CC BY
1113
АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ СОВРЕМЕННыЕ ПРЕДСтАВЛЕНИЯ (ОБЗОР)
DOI: 10.17691/stm2016.8.1.22 УДК 616-056.3:615.065 Поступила 20.05.2015 г.
т.И. Елисеева, к.м.н., доцент кафедры детских болезней1;
И.И. Балаболкин, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, главный научный сотрудник отделения пульмонологии и аллергологии2
1Институт Федеральной службы безопасности Российской Федерации, Н. Новгород, 603163, Казанское шоссе, 2;
2Научный центр здоровья детей РАН, Москва, 119991, Ломоносовский проспект, 2
Лекарственной аллергией страдает более 7% населения. Известны случаи развития тяжелых угрожающих жизни аллергических реакций. В обзоре представлены современные взгляды на механизмы развития лекарственной иммунной гиперчувствительности, описаны основные клинические формы и существующие методы диагностики лекарственной аллергии. Специфическая диагностика лекарственной аллергии проводится с использованием тестов in vivo (прик-тесты, внутрикожное тестирование, патч-тесты, провокационные тесты) и in vitro (определение специфических IgE к лекарственным средствам, тесты активации базофилов, реакции бласттранс-формации лейкоцитов, количественное определение цитокинов и других белков, например гранзима и триптазы в периферической крови). Однако не все эти методы доступны в реальной клинической практике, перечень коммерческих наборов для диагностики лекарственной аллергии ограничен. Именно поэтому при ведении пациентов важно опираться на данные анамнеза и общеклинического обследования, учитывать имеющиеся сведения об ассоциации лекарственной аллергии и инфицирования вирусами группы герпеса, особенно в детской популяции, о наличии наследственной предрасположенности к формированию некоторых форм лекарственной аллергии.
Ключевые слова: лекарственная аллергия; аллергия на медикаментозные средства; диагностика лекарственной аллергии; лекарственные гиперчувствительные реакции.
Как цитировать. Eliseeva T.I., Balabolkin I.I. Drug allergic reactions: current views (review). Sovremennye tehnologii v medicine 2016; 8(1): 159-171, http://dx.doi.Org/10.17691/stm2016.8.1.22.
English
Drug Allergic Reactions: Current Views (Review)
LI. Eliseeva, MD, PhD, Associate Professor, Department of Children Diseases1;
I.I. Balabolkin, MD, DSc, Professor, Corresponding Member of Russian Academy of Sciences,
Chief Researcher, Department of Pulmonology and Allergology2
Institute of Federal Security Service of Russian Federation, 2 Kazanskoe Shosse, Nizhny Novgorod, 603163, Russian Federation;
Scientific Children Health Centre of the Russian Academy of Sciences, 2 Lomonosovsky Avenue, Moscow, 119991, Russian Federation
More than 7% of population suffer from drug allergy. Cases of heavy life-threatening allergic reactions are well known. In this review current considerations of mechanisms of drug immune hypersensitivity development are presented, the main clinical forms and methods
Для контактов: Елисеева Татьяна Ивановна, e-mail: [email protected]
of diagnosing drug allergy are described. Drug allergy is diagnosed with specific in vivo tests (skin prick test, intradermal test, patch test, provocation tests) and in vitro tests (determination of specific IgE to medications, test for basophil activation, reactions of leucocyte blast transformation, quantitative determination of cytokines and other proteins, e.g. granzyme and tryptase in peripheral blood). However, not all of these methods are available in real clinical practice, the list of commercial kits for diagnosis of drug allergy is limited. Therefore, it is especially important in patient management to rely on history-taking and general clinical examination data, to consider the available information on association of drug allergy and infections caused by viruses of herpes-group, especially in children population, on hereditary predisposition to some kinds of drug allergy.
Key words: drug allergy; diagnosing drug allergy; drug hypersensitivity reactions.
Лекарственная аллергия характеризуется возникновением гиперчувствительных реакций на медикаментозные средства, имеющих иммунный механизм развития. При таких реакциях антитела и/или активированные Т-клетки направлены против лекарственных препаратов или их метаболитов [1]. Эта проблема весьма актуальна для практического здравоохранения, поскольку лекарственной аллергией страдает более 7% населения. Кроме того, возможно развитие тяжелых угрожающих жизни аллергических реакций, требующих госпитализации и длительного лечения [1-4]. Иммунологические реакции на лекарства (реакции лекарственной гиперчувствительности) рассматриваются в категории В неблагоприятных реакций на лекарства, механизм которых связан с аномальным ответом на лекарственные средства (табл. 1). Это отличает их от реакций типа А, которые могут иметь место у любого пациента и, как правило, связаны с основным механизмом действия лекарств и их дозировкой [5, 6].
