшок 1з тими чи 1ншими чолов1-чими рисами. Далеко не завжди це неприемно.
Дуже складне питання зв'язку сексуальносп з менстру-альним циклом. З 30-х рок1в минулого стол1ття гшекологи та ендокринологи 1нтенсивно вивчають передменструаль-ний синдром (передменструальне напруження), при яко-му в друг1й половин1 менструального циклу в частини ж1-нок виникають вегетосудинш порушення (головний б1ль, нудота, серцебиття), поганий настр1й, роздратован1сть, плаксив1сть, депресивн1 стани та 1нш1 симптоми. Перед-бачалось, що ц1 властивост1 впливають 1 на сексуальне життя. Хоча гормональна природа передменструального синдрому сумн1в1в не викликае, нов1тн1 досл1дження по-
казують, що його повед1нков1 насл1дки сильно переб1ль-шен1. По-перше, перепади настрою зб1гаються у ж1нок 1з менструальним циклом т1льки у половин1 випадк1в, ретро-спективн1 самозв1ти переб1льшують цей зв'язок 1з чисто суб'ективних причин. По-друге, масштаб таких перепадав залежить не т1льки в1д б1олог1чного (менструальний цикл), але 1 в1д сощального (стввщношення робочих 1 вихщних дн1в) ритму: «несприятлива» фаза менструального циклу значно легше переноситься, якщо припадае на вих1дн1 дт, коли негативн1 емоцИ, пов'язан1 1з передменструаль-ним напруженням, вр1вноважуються, компенсуються по-зитивними. По-трете, з1ставлення перепад1в настрою у с1мейних пар впродовж певного часу показало, що настрш у чоловтв також м1нливий, як 1 у жшок. Отже, виводити складн1 психолог1чн1 й повед1нков1 характеристики осо-бистост1 безпосередньо т1льки з гормональних ритм1в ри-зиковано [8].
Гормони також мають серйозне в1дношення до спорту. Тренери баскетбольних команд, що шукають г1гант1в по-над два метри, як1 не закидають, а вкладають м'яч у кшьце, багато що зробили б для того, щоб !х добродушн1 вихованц1 стали жвав1шими. На жаль, це зовс1м непросто, оск1льки цей гормональний тип вщзначаеться нервово-псиичною уповшьнешстю [9].
I справд1, нав1що таким велетням ще й постшати? Тому, мабуть, вони так1 рщюсш. В1д розумових зд1бностей таких г1гант1в часто хочеться бажати кращого, але й вони бувають нормальними, 1нод1 нав1ть 1 п1двищеними. Сво1 упов1льнен1 рухи баскетбол1сти можуть компенсувати 1х точн1стю [10, 11].
Зовс1м 1нша картина, коли 1з д1яльн1стю г1поф1за по-еднуеться п1двищена функц1я щитопод1бно1 залози. Так1 пганти для баскетболу — скарб, адже гормони щитопод1б-но! залози пришвидшують рухову активн1сть. Незвичайн1, струнк1, «велетн1-атлети». Велика збудлив1сть, рухлив1сть, але драт1влив1сть. Пост1йний внутр1шн1й неспок1й, якась глибока, дивна для таких розм1р1в невпевнешсть у соб1. 1х самоствердження проявляеться в 1нтенсивн1й д1яльност1. 1нтелект бувае надзвичайно високим.
До цього типу, в його крайньому прояв1, належав Пе-тро I: р1ст 2 м 4 см, дуже витр1шкуват1, «щитопод1бн1» оч1. Маяковський, якого хтось 1з друз1в назвав «волооким»... Таких г1гант1в 1 субпгантш ми знаходимо серед ви-датних д1яч1в багатьох галузей: в1д пол1тики до мистецтва. В1д Л1нкольна до Стан1славського. Вони уособлюють красу людсько! сили. Проте в самш основ1 свое! душевно! орга-шзацй вс1 вони несуть щось дитяче, на1вне, беззахисне [7].
Гормон щитопод1бно! залози х1м1чно спорщнений з адреналшовою родиною, яка е нев1д'емною учасницею вс1х батал1й нервового напруження. Надлишок гормону щитопод1бно! залози породжуе р1зноман1тну пал1тру п1двищеного емоц1йного тонусу: в1д приемного пожвав-лення до страшного збудження, легко! нервозност1 до не-згасимо! тривоги. У бурхливих сценах, як1 вщбуваються у
громадських м1сцях, коли хтось звинувачуе когось у без-чинств1, нер1дко першу скрипку грае жшка 1з «щитовидкою»: вона нападае, кричить, обурюеться, нетерпляча, посп1шае.
Така роздратовашсть спалахуе, як хмиз, 1 завжди ске-рована на якусь конкретну д1ю, яка в1дбуваеться у даний момент 1 яку необидно негайно зупинити. Не така роздратовашсть 1з недостатшстю прищитопод1бних залоз: ця невдоволен1сть б1льш глибока, пост1йно замкнута, у не! немае енергшного «щитопод1бного» виходу.
У надниркових залоз цший букет гормошв, кр1м нервового палива — адреналшу, вони вид1ляють ще групу гормошв зовс1м 1ншого призначення та з шшою х1м1чною будовою — стеро!ди. «Стерво!дн1» — 1нод1 на-зивають колеги щ гормони, мабуть, 1з т1е! причини, що !х надлишок може викликати сильну агресивн1сть та нестриманють почутт1в. Але у нормальних дозах ц1 гормони, навпаки, сприяють хорошому тонусу 1 псиичнш вр1вноваженост1.
Гормональну «норму» у ц1лому встановити навряд чи можливо. Завжди тонкий й шдивщуальний баланс. Якийсь 1нструмент починае фальшивити — 1 все йде порохом: психоз, судинш неприемност1, пухлина... Особиста норма може обернутися зовшшньою ненор-мальн1стю: те, що вважали ненормальним в один пер1од життя, у подальшому може стати рят1вним.
М1цн1сть у староста, довголггтя, коли нав1ть у поганих зовшшшх умовах збережена рухлив1сть 1 бшьш-менш ясний розум — це перш за все ендокринна мщь (сила), гармошя гормон1в. Проте серед таких старщв можна розр1зняти в1зуально й умоглядно 1ндив1дуальн1 вар1ан-ти: хто на чому тримаеться. От стара жшка з якоюсь дивною моложавютю 1 зовшшньо, 1 у поведшщ — явно на «щитовидщ», яка у молодост1, напевно, спричинювала !й неприемност1. Зовс1м шше, коли 70-р1чний чолов1к, бадьорий, св1жий 1 енерг1йний, одружуеться з молодою, народжуються д1ти, а в нього ще й захоплення — дружина ревнуе. I палить, 1 в1д чарки в1н не вщмовляеться, 1 шяко! д1ети, 1 працюе як «паровоз». 1нший в1д десято! частки всього цього тут же загине, а йому хоч би що. Так, рок1в на 90 його вистачить; хоча хто знае: а якщо завтра шфаркт? Психоендокринш портрети можна малювати безмежно: те, чого ми тут торкнулися, — крапля у мор1.
Стар1 ф1з1ологи у сво!х спостереженнях взяли дещо з психоеидокринологl!, але ще й сьогодш ми далек! в!д збагнення таемниць ц1е! сфери, де б1олог1чне нев1домими стежками переходить у соц1альне.
К1нцевий вих1д в особист1сть складаеться 1з пере-мшних багатьох порядк1в. Як найменше випадшня в ансамбл1 м1м1ки в1дображаеться на загальному вира-з1 обличчя, так х1м1чш нюанси гормонально! симфонй' можуть зм1нювати глибинний настр1й особистост1. Але шод1 й сильн1ш1 ендокринн1 порушення не впливають на психику помггно, а при багатьох тяжких ендокринних
захворюваннях ми бачимо 1 блискучий 1нтелект, 1 високу соц1альну повноц1нн1сть.
Взагат можна сказати, що в оргашзм1 людини все пов'язане 1 все достатньо незалежне — у цьому в1дкрива-еться якась мудра гнучк1сть природи. Шяке стввщношен-ня, н1яка кореляц1я ознак не вважаеться абсолютною, все ймов1рно, 1 тшьки сучасний математичний апарат визволяе нарешт1 нашу думку в1д без1дейно! прямол1н1йност1 лобо-вих «так» — «н1». На стшьки-то «так», на стшьки-то «н1», а в конкретному шдивщуальному випадку — давайте поди-вимось [7].
На п1дтвердження вищевикладеного, переходячи до розгляду основно! патолог1! п1знього онтогенезу, позна-йомимося ще з одним кл1н1чним випадком. Хвора Д., 50 роыв, надшшла до ктшки 1з скаргами на пер1одичн1 при-пливи жару до обличчя, п1тлив1сть, пер1одичний ниючий 1 колючий бшь у р1зних дшянках тша 1 вщчуття судомних пос1пувань, прогресуючу слаб1сть, втомлюван1сть, роздра-тован1сть, нетерпляч1сть, поганий сон. Зрозум1ло, що вс1 ц1 скарги функц1онального, точн1ше невротичного характеру. З анамнезу життя: друга дитина у с1м'!, росла 1 розвивала-ся нормально. Г1неколог1чний анамнез: у 13-р1чному в1ц1 менархе. До 46 рок1в м1сячн1 були нормальн1, регулярш, безбол1сн1, тод1 вони почали зм1нюватися 1 через чотири роки зовс1м припинились. Зам1жня 1з 17-р1чного вшу Мала ш1сть ваг1тностей, три з яких зак1нчились нормальними пологами, а три — абортами. Пащентка з дитинства драпв-лива, що посилювалося у зв'язку 1з алкогол1змом чолов1ка. Почали турбувати приступи м1груючого болю 1 тон1чних судом, що виникали при хвилюваннях 1 с1мейних сценах, ще б1льше загострилися 1 досягли свого апогею з того часу, як цикл м1сячних став нерегулярним. До вс1х попередн1х прояв1в захворювання приеднались приливи 1 пер1одично проливний п1т.
П1сля чергового психоемоцшного стресу у хворо! виник р1зкий б1ль у д1лянц1 серця, який 1ррад1ював у л1ву лопатку й руку. Приступ тривав близько трьох годин. З д1агнозом «1шем1чна хвороба серця, стено-кард1я напруження, п1дозр1ння на 1нфаркт м1окарда» пац1ентка була доставлена у кл1н1ку, де вона вибухнула сльозами, криком, тошчними судомами рук 1 шг. Зро-блено ЕКГ та досл1дження кров1 на активн1сть протео-л1тичних гл1кол1тичних фермент1в (тропон1н1в) для п1дтвердження д1агнозу 1нфаркту м1окарда. П1сля при-значення знеболюючих, седативних 1 коронарогенних середник1в приступ був знятий 1 б1льше не розпочи-нався через дек1лька дн1в повного благополуччя. Таким чином, зрозумшо, що хвора, яка з дитинства була не-вр1вноваженою, драт1вливою, нервовою, неодноразово потрапляла тд вплив багатьох несприятливих факто-р1в: непорозум1ння у с1м'!, аборти та 1н. Усе це ще бшь-ше розхитало !! нервову систему 1 довело до тяжкого неврозу з ютеричними проявами (судоми). Та й кл1макс, який розпочався, мабуть, зробив свою справу.
Проте на даний час п1сля тяжкого приступу стено-кард1! сл1д провести обстеження, щоб зрозум1ти, чи все в и сташ обмежуеться функцюнальними невротичними 1 кл1мактеричними порушеннями, а можливо, наявний атеросклеротичний процес — дифузний кард1осклероз, 1 не виключена у зв'язку з цим можливють серцево-су-динних катастроф.
У минулому у хворо! больов1 вщчуття в дшянщ серця були пов'язаш не з ф1зичним напруженням, а з нервови-ми переживаннями, 1 вноч1 не турбували; останн1й най-б1льш тривалий тяжкий приступ завершився сльозами 1 типовими 1стеричними судомами. Але наш1й хвор1й вже 50 рокгв, вона прожила складне життя, у не! надлишкова вага як прояв зниження перекисно-окислювальних процес1в 1 порушення л1п1дного обм1ну, шакше кажучи, е п!дГрунтя 1 для прогресування атеросклерозу. В1д правильного р1шен-ня поставленого питання буде залежати план обстеження 1 принципи патогенетичного л1кування.
За результатами об'ективного обстеження 1 лаборатор-но! д1агностики у хворо! не виявлено симптом1в вираже-ного атеросклерозу, у тому числ1 й кардиосклерозу. Т1льки незначне зростання вм1сту загального холестерину в кров1 1 посилення рентгенолог1чно! т1н1 аорти вказуе на клЫчш ознаки даного захворювання.
Протилежна картина спостер1гаеться з1 сторони нер-вово! та ендокринно! системи хворо!. Анамнез хвороби, а також обставини обумовили значне послаблення нервових процес1в, особливо гальм1вного, 1 розвинулося ще б1льше переважання першо! сигнально! системи — п1дкоркова д1яльн1сть. На основ1 вивчення мовленневих реакц1й та за допомогою електроенцефалографи було виявлено п1д-вищення порогу збудливост1 к1ркових кл1тин мозку. При вивченн1 стану вегетативного в1дд1лу нервово! системи ви-явлено пришвидшення рефлекс1в, судинну 1 температурну асиметр1ю, зниження реакц1! на адренал1н та г1стам1н при п1двищеному вм1ст1 у кров1 адренал1ну, в1льного ацетилхо-л1ну 1 холшестерази, зб1льшене поглинання рад1оактивного йоду щитопод1бною залозою. Вид1лення 17-КС з сечею, навпаки, було зниженим.
