CC BY
127
Поражения легких при системной реакции лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией: обзор литературы и клинические наблюдения
И.И. Воржева, Б.А. Черняк
Статья посвящена так называемому DRESS-синдрому (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms -лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами) - жизнеугрожающей системной мульти-органной реакции лекарственной гиперчувствительности, которая проявляется кожными высыпаниями, лихорадкой, лимфаденопатией, лейкоцитозом с эозинофилией, гепатитом, а также вовлечением других органов, включая легкие. DRESS-синдром развивается в результате сложных взаимоотношений между иммунной системой, лекарствами и вирусами. Ранняя диагностика и своевременное начало терапии системными глюкокорти-костероидами значительно улучшают прогноз в острый период, а также предотвращают неблагоприятные отдаленные результаты, особенно связанные с развитием аутоиммунных заболеваний.
Ключевые слова: DRESS-синдром, лекарственная гиперчувствительность, эозинофилия, поражение легких.
Среди гетерогенной группы лекарственно-индуцированных паренхиматозных легочных заболеваний значительное место занимают эози-нофильные пневмонии, характеризующиеся инфильтрацией легочного интерстиция и альвеол эозинофилами [1, 2]. Кроме изолированных (ограниченных только легочной тканью) форм, эозинофильные пневмонии могут наблюдаться при полиорганных проявлениях лекарственно-индуцированной гиперчувствительности (ГЧ). Реакция, впервые описанная в 1938 г. H. Merritt и T. Putnam при лечении эпилепсии фенитои-ном, имела различные названия, включая лекарственную псевдолимфому, но на сегодняшний день наиболее широко используется термин DRESS-синдром (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms - лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами) или, преимущественно в странах Азии, DiHS-синдром (drug-induced hypersensitivity syndrome - синд-
Кафедра клинической аллергологии и пульмонологии Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования - филиала ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ. Ирина Ивановна Воржева - канд. мед. наук, доцент. Борис Анатольевич Черняк - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой.
Контактная информация: Воржева Ирина Ивановна, vorzheva.irina@gmail.com
ром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности) [3-5].
DRESS/DiHS-синдром - жизнеугрожающая системная мультиорганная реакция, проявляющаяся кожными высыпаниями, лихорадкой, лимфаденопатией, лейкоцитозом с эозинофили-ей, гепатитом, а также вовлечением других органов, включая легкие. DRESS-синдром не считается редким состоянием, тем не менее для него характерна гиподиагностика, обусловленная его клинической схожестью с инфекционным заболеванием и отличиями от обычных закономерностей развития лекарственной ГЧ. В частности, клинические проявления лекарственной ГЧ после начала терапии "виновным" препаратом развиваются медленно, и более того, после отмены лекарственного средства (ЛС) симптомы в ближайшие дни могут парадоксально нарастать. Наконец, у ряда больных наблюдается, казалось бы, необъяснимо широкая перекрестная реактивность на ЛС различной химической структуры [3-6].
Эпидемиология
Данные о частоте синдрома в разных странах варьируют, но считается, что эти различия связаны с плохой осведомленностью врачей и, соответственно, повсеместной гиподиагности-кой. Наибольшая информация о частоте раз-
Таблица 1. Основные ЛС, вызывающие развитие DRESS-синдрома [3, 6, 8, 9]
Группа ЛС Препараты (международное непатентованное наименование)
Противосудорожные Карбамазепин, габапентин, ламотриджин, леветирацетам, фенобарбитал, фенитоин, прегабалин, примидон, окскарбазепин, вальпроат, зонисамид
Антибактериальные Амоксициллин, ампициллин, азитромицин, левофлоксацин, цефтриаксон, доксициклин, линезолид, меропенем, миноциклин, пиперациллин/тазобактам, спирамицин, тейкопланин, ванкомицин
Противотуберкулезные Этамбутол, изониазид, пиразинамид, рифампин, стрептомицин
Антиретровирусные Абакавир, невирапин
Противовирусные для лечения гепатита С Боцепревир,телапревир
Антипиретики/анальгетики Ацетаминофен, диклофенак, целекоксиб, ибупрофен, напроксен
Антидепрессанты Амитриптилин, дезипрамин, флуоксетин, венлафаксин
Сульфаниламиды Дапсон, сульфаметоксазол + триметоприм, сульфасалазин
ЛС целевой терапии Сорафениб, иматиниб, ипилимумаб, висмодегиб, вемурафениб
Другие Аллопуринол, мексилетин, нитрофурантоин, омепразол, ривароксабан, стронция ранелат
вития признаков DRESS-синдрома у пациентов накоплена в отношении фенитоина (от 1 : 1000 до 1 : 10 000) и карбамазепина (1 : 3000). Заболевание возникает в любом возрасте (от 3 до 84 лет), одинаково часто у женщин и мужчин. Частота развития DRESS-синдрома не различается у лиц с личным и семейным анамнезом атопии. Показатели летальности при этом синдроме высокие - достигают 10% [3, 6, 7].