Теоретически аллергические реакции могут быть вызваны всеми лекарствами, однако наиболее частыми их причинами являются антибиотики, противосу-дорожные препараты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), анестетики. Риск развития лекарственной аллергии, ее клинические особенности зависят от индивидуальных свойств иммунной системы, дозы лекарств, продолжительности лечения, способа введения, пола пациента, а также от уникальных Н1_А-признаков, которые описываются все чаще.
Таблица 1
Типы неблагоприятных реакций на лекарственные средства (по Doсa, 2014, с изменениями) [5, 6]
Неблагоприятные реакции на лекарства
Тип А - связаны с фармакологическим действием Тип В - не связаны с фармакологическим действием
Токсичность препарата Побочные эффекты Вторичные эффекты Взаимодействие препаратов Индивидуальная непереносимость (drug intolerance) Идиосинкразия Гиперчувствительные реакции: иммунные а) IgE-опосредованные; б) T-клеточно-опосредованные неиммунные — генез различный
На лекарственные препараты возможно развитие как иммунных, так и неиммунных (псевдоаллергических) форм гиперчувствительных реакций, имеющих часто идентичные клинические проявления [3, 7]. Неиммунные варианты нежелательных побочных реакций на лекарственные средства могут иметь различный генез, например: неспецифическая дегрануляция тучных клеток или базофилов с высвобождением гис-тамина (рентгеноконтрастные препараты, ванкомицин), изменение метаболизма арахидоновой кислоты (нестероидные противовоспалительные препараты — НПВП), фармакологическое действие веществ, вызывающих бронхоспазм (бета-блокаторы) [8-12].
Лекарственные гиперчувствительные реакции в зависимости от времени их манифестации от начала лечения подразделяются на немедленные и замедленные (отсроченные) [1]. Немедленные лекарственные гиперчувствительные реакции возникают преимущественно в течение первого часа (первых шести часов) после приема лекарственного препарата и индуцируются в основном IgE-опосредованным механизмом [13, 14]. Типичными их симптомами являются крапивница, анги-оневротический отек, риноконъюнктивит, бронхоспазм, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, анафилаксия. Замедленного типа гиперчувствительные реакции могут быть реализованы в любое время спустя 1 ч после введения лекарства, но обычно возникают позднее 6-72 ч от начала приема лекарственных средств и связаны преимущественно с Т-клеточными механизмами аллергической реакции [1, 15-18]. Их клинические проявления очень разнообразны, могут включать пятнисто-папулезную экзантему, эксфолиатив-ный дерматит, эритродермии, DRESS-синдром (drug-related eosinophilia with systemic symptoms), токсический эпидермальный некролиз, другие буллезные реакции. Общесистемные эффекты могут включать развитие гепатита, нефрита, цитопении и др. [19].
Патогенетические механизмы развития лекарственной аллергии
Лекарственные гиперчувствительные реакции существуют столько же, сколько существуют сами лекарственные средства [15]. Тем не менее многие механизмы их формирования до сих пор не раскрыты и для большого числа типов лекарственных гиперчувствительных ре-
акций до настоящего времени отсутствуют утвержденные диагностические процедуры [6, 20]. Лекарственные средства способны вызывать развитие всех типов иммунопатологических реакций, описанных P.G.N. Gell и R.R.A. Coombs [21], но IgE-опосредованные и опосредованные Т-лимфоцитами реакции являются наиболее частыми из них [1, 22] (табл. 2).
Немедленные аллергические лекарственные гиперчувствительные реакции имеют в основе гиперпродукцию IgE-антител антигенспецифическими В-лим-фоцитами. Связывание специфических IgE-антител с высокоаффинными рецепторами на поверхности тучных клеток и базофилов, взаимодействие их с лекарственным антигеном приводит к высвобождению преформированных медиаторов (гистамина, трипта-зы), фактора некроза опухолей и вновь образуемых медиаторов (лейкотриенов, простагландинов, кининов, цитокинов) [23, 24]. Данные медиаторы могут быть использованы в качестве диагностических биомаркеров лекарственной гиперчувствительности. Клинически данные реакции проявляются в форме крапивницы, ангиоотека, ринита, конъюнктивита, бронхоспазма, гастроинтестинальных нарушений или анафилаксии, анафилактического шока [25, 26]. Их развитие может наблюдаться при применении чужеродных сывороток, бета-лактамных антибиотиков, сульфаниламидов, анал-гезирующих средств, НПВП [24].