Усе вищевикладене вказуе на глибок1 порушення стану нейроендокринного регулюючого апарату хворо!: не-вротичне порушення !! вищо! нервово! д1яльност1, явища вегетативно! дистон1! та ендокринно! дисгармон1!. П1дсу-мовуючи, можна виставити такий д1агноз: невроз 1з рисами ютери, вегетативно! дистонй та ендокринно! дисгармонй на тл1 надлишково! маси т1ла, аортокард1осклерозу, прогресу-ючих кл1мактеричних порушень.
«Звичайно, м1ж прочитаною 1 написаною лекщею така ж велика р1зниця, як м1ж живою людиною 1 !! фотограф1ею; фотограф1я, правда, дозволяе дещо роздивитись детальн1-ше, але вона школи не оживе; так 1 написана лекця. Але тут вже тчого не вд1еш» [12].
Сьогодн1 вже ш в кого не викликае сумн1ву нарос-таючий пот1к ново! науково! 1нформац1!, атиповий пере-
6ir захворювань, стае все тяжчим вiдбiр матерiалу як для курсу лекцш, так i для практичних занять. У медичнш освт чудес не бувае без Грунтовного вивчення 6ioxiMi4-них i патофiзiологiчниx меxанiзмiв життедiяльностi ор-ганiзму людини за нормального гормонального статусу у будь-якш медичнш сферi дiяльностi, i гарний в цшому iнструмент у «недотепних» руках отримуе зворотнi влас-тивостг
Список лiтератури
1. Бабенко Г.А., Решеткина Л.П. Применение микроэлементов в медицине. — К. : Здоровье, 1971. — 180 с.
2. Велданова М.В., Скальный А.В. Йод — знакомый и незнакомый. — М, 2001. — 111 с.
3. Скальный А.В., Быков А.Т., Яцык Г.В. Микроэлементы и здоровье детей. — М, 2002. — 133 с.
4. Скальный А.В. Микроэлементы для вашего здоровья. — М.: Издательский дом «ОНИКС 21 век», 2003. — 238 с.
5. Властовский В.Г. Акцелерация роста и развития детей. — М.: Изд-во МГУ, 1976. — 279 с.
Бабенко И.Г., Костицкая И.А., Бабенко О.И.
ГВУЗ «Ивано-Франковский национальный университет»,
кафедра эндокринологии
ГОРМОНЫ — КАК СИМФОНИЯ ЖИЗНИ.
РАЗМЫШЛЕНИЯ ОБ ЭНДОКРИНОЛОГИИ
Резюме. С учетом роста показателей распространенности эндокринной патологии среди других нозологических единиц, знание ведущих симптомов поможет врачу семейной медицины и молодым специалистам на ранних стадиях заподозрить развитие эндокринопатий и предупредить их осложнения, которые при несвоевременной диагностике могут способствовать ранней инвалидизации и летальности.
Ключевые слова: гормоны, микроэлементы, железы внутренней секреции, эндокринопатии.
6. Нестеренко З.В. Социосфера и формирование человека// Укратський медичний альманах. — 2010. — Том 13, № 1. — С. 86-90.
7. Леви В.Л. Я и Мы. — М.: Молодая гвардия, 1969. — 288 с.
8. Кон И.С., Леви В.Л. Введение в сексологию. — М.: Медицина, 1989. — 336 с.
9. Наркевич Е.М., Ачкасов Е.Е. Психология спортивной личности (вводная лекция) // Спортивная медицина: наука и практика. — 2010. — №1. — С. 16-22.
10. Weber M.M. Effects of growth hormone on skeletal muscle // Horm. Res. — 2002. — Vol. 58, Suppl 3. — P. 43-48.
11. Sotiropoulos A. et al. Growth hormone promotes skeletal muscle cell fusion independent of insulin-like growth factor 1 up-regulation // Proc. Natl. Acad. Sci USA. — 2006. — Vol. 103 (19). — P. 7315-7320.
12. Вогралик В.Г. Клинические лекции по внутренним болезням: Избранные разделы курса госпитальной терапевтической клиники. — Горький: Волго-Вятское кн. изд-во, 1981. — 320 с.
Отримано 03.08.11 П
Babenko I.G., Kostitska I.O., Babenko О.I.
SHEI «Ivano-Frankivsk National Medical University», Chair of
Endocrinology, Ukraine
HORMONES — AS A SYMPHONY OF LIFE. REFLECTIONS ABOUT ENDOCRINOLOGY
Summary. Taking into account the growing prevalence of endocrine pathology among other disease nosological forms, knowledge of the leading symptoms help a doctor of family medicine and young professionals to suspect the development of endocrine pathology on the early stages and prevent their complications that may contribute to early disability and mortality in delayed diagnosis.
Key words: hormones, trace elements, endocrine glands, endocrine pathology.
ГРИГОРЬЕВ А.Ю.
ФГУ «Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ»
НЕЙРОХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ИЦЕНКО — КУШИНГА И АКРОМЕГАЛИЕЙ
Эндокринологу от других специалистов
/To Endocrinologist from Other Experts/
Введение
Лечение гормонально-активных аденом гипофиза представляет собой определенный алгоритм действий, направленных на удаление опухолевой ткани, снижение последней избыточной секреции тропных гормонов в случае наличия ее остатков, уменьшение осложнений, вызванных избыточной продукцией гормонов гипофиза, и профилактику рецидива заболевания. Основными методами лечения являются хирургический, медикаментозный и лучевой. Достижения последних лет позволили как отдать предпочтение одному из видов лечения при определенных видах гормонально-активных опухолей гипофиза (при корти-котропиномах в настоящее время приоритет остается за нейрохирургическим вмешательством), так и практически отказаться от ранее применяемых методик при других видах опухолей (для лечения пролактином сегодня практически полностью используется медикаментозная терапия).
Из всех гормонально-активных опухолей гипофиза наибольшую трудность в лечении представляют кор-тико- и соматотропиномы, которые вызывают болезнь Иценко — Кушинга и акромегалию соответственно. Это связано как с относительной распространенностью заболеваний, так и с тем разрушительным влиянием на организм, которое оказывает избыточная концентрация гормонов, вырабатываемая этими опухолями.
Акромегалия — редкое заболевание, характеризующееся хронической гиперсекрецией соматотропного гормона (СТГ) и инсулиноподобного фактора роста (ИРФ-1), развивающееся в результате роста соматотропиномы. Все эти нарушения, а также повышенная смертность являются следствием метаболического действия избытка СТГ и ИРФ-1. Учитывая высокую агрессивность избыточного действия этих гормонов, в подавляющем большинстве случаев при акромегалии на первый план выходят эндокринные нарушения, связанные с гормональной гиперпродукцией.
Нейрохирургическое вмешательство при акромегалии в настоящее время по-прежнему остается методом выбора. Благодаря применению таких высоких технологий, как видеоэндоскопия, интраоперационная магнитно-резонансная томография (МРТ) и др., хирургическое лечение акромегалии имеет высокий про-
цент ремиссии, достигающий 70 % [1]. В случаях, когда полная ремиссия не развивается, достигнуть полного контроля над заболеванием возможно дополнительными методами — лучевой и медикаментозной терапией.
Применение эндоскопов с разными углами зрения позволяет значительно расширить осмотр зоны хирургического вмешательства в условиях хорошей освещенности. Ранее выполнение подобной процедуры при микроскопическом удалении выполнялось с помощью стоматологических зеркал, изображение на которых значительно уступает эндоскопической картине. Возможность удаления опухоли под непосредственным визуальным контролем обеспечивает повышение радикальности операции и снижение риска повреждения важных анатомических образований [2].
Если эндоскопическое удаление больших и гигантских аденом гипофиза имеет преимущество перед микроскопическим, то остается вопрос о целесообразности применения этой методики при опухолях небольшого и среднего размеров, а также при микроаденомах. Как правило, это опухоли гормонально-активного ряда, такие как сомато- и кортикотропиномы. Пролактиномы — наиболее часто встречаемая разновидность гормонально-активных опухолей гипофиза, в подавляющем большинстве случаев (до 95 %) лечится консервативно [3].
Лечение болезни Иценко — Кушинга также имеет ряд особенностей. Это заболевание протекает с проявлениями клинической картины гиперкортицизма, оно обусловлено гиперсекрецией кортикотропного гормона, опухолью гипофиза или его (гипофиза) гиперплазией. Течение, как правило, быстрое, и в течение нескольких месяцев диагноз становится очевидным.
Комплексное лечение болезни Иценко — Кушинга, применявшееся в конце ХХ столетия в виде протоно-терапии гипофизарной области и/или одно- или двухсторонней адреналэктомии, применяется в настоящее время значительно реже, уступая место нейрохирургическому методу лечения (Е.И. Марова, 2000). В настоящее время именно ему отдается предпочтение при лечении пациентов с выявленными кортикотропиномами.
Целью нашей работы являлось улучшение результатов лечения пациентов с болезнью Иценко — Кушинга и акромегалией.
Материалы и методы исследования
В исследование вошло 349 пациентов с диагнозом болезни Иценко — Кушинга (153 набл.) и акромегалии (196 набл.), оперированных в нейрохирургическом отделении ФГУ ЭНЦ Минздравсоцразвития с 01.09.2004 по 31.07.2009. Все пациенты были оперированы транссфе-ноидальным доступом либо с использованием микроскопа или эндоскопа. Среди пациентов с акромегалией у 12 имелись аденомы со смешанной секрецией — сома-тотропный гормон и пролактин.
Больные были распределены на 2 группы в зависимости от характера заболевания: акромегалия и болезнь Иценко — Кушинга. Диагноз устанавливали на основании клинической картины заболевания, данных лабораторных исследований, МРТ или компьютерной томографии (КТ) хиазмально-селлярной области и др. Верификацию диагноза осуществляли различными морфологическими исследованиями (световая микроскопия, иммуногистохимическое исследование). Катамнез изучен у 105 пациентов с акромегалией и у 51 пациента с болезнью Иценко — Кушинга, которые повторно обследованы в ЭНЦ и при необходимости продолжили медикаментозное, хирургическое или лучевое лечение при отсутствии ремиссии основного заболевания.
Распределения в группе пациентов с болезнью Иценко — Кушинга
Исследуемую группу пациентов составили больные с клинической картиной гиперкортицизма, которым был выставлен диагноз болезни Иценко — Кушинга, подтвержденный лабораторными методами, включая селективный забор крови на АКТГ из нижних каменистых синусов, и МРТ. В нее вошло 13 мужчин в возрасте от 15 до 45 лет (медиана и квартили — 32 года [24; 34]) и 140 женщин в возрасте от 15 до 62 лет (37 [30; 45]). Соотношение мужчин и женщин было приблизительно 1 : 10,5. Мужчины составили 8 %, женщины — 92 %. Распределение по возрастным группам: 10—20 лет — 5 % (7 набл.), 21-30 лет — 24 % (36 набл.), 31-40 лет — 35 % (54 набл.), 41-50 лет — 25 % (38 набл.), 51-60 лет -11 % (17 набл.), старше 60 лет — 1 % (1 набл.). Наибольшее количество пациентов с болезнью Иценко — Кушинга (35 %) вошло в возрастную группу 31-40 лет. Большинство пациентов были женщинами (Р < 0,001, Т-критерий). Размер опухоли определялся по данным КТ- и/или МРТ-исследований. Распределение корти-котропином по размеру: микроаденомы (до 15 мм в диаметре) — 68 % (104 набл.), небольшие (16-25 мм) — 30 % (47 набл.), средние (26-35 мм) — 1 % (1 набл.), большие (36-59 мм) — 1 % (1 набл.). Подавляющее большинство кортикотропином (98 %) были микроаденомами или имели небольшой размер.
По направлению роста кортикотропиномы распределились следующим образом: эндоселлярные — 90 %
(138 набл.), эндосупраселлярные — 2 % (3 набл.), экс-траселлярные с умеренной инвазией в основание черепа (т.е. не более двух направлений экстраселлярного роста) — 7 % (11 набл.), экстраселлярные с выраженной инвазией в основание черепа — 1 % (1 набл.). Среди экс-траселлярных кортикотропином чаще отмечалась инвазия в тот или иной кавернозный синус — 8 %. Супра-или инфраселлярный рост отмечен в 4 % наблюдений.
Таким образом, очевидно, что при болезни Ицен-ко — Кушинга, где диагноз ставился в большинстве случаев в первые 3 года заболевания, подавляющее большинство опухолей имеет эндоселлярную локализацию и небольшие размеры. И лишь в редких случаях, как правило, когда болезнь имеет циклическое течение или стертую клиническую картину, опухоль успевает вырасти за пределы турецкого седла.
Одной из поставленных задач было сравнить эффективность лечения пациентов с болезнью Ицен-ко — Кушинга трансназальным-транссфеноидальным доступами с использованием микроскопа и эндоскопа. Для сравнения эффективности двух методик все пациенты были разделены на две группы. Из 153 первично-оперированных пациентов по поводу болезни Ицен-ко — Кушинга группу оперированных при помощи трансназального микроскопического доступа составил 31 пациент и группу оперированных эндоскопическим доступом — 122 пациента. Далее проводилось сравнение распределений между двумя группами, оперированными с применением микроскопа или эндоскопа.