Этиология и патогенез
Препараты, с которыми наиболее часто и достоверно ассоциируется развитие DRESS-синд-рома, представлены в табл. 1. Перечень ЛС, индуцирующих развитие синдрома, постоян-
Лимфоцит: П-17Е
• Пролиферация ^
Лимфоцит: IL-5
• Пролиферация
• Выживание
• Примирование
• Активация
• Рекрутирование
Дермальные ДК: ^ TARC
• Тканевое / привлечение
Эотаксин
• Тканевое привлечение
Рис. 1. Роль эозинофилов в реакции лекарственной ГЧ с эозинофилией и системными симптомами [7]. Слева - влияние клеток, цитокинов и медиаторов на функции эозинофилов; справа -основные органы-мишени, повреждаемые активированными эозинофилами при DRESS-синд-роме. ДК - дендритные клетки, IL - интерлей-кины, TARC - thymus and activation regulated chemokine (тимус-активированный регулятор-ный хемокин).
но расширяется, к вероятным этиологическим факторам отнесены ацетилсалициловая кислота, спиронолактон, хинин, тиамазол, цефало-спорины цефадроксил, цефтазидим, цефдито-рен, цефотаксим и цефуроксим, фторхинолон ципрофлоксацин, ß-блокаторы атенолол и цели-пролол, ингибиторы ангиотензинпревращающе-го фермента каптоприл и эналаприл, комбинация периндоприла/амлодипина, аторвастатин, фебуксостат, травы китайской медицины и др. [6, 8-18].
Иммунные механизмы ГЧ, лежащие в основе DRESS-синдрома, относят к замедленной, опосредованной Т-клетками аллергической реакции (IVb тип в соответствии с модифицированной W. Pichler классификацией P. Gell и R. Coombs) [3]. Одним из отличительных признаков патогенеза IVb типа лекарственной ГЧ служит эффекторная роль эозинофилов (рис. 1).
Важной особенностью DRESS-синдрома является участие в его развитии вирусной инфекции. В 1997 г. появились публикации, в которых была продемонстрирована взаимосвязь между активацией латентной герпес-вирусной инфекции 6-го типа (HHV-6) и DRESS-синдромом. В настоящее время получены доказательства существенного значения HHV-6 при DRESS-синдроме. Кроме того, представлены сведения о возможной роли и других вирусов, относящихся к герпетическим, - HHV-7, вируса Эпштейна-Барр (EBV), цитомегаловируса (CMV) [5-7].
Предполагается, что длительное применение ряда ЛС приводит к активации Т-лимфоцитов и "пробуждению" в них латентных вирусов, размножение которых стимулирует как специфический противовирусный Т-клеточный иммунитет, так и экспансию Т-клеток, участвующих в реакциях лекарственной ГЧ (так называемый феномен "двойной опасности").
Кровь
При этом гиперактивация противовирусного иммунитета и "цитокиновая буря" поддерживают или даже усиливают выраженность симптомов болезни, несмотря на отмену подозреваемого в качестве причинно-значимого препарата. Назначение ЛС другой химической структуры, в отличие от классических законов лекарственной аллергии, не приводит к исчезновению проявлений ГЧ, так как гиперактивация иммунной системы сохраняется под влиянием продолжающейся репликации вирусов. С помощью этой гипотезы объясняется прогрессирование клинических проявлений после отмены "виновного" ЛС, а также причина множественной ГЧ к препаратам разной структуры. Следует отметить, что подобный ход событий имеет место при назначении только некоторых ЛС и далеко не у всех пациентов, что связывают с генетическими особенностями больных [3, 4-6].
Клинические проявления
При первичном назначении ЛС симптомы возникают в интервале от 3 нед до 3 мес, однако есть сообщения о развитии DRESS-синдрома спустя 6 мес и даже 1 год от начала постоянного приема ЛС. Если ЛС вводится повторно и больной к нему уже сенсибилизирован, то доклинический период сокращается до 2 нед или нескольких дней. Предполагается, что длительность латентного периода зависит от исходного уровня лимфоци-тоза, способности лимфоцитов к быстрой/медленной пролиферации, активности энзимов печени, что, в свою очередь, обусловлено сопутствующими инфекционными и соматическими заболеваниями, генетическими и этническими особенностями пациентов [3, 6].
Первым симптомом DRESS-синдрома обычно является лихорадка от 38 до 40°С, к которой присоединяется пятнисто-папулезная экзантема (рис. 2), что часто заставляет врача предполагать инфекционную причину болезни. Если же не исключается лекарственная ГЧ и подозреваемый препарат отменяется, лихорадка может продолжаться в течение нескольких недель.
Сыпь сначала возникает на лице, верхней половине туловища и верхних конечностях, затем вовлекаются нижние конечности. Высыпания часто прогрессируют с развитием эритродермии или эксфолиативного дерматита, особенно если лечение причинно-значимым ЛС продолжается. Один из ранних симптомов - генерализованная лимфаденопатия, реже увеличиваются преимущественно шейные лимфоузлы. В начальном периоде болезни часто обнаруживается двустороннее увеличение слюнных желез, что нередко наводит врача на ложный диагноз эпидемического паротита.
— "LI.1
Рис. 2. Диссеминированная пятнисто-папулезная экзантема, сливающаяся в обширные эрите-матозные поля с выраженной инфильтрацией, у больной А. с DRESS-синдромом (собственное наблюдение).