При распределении кортикотропином по размеру в группе пациентов, оперированных при помощи эндоскопа, чаще встречались микроаденомы, в группе, оперированной при помощи микроскопа, — опухоли небольшого размера.
Распределения в группе пациентов с акромегалией
Всего в исследование вошло 196 больных, оперированных с основным диагнозом: акромегалия. Сомато-тропная аденома гипофиза.
В исследуемую группу пациентов с СТГ-продуци-рующими опухолями вошло 65 мужчин в возрасте от 22 до 68 лет (46 лет [41; 51]) и 131 женщина в возрасте от 23 до 69 лет (50 лет [44; 57]). Соотношение мужчин и женщин было приблизительно 1 : 2. Мужчины составили 34 % (95% ДИ 27-41), женщины — 66 % (95% ДИ 59-73). Распределение по возрастным группам было следующим: 10-20 лет — 5 % (9 набл.), 21-30 лет — 18 % (36 набл.), 31-40 лет — 38 % (74 набл.), 41-50 лет — 32 % (62 набл.), 51-60 лет — 8 % (15 набл.), старше 60 лет — 5 % (9 набл.). Распределение соматотропином по размеру: микроаденомы — 11 % (22 набл.), небольшие — 65 % (127 набл.), средние — 20 % (40 набл.), большие — 4 % (7 набл.).
В нашей серии наблюдений не было соматотропи-ном гигантского размера, и преимущественное количество опухолей — 65 % (95% ДИ 58—71) имело небольшие размеры.
При делении соматотропином по локализации мы также придерживались применяемой ранее классификации: эндоселлярные — 44 % (86 набл.), эндосупрасел-лярные — 15 % (30 набл.), экстраселлярные с умеренной инвазией в основание черепа — 34 % (67 набл.), экстра-селлярные с выраженной инвазией в основание черепа — 7 % (13 набл.).
Среди аденом с умеренной или выраженной инвазией инфраселлярный рост опухоли в пазуху основной кости отмечался в 33 % наблюдений, ретроселлярный рост в направлении спинки турецкого седла — в 1 %, антеселлярный в решетчатый лабиринт — в 2 %, лате-роселлярный в сторону кавернозного синуса — в 21 %. Супраселлярно опухоль росла у 32 % пациентов.
Все пациенты были оперированы первично либо с использованием микроскопа (48 набл.), либо эндоскопически (148 набл.). Далее проводилось сравнение распределений между двумя группами, оперированными с применением микроскопа или эндоскопа.
Одновременно с традиционными лабораторными исследованиями (общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови и т.д.) у большинства больных радиоиммунным методом определяли содержание в крови тропных гормонов гипофиза (пролактин, соматотроп-ный гормон, адренокортикотропный гормон, тирео-тропный гормон, фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон), а также гормонов, которые продуцируют периферические эндокринные железы.
Пациентам с акромегалией для подтверждения диагноза проводилось дополнительно исследование ИРФ-1. При отсутствии сахарного диабета проводили нагрузочную пробу с глюкозой на определение подавления СТГ в крови на 0, 30, 60, 90 и 120-й минуте.
Пациентам с болезнью Иценко — Кушинга проводили исследование ритма секреции АКТГ и кортизола в крови в утренние (8.00) и вечерние (23.00) часы. А также исследование уровня свободного кортизола в моче. Проводили малую дексаметазоновую пробу или ночной подавляющий тест и большую пробу с дексаметазоном.
Ночной подавляющий тест проводился следующим образом. Накануне в 24.00 пациент принимал per os 1 мг дексаметазона. На следующее утро в 8.00 измеряли кортизол в крови. При уменьшении кортизола ниже < 50 нмоль/л тест считался положительным и гипер-кортицизм исключался. Чуствительность теста составляет 95 %.
Большую дексаметазоновую пробу проводили для дифференциальной диагностики между болезнью и синдромом Иценко — Кушинга по следующему протоколу. В первый день в 8.00 у пациента брали кровь для
определения исходного содержания кортизола, а в 23.00 пациент принимал 8 мг (16 таблеток) дексаметазона per os. На второй день в 8.00 у пациента повторно забирали кровь для определения содержания кортизола. При болезни Иценко — Кушинга после приема больших доз дексаметазона, как правило, снижается концентрация кортизола в плазме на 50 % и более от исходного — положительная проба. При эктопическом АКТГ-синдро-ме и эндогенном гиперкортицизме надпочечникового генеза достоверного снижения содержания кортизола не происходит — отрицательная проба. Чувствительность метода составляет 97—100 %.
При необходимости исследование дополнялось измерением уровня кортизола в слюне утром и вечером. Небольшой части пациентов проводился забор крови из нижних каменистых синусов и кубитальной вены на определение градиента секреции АКТГ между «центром и периферией».
Краниографию проводили всем больным для выявления возможных изменений структуры турецкого седла и прилежащих костных образований, характерных для аденомы гипофиза (изменение формы и увеличение седла, углубление дна, остеопороз спинки и передних наклоненных отростков и т.д.). Рентгенография придаточных пазух носа проводилась всем больным, планирующимся на проведение хирургического вмешательства, для исключения воспалительных изменений, кист и т.п. в придаточных пазухах носа.
Рентгеновская компьютерная томография головного мозга проводилась больным в аксиальной, а при необходимости и во фронтальной плоскостях для выявления размера, строения и направления роста опухоли.
Магнитно-резонансная томография головного мозга проводилась всем пациентам (кроме тех, у кого имеются противопоказания для нахождения в магнитном поле) для уточнения размеров, структуры и других особенностей роста опухоли. МРТ позволяет отчетливо дифференцировать не только опухолевую ткань, но и сосуды, зрительные нервы, вещество мозга, соединительнотканные структуры. В отдельных случаях для уточнения взаимоотношений опухоли и сосудов, а иногда для дифференциального диагноза между ки-стозной опухолью и артериальной аневризмой проводили МРТ-ангиографию.
Все операции производили с помощью микрохирургической техники с применением операционного микроскопа или эндоскопа. Транссфеноидальные операции с использованием микроскопа (микроскопические) производили в положении больного полусидя доступом по Гиршу, модифицированному Гриффитом и Ю.К. Тру-ниным, под контролем электронно-оптического преобразователя (ЭОП), установленного перпендикулярно сагиттальной проекции черепа для получения боковых снимков основания черепа. Всем больным перед опе-
рацией устанавливали поясничный наружный катетер или проводили пункцию с введением 3-5 мл воздуха для контрастирования супраселлярного отдела опухоли и базальных цистерн, что давало дополнительные ориентиры и уточняло степень распространения супрасел-лярной части опухоли. У ряда больных для низведения опухоли в поле зрения хирурга использовали методику управляемой внутричерепной гипертензии.
Основные этапы проведения эндоназального транс-сфеноидального вмешательства заключались в следующем. После обработки слизистой носа раствором антисептика устанавливали носовой порт (зеркало-носорасширитель), затем производили рассечение слизистой оболочки и самой носовой перегородки в задних ее отделах, после осуществлялась отсепаровка слизистой оболочки от передней стенки клиновидной пазухи. Затем последовательно производили трепанацию передней стенки основной пазухи и дна турецкого седла костными кусачками или высокоскоростным бором. Следующим этапом рассекали твердую мозговую оболочку и осуществляли удаление опухоли в строго определенной последовательности — вначале удаление инфра- и интраселлярной части опухоли, затем латеро-и супраселлярной. Контроль за манипуляциями инструмента в зоне, недоступной визуальному контролю через микроскоп, осуществляли при помощи ЭОПа, что позволяло оценить степень распространенности супрасел-лярной части опухоли и радикальность удаления этой части опухоли (на экране преобразователя наблюдается отчетливое просветление на месте опухоли).
У ряда больных для низведения супраселлярной части опухоли в поле зрения хирурга использовалась методика управляемой внутричерепной гипертензии. Суть методики заключается в повышении внутричерепного давления после удаления опухоли из полости турецкого седла и супраселлярной области посредством введения эндолюмбально стерильного физиологического раствора через люмбальный катетер. В результате повышения внутричерепного давления происходит низведение су-праселлярного фрагмента опухоли, и после попадания его в поле зрения производится удаление.
После удаления опухоли, что определяется непосредственно зрительным контролем или косвенно по уменьшению или прекращению кровотечения из полости седла, производили гемостаз, затем осуществляли пластику дна седла (ушивание твердой мозговой оболочки (ТМО), установка в область разреза ТМО фрагментов носовой перегородки между дном седла и ТМО, заклеивание пластиной Тахокомба и др.). Следующим этапом проводили тампонаду полости носа с установкой воздуховодов в носовые ходы. Сверху на нос накладывали повязку типа пращевидной.
Вторая группа пациентов (270 человек) была оперирована при помощи эндоскопического эндоназального
транссфеноидального доступа. Этот доступ имеет ряд преимуществ, что позволяет проводить более радикальные операции. Для этого мы использовали ригидные 4 мм эндоскопы фирмы Karl Storz с угловой оптикой (0°, 30°, 45° и 70°). Помимо эндоскопов для проведения операции необходимы источник света, интраназальная дрель, система би- и монополярной коагуляции, омыва-тель торцевой линзы эндоскопа, цифровая видеокамера и дисплей для видеомониторинга.
Сама операция, как и при использовании микроскопа, имеет несколько этапов: назальный, сфеноидаль-ный, селлярный, экстраселлярный и этап пластического закрытия послеоперационных дефектов.
Морфологический анализ операционного материала включал гистологический и иммуногистохимический методы исследования.
Статистический анализ данных выполнялся с использованием пакета программ Statistica 6.1 (StatSoft, Inc., США) в соответствии с рекомендациями (Ре-брова О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. — М.: МедиаСфера, 2002. — 312 с.). Проводился непараметрический корреляционный анализ по Спирмену. При проверке гипотез статистически значимыми результаты считались при достигнутом уровне значимости p < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Результаты лечения пациентов с болезнью Иценко — Кушинга
Ввиду того, что одной из поставленных задач было определить нюансы проведения транссфеноидальных микроскопических и эндоскопических операций, мы постарались учитывать такие факторы, как время проведения наркоза, операции, кровопотерю и т.п.
При эндоскопических операциях время как анестезиологического пособия, так и самого хирургического вмешательства меньше, нежели при микроскопических операциях (p < 0,001 в обоих случаях, Mann — Whitney U-test).
Учитывая преимущественно небольшие размеры опухолей, степень радикальности у подавляющего большинства оценивалась как тотальная. Субтотальное удаление (удаление не менее 80 % опухоли), по мнению хирурга, отмечено в одном случае после микроскопических и в двух — после эндоскопических операций.
В 11 случаях гистологического подтверждения опухоли не получено. Причиной этого была, как правило, неинформативность вследствие малого объема удаленной ткани. В 13 наблюдениях хирург оценил гипер-плазированную ткань как опухолевую, а сама опухоль «ушла» в отсос. При выявлении зависимости наличия
опухолевой ткани в биоптате, а также наличия только ткани гипофиза и частоты ремиссии заболевания достоверного различия не получено.
В остальных случаях митозы отмечены у 32 пациентов, гиперплазия найдена в 28 наблюдениях, апоптоз — у 14, некрозы — у 66. Иммуногистохимическое исследование было проведено у 54 пациентов.
И в одном наблюдении получен диагноз аденокар-циномы. Не лишним будет отметить, что среди пациентов с болезнью Иценко — Кушинга аденокарциномы описаны в мире лишь в 20 наблюдениях.
Кортикотропиномы с выраженной кровоточивостью встречались в 22 наблюдениях (14 %). Критерием повышенной кровоточивости опухоли было появление интенсивного кровотечения из полости седла на этапе удаления опухоли, которое прекращалось после ее удаления и не было связано с травмой синусов.
При выраженной кровоточивости опухолевой ткани кровопотеря выше, что подтверждается статистически (Р < 0,001, U-test): 300 [250; 500] (n = 22) против 200 [100; 300] (n = 131). Не выявлена зависимость степени кровоточивости опухоли от наличия митозов, апопто-за, некротических изменений аденом, р > 0,05 (хи-ква-драт по Пирсону). Не обнаружено влияния выраженной кровоточивости опухоли на длительность операции (Р = 0,079, U-test).
Мезатон как средство при местном применении, позволяющее уменьшить кровоточивость слизистых полости носа, нами применялся в небольшом количестве наблюдений — 13, и влияния на снижение кровоточивости тканей мы не обнаружили, р = 0,946 (хи-квадрат по Пирсону).
Средний объем кровопотери составил 250 мл [150; 300]. Причем при микроскопических операциях (n = 31) он был 250 мл [150; 300], а при эндоскопических (n = 122) — 200 мл [100; 300], статистически значимых различий нет, р = 0,408, (Mann — Whitney U-test).
Удаление опухоли из кавернозного синуса увеличивало кровопотерю, р = 0,0499 (Mann — Whitney U-test). Средний объем кровопотери при удалении из синуса составил 275 мл [250; 1000], а без удаления — 240 мл [150; 300] соответственно.
При эндоскопических операциях частота развития интраоперационной ликвореи ниже, что, скорее всего, обусловлено лучшим обзором и более деликатными манипуляциями в супраселлярной области (Р = 0,012, ТКФ).
При развитии ликвореи проводилась герметизация дна турецкого седла при помощи различных клеевых композиций, однако наиболее часто мы применяли пластины Tachocomb (Nycomed).