Ранее считалось, что для DRESS-синдрома в отличие от синдрома Стивенса-Джонсона эрозии на слизистых нехарактерны. Однако в исследованиях последнего времени при анализе крупных баз данных было установлено, что слизистые также могут вовлекаться, поэтому наличие указанного симптома при сочетании с остальными признаками, типичными для DRESS-синдрома, не исключает этого диагноза [19, 20].
В крови часто отмечается выраженный лейкоцитоз (иногда до степени лейкемоидной реакции) с атипичными лимфоцитами и эозинофилией различной выраженности. В случаях лейкемоидной реакции значительно увеличивается количество CD4+ или CD8+ Т-лимфоцитов. Приблизительно в 1/4 случаев регистрируется тромбоцитопения. Кроме эозинофилии крови наблюдается эозино-фильная инфильтрация тканей, приводящая к повреждению различных органов [3, 21].
Типичными являются вовлечение в патологический процесс печени и спленомегалия, которые сохраняются длительное время или даже прогрессируют после отмены "виновного" ЛС. О поражении печени свидетельствует повышение уровня сывороточной аланинаминотрансфе-разы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), нередко достигающее высоких значений. Могут вовлекаться почки с развитием интерстициаль-ного нефрита, гранулематозного некротизирую-щего ангиита и острой почечной недостаточности. К более редким проявлениям относят миокардит, энцефалит и гастроэнтерит [3, 6, 21, 22].
Частота поражения внутренних органов на фоне лечения различными препаратами при DRESS-синдроме значительно варьирует [3]. Вовлечение легких наблюдается примерно у 1/3 пациентов с системной реакцией лекарственной ГЧ
Рис. 3. Рентгенограмма органов грудной клетки той же больной: двусторонние инфильтратив-ные изменения при эозинофильной пневмонии (собственное наблюдение).
Рис. 4. Компьютерная томограмма органов грудной клетки больной М. с DRESS-синдромом: участки уплотнения легочной ткани по типу "матового стекла" (собственное наблюдение).
с эозинофилией и проявляется эозинофильной пневмонией с очаговой инфильтрацией, интерсти-циальным пневмонитом, острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) и, редко, плевритом. Клинические симптомы могут развиваться подо-стро, с постепенным прогрессированием кашля и одышки, или же с быстрым формированием ОРДС с тяжелой дыхательной недостаточностью и необходимостью искусственной вентиляции легких. В отдельных случаях яркая легочная симптоматика отсутствует, а диагностируют только нарушение функции внешнего дыхания [3, 21-23].
При рентгенологическом исследовании выявляется неоднородная очаговая инфильтрация, в том числе двусторонняя (рис. 3), или интерсти-циальное поражение при пневмоните (рис. 4). При развитии ОРДС обнаруживают диффузные альвеолярные и интерстициальные инфильтра-
ты. Кроме инфильтративных и интерстициаль-ных изменений может наблюдаться увеличение медиастинальных, паратрахеальных и пери-бронхиальных лимфоузлов [10, 24].
При проведении лабораторного исследования для DRESS-синдрома с вовлечением легких типична эозинофилия мокроты и жидкости брон-хоальвеолярного лаважа. Если при дифференциальной диагностике возникает необходимость в биопсии легких, то обнаруживают инфильтрацию паренхимы лимфоцитами и эозинофилами [3, 10].
Диагностические критерии DRESS-синдрома
На протяжении длительного времени в разных странах использовался японский консенсус диагностики DRESS/DiHS, одним из критериев которого является подтверждение реактивации HHV-6 спустя 2-3 нед от начала высыпаний [3, 25].
В последние годы во многих странах для диагностики DRESS-синдрома наиболее часто применяют критерии европейского регистра RegiSCAR (Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions -Регистр тяжелых кожных неблагоприятных реакций). При использовании шкалы RegiSCAR (табл. 2) не требуется определения реактивации HHV-6. Система диагностических критериев RegiSCAR характеризует основные особенности DRESS-синдрома, симптомы оцениваются в баллах: -1, 0, 1 или 2 балла. Если общая сумма баллов составляет <2, то диагноз маловероятен; 2-3 балла - возможен; 4-5 баллов - вероятен; >5 баллов - определенный DRESS-синдром.
Результаты проспективного многоцентрового исследования DRESS-синдрома свидетельствуют о том, что среди критериев RegiSCAR важнейшим лабораторным признаком является эозинофилия крови, регистрируемая у 95% больных [19].
Биопсия кожи рекомендуется в редких случаях при сложности дифференциальной диагностики с другими заболеваниями. Хотя гистологические данные при DRESS-синдроме неспецифичны, однако в большинстве случаев выявляют лимфоцитарную и эозинофильную периваску-лярную инфильтрацию и атипичные лимфоциты в верхних слоях дермы. При получении результатов биопсии, противоречащих диагнозу DRESS-синдрома, из общей суммы оценки по критериям RegiSCAR вычитается 1 балл [6, 19].