Согласно консенсусному руководству (В.М. Biller, 2008), за ремиссию заболевания в раннем послеоперационном периоде принимали уменьшение уровня
утреннего кортизола крови менее нижней границы нормы, принятой в лаборатории, где проводились исследования, или нахождение уровня кортизола в пределах референсных значений (последнее считалось прогностически менее благоприятным с точки зрения сохранения ремиссии заболевания в отдаленном периоде).
Ремиссия сразу после операции отмечена у 97 из 153 пациентов (63 %). Из них снижение утреннего кортизола < 50 нмоль/л было отмечено у 70 (46 %), а нахождение уровня послеоперационного кортизола между 50 и 123 нмоль/л — у 27 пациентов (18 %). Из этих пациентов на катамнестическое обследование пришло 33 пациента, у 31 из них развилась ремиссия заболевания (94 %).
У 46 пациентов (30 %) была отмечена нормализация утреннего кортизола в пределах референсных значений (до 626 нмоль/л). Из них на катамнестическое обследование пришло 23 пациента, ремиссия развилась у 17 (74 %). Из них у 5 пациенток (29 %) впоследствии развился рецидив болезни Иценко — Кушинга (средний возраст составил 29 лет).
Учитывая, что восстановление гипоталамо-гипо-физарно-надпочечниковой оси происходит в течение 11—14 мес., за окончательную ремиссию принимались пациенты, срок ремиссии которых составил 12 мес. и более (51 пациент).
Согласно консенсусу от 2003 года АгпаЫ1, 2003), оценка наличия или отсутствия гиперкортицизма в отдаленном периоде проводилась по определению уровня свободного кортизола в моче.
Таким образом, ремиссия заболевания через год составила 80 % [67-90 %] (41 из 51). В 10 % (4 из 41) в последующем развился рецидив болезни Иценко — Ку-шинга. Через 24 месяца ремиссия составила 82 % [6097 %] (18 из 22), через 36 месяцев — 58 % [28-85 %] (7 из 12), через 48 месяцев — 80 % [28-99 %] (4 из 5).
При оценке влияния предшествующего лечения на ремиссию заболевания в ранние сроки после операции отмечено, что при предшествующей лучевой терапии ремиссия наступает достоверно реже, р = 0,083. Скорее всего это связано с развитием рубцового процесса, при котором радикальность удаления оказывается ниже. Однако при оценке стойкой ремиссии статистически значимого различия не получено, р = 0,228.
Оценка эффективности различных видов хирургических вмешательств у пациентов с болезнью Иценко — Кушинга
Первым этапом оценивалась динамика трудоспособности пациентов в раннем послеоперационном периоде. Учитывая, что многие из них были на инвалидности по основному заболеванию, а регресс болезни происходит достаточно медленно, четко судить о
количестве возвращенных к трудовой деятельности не представляется возможным, поэтому оценку эффективности мы проводили по динамике основных синдромов.
Ухудшение трудоспособности после проведенных хирургических вмешательств по поводу болезни Иценко — Кушинга не было отмечено ни у одного пациента.
Умеренная положительная динамика неврологического статуса отмечалась в 26 % (8 из 31) после микроскопических операций и в 25 % (30 из 122) после эндоскопических вмешательств. Значительное улучшение с регрессом неврологической симптоматики отмечено в 6 и 5 % соответственно.
Уменьшение проявлений гиперкотицизма в большей или меньшей степени отмечено у 121 пациента после эндоскопического вмешательства и у 30 больных после использования микроскопа. Таким образом, значительное или умеренное улучшение основного синдрома (эндокринного) в раннем послеоперационном периоде наблюдается практически у всех оперируемых пациентов. Из них после микроскопических операций улучшение отмечено в 97 %, после эндоскопических — в 99 %.
Улучшение зрительных функций наблюдалось только после транссфеноидальных эндоскопических операций в 5 наблюдениях из 11 исходно имевших их, т.е. в 45 % наблюдениях.
Таким образом, после операций с использованием микроскопа частота ремиссии заболевания как в раннем послеоперационном периоде, так и 12—48 месяцев спустя была несколько выше, нежели после эндоскопических операций: 92 против 89 %, 78 против 79 % и 88 против 71 % соответственно через 24, 36 и 48 месяцев, однако статистически значимых различий нет.
Результаты лечения пациентов с акромегалией
Средний койко-день нахождения пациента в нейрохирургическом отделении до операции составил 4 дня, в послеоперационном периоде — 6,4 дня. При этом койко-день в послеоперационном периоде при трансназальных микроскопических операциях составил 7 [7; 11] дней, а после эндоскопических — 5 [4; 7] (Р < 0,001, Mann — Whitney U-test). Это различие очевидно, поскольку после эндоскопических операций не требуется назальной тампонады, что значительно облегчает послеоперационное течение в виде уменьшения болевых ощущений и сокращения сроков реабилитации больного.
Время анестезиологического пособия составило 223 ± 85 минут (3 часа 43 минуты), разброс от 75 минут (1 час 15 минут) до 700 минут (11 часов 40 минут).
Время наркоза при микроскопических операциях (n = 47) составило 279 ± 72 минуты (4 часа 39 минут) с разбросом от 75 минут (1 час 15 минут) до 450 минут
(7 часов 30 минут). Среднее время операции составило 173 ± 64 минуты (2 часа 53 минуты) с разбросом от 30 минут до 360 минут (6 часов).
Время анестезиологического пособия при эндоскопических операциях (п = 148) составило 205 ± 82 минуты (3 часа 25 минут) с разбросом от 90 (1,5 часа) до 700 минут (11 часов 40 минут), Р < 0,001 (ичез!). Среднее время операции составило 139 ± 58 минут (2 часа 19 минут) с разбросом от 52 до 405 минут (6 часов 45 минут), Р < 0,001 (и-Ю81).
При эндоскопических операциях время как анестезиологического пособия, так и самого хирургического вмешательства в среднем меньше, нежели при микроскопических операциях. От плотности опухоли зависят такие факторы, как радикальность операции и ее длительность.
Изменения трудоспособности среди анализируемых 195 пациентов не произошло. В одном случае развился летальный исход по причине тромбоэмболии ветвей легочной артерии на 5-е сутки после операции.
Улучшение зрительных функций после микроскопических операций отмечалось у 38 % пациентов (3 из 9), после эндоскопических — у 50 % (8 из 16), Р = 0,6 (ТКФ).
Улучшение в неврологическом статусе в виде уменьшения или прекращения головных болей, артралгий, парестезий, улучшение в эмоциональной сфере отмечено практически у 66 из 195 пациентов. Из них после микроскопических операций умеренное улучшение наблюдалось в 57 %, а значительное — в 2 %. После эндоскопических операций умеренное улучшение отмечалось у 16 % пациентов, а значительное с регрессом неврологических проявлений — у 9 % больных.
Улучшения в соматическом статусе в виде уменьшения отечности мягких тканей, нормализации артериального давления, прекращения потливости отмечены почти в половине случаев — 49 %.
Таким образом, с учетом ведущего синдрома — акромегалии, клиническое улучшение в послеоперационном периоде в той или иной степени отмечалось практически у всех пациентов.
Осложнения в виде снижения остроты зрения отмечены после микроскопических и эндоскопических операций в 2 % (1 из 47 и 3 из 148 соответственно).
Геморрагические осложнения наблюдались в 2 случаях: в одном — в виде кровоизлияния в остатки опухоли с прорывом в желудочковую систему; во втором — в виде развития острого нарушения мозгового кровообращения по геморрагическому типу с формированием внутримозговой гематомы в правой лобной доле. Обе пациентки длительное время находились в реанимации, откуда были переведены в отделение и выписаны в удовлетворительном состоянии.
У двух пациенток в послеоперационном периоде отмечено появление болей в сердце. На электрокардиограмме — отрицательная динамика по сравнению с до-операционным уровнем. На фоне проводимой терапии состояние купировано. Эти осложнения отнесены в категории легких.
Из неврологических осложнений в трех случаях отмечено нарастание головной боли в послеоперационном периоде. В одном — делириозное состояние в течение нескольких дней (у пациентки с кровоизлиянием в опухоль). И в одном случае развился синдром позвоночной артерии, проявлявшийся вестибулопатией, головной болью напряжения.
При катамнестическом исследовании отмечено, что через 6 и более месяцев несахарный диабет остается приблизительно у 3 % пациентов.
Таким образом, можно отметить, что после эндоскопических операций отмечено некоторое преобладание осложнений легкой степени, однако реже встречаются среднетяжелые и тяжелые осложнения, нежели после микроскопических операций. Учитывая то, что большинство осложнений имеют гормональный характер и зачастую регрессируют в отдаленном послеоперационном периоде, в частности, несахарный диабет, можно судить о сопоставимости методик с более щадящими последствиями для пациента при применении эндоскопических технологий.
Помимо раннего послеоперационного периода, в котором анализировалась динамика основных синдромов, а также ранние осложнения, в анализ вошла группа выживших пациентов с катамнезом, начиная от 6 до 36 месяцев. В нее вошло 105 пациентов (54 %).
Согласно консенсусу (А. Giustina, 2008), критерием ремиссии акромегалии считалось отсутствие клинических признаков активности, СТГ базальный < 2,5 нг/мл, минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ < 1 нг/мл (2,7 мЕд/л), нормальный уровень ИРФ-1 соответственно полу и возрасту.
Таким образом, согласно принятому консенсусу, уменьшение базального уровня СТГ должно быть не ниже 6,7 мЕд/л, а также должно быть уменьшение СТГ ниже 2,7 мЕд/л при выполнении ОГТТ в любой, кроме базальной, точке после приема глюкозы (30, 60, 90 или 120 минут).
Во время оценки ремиссии принимались в расчет такие параметры, как предоперационное лечение аналогами соматостатина, лучевая терапия.
Учитывая, что в случае успешной операции в течение 1-го месяца происходит нормализация ИРФ-1, а уровень СТГ нормализуется в большинстве случаев в течение первых двух недель, за минимальный срок катамнеза было взято первое послеоперационное посещение пациентом стационара — 6 месяцев. Однако в группу с ремиссией заболевания вошло 10 пациен-
тов, у которых ремиссия наступила уже в первые дни после операции по всем трем гормональным параметрам.
Ремиссия акромегалии среди пациентов, вошедших в катамнестическую группу, составила 48 % через 12 месяцев после хирургического лечения. Нормализация базального уровня СТГ произошла у 76 % пациентов через 12 месяцев после хирургического лечения, нормализация СТГ при выполнении ОГТТ к этому сроку достигла 70 %, а нормализация ИРФ-1 произошла у 61 % больных.
Предоперационное назначение препарата сандоста-тина ЛАР несколько повышает ремиссию заболевания по сравнению с только хирургическим лечением при годовом сроке катамнеза (12 %), а по отдельным показателям, таким как базальный уровень СТГ и подавление СТГ при ОГТТ на 15 %, отмечено некоторое снижение частоты нормализации ИРФ-1 на 7 %, однако статистического различия ни в одной группе не получено, Р > 0,05 (ТКФ).
При анализе частоты ремиссии в группе пациентов после только нейрохирургического лечения и среди пациентов, получавших дооперационно сандостатин ЛАР, у которых опухоль оказалась не- или малочувствительной к консервативной терапии, вследствие чего они подверглись в дальнейнем нейрохирургическому лечению, не отмечено статистически достоверного различия.
Послеоперационное назначение препаратов сан-достатина ЛАР пациентам, у которых не было в послеоперационном периоде ремиссии заболевания, повышает возможность ее развития у 43 % пациентов, достигая максимальных цифр по отдельным гормонам до 63-71 %. При этом при оценке ремиссии в этой группе в совокупности через 12-24-36 месяцев (учитывая длительный прием аналогов соматостатина) она достигает 50 %.
Пред- и послеоперационное назначение препаратов сандостатина ЛАР повышает частоту развития послеоперационной ремиссии в группе до 36 % в совокупности через 12-24-36 месяцев, достигая по отдельным показателям порядка 50-86 %.
Сравнение результатов в группах больных с сома-тотропиномами гипофиза проводилось по динамике эндокринного, зрительного и неврологического синдромов. Также изучалась частота и структура различных по тяжести послеоперационных осложнений как тран-зиторного характера, так и сохранившихся у больного к моменту выписки из стационара. Дополнительно проводилось исследование ремиссии заболевания в группе пациентов, которые пришли на катамнестическое обследование.
Отдельное внимание было уделено комбинации как хирургического, так и медикаментозного мето-
дов лечения. В настоящее время разработки фарминдустрии в лечении акромегалии добились больших результатов. Стало возможным достигать ремиссии заболевания у значительно большего числа пациентов помимо, а лучше в комбинации с хирургическим лечением.
Оценка эффективности различных методов лечения
Положительная динамика акромегалии в раннем послеоперационном периоде произошла практически у всех пациентов, за исключением двоих (по одному пациенту), как после микроскопической (2 %), так и эндоскопической (1 %) операций.
Улучшение зрительных функций после микроскопических операций отмечено у 38 % пациентов (3 из 9), после эндоскопических — у 50 % (8 из 16).
В неврологическом статусе мы отмечали преобладание в умеренном улучшении состояния после операций с применением микроскопа (57 против 16 %), и большую частоту исчезновения неврологической симптоматики при эндоскопических операциях (9 против 2 % соответственно).
Применение эндоскопа с большим углом зрения и лучшей освещенностью операционного поля и большими манипулятивными возможностями, не ограниченными носовым портом, позволяли проводить более радикальные вмешательства с тотальным удалением опухоли более чем в 91 % наблюдений против 64 % после микроскопических, Р < 0,001 (ТКФ).
При оценке общей ремиссии заболевания в зависимости от того или иного типа операции мы не отметили явных преимуществ ни у одного метода, хотя несколько большая частота ремиссии наблюдалась у пациентов после эндоскопической аденомэктомии — 47 против 45 % соответственно, Р = 1,000 (ТКФ).
С учетом того, что при акромегалии не происходит остеопоротического разрушения костного скелета, как, например, при болезни Иценко — Кушинга, трав-матичность при повороте головы пациента во время наркоза можно было исключить, обратив внимание на возможные ишемические нарушения, связанные с вер-тикализацией пациента при микроскопических операциях.
Нельзя исключить также лучевую нагрузку, которой подвергается как пациент, так и весь персонал, присутствующий в операционной во время оперативных вмешательств с применением микроскопа, когда в ходе операции проводится уточнение положения носорас-ширителя и глубины проникновения инструментов в хиазмально-селлярную область.
Интраоперационная ликворея при эндоскопических операциях развивалась несколько реже, хотя, на наш взгляд, частота развития интраоперационной ликвореи
в большей степени зависит от размера опухоли, направления ее роста и особенностей строения диафрагмы турецкого седла, а не освещенности раны. Хотя при работе с супраселлярной частью опухоли, безусловно, визуальный контроль, полученный при освещении угловой оптикой, имеет значение.
Частота развития ликвореи в послеоперационном периоде была выше после эндоскопических операций — 1 %, хотя, возможно, дело больше в количестве пациентов, т.к. по данным других авторов она встречается даже с большей частотой.
Таким образом, можно отметить, что после эндоскопических операций отмечено некоторое преобладание осложнений легкой степени, однако реже встречаются среднетяжелые и тяжелые осложнения, нежели после микроскопических операций. Учитывая то, что большинство осложнений имеют гормональный характер и зачастую регрессируют в отдаленном послеоперационном периоде, в частности, несахарный диабет, можно судить о сопоставимости методик с более щадящими последствиями для пациента при применении эндоскопических технологий.
Еще одним плюсом к проведению вмешательств под эндоскопическим контролем является более безопасная установка носового порта при узком или искривленном носовом ходе, а также выраженной кровоточивости слизистой полости носа. А также отсутствие послеоперационной назальной тампонады и болевых ощущений делает эту методику более безопасной для пациента.
Выводы
1. Комплексное обследование 349 пациентов с болезнью Иценко — Кушинга и акромегалией на основании изучения широкого спектра гормонов, инструментальных методов (МРТ, КТ), оценки результатов лечения при применении хирургического, медикаментозного и лучевого методов лечения показало, что методом выбора при лечении больных с кортико- и сомато-тропиномами является эндоскопическая эндоназальная транссфеноидальная аденомэктомия.
2. В раннем послеоперационном периоде уменьшения уровня гормонов крови ниже нижней границы лабораторной нормы или их нормализация после нейрохирургического лечения пациентов с болезнью Иценко — Кушинга достигает 93 %. Через 12 месяцев стойкая ремиссия сохраняется у 80 % пациентов. Нормализация гормональных показателей после нейрохирургического лечения акромегалии через 12 месяцев отмечается у 62 % пациентов. Отмечается статистическая тенденция к большей частоте ремиссии болезни Иценко — Кушинга у пациентов, не подвергавшихся лучевой трапии до нейрохирургического вмешательства.
3. Прогностически неблагоприятными факторами, влияющими на ремиссию акромегалии, являются молодой (до 40 лет) возраст пациентов и плотная структура опухоли. Наиболее частые осложнения в послеоперационном периоде — гормональные нарушения, в частности, несахарный диабет, развивающийся в раннем послеоперационном периоде приблизительно у 18 % пациентов с последующим значительным регрессом в течение 1 года после оперативного лечения.
4. Два вида нейрохирургического лечения пациентов с применением микроскопа или эндоскопа сопоставимы по своей эффективности. Эндоскопические операции менее травматичны для пациента, менее трудоемки и экономически более эффективны. Эндоскопическая методика достоверно повышает радикальность удаления аденом гипофиза по сравнению со стандартными микроскопическими трансназальными операциями за счет лучшей визуализации скрытых от прямого микроскопического обзора отделов опухоли. При эндоскопических операциях частота развития интраоперационной ликвореи ниже, чем после вмешательств с применением микроскопа.
5. При развитии интраоперационной назальной ли-квореи при небольших дефектах дна турецкого седла методика аппликации Тахокомба как основного герметизирующего средства высокоэффективна и экономически оправданна. При больших дефектах дна седла
эффективна временная установка баллона-катетера в полость основной пазухи.
6. Применение длительно действующих аналогов соматостатина до операции при отсутствии или сниженной чувствительности опухоли к ним не влияет на частоту ремиссии после нейрохирургического лечения.
7. Послеоперационное применение длительно действующих аналогов соматостатина, при отсутствии ремиссии у пациентов с акромегалией после нейрохирургического лечения, повышает частоту развития ремиссии до 50 %.
Список литературы
1. Кутин М.А., Кадашев Б.А., Калинин П.Л. и др. Сравнительная оценка результатов применения различных методик хирургического лечения аденом гипофиза, инфильтрирующих кавернозный синус// Вопросы нейрохирургии. — 2003.
2. Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К., Рожинская Л.Я. и др. Ожирение и гинекомастия у пациента с центральным несахарным диабетом // Ожирение и метаболизм. — 2006. — № 3(8). — С. 51-54.
3. Дедов И.И., Кузнецов Н.С., Мельниченко Г.А. и др. Эндокринная хирургия: «узкая» специальность или насущная необходимость? // Клиническая и экспериментальная тиреои-дология. — 2008. — № 2.
Получено 25.07.11 0
ЗАВАЛКО А.Ф.
Кафедра акушерства и гинекологии НОУ ВПО «Самарский медицинский институт «Реавиз», РФ
ПОСЛЕАБОРТНЫЙ МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ: ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ
Эндокринологу от других специалистов
/To Endocrinologist from Other Experts/
Введение
В клинической практике нарушения менструальной и репродуктивной функции у женщин очень часто сопровождаются комплексом метаболических расстройств [1]. В гинекологии они формулируются такими диагнозами, как: синдром поликистозных яичников, нейрообменно-эндокринный синдром, связанный и не связанный с беременностью, гиперпролактинемические состояния, климактерический и предменструальный синдромы [2]. Для таких пациенток характерна анамнестическая привязанность к какому-либо жизненному событию, которое является пусковым в реализации имеющихся нарушений. Это может быть становление или угасание репродуктивной функции, начало половой жизни, вступление в брак или развод, роды, тяжелые заболевания, смена места жительства, длительно текущие стрессы или семейные конфликты. Как правило, имеется сочетание нескольких причин, которые могут усиливать негативное действие друг друга [3].
Одной из таких причин, ведущих к метаболическим нарушениям и дисфункции репродуктивной системы, является искусственное прерывание беременности [4]. Негативное влияние аборта на эндокринную функцию общеизвестно. В то же время экотоксиканты, техногенные факторы, ослабление защитных сил организма и психоэмоциональные перегрузки, которые сопровождают жизнь каждой женщины, ухудшают течение восстановительного периода после артифициального аборта, приводя к срыву адаптации и росту числа осложнений как воспалительного, так и эндокринного характера [5].
На сегодняшний день имеется много работ по описанию медикаментозного лечения и физиотерапии осложнений после артифициального аборта, в том числе и метаболического характера. Однако методы профилактики развития метаболического синдрома (МС) после искусственного прерывания беременности представлены в ограниченном количестве, при этом разноречиво описание факторов, предрасполагающих к развитию нейрообменно-эндокринной патологии, а также не дана количественная оценка значимости каждого из них. Остается открытым вопрос коррекции метаболических нарушений. Рекомендуемые схемы лечения МС включают редукционную диету, разработку комплекса
физических упражнений, поведенческую терапию, медикаментозное лечение, физиотерапевтические процедуры. Тем не менее регуляция веса, уровня липидов крови, функции диэнцефальных структур по-прежнему остается актуальной. Отдаленная эффективность используемых методов лечения составляет от 20 до 45 %, а прогрессирование МС в дальнейшем приводит к сахарному диабету (СД), атеросклеротическому повреждению интимы сосудов и росту числа таких заболеваний, как инфаркт миокарда и инсульт. Поэтому поиск новых путей профилактики и коррекции метаболических нарушений является актуальным.
Одним из современных методов физиотерапевтического воздействия является лазеротерапия. Многогранность механизмов действия, неинвазивность выполнения процедур на фоне незначительных побочных эффектов позволяют выделить этот метод как перспективный для использования в комплексной реабилитации женщин после прерывания беременности.
Целью настоящего исследования явилась разработка комплекса мероприятий, направленных на снижение отдаленных осложнений в виде метаболических нарушений и сохранение репродуктивной функции женщин, осуществляющих искусственное прерывание беременности.
Материалы и методы исследования
В ходе работы нами было обследовано 570 женщин в возрасте от 18 до 42 лет. Исследование включало 2 этапа. 1-й этап — ретроспективное исследование. Данный этап основывался на анализе анатомо-биологических, антропометрических показателей, социального статуса, анамнеза жизни, медицинского анамнеза женщин, паритета, клинических данных и результатов дополнительных методов обследования женщин, перенесших в анамнезе искусственное прерывание беременности на сроке 5-12 нед. Из всех пациентов, прервавших беременность в период с 2002 по 2004 гг. и территориально прикрепленных к женским консультациям г. Самары, методом случайных чисел были выделены 150 человек с наличием МС и 120 человек, у которых МС отсутствовал. Нами проведен анализ полученных анамнестических факторов (всего 113 показателей) с выделением из них прогностически значимых для развития обменных
нарушений после прерывания беременности. В результате обработки материала была создана математическая модель прогнозирования МС.
2-й этап включал обследование 300 здоровых беременных женщин, поступивших на артифициальный хирургический аборт, из которых на основании расчетов по созданной математической модели 209 пациенток вошли в группу высокого риска развития МС и 91 — в группу низкого риска. В ходе исследования сравнивались изучаемые клинико-лабораторные показатели, как между группами, так и внутри группы, в динамике: до и через 12—18 месяцев после прерывания беременно -сти. С учетом полученных данных о реализации МС в наблюдаемых группах была осуществлена клиническая оценка эффективности работы предложенной математической модели.
С целью предупреждения развития МС у женщин высокого риска использовался метод магнитолазеро-терапии и его сочетание с традиционными методами коррекции метаболических нарушений. Распределение женщин осуществлялось путем слепой скрининговой компьютерной диагностики, при которой определялась принадлежность женщин к группе высокого или низкого риска реализации МС. В дальнейшем их распределили на 5 групп методом случайных чисел с присвоением каждой группе определенного кода-пароля. Полное раскодирование групп осуществлялось по окончании обработки результатов.
На основании проведенного проспективного исследования и с опорой на данные медицинской литературы, был разработан алгоритм ведения пациенток, позволяющий снизить частоту послеабортных осложнений и сохранить репродуктивную функцию женщин.
Критерии исключения из исследования: наличие сомнительных параметров диагностики МС; пациенты с нейроэндокринными нарушениями до беременности, а также с ИМТ более 30 кг/м2; женщины, страдающие системными, эндокринными заболеваниями, тяжелой и декомпенсированной экстрагенитальной патологией; пациентки с эндометриозом, миомой матки, опухолями яичников, пороками развития половых органов, острыми воспалительными заболеваниями. В группы наблюдения не вошли вновь забеременевшие женщины, а также пациенты, которым за анализируемый период осуществлялись хирургические или гинекологические операции и вмешательства.
Общая соматическая и гинекологическая заболеваемость в основной и контрольной группах была идентична (p > 0,1). Диагноз МС выставлялся согласно критериям, предложенным Международной диабетической федерацией (IDF), 2005: центральное ожирение, определяемое по окружности талии >80 в сочетании с любыми 2 из нижеперечисленных факторов: повышенный уровень триглицеридов > 1,7 ммоль/л; сни-
женный уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) < 1,29 ммоль/л; повышенное АД: систолическое > 130 мм рт.ст. или диастолическое > 85 мм рт.ст.; уровень гликемии натощак > 5,6 ммоль/л или 100 мг/дл либо диагностированный ранее СД 2-го типа.
Также принимались во внимание критерии МС, предложенные группой экспертов по диагностике и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых (on Détection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholestérol in Adults (Adult Treatment Panel III, 2004)): абдоминальное ожирение (объем талии более 88 см); гипертриглицеридемия (уровень ТГ более 1,7 ммоль/л); снижение уровня холестерина ЛПВП (менее 1,3 ммоль/л у женщин); артериальная гипертензия (АД более 130/85 мм рт.ст.); гипергликемия натощак (более 6,0 ммоль/л). Наличие любых трех факторов позволяет констатировать МС. В сомнительных случаях осуществлялся расчет модели оценки гомеостаза для инсулинорезистентности (ИР), так называемого индекса HOMA. Значение HOMA больше 2,27 расценивали как наличие ИР.