Дифференциальная диагностика в дебюте DRESS-синдрома проводится с вирусными и бактериальными заболеваниями (инфекционным мононуклеозом, корью, краснухой, инфекциями, вызванными энтеровирусами, аденовирусами, герпес-вирусами, острой лихорадочной
Таблица 2. Диагностические критерии DRESS-синдрома [6, 19]
Признак Оценка, баллы Комментарии
-1 0 1
Лихорадка >38,5°С Нет Да - -
Увеличение лимфоузлов - Нет Да >1 см и >2 различных зон
Эозинофилия >0,700 х 109/л или >10%, если лейкоцитов <4,0 х 109/л - Нет Да Оценка 2 балла, если эозинофилия >1,500 х 109/л или >20%, если лейкоцитов <4,0 х 109/л
Атипичные лимфоциты - Нет Да -
Экзантемы, характерные для DRESS-синдрома, с вовлечением >50% площади тела Нет - Да Яркая эритематозная инфильтрированная сыпь (не ограниченная конечностями), возможны пурпура и шелушение
Вовлечение органов - Нет Да Оценка 1 балл для каждого органа, но в сумме не >2 баллов
Разрешение сыпи >15 дней Нет Да - -
Исключение других причин - Нет Да -
фазой синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), скарлатиной, синдромом стафилококкового и стрептококкового шока, менин-гококцемией и др.), паразитарными инвазиями, различными проявлениями лекарственной ГЧ (сывороточной болезнью и сывороточноподоб-ным синдромом, многоформной экссудативной эритемой, синдромом Стивенса-Джонсона, лекарственной эритродермией), реакцией "трансплантат против хозяина". При развитии полиорганной симптоматики и высокой эозинофилии крови в дифференциально-диагностический ряд включаются эозинофильный гранулематоз с по-лиангиитом (васкулит Черджа-Стросс), идиопа-тический гиперэозинофильный синдром, лейкемия, лимфомы [3, 24].
Лечение DRESS-синдрома
В первую очередь необходима отмена причинно-значимого ЛС, а затем назначение противовоспалительной (противоаллергической) терапии. Фармакологические методы лечения при DRESS-синдроме не имеют достаточных клинических доказательств, поскольку данные об их эффективности основаны на мнении экспертов или на выводах из небольших серий наблюдений.
Тем не менее эмпирический опыт на протяжении многих лет свидетельствует о том, что основные препараты в лечении DRESS-синдрома -это системные глюкокортикостероиды (СГКС), позволяющие добиться быстрого клинического улучшения. Кроме того, применение СГКС повышает вероятность полного выздоровления без нарушения функции внутренних органов и уменьшает риск развития аутоиммунной патологии, которая может быть спровоцирована DRESS-синдромом. В зависимости от тяжести проявлений, обусловленных поражением внутренних органов, рекомендуемые дозы варьируют в эквиваленте преднизолона от 0,5 до 1,5 мг/кг/сут [3, 5, 6, 26].
В то же время реактивация герпес-вирусов при DRESS-синдроме диктует необходимость в ограничении длительности лечения высокими дозами СГКС для уменьшения риска иммуносуп-рессии. Поэтому рекомендуется медленное снижение дозы СГКС в течение 2-3 мес (но не резкая отмена!) при улучшении состояния больного и мониторинг возможной активации HHV-6, HHV-7, EBV и CMV.
Вторым направлением в современной фармакотерапии DRESS-синдрома является применение инфузий человеческого нормального иммуноглобулина G (IgG). Опыт использования IgG при DRESS-синдроме пока ограничен небольшим числом больных, и до проведения контролируемых исследований применение IgG рекомендуется только как терапия резерва. Пульс-терапию интравенозным IgG рекомендуют в качестве дополнительной при недостаточной эффективности СГКС или при наличии противопоказаний к их применению [3, 6, 26]. Доза IgG составляет 1-2 г/кг и вводится однократно. При этом продолжительность инфузии зависит от дозы препарата: 1 г/кг вводится в течение 12-24 ч, при дозе 2 г/кг продолжительность инфузии увеличивается до 48-72 ч [3].
Кроме того, имеется небольшой положительный опыт применения таких иммуносупрессан-тов, как циклоспорин, циклофосфамид, мико-фенолата мофетил и ритуксимаб. Однако из-за очень ограниченного числа пациентов, получавших эти препараты, необходимы дальнейшие исследования для оценки их преимуществ перед СГКС [6, 26].
Существует также мнение, что у больных с имеющимися лабораторными доказательствами активации герпетической инфекции оправданно применение противовирусных препаратов, в частности ганцикловира. Однако отсутствуют контролируемые исследования по оценке эффективности и, соответственно, необходимости ле-
чения DRESS-синдрома противогерпетическими средствами [6].
Осложнения DRESS-синдрома и его терапии
Как было отмечено выше, наиболее часто приводятся показатели летальности пациентов с DRESS-синдромом примерно 10%. При этом больные могут страдать как от проявлений патологии внутренних органов, связанных с самим синдромом, так и от осложнений, обусловленных его лечением [3, 5, 6, 21].
Хотя DRESS-синдром относят к потенциально жизнеугрожающим реакциям ГЧ, тем не менее при своевременной диагностике и ранней отмене "виновного" ЛС возможна достаточно быстрая положительная динамика на фоне терапии СГКС [24, 27, 28]. Подобное благоприятное течение DRESS-синдрома наблюдалось и в нашей практике. Важными представляются результаты анализа данных 201 пациента с DRESS-синдромом, включенного в проспективное многоцентровое исследование, проведенное в 2003-2009 годах [19]. Было выявлено, что на фоне современных подходов к диагностике и лечению анализируемого синдрома смертность не превышает 1%. Аналогичные результаты были получены при ретроспективном анализе 104 случаев DRESS-синд-рома, наблюдавшихся в 2006-2015 годах в клинике Медицинского университета Пекина [15].