В процессе исследования отмечалось только наличие или отсутствие МС без оценки тяжести его проявления.
Методы исследования. Клинические: сбор жалоб, оценка анамнеза, анализ амбулаторной медицинской документации и карт прерывания беременности. В процессе исследования нами выделены следующие показатели. Ановуляторные циклы определялись путем проведения тестов функциональной диагностики на протяжении трех менструальных циклов и определения гормонов крови. Характеристика менструального цикла: частота, интенсивность, продолжительность менструаций, а также наличие сопутствующей клинической симптоматики в дни menses. Степень оволосения оценивалась с использованием шкалы D. Ferriman, J. Galway (1961). Определение диэнцефальных расстройств осуществлялось путем проведения всем женщинам диэнцефальных проб (оценка объема выпитой и выделенной жидкости, волдырная проба Олдрича, суточный мониторинг температуры тела и артериального давления, температурная проба Щербака, выявлялись симптомы полифагии, полидипсии, головные боли, нарушение сна и бодрствования, перепады настроения). Предложены и оформлены в виде рационализаторских предложений методы оценки субъективно констатируемых и объективно выявляемых диэнцефаль-ных расстройств (ДР).
Диагностика уровня ситуативной и личностной тревожности осуществлялась путем тестового контроля по методике Ч.Д. Спилбергера в модификации Ю.Л. Ханина.
Клинико-лабораторные и дополнительные методы исследования. Всем наблюдаемым пациентам проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза на аппаратуре фирмы Siemens, из них 145 женщинам — дважды и более в процессе динамического наблюдения.
При обследовании учитывались основные эхографиче-ские критерии поликистоза яичников (ПКЯ), характерные для МС.
Для подтверждения диагноза 21 женщине произведена гистероскопия (эндоскопическая оптика фирмы Olympus) с последующим диагностическим выскабливанием полости матки или биопсией слизистой оболочки. Оценивались биохимические показатели крови — индикаторы нарушений обмена веществ (общий белок и белковые фракции, холестерин, ЛПВП, липопроте-ины низкой плотности (ЛПНП), триглицериды, мочевина, креатинин, билирубин, глюкоза крови натощак, стандартный глюкозотолерантный тест). Определение лабораторных показателей осуществлялось рутинным методом. Биохимические показатели крови определялись с использованием полуавтоматической аналитической системы ФП-901-М фирмы Labsystems (Финляндия) с использованием стандартного набора реактивов.
Определение активности каталазы сыворотки крови осуществлялось по методике М.А. Королюка с соавт. Для оценки активности сывороточной супероксиддисмутазы использовался адренохромовый метод, предложенный H. Mistra и I. Fridovich. Определение содержания малонового диальдегида и диеновых конъюгатов осуществлялось с помощью тиобарбитуровой кислоты по методике, описанной И.Д. Стальной и Т.Г. Гаришвили.
Гормональные методы исследования. Определение фолликул остимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизиру-ющего гормона (ЛГ), пролактина, эстрадиола, прогестерона, тестостерона, кортизола и дегидроэпиандростерона проводилось на 20-23-й день менструального цикла.
Математическую обработку и статистический анализ полученных данных осуществляли с помощью пакета компьютерных программ Epi Info, версия 5 и Epi InfoTM для Windows, версия 3.3. С целью обработки и описания результатов исследования были использованы методы описательной статистики и корреляционного анализа. Для определения наиболее значимых признаков из всех, выделенных нами, был использован многофакторный анализ. Результаты представляли в виде M ± m для непрерывных переменных и как долю (в процентах) для категориальных переменных. Сравнение средних (М) значений осуществляли с использованием t-критерия Стьюден-та и Н-критерия Крускала — Уоллиса в зависимости от характера распределения исследуемого признака. Для выявления статистически значимых различий между долями совокупности использовали критерий хи-квадрат (х2) К. Пирсона с поправкой на непрерывность Йейтса. За критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали р < 0,05 с учетом числа степеней свободы и достоверной вероятностью p > 0,95.
Методика магнитолазеротерапии. В ходе исследования использовался низкоэнергетический лазер на полупроводниковой основе, генерируемый с помощью
аппаратов МИЛТА-Ф-8-01 и «Исток». Режимы лазеротерапии, направленные на профилактику МС, включали:
1. Внутривенное облучение крови с мощностью излучения 1,0-2,0 Вт (с частотой импульсов 5-50 Гц), экспозиция 10-30 мин, кратность процедур — ежедневно или через день на курс 12-20 сеансов (гелий-неоновый лазер).
2. Воздействие на крупные нервные и сосудистые пучки на шее, VII шейный позвонок, передневисочные области с помощью зеркальной или магнитной насадки. Использовалось инфракрасное излучение с импульсной мощностью 4,0-4,5 Вт при частоте импульсов 80 и 1500 Гц, длительность экспозиции 15-30 с на каждую точку; ежедневно или через день на курс 12-20 сеансов.
3. Интраназальное лазерное облучение на глубину 2-5 см в нижний носовой ход с использованием гелий-неонового лазера. Доза излучения по 0,02 Дж/см2 с каждой стороны, частота следования импульсов 80 Гц, продолжительность сеанса 10 мин. Курс лечения 5-8 сеансов, ежедневно.
В процессе лазеротерапии одновременно осуществлялось воздействие постоянным магнитным полем (ПМП 5-10 мТл) на крупные нервные и сосудистые пучки на шее, VII шейный позвонок, передневисочные области и на переднюю брюшную стенку в подвздошных областях. Всего было проведено 4 курса по 20 дней каждый: в течение месяца после аборта, через 3, 6 и 12-18 месяцев после прерывания беременности. Традиционная терапия, направленная на профилактику развития МС у женщин II группы, включала контроль энергетической насыщенности и баланса микронутриентов в питании с учетом вида деятельности и подсчетом суточного количества употребляемых калорий; увеличение физической активности, сопровождающееся усилением аэробного типа дыхания (бассейн); физиопроцедуры (эндоназальный электрофорез с витаминами В1, В6, электрофорез на низ живота, гальванизация области малого таза); комплекс поливитаминов и микроэлементов (центрум). Гормональные препараты, аноректики, термоиндукторы не назначались ввиду профилактической направленности проводимого лечения.
Результаты исследования и их обсуждение
Прогнозирование реализации метаболического синдрома после искусственного прерывания беременности (ретроспективное исследование). Проведенный анализ 113 признаков позволил выделить различия в основной и контрольной группах. По социально-бытовым факторам в основной группе превалируют пациенты молодого (до 20 лет) и более старшего возраста (31-35 лет). Чаще встречаются психоэмоциональные перегрузки. Существенно влияют на риск реализации МС эпидемический паротит, черепно-мозговая травма в анамнезе.
Вегетососудистая дистония, избыточная масса встречались на 22 и 18 % соответственно чаще у женщин с МС, чем у здоровых. Нейроциркуляторная дистония при МС протекала, как правило, по гипертоническому типу, а избыток массы тела констатировался с детского или пубертатного возраста. Для женщин основной группы были свойственны изменения в гепатобилиар-ной системе и заболевания лимфоидной ткани (аппен-дэктомия: 52,67 ± 4,08 и 31,67 ± 4,25 %; хронический тонзиллит: 42,67 ± 4,04 и 17,50 ± 3,47 % в основной и контрольной группах соответственно).
Из специального анамнеза выявлено: замедленное установление регулярного менструального цикла до 1,5—2 лет при МС. Все эти женщины отмечают периодические сбои циклов, их зависимость от стрессовых или других факторов, таких как роды, аборты. В основной группе велика частота бесплодия, преимущественно вторичного генеза (6,67 ± 2,04 % против 1,67 ± 1,17 % в контроле). В группе женщин с МС в 2 раза чаще встречаются невынашивание и осложненное течение беременности, родов и послеродового периода.
По данным дополнительных методов обследования, в основной группе чаще встречались ретенционные образования яичников (по УЗИ) и большие цифры среднего объема яичников. При оценке гормонов крови чаще выявлялся гормональный дисбаланс, сопровождающийся снижением ФСГ и ростом ЛГ, повышением адре-нокортикотропного гормона, кортизола и тестостерона.
Проведение канонического корреляционного анализа с оценкой глубины связей всего множества входящих факторов-параметров и выходных признаков (развития МС) позволило выявить 77 показателей, которые оказывают существенное влияние на формирование нейроэндокрин-ной патологии. Установлено, что наиболее значимыми и повышающими риск реализации МС показателями являются симптомы, характеризующие менструальный цикл. Высока также роль таких параметров, как паритет, избыточный вес, возраст, стрессы, наличие гирсутизма и стрий.
Полученные нами данные позволили произвести расчет математической модели своевременной диагностики развития МС после искусственного прерывания беременности. Теоретическая достоверность предлагаемой методики задана с R = 98,63 %. Разброс разностей наблюдаемых значений и модельных величин незначителен, что позволяет констатировать наличие линейной зависимости степени доверия к обрабатываемым результатам. При 95% регрессии это означает, что линейная связь между признаками сильная, и в анализируемом случае можно говорить о надежности представленной методики проведения экспериментальных вычислений.
Формула модели:
ПК = Т,к(А-Р) х п(А-Р) + const, где ПК — прогностический коэффициент, к — коэффициент модели рассчитываемого параметра, n — шифр
выбранного варианта прогностического параметра; const = 0,999243.
При ПК < 1,5 пациентка относится к группе высокого риска реализации МС. При ПК > 1,5 пациентка относится к группе низкого риска реализации МС.
Последовательность определения степени риска реализации МС включает:
1. Сбор данных, используемых для расчета математической модели (на основании опроса и объективного осмотра женщины).
2. Выбор цифрового значения зарегистрированного параметра.
3. Ввод полученных цифровых значений в рассчитанную оригинальную математическую модель и подсчет итогового прогностического коэффициента.
4. Сравнение полученного коэффициента с константой (равной 1,5) и причисление пациентки к группе высокого или низкого риска реализации МС после прерывания беременности.
Для облегчения расчета созданная математическая модель представлена в электронном варианте в виде программы для PC. В дальнейшем, при выполнении проспективного этапа исследования, была выполнена реальная оценка прогностической ценности предлагаемой математической модели. Она составила: чувствительность 95,7 %, специфичность 82,2 %, прогностическая ценность положительного результата 89,3 %, прогностическая ценность отрицательного результата 92,5 %. Установлена высокая эффективность использования модели по таким параметрам, как чувствительность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результата и хорошие параметры по специфичности предлагаемой математической модели. Внедрение математической модели в практику даст возможность выделять женщин высокого риска развития МС в отдаленном периоде после аборта и проводить им комплекс превентивных лечебно-профилактических мероприятий.
При ретроспективном виде анализа результатов можно оценить только малый объем информации, отраженный в медицинской документации. При этом обследование не унифицировано, проведено в различных медицинских учреждениях, разными врачами-специалистами на аппаратуре с разной разрешающей способностью. Для сравнения изучаемых показателей между группами, а также анализа динамики изучаемых параметров проведено наблюдение за 115 женщинами, из которых 75 вошли в группу высокого риска развития МС, а 40 — в группу низкого риска. Через 12—18 мес. после аборта МС был диагностирован у 67 женщин из 75 высокого риска и у 3 из 40 низкого риска его реализации.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что динамика клинико-лабораторных показателей у жен-
щин высокого и низкого риска развития МС после искусственного прерывания беременности разная, хотя исходно, до аборта, статистически значимых отличий не выявлялось. Также установлено, что внутри изучаемых групп степень выраженности изменений каждого анализируемого показателя по сравнению с исходными значениями (до аборта) также различна. Статистически значимых отклонений показателей в группе низкого риска в динамике не было. Более того, частота жалоб на нарушение менструального цикла и дискомфорта в дни menses уменьшилась на 40 % (12,5 % до аборта и 7,5 % после). В контрольной группе на 11 % (с 4,90 ± 1,12 до 5,44 ± 1,01 сут.) возросла продолжительность менструаций, что может быть связано с клиническими проявлениями формирующейся миомы и/или эндометриоза и на 7 % (с 11,33 ± 5,05 до 12,12 ± 4,01 %) увеличилось количество объективно регистрируемых диэнцефаль-ных расстройств. В группе женщин высокого риска реализации МС изменения показателей за наблюдаемый период были существенны. На 225 и 203 % увеличились диагностируемые диэнцефальные расстройства. Так, частота объективно диагностируемых расстройств выросла с 18,40 ± 9,45 до 59,96 ± 11,46 %, а субъективных жалоб — с 1,20 ± 0,16 до 3,64 балла (p < 0,01). Таким образом, область гипоталамуса у пациенток высокого риска МС наиболее ранима и первой реагирует на стрессовое воздействие. Значительно возрастает частота нарушений менструального цикла. Пациентки группы высокого риска почти в 2,5 раза чаще начинают предъявлять жалобы на цикл (38,7 до и 92,0 % через 12—18 мес. после аборта). Менструации становятся болезненными, появляется негативная симптоматика накануне и в дни менструаций. Присоединяются характерные проявления гипоменструального синдрома: цикл становится на 44,2 % более длительным (28,5 ± 5,4 до и 41,1 ± 8,5 сут. после аборта), продолжительность менструаций на
41.5 % короче (с 4,80 ± 1,20 до 2,81 ± 0,92 сут.), на 38,1 % уменьшается количество теряемой крови (с 49,4 ± 5,3 до
30.6 ± 7,4 мл).