Летальность в ранний период развития DRESS-синдрома зависит главным образом от выраженности поражения печени, почек, легких и степени функциональных нарушений. Описаны случаи тяжелого поражения печени, требовавшие трансплантации, а также постоянного (пожизненного) проведения гемодиализа в связи с почечной недостаточностью, осложнившей DRESS-синдром [21, 29].
Основные осложнения терапии DRESS-синд-рома связаны с СГКС и обусловлены такими инфекциями, как вирус простого герпеса (herpes labialis), герпес 3-го типа (herpes zoster, или опоясывающий герпес), и бактериальными возбудителями, приводящими к развитию пневмонии и пиодермии [6, 30]. У ВИЧ-инфицированных (ВИЧ - вирус иммунодефицита человека) больных с DRESS-синдромом терапия СГКС может приводить к активации микобактерий туберкулеза, вирусов гепатита В и С, опоясывающего герпеса, оппортунистической инфекции (Pneumocystis jirovecii и др.) [3].
Среди поздних осложнений DRESS-синдрома описаны различные аутоиммунные заболевания: быстрое развитие сахарного диабета 1-го типа, аутоиммунный тиреоидит, системная красная
волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия, реактивный артрит, алопеция, системная склеродермия [3, 6, 29]. Аутоиммунная патология развивается через несколько месяцев и даже лет после разрешения клинических проявлений DRESS-синдрома.
Точный механизм индукции аутоиммунных заболеваний в поздней стадии DRESS-синдрома до сих пор неизвестен, но предполагается, что они формируются из-за дисфункции регулятор-ных Т-клеток (Treg), которые чрезмерно активируются в острой фазе, а при стихании болезни их функция постепенно становится дефектной. Поскольку такая потеря функции Treg, возникающая после разрешения DRESS-синдрома, может увеличивать риск развития аутоиммунных осложнений, СГКС, применяемые в острой фазе, играют важную роль для предотвращения не только повреждения тканей, но и постепенной потери функции Treg [5, 26, 29].
Интересными представляются данные, полученные в исследовании, в котором изучали ранние и поздние осложнения DRESS-синдрома. Было отмечено, что ранние инфекционные осложнения чаще развивались у пациентов, получавших терапию СГКС, в сравнении с теми, которым проводилась лишь симптоматическая терапия на фоне отмены "виновного" ЛС. Вместе с тем поздние аутоиммунные реакции наблюдались только у больных, не получавших СГКС [30].
Специфическая аллергологическая диагностика и профилактика
Выявление причинно-значимой связи развития болезни с приемом ЛС основывается, главным образом, на данных тщательного анамнеза. При развитии DRESS-синдрома, если одновременно применялись несколько ЛС и одно из них (или некоторые) являются жизненно необходимыми для пациента, рекомендуется проведение теста активации лимфоцитов с подозреваемыми препаратами [31, 32]. По данным исследований последних лет, для DRESS-синдрома характерна высокая информативность этого лабораторного метода при его проведении через 5-7 нед после появления экзантемы. В частности, для карбамазепина и ламо-триджина чувствительность и специфичность составляют 97 и 100% соответственно [3].
С диагностической целью могут применяться кожные аппликационнные (или внутрикож-ные) пробы, которые достаточно информативны, но менее предпочтительны, чем тест активации лимфоцитов, вследствие меньшей безопасности для больного. Провокационные пробы для подтверждения диагноза и причины DRESS-синд-рома не проводятся, так как в случае положи-
тельного результата могут вызвать развитие тяжелых необратимых изменений внутренних органов [3, 26, 31].
Профилактикой повторных реакций ГЧ является назначение ЛС по строгим показаниям и тщательный анализ возможных перекрестных аллергенных свойств различных препаратов. При необходимости продолжения лечения (например, при эпилепсии или ВИЧ-инфекции) какими-либо другими ЛС, также входящими в перечень возможных причин DRESS-синдрома, перед началом их применения проводят тест активации лимфоцитов или кожные пробы и выбирают наименее реактогенное ЛС. Следует подчеркнуть, что кожное тестирование должно проводиться только аллергологом-иммунологом в специализированном стационаре.
Перспективным методом для клинической практики является фармакогенетическое исследование, основанное на ассоциации между неблагоприятной лекарственной реакцией и специфическими аллелями HLA, так как этот метод обладает высокой прогностической ценностью в отношении рецидивов системной Т-опосредованной ГЧ. Известно, что повторное назначение "виновного" препарата, даже спустя несколько лет, может приводить к тяжелым обострениям DRESS-синдрома.
Клинические примеры
Приводим два собственных наблюдения, иллюстрирующих варианты легочных проявлений DRESS-синдрома.
Больная А., 64 года, поступила в отделение аллергологии и иммунологии городской клинической больницы № 10 Иркутска с жалобами на повышение температуры тела до 39°С, кожные высыпания, одышку, умеренный малопродуктивный кашель, ощущение тяжести в правой половине живота. Отмеченные симптомы появились и нарастали в течение 3 сут, связать их с какой-либо видимой причиной пациентка затруднялась.
Из анамнеза известно, что на протяжении последних 4 нед пациентка принимала карбамазе-пин по 200 мг 3 раза в день, назначенный неврологом в связи с постгерпетической невралгией. Сопутствующее заболевание - гипертоническая болезнь, по поводу которой несколько лет лечилась индапамидом и бисопрололом. Других ЛС на протяжении последнего года не принимала. Аллергические заболевания и непереносимость ЛС в анамнезе отсутствовали.
При поступлении в стационар: температура тела 38,6°С, диссеминированная яркая эрите-матозная инфильтрированная сыпь (см. рис. 2), пальпаторно отмечается увеличение шейных,
надключичных и подмышечных лимфатических узлов до 2-3 см. При аускультации легких двусторонняя инспираторная крепитация в задне-нижних отделах. Тоны сердца ритмичные, частота сердечных сокращений (ЧСС) 82 в 1 мин, артериальное давление (АД) 145/90 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, умеренно болезненный в правом подреберье. Пальпируется край печени, выступающий на 1 см ниже реберной дуги. Периферические отеки отсутствуют.
Анализы крови при поступлении: лейкоцитоз 13,0 х 109/л со сдвигом влево (палочкоядерные нейтрофилы 11%), эозинофилы 42% (5,460 х х 109/л), скорость оседания эритроцитов (СОЭ) 53 мм/ч, повышение АЛТ до 140 ЕД/л. Общий анализ мочи без особенностей. В анализе мокроты эозинофилы 19%. Показатели пульсоксимет-рии: насыщение артериальной крови кислородом (SaO2) 91%.
Ультразвуковое исследование брюшной полости: умеренная гепатоспленомегалия. Рентгенография легких (см. рис. 3): двусторонняя нижнедолевая перибронхиальная и периваскулярная очагово-пневмоническая инфильтрация.
В соответствии с диагностическими критериями RegiSCAR (см. табл. 2) сумма баллов равна 7 (лимфаденопатия; эозинофилия >1,500 х 109/л; типичная экзантема; вовлечение двух органов -печени и легких; отсутствие других заболеваний со сходным синдромом), что отвечало критериям определенного DRESS-синдрома.
Диагноз: системная реакция лекарственной ГЧ с эозинофилией (DRESS-синдром): диссеми-нированная пятнисто-папулезная экзантема, эози нофилия, периферическая лимфаденопа-тия, двусторонняя эозинофильная пневмония, гепатит; ГЧ к карбамазепину.
Проведенное лечение включало прекращение приема карбамазепина и назначение преднизоло-на внутрь в дозе 60 мг/сут в течение 10 дней. Затем на фоне положительной динамики кожного процесса, нормализации аускультативной картины и уровня АЛТ, уменьшения эозинофилии в крови и мокроте дозу преднизолона медленно снижали до полной отмены. Общая продолжительность терапии преднизолоном составила 2 мес.
По окончании лечения достигнута полная нормализация клинических, лабораторных и рентгенологических показателей. Периферические лимфатические узлы не пальпировались, в легких не выслушивалась крепитация, SaO2 повысилась до 94% , количество эозинофилов в периферической крови снизилось до 3%, в мокроте они отсутствовали, СОЭ уменьшилась до 16 мм/ч, АЛТ до 43 ЕД/л, печень и селезенка по данным ультразвукового исследования не уве-
личены. Контрольная рентгенография легких, выполненная через 4 нед, показала полное рассасывание пневмонической инфильтрации. При наблюдении пациентки в течение года после выписки из стационара рецидива заболевания и аутоиммунной патологии не выявлено.
Больная М., 28 лет, поступила в отделение аллергологии и иммунологии городской клинической больницы № 10 Иркутска с жалобами на повышение температуры тела до 38,3-38,7°С, кожные высыпания, умеренную одышку при физической нагрузке, сухой кашель, тошноту, общее недомогание. Кожные высыпания, лихорадка, одышка и тошнота возникли и усиливались в течение 5-7 дней.
Из анамнеза известно, что примерно 1 мес назад перенесла простуду (насморк, боли в горле, сухой кашель, субфебрильная температура до 37,5°С). Сначала проводилась симптоматическая терапия, но так как сохранялись кашель, насморк и заложенность носа на протяжении 2 нед, начала принимать антибиотики: азитро-мицин 500 мг 5 дней, а затем после недельного перерыва вследствие сохранения кашля и ринита - цефуроксим 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней. Тошнота начала беспокоить на фоне приема цефуроксима, а сыпь появилась через 1 сут после окончания его приема.
Фоновое заболевание - ВИЧ-инфекция, по поводу которой в течение 2 лет наблюдается в центре СПИД. Со слов пациентки, антиретровирус-ная терапия не проводилась в связи с отсутствием признаков иммунодефицита. Путь заражения -половой. Пациентка социально благополучная, наркотической и алкогольной зависимости нет.
В прошлом признаков лекарственной ГЧ не было. Антибиотики (азитромицин и цефалоспо-рины) ранее принимала неоднократно. С подросткового возраста отмечаются признаки круглогодичного аллергического ринита с сезонными летними обострениями.