У женщин основной группы за 12—18 мес. отмечается рост ИМТ на 35,1 % от исходного (с 23,1 ± 4,6 до 31,2 ± 4,5 кг/м2), гирсутное число (ГЧ) возросло с 10,39 ± 0,50 до 13,01 ± 0,93 (рост на 25,2 %), увеличение толщины М-эхо при УЗИ составило 26 % (с 0,96 ± 0,11 до 1,21 ± 0,12 см). Учитывая относительное постоянство перечисленных показателей (за исключением М-эхо), их изменение на 25—35 % следует признать как существенное, а изменение множества показателей свидетельствует о глубоких патогенетических механизмах происходящих нарушений. Выявленные различия носят статистически значимый характер с p < 0,05 как по отношению к контрольной группе, так и к исходно определяемым показателям до прерывания беременности.
Описанная динамика показателей в своей основе имеет гуморальные сдвиги. В ходе исследования у женщин высокого риска МС по сравнению с контролем через 12-18 месяцев после аборта диагностировано увеличение уровня ФСГ, пролактина, дегидроэпиандросте-рона. Выявлено уменьшение ЛГ, эстрадиола, прогестерона. Указанные различия носят достоверный характер с р < 0,05, а по ЛГ и эстрадиолу — с р < 0,01. Эти данные наряду с тестами функциональной диагностики свидетельствуют об ановуляции, которая имеет место у 96,0 % женщин группы высокого риска МС (у 7,5 % — в группе низкого риска МС). Происходящие изменения гормонального гомеостаза специфичны для последующего формирования ПКЯ центрального генеза. В научной литературе описаны многочисленные исследования, свидетельствующие о взаимосвязи снижения уровня эстрадиола и развития инсулинорезистентности. Важную роль в генезе метаболических нарушений играет повышение уровня кортизола, которое наблюдалось у каждой третьей пациентки основной группы. В основной группе уровень кортизола через 12-18 мес. после аборта составил 411,6 ± 48,4 нмоль/мл, в контрольной — 342,4 ± 41,6 нмоль/мл (р < 0,05). Оценка биохимических показателей в динамике наблюдения установила наибольшие изменения в показателях углеводного и липидного обмена.
За период наблюдения значительно вырос уровень ЛПНП в группе женщин высокого риска развития МС (на 89 %) и составил 2,09 ± 0,07 ммоль/л до и 3,95 ± 0,15 ммоль/мл через 12-18 мес. после аборта (р = 0,009). Триглицериды в основной группе выросли на 30 % (с 1,60 ± 0,10 до 2,08 ± 0,21 ммоль/мл; р = 0,031), холестерин — на 16 % (с 4,22 ± 0,11 до 4,91 ± 0,20 ммоль/л; р = 0,009). Уровень глюкозы натощак за период наблюдения вырос на 18 % (с 4,49 ± 0,48 до 5,31 ± 0,64 ммоль/л; р = 0,029), а после глюкозотолерантного теста рост глюкозы сыворотки крови составил 37,4 % (с 6,71 ± 0,99 до 9,22 ± 1,34 ммоль/л; р = 0,012). В то же время снизился уровень ЛПВП на 13,2 % (с 1,44 ± 0,10 до 1,25 ± ± 0,14 ммоль/л; р = 0,040). Изменения показателей белкового обмена в основной группе также имели место, но были менее выражены. Выявлено снижение общего белка на 15,6 % (р = 0,038), среднего уровня мочевины (р = 0,031) и некоторое изменение соотношения «альбумины/глобулины» в пользу последних.
Происходящие изменения типичны для клиники МС. Гипопротеинемию можно объяснить микроальбуминурией, увеличение уровня мочевины связано с усиленным катаболизмом белка и активизацией глю-конеогенеза, а увеличение содержания холестерина и триглицеридов является одним из основных диагностических критериев МС.
Беременность является особенным физиологическим состоянием, когда происходят специфические из-
менения в организме. Формирование доминанты беременности сопровождается изменением обмена веществ и гормональной перестройкой организма в виде угасания цикличности выработки половых гормонов и доминирования прогестерона, ЛГ и пролактина. Позже в организме перестраиваются биохимические регуляторные механизмы, обеспечивая гиповолемию и сопровождающую ее гипопротеинемию. Однако путем активизации регуляторных механизмов уровень глюкозы, холестерина и триглицеридов остается на прежних значениях, обеспечивая развивающемуся эмбриону адекватное поступление питательных веществ. Прерывание беременности приводит к дисбалансу гормонопродуцирующей функции, который в целом отражается на регуляции биохимических процессов в организме.
Другим вариантом возможной реализации МС после аборта может быть дисфункция гипоталамических структур. Известно, что гипоталамус является одной из важных структур, регулирующих пищевое поведение, терморегуляцию, психоэмоциональное состояние (мотивацию к двигательной активности). В гипоталамусе локализуются вазотономоторные центры, на уровне центральных нейротрансмиттеров регулируются основной обмен, водно-солевой и углеводный, белковый и жировой балансы и ряд других функций. При наличии совокупности факторов, предрасполагающих к МС, любое стрессовое воздействие может привести к дисбалансу регуляторных механизмов гипоталамуса и последующей реализации первоначально лабораторных симптомов, в дальнейшем — клинических проявлений и на заключительном этапе — к органной патологии.
Искусственный аборт следует отнести к одному из сильных стрессовых факторов, так как он сопровождается не только хирургической и психологической травмой, но и срывом филогенетически детерминированных механизмов обеспечения роста плода и прогрес-сирования беременности.
Оценка ситуативной и личностной тревожности у наблюдаемых женщин в динамике проспективного исследования. Незапланированное наступление беременности вызывает психоэмоциональные перегрузки как у самой женщины, так и у людей из ее близкого окружения. Перед супругами остро встает вопрос выбора: сохранить или прервать беременность. Ситуация осложняется ограниченностью в сроках решения вопроса. В этот период чаще всего обостряются «дремлющие» семейные конфликты, осложняются отношения с родителями, с коллегами и руководителем на работе. Как показывают многочисленные исследования, практически все женщины рассматривают вопрос возможного сохранения беременности — чему способствует природный инстинкт деторождения и продолжения человеческого рода. Однако в принятие решения включаются экономические, социальные, психологические факторы.
Возникает проблема выбора, которая у нерешительных женщин может продолжаться довольно долго, затягивая состояние хронического стресса. Кроме сомнений при принятии решения об исходе беременности, в случае решения об аборте женщину начинает беспокоить страх перед предстоящей операцией, ее болезненности, возникают опасения по поводу адекватности обезболивания, осложнений во время выполнения операции, возможности наступления беременности в дальнейшем и т.п. Психоэмоциональные переживания женщин, поступивших на искусственное прерывание беременности, в настоящее время очень хорошо изучены.
Анализ данных анкетного исследования, проведенного накануне прерывания беременности, показал высокий уровень как ситуативной, так и личностной тревожности в обеих группах женщин. Разумеется, в этих цифрах нашли отражение переживания, сопровождающие принятие решения о прерывании беременности, и опасения за саму манипуляцию. Несмотря на то что уровень личностной тревожности является устойчивым и отражает степень предрасположенности субъекта к тревоге, в такой стрессовой ситуации, которой является аборт, ее балльные значения возрастают, как и значения ситуативной тревожности (СТ). Особенно высокий уровень личностной тревожности (ЛТ) был диагностирован у женщин высокого риска МС (53,1 ± 6,5 против 46,3 ± 5,4 балла в контроле; р < 0,05). В отдаленном периоде (после прерывания беременности и устранения стресса) показатели личностной и ситуативной тревожности снижаются и устанавливаются на постоянных, свойственных каждой пациентке значениях. В частности, диагностировано снижение ситуативной тревожности в обеих группах до равных значений в 30—36 баллов. В то же время на фоне общего значительного снижения уровня ЛТ по сравнению с исходными данными (р < 0,05) абсолютные значения у пациенток низкого риска МС на 12-18-м месяце были существенно ниже (29,9 ± 5,0 балла), чем в группе высокого риска (39,0 ± 5,9 балла; р < 0,05). Таким образом, если у здоровых женщин уровень ЛТ интерпретировался как низкий (снизился на 35,4 % от исходного), то у женщин с МС он твердо соответствовал средним значениям (снизился только на 26,6 %).
Полученные данные свидетельствуют о том, что у пациенток, склонных к реализации МС, имеется повышенный уровень ЛТ, они с большим негативом воспринимают окружающую действительность, предрасположены к раздражительности и переживаниям. У этих пациенток легко меняется настроение, отмечаются немотивированные волнения и ожидание неудачи. Таким женщинам менее свойственны чувство уверенности в себе, выдержка и уравновешенность. Перечисленные выше клинические характеристики отражают баланс взаимодействия нейротрансмиттеров в диэнцефальных
структурах. Эмоциональные переживания, сопровождающиеся высоким уровнем ситуативной тревожности и ЛТ во время артифициального аборта, являются тем раздражителем, который вызывает сбой в регуляции нейрофизиологических механизмов в гипоталамусе и провоцирует развитие метаболических нарушений. Следовательно, одним из путей предупреждения нейроэн-докринных нарушений после артифициального аборта является использование психотерапевтического и медикаментозного воздействия на пациентку, направленного на стабилизацию ее психоэмоциональной сферы.
У женщин, поступивших на прерывание беременности, активизируются как процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), так и антиоксидантная защита. Причем указанные изменения характерны для пациенток и высокого, и низкого риска развития МС. Через 12-18 месяцев после выполнения артифициального аборта в контрольной группе женщин уровень продуктов ПОЛ снижался (р < 0,05): малоновый диальдегид с 0,23 ± 0,08 до 0,14 ± 0,09 нмоль/мл, а диеновые конъ-югаты — с 4,69 ± 1,52 до 3,00 ± 1,09 нмоль/мл. Диагностируемые показатели соответствовали аналогичным у здоровых небеременных женщин. У пациенток высокого риска развития МС уровень продуктов ПОЛ остался на прежнем уровне (малоновый диальдегид 0,28 ± ± 0,11 нмоль/л) или несколько увеличился (диеновые конъюгаты 5,40 ± 1,48 нмоль/мл) и был существенно выше, чем в контрольной группе (р < 0,05 и р < 0,01 соответственно). Определение уровня ферментов «защиты» от окислительных процессов выявило восстановление уровня каталазы и супероксиддисмутазы сыворотки крови женщин контрольной группы до уровня небеременных женщин. У женщин группы высокого риска развития МС уровень ферментов несколько (статистически в пределах погрешности) снизился, несмотря на рост продуктов ПОЛ. Так, каталаза снизилась с 62,03 ± ± 16,99 до 53,30 ± 16,81 нмоль/мл х мин, а суперок-сиддисмутаза — с 1,55 ± 0,31 до 1,35 ± 0,29 усл.ед./мл. Установлено, что у пациенток группы высокого риска развития МС через 12-18 мес. после аборта не происходит полного восстановления показателей свободно-радикального окисления. Активность каталазы и супе-роксиддисмутазы у них аналогична обеим контрольным группам, а уровень продуктов окислительных реакций значительно больше.
В результате сравнения анализируемых показателей у женщин высокого и низкого риска реализации МС можно заключить, что реактивность организма женщин высокого риска реализации МС в ответ на прерывание беременности существенно отличается от реактивности здоровых пациенток. Реализация предрасположенности к метаболическим нарушениям в клиническую симптоматику и в системные нарушения происходит не всегда, а только при достаточно сильном воздействии одного
или нескольких раздражителей при наличии сочетания наиболее значимых для реализации МС факторов. В этом плане артифициальный аборт, как стресс, занимает особое место.
Влияние прерывания беременности можно разбить на несколько составляющих. К ним относятся хирургическая травма, нейровегетативный стресс, гормональный стресс и оксидативный стресс. Одномоментное сочетание нескольких триггеров, сопровождающих артифици-альный аборт, потенцирует свои негативные воздействия на организм пациентки. «Внешний» стресс организм «нейтрализует», исходя из особенностей адаптационных механизмов. При наличии у женщины нескольких взаимно отягощающих факторов, являющихся прогностически значимыми для реализации МС и описанных выше, происходит срыв адаптации. При их малочисленности или полном отсутствии можно прогнозировать благоприятное течение восстановительного послеабор-тного периода. Принимая во внимание, что аборт в этой ситуации является ведущим триггером метаболических дисфункций, сформировавшийся метаболический синдром после прерывания беременности можно назвать послеабортным метаболическим синдромом.
Опираясь на полученные результаты, следует сделать вывод, что для предупреждения реализации МС после аборта необходимо выделять группу женщин высокого риска развития МС, проводить им комплекс мероприятий, позволяющих снизить негативное воздействие стресса, а также принимать меры, повышающие устойчивость женщины к влиянию неблагоприятных факторов.
Анализ эффективности использования магнито-лазеротерапии с целью профилактики развития метаболического синдрома после искусственного прерывания беременности. В настоящее время важная роль в лечении и реабилитации женщин, страдающих МС, отводится физиотерапевтическим методам, поскольку эффективность изолированной медикаментозной терапии ограничена, а использование поведенческой терапии требует больших эмоционально-волевых усилий. Физиотерапевтические методы производят непосредственный лечебный эффект, позволяют улучшить эмоциональный настрой, укрепить доминанту пищевого поведения и физически активного образа жизни. Одним из современных эффективных и неинвазивных методов является лазеротерапия. Многогранность механизмов действия, физиологичность на фоне незначительных побочных эффектов позволяют выделить этот метод как потенциально возможный при лечении больных с диэнцефальными нарушениями. Проведенное нами рандомизированное исследование позволило получить результаты, свидетельствующие о возможности практического применения метода в комплексной терапии.