При поступлении в стационар: температура тела 38,7°С, диссеминированная пятнисто-папулезная экзантема с вовлечением всего кожного покрова, сопровождающаяся умеренным зудом. Отмечается увеличение шейных, надключичных, подмышечных и паховых лимфатических узлов до 2 см. При аускультации легких двусторонняя инспираторная крепитация в заднениж-них отделах. Тоны сердца ритмичные, ЧСС 86 в 1 мин, АД 125/75 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, умеренно болезненный в правом подреберье. Печень пальпируется у края реберной дуги. Периферические отеки отсутствуют.
Анализы крови при поступлении: эритроциты 4,18 х 1012/л, гемоглобин 136 г/л, лейкоциты
4,8 х 109/л, палочкоядерные нейтрофилы 12%, сегментоядерные 45%, моноциты 7%, лимфоциты 12%, эозинофилы 24% (1,152 х 109/л); СОЭ 60 мм/ч. Повышение АЛТ до 143 ЕД/л, АСТ до 109 ЕД/л. Общий анализ мочи без особенностей.
Мультиспиральная компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки (см. рис. 4): в паренхиме легких (преимущественно в средних и верхних отделах) участки уплотнения легочной ткани по типу "матового стекла", бронхи прослеживаются до субсегментов, обычного калибра, синусы свободны. Диафрагма расположена на обычном уровне. В средостении дополнительных образований, увеличенных лимфоузлов не определяется. Заключение: КТ-признаки ин-терстициального пневмонита.
Ультразвуковое исследование брюшной полости: диффузные изменения в печени.
Спирометрия: жизненная емкость легких 79%, форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) 76%, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх) 77%, постбронходилатаци-онный ОФВх 83%, ОФВ/ФЖЕЛ 93%.
Показатели пульсоксиметрии: SaO2 92%.
Анализ крови на антитела к антигенам гельминтов (токсокаре, описторхису, трихинелле, эхинококку) и лямблий - отрицательный. Анализ крови на маркеры гепатитов: HbsAg, анти-HCV не обнаружены.
В соответствии с диагностическими критериями RegiSCAR сумма баллов 6 (лимфадено-патия; эозинофилия >0,700 х 109/л; типичная экзантема; вовлечение двух органов - печени и легких; отсутствие других синдромально сходных заболеваний), что отвечало критериям определенного DRESS-синдрома. Если принять во внимание, что лимфаденопатия может быть маркером ВИЧ-инфекции и не включать ее в диагностические критерии, то сумма баллов 5 (вероятный DRESS-синдром).
Диагноз: системная реакция лекарственной ГЧ с эозинофилией (DRESS-синдром): диссеми-нированная пятнисто-папулезная экзантема, эози нофилия, периферическая лимфаденопа-тия, интерстициальный пневмонит, гепатит; вероятная ГЧ к цефуроксиму.
Диагноз пневмонита поставлен с учетом одышки, двусторонней крепитации при аускуль-тации, КТ-признаков интерстициального процесса (симптом "матового стекла"), снижения Sa02, умеренных рестриктивных вентиляционных нарушений.
Лечение: 30 мг преднизолона внутрь в течение 10 дней, затем снижение дозы до 20 мг. Невысокая доза преднизолона (0,5 мг/кг/сут) была исходно назначена больной в связи с фоновой
ВИЧ-инфекцией, обусловливающей опасность иммуносупрессии. На фоне проводимого лечения отмечено клиническое улучшение кожного процесса, значительное уменьшение одышки, нормализация аускультативной картины и повышение Sa02 до 95%, положительная динамика гематологических показателей: эритроциты 4,12 х 1012/л, гемоглобин 134 г/л, лейкоциты 6,41 х 109/л, сегментоядерные нейтрофилы 62,5%, моноциты 10,5%, лимфоциты 20,6%, эозинофилы 6,4% (0,410 х 109/л); СОЭ 33 мм/ч; АЛТ 59 ЕД/л, АСТ 39 ЕД/л.
На 11-й день пациентка была выписана из стационара с рекомендациями по дальнейшему снижению дозы преднизолона и направлением в СПИД-центр для назначения антиретровирус-ной терапии. После окончания лечения СГКС и на фоне проведения высокоактивной анти-ретровирусной терапии (ВААРТ) комбинацией абакавира, ламивудина и этравирина пациентка вновь поступила в отделение аллергологии и иммунологии для тестирования с подозреваемыми ЛС (цефуроксимом и азитромицином). На момент повторного поступления состояние удовлетворительное, проводимая ВААРТ без осложнений, вирусная нагрузка ВИЧ не определялась, CD4 560 клеток/мкл. Общий анализ крови: эритроциты 4,06 х 1012/л, гемоглобин 136 г/л, лейкоциты 5,74 х 109/л, сегментоядерные нейтрофилы 51,4%, моноциты 8,9%, лимфоциты 35,0%, эозинофилы 4,4% (0,250 х 109/л), базо-филы 0,3%; СОЭ 14 мм/ч; АЛТ 17,3 ЕД/л, АСТ 15,6 ЕД/л. Результаты КТ органов грудной клетки и спирометрии - без патологии.
Тестирование с лекарственными препаратами проведено в соответствии с современными рекомендациями [33, 34]. С азитромицином получены отрицательные кожные (аппликационная и внутрикожная) пробы, а также отрицательный дозированный провокационный тест. С цефуроксимом - положительная аппликационная проба через 36 ч (эритема, папулы, зуд). Таким образом, подтверждено предварительное предположение о причинно-значимой роли цефуроксима в этом случае DRESS-синдрома. Пациентке рекомендовано исключить в дальнейшем цефалоспорины. При необходимости антибактериальной терапии препараты выбора - макролиды и фторхинолоны.
Представленное наблюдение иллюстрирует более редкий вариант легочного поражения при DRESS-синдроме - интерстициальный пневмо-нит. Интерес представляет также развитие болезни на фоне ВИЧ-инфекции и благоприятный исход DRESS-синдрома, несмотря на применение невысокой дозы СГКС. К настоящему вре-
мени мы наблюдаем пациентку более 4 лет после острого эпизода лекарственной ГЧ: рецидива DRESS-синдрома и признаков развития аутоиммунной патологии нет; ВИЧ-инфекция и аллергический ринит имеют контролируемое течение на фоне постоянной фармакотерапии обоих заболеваний.
Заключение
DRESS-синдром, включающий зозинофи-лию и полиорганные поражения, в том числе с вовлечением легких, развивается в результате сложных взаимоотношений между иммунной системой, ЛС и вирусами. Ранняя диагностика и своевременное начало терапии СГКС значительно улучшают прогноз в острый период, а также предотвращают неблагоприятные отдаленные результаты, особенно связанные с развитием аутоиммунных заболеваний. Если у врача возникает предположение о лекарственно-индуцированной природе болезни, диагноз DRESS-синдрома может быть достаточно легко установлен на основании современных критериев. Диагностика основывается на данных анамнеза, тщательном анализе клинической картины, проведении современных методов лучевой диагностики, оценке эозинофилии периферической крови и биохимических показателей печеночного повреждения, исключении синдромаль-но сходных заболеваний.
Определение причин DRESS-синдрома должно вытекать в первую очередь из клинического контекста заболевания. В том случае, если системная реакция ГЧ возникла на фоне полипраг-мазии и одно или несколько подозреваемых ЛС являются жизненно необходимыми, проводится кожное тестирование в специализированном аллергологическом стационаре. Для реальной клинической практики перспективным методом специфической диагностики замедленной ГЧ является тест активации лимфоцитов.
Меры профилактики рецидивов DRESS-синд-рома заключаются в тщательном сборе и анализе данных лекарственного анамнеза, а также индивидуальных факторов риска. При выявлении лекарственной ГЧ нельзя применять не только "виновный" препарат, но и ЛС, имеющие с ним общие антигенные детерминанты. Необходимо также обучение больных и обеспечение их подробными и понятными инструкциями о перекрестных реакциях на лекарственные препараты.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на сайтах: http://atmosphere-ph.ru/modules.php?name= Magazines&sop=listissues&magid=1 и https://elibrary. ru/title_about.asp?id=52895
Lung Lesions in Patients with Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms: Literature Review and Clinical Cases
I.I. Vorzheva and B.A. Chernyak
The article deals with DRESS syndrome (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) that is a life-threatening systemic multiorgan drug hypersensitivity reaction manifested by skin rashes, fever, lymphadenopathy, leuko-cytosis with eosinophilia, hepatitis and involvement of other organs, including lungs. DRESS syndrome develops as a result of complex relationship between the immune system, drugs and viruses. Early diagnosis and treatment with systemic corticosteroids significantly improve prognosis in acute period and prevent adverse long-term outcomes, especially those associated with development of autoimmune diseases. Key words: DRESS syndrome, drug hypersensitivity, eosinophilia, lung lesions.
Новые монографии издательства "Атмосфера"
Болезни плевры. Авторы А.Г. Чучалин, Я.Н. Шойхет, М.М. Абакумов (Серия Российского респираторного общества; гл. ред. серии А.Г. Чучалин)
В монографии фундаментальной серии Российского респираторного общества представлены актуальные аспекты диагностики и лечения поражений плевры, в частности плевральных выпотов различной этиологии. Наряду с данными физиологии, патофизиологии, патоморфоло-гии и клиническими проявлениями описаны рентгенологические и биохимические показатели, представлена дифференциальная диагностика транссудативных и экссудативных выпотов при разных заболеваниях, в том числе хилотораксе, гемотораксе. Изложены диагностические и терапевтические методики, особенности систем дренирования плевральной полости. Для терапевтов, пульмонологов, фтизиатров, хирургов, онкологов, реаниматологов.
Легочная реабилитация / Под ред. А.С. Белевского, И.И. Мещеряковой (Серия Российского респираторного общества; гл. ред. серии А.Г. Чучалин)
В монографии фундаментальной серии Российского респираторного общества представлены основные понятия и методы реабилитации пациентов с заболеваниями органов дыхания. Особого внимания заслуживают главы, посвященные психосоциальной реабилитации, программам легочной реабилитации и подходам в зависимости от патологии, а также обучению больных методам физических тренировок.
Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики, специалистов по физической реабилитации и адаптивной физкультуре.
л
АГ Чц.п.н а.н. It
БОЛЕЗНИ ПЛЕВРЫ
ЛЕГОЧНАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ
Эти и другие книги издательства "Атмосфера" вы можете купить на сайте http://atm-press.ru
или по телефону: (495) 730-63-51