Оценка эффективности изолированной магнитола-зеротерапии в общей профилактике развития МС осу-
ществлялась путем сравнения полученных показателей в группе высокого риска (между I и III группами), а также ее сочетания с комплексной терапией (между II и III группами). Для изучения степени влияния проводимого лечения на женщин группы низкого риска развития МС анализировались показатели IV и V групп. Изучаемые параметры регистрировались до и через 12—18 мес. после искусственного прерывания беременности. Установлено положительное влияние низкоэнергетического лазерного излучения (НИЛИ) на основной показатель «регулярность менструального цикла». Пациентки высокого риска развития МС, без профилактического лечения, на 53,3 % чаще стали отмечать нарушение менструального цикла после аборта (38,7 % женщин до и 92,0 % после аборта), на фоне изолированной маг-нитолазеротерапии подобные жалобы возросли только на 24,6 % (с 32,3 до 56,9 %), а у женщин, получавших комплекс профилактических мероприятий, нарушения менструального цикла возросли только на 11,6 % (с 36,2 до 47,8 %). Нами установлено, что через 12—18 мес. после аборта при использовании магнитолазеротерапии нарушения цикла беспокоят женщин на 38,2 % меньше, чем без лечения, а при комплексном лечении — на 48,0 %. На фоне проводимого лечения отмечается установление 28-30-дневного цикла, усреднение показателей продолжительности менструаций и нормализация объема теряемой при menses крови.
Терапевтический эффект магнитолазеротерапии выражен преимущественно при наличии исходно измененных диэнцефальных показателей, в частности, изменение показателей ДР в ходе лазеротерапии у женщин низкого риска МС было только на 12,1 и 1,7 %. Эффективность коррекции эмоционально-поведенческой сферы НИЛИ наглядна при анализе изменения показателей ситуативной и личностной тревожности. Установлено, что изолированная магнитолазеротерапия на 16,8 % уменьшает уровень СТ (30,2 ± 6,8 балла в I и 36,3 ± 7,1 балла в III группе, в то время как ее сочетание с традиционным лечением увеличивает СТ на 15,7 % по сравнению с III группой (42,0 ± 7,9 и 36,3 ± 7,1 балла во II и III группах соответственно), то есть магнитола-зеротерапия более эффективно (p < 0,05) снижает уровень СТ, чем комплексное лечение. Рост перманентного уровня тревожности у пациенток II группы может быть вызван необходимостью длительного соблюдения диеты, обедненной углеводами и жирами, которая вызывает снижение базового уровня эндорфинов и энкефалинов и способствует невротическим расстройствам. Уровень ЛТ более стабилен, он менее подвержен влиянию изолированной лазеротерапии, а на фоне ее сочетания с редукционной диетой также отмечается тенденция к его возрастанию (40,1 ± 6,9 балла в I группе, 44,7 ± 7,2 — во II, 39,0 ± 5,9 — в III, 34,8 ± 6,2 — в IV, 29,9 ± 5,0 балла в V группе).
Положительное влияние магнитолазеротерапии на психоэмоциональную сферу видно на примере групп низкого риска развития МС. Нами установлено снижение СТ и ЛТ в IV группе на 7 и 7,5 % соответственно по сравнению с V группой. Полученные данные свидетельствуют о наличии выраженного суггестивного и опосредованного через нейромедиаторы воздействия НИЛИ на психику женщин.
Анализ лабораторных показателей позволил выявить снижение пролактина, ДЭА-S, повышение эстра-диола и прогестерона у женщин I группы (p < 0,05). Аналогичная, но более выраженная динамика выявлялась у женщин II группы. Различия между II и III группами по таким показателям, как ФСГ, ЛГ, пролактин, кортизол, дегидроэпиандростерон, выявлялись с p < 0,05; а по эстрадиолу и прогестерону — с p < 0,01. В гормональном профиле пациенток, получавших изолированную маг-нитолазеротерапию, в отличие от контрольных групп, имело место некоторое снижение эстрадиола и прогестерона (значительно меньшее, чем у женщин III группы), а показатели половых гормонов женщин, получавших комплексную профилактическую терапию, были аналогичными показателям пациентов низкого риска развития МС (IV и V группы). Полученные результаты свидетельствуют о том, что магнитолазеротерапия обладает выраженным фолликулопротективным воздействием, которое проявляется в росте уровня эстрадиола не только у женщин высокого риска развития МС, но и в контроле. Выраженность гормональных нарушений у пациенток наблюдаемых групп коррелирует с частотой диагностики ановуляции. Было установлено снижение частоты ановуляции с 96 % в III группе до 38,5 % в I группе и до 24,6 % во II группе, что является хорошим показателем, характеризующим положительное влияние магнитолазеротерапии на эндокринную функцию пациенток.
Резюмируя полученные данные и опираясь на описанные в научной литературе свойства лазера, следует выделить основные механизмы лечебного воздействия НИЛИ: улучшение микроциркуляции, нормализация уровня углеводов и липидов сыворотки крови, регуляция уровня половых гормонов крови, усиление основного обмена, активизация антиоксидантной ферментативной активности, устранение нейровегетативных расстройств и суггестивное воздействие.
В настоящее время осуществляется дальнейшее изучение лечебного воздействия данного физиотерапевтического метода, результатом которого является неуклонное расширение показаний для его использования. Проведенная по диагностическим критериям оценка клинической симптоматики позволила из всех наблюдаемых групп выделить пациенток, у которых сформировался МС после искусственного прерывания беременности. Нами установлено, что в III группе (группа
высокого риска) МС развился на 12-18-м месяце у 67 из 75 пациенток (89,3 %). При использовании только маг-нитолазеротерапии (в I группе) из 65 человек патология выявлена у 39 (60,0 %), а на фоне комплексной профилактики (во II группе) — из 69 у 37 (53,6 %). В группе низкого риска метаболические нарушения развились только в 3 случаях, причем 1 — на фоне магнитолазе-ротерапии. Таким образом, использование магнито-лазеротерапии позволяет почти на 1/3 снизить частоту реализации МС в послеабортном периоде (до 18 мес. наблюдения). Наиболее выраженный эффект отмечается при сочетании магнитолазеротерапии с традиционными мероприятиями, используемыми для лечения МС.
Комплексная программа прогнозирования и профилактики метаболических нарушений у женщин, осуществляющих искусственное прерывание беременности. На основании полученных результатов, подтверждающих влияние психического и оксидативного стресса на формирование послеабортных осложнений, и данных научной литературы нами предложен алгоритм ведения женщин, поступивших на прерывание беременности. Он предусматривает несколько этапов. Первоначально при обращении женщины в медицинское учреждение с целью прерывания беременности необходимо проведение консультации медицинского психолога. Как показывает зарубежный опыт, в 20-35 % случаев пациентки решают сохранить незапланированную беременность. Вторым этапом является беседа с акушером-гинекологом, в ходе которой собирается анамнез, осуществляется физикальное и клинико-лабо-раторное обследование, после чего пациентка относится к одной из групп риска:
1. Группа высокого риска развития воспалительных заболеваний.
В литературе описаны основные критерии, позволяющие отнести женщину к этой группе: в первую очередь это наличие очагов хронических инфекций, острых бактериальных и вирусных инфекций, заболеваний, передающихся половым путем, высокого инфекционного индекса, а также частых хирургических вмешательств и т.п.
2. Группа высокого риска развития нейроэндокрин-ных нарушений.
Принадлежность пациенток к данной группе определяется по предложенной оригинальной математической модели (возможно использование компьютерной техники).
3. Группа низкой степени риска.
С учетом принципиальной роли микробного фактора и психического стресса перед операцией все пациентки проходят курс прединвазивной антибиотико-профилактики в виде санации влагалища, седатации и психотерапии.
После выполнения артифициального аборта женщинам низкого риска развития осложнений осуществляют-
ся стандартные мероприятия в виде орального приема кровоостанавливающих средств (отвар крапивы), препаратов кальция, назначения оральных контрацептивов. Пациентам высокого риска развития воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) кроме стандартных мероприятий рекомендуют принимать антибактериальные и противомикробные средства в течение 5-6 суток. Женщинам высокого риска развития метаболических и нейроэндокринных нарушений назначается комплексная профилактическая терапия, включающая в себя магнитолазеротерапию, прием седативных препаратов, антиоксидантов, редукционную диету, адекватный нагрузочный режим и поведенческую терапию. Если курс профилактических мероприятий по поводу ВЗОМТ можно ограничить ближайшим послеабортным периодом, после чего перевести женщин на традиционный режим диспансерного наблюдения, то профилактика метаболических нарушений должна осуществляться длительно, на протяжении 1-2 лет. На 12-24-м месяце наблюдения за пациентами необходимо выполнение им глюкозотоле-рантного теста, как наиболее показательного, недорогого и доступного метода диагностики МС. Если у женщин после прерывания беременности констатируются нарушения менструального цикла или прогрессивный набор веса, то сахарную нагрузку можно выполнить ранее 12 месяцев. При нормальных значениях глюкозы крови и отсутствии клинической симптоматики пациентка переводится на обычный режим диспансерного наблюдения, поскольку вероятность развития послеабортного МС через 1-2 года у нее снижается. При повышении уровня глюкозы, при наличии какой-либо другой клинической симптоматики следует более тщательно обследовать женщину, включая консультацию эндокринолога, для уточнения диагноза и выработки тактики ведения пациентки. Таким образом, использование предлагаемого алгоритма позволяет своевременно выявлять пациентов группы высокого риска, проводить им курсы профилактической терапии, что дает возможность предупреждать развитие как воспалительных заболеваний гениталий, так и манифестных форм МС после искусственного прерывания беременности.
Выводы
1. Проведенное ретроспективное клинико-стати-стическое исследование из 4 групп факторов (социально-бытовые, данные общего и акушерско-гинеко-логического анамнезов, результаты дополнительного обследования) позволяет выделить 77 параметров, имеющих существенное значение для развития МС после искусственного прерывания беременности. Многофакторный корреляционный анализ признаков, влияющих на реализацию предрасположенности к метаболическим нарушениям после артифициального аборта, свидетельствует об их неоднозначной диагностической ценности.
Максимальный уровень значимости характерен для таких параметров, как нарушение менструальной функции до наступления беременности, изменения менструального цикла после родов, повышение уровня ЛГ, гирсутизм, количество родов больше 2, возраст менархе, инфекционные осложнения после родов, снижение уровня ФСГ, перенесенные операции, полосы растяжения.
2. Разработанная на основании ретроспективного исследования математическая модель дает возможность прогнозировать развитие МС. На основании проспективного наблюдения за женщинами высокого и низкого риска развития МС в течение 12-18 месяцев после аборта определена разнонаправленная динамика их клинико-лабораторных показателей. Установлено, что метаболические нарушения появляются только при наличии наследственно обусловленных и онтогенетически приобретенных предпосылок к их развитию.
3. Перед искусственным прерыванием беременности одинаково возрастает уровень СТ и ЛТ у пациенток как высокого, так и низкого риска развития МС. Для женщин высокого риска реализации МС характерно сохранение повышенного уровня личностной тревожности (на 10,9 балла больше группы низкого риска) в отдаленном периоде после прерывания беременности.
4. Использование магнитолазеротерапии по предлагаемой нами методике предупреждает развитие МС после искусственного прерывания беременности у 29,3 % женщин высокого риска его реализации. Сочетание магнитолазеротерапии с диетическим питанием, увеличением физической активности, приемом поливитаминов (антиоксидантов) и микроэлементов, а также другими физиопроцедурами предупреждает развитие
метаболических нарушений после артифициального аборта у 35,7 % женщин высокого риска развития МС.
5. Предлагаемая алгоритмизация ведения женщин, поступивших на прерывание беременности, позволяет своевременно выявлять пациенток высокого риска развития осложнений после искусственного прерывания беременности, осуществлять динамическое наблюдение за ними, а также проводить адекватную профилактику с использованием преформированных физических факторов с целью снижения частоты реализации метаболических нарушений.
Список литературы
1. Макаров О.В. Артериальная гипертония у беременных. Только ли гестоз? / О.В. Макаров, Н.Н. Николаев, Е.В. Волкова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 176с.
2. Ушкалова Е.А. Лечение артериальной гипертонии во время беременности / Е.А. Ушкалова // Фарматека. — 2003. - № 11. - С. 27-32.
3. Гурьева В.М. Суточный мониторинг артериального давления и частоты сердечных сокращений при диагностике гестоза / В.М. Гурьева, Л. С. Логутова, В.А. Петрухин, Ю.Б. Котов // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2003. - Т. 3, № 1. - С. 4-9.
4. Sibai B.M. Diagnosis and management of gestational hypertension and preeclampsia / B.M. Sibai // Obstet. Gynecol. — 2003. - Vol. 102. - P. 181-192.
5. Vigil-De Gracia P. Pregnancy and severe chronic hypertension: maternal outcome/P. Vigil-De Gracia, C. Montufar-Reuda, A. Smith // Hypertension Pregnancy. — 2004. — Vol. 23, № 3. - P. 285-293.
Получено 02.08.11 □