Второй тип лекарственных аллергических реакций — цитотоксический. В его основе лежит взаимодействие преимущественно IgG или IgM с антигеном,
фиксированным на мембранах клеток, с последующим развитием повреждения этих клеток, опосредованного комплементом [27]. Клинически он проявляется преимущественно иммунопатологическими реакциями со стороны клеток крови, например иммунной гемолитической анемией [28].
Возникновение некоторых клинических форм лекарственной аллергии может быть обусловлено имму-нокомплексными реакциями (III тип по Gell и Coombs). В их основе лежит образование иммунных комплексов, их отложение в сосудистом русле на мембранах эндотелия сосудов мелкого калибра с последующим возникновением тканевых повреждений и нарушениями микроциркуляции [27, 29]. Иммунокомплексные реакции протекают с вовлечением в патологический процесс комплемента, образующиеся при этом ана-филотоксины С3а и С5а вызывают высвобождение из тучных клеток и базофилов гистамина, протеоли-тических ферментов, вазоактивных аминов. Данный механизм является ведущим в развитии сывороточной болезни, васкулитов, системной красной волчанки, гло-мерулонефрита, феномена Артюса, некоторых экзантем лекарственного происхождения [29, 30]. Наиболее частой причиной возникновения иммунокомплексного варианта лекарственной аллергии служит применение антибиотиков, сывороток, вакцин, сульфаниламидов, анестетиков, НПВП, современных иммунобиологических препаратов (препаратов на основе моноклональ-ных антител) [29-32].
Однако особое внимание приковано в последние
Таблица 2
Классификация лекарственной аллергии [1, 19, 22]
тип реакции тип иммунного ответа Патофизиологические механизмы Клинические симптомы типичная хронология реакции
I IgE Дегрануляция тучных клеток и базофилов Анафилактический шок, ангиоотек, крапивница, бронхоспазм В пределах 6 ч после последнего приема лекарства
II IgG IgG- и комплемент-зависимая цитотоксичность Цитопения 5-15-й дни после начала воздействия лекарства
III IgM или IgG и комплемент Отложение иммунных комплексов Сывороточная болезнь, крапивница, васкулит 7-8-й дни для сывороточной болезни и крапивницы, 7-21-й дни для васкулита после воздействия лекарства
IVa Th1 (IFN-y, IFN-a) Индуцированное моноцитами воспаление Экзема 1-21-й дни после начала воздействия лекарства
IVb Th2 (IL-5, IL-4/IL-13) Эозинофильное воспаление Пятнисто-папулезная экзантема От 1 до нескольких дней от начала воздействия лекарства для фиксированного дерматита
IVc Цитотоксические клетки (перфорин, гранзим В) Апоптоз кератиноцитов, опосредованный CD4 или CD8 Пятнисто-папулезная экзантема, фиксированный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, пустулярная экзантема 1-2-й день после начала воздействия лекарства для фиксированного дерматита 4-28-й дни после начала воздействия лекарства для синдрома Стивенса-Джонсона
IVd Т-клетки (IL-8/ CXCL-8, IL-17) Нейтрофильное воспаление Острый генерализованный экзематозный пустулез Через 1-2 дня после начала воздействия лекарства (но возможно в отдаленные сроки)
годы к замедленным аллергическим реакциям на лекарственные средства, которые опосредуются Т-лимфо-цитами. Наиболее частой мишенью для реагирующих на лекарственные препараты Т-лимфоцитов является кожа, но в патологический процесс могут быть вовлечены и другие органы. Сначала осуществляется процес-синг лекарственного антигена дендритными клетками, затем антиген транспортируется в регионарные лимфоузлы, где презентируется Т-клеткам. В последующем антигенспецифические Т-лимоциты мигрируют в орган-мишень, после экспозиции антигена они активируются и секретируют провоспалительные цитокины, которые вызывают развитие воспаления и повреждение тканей [23]. Клинически замедленные лекарственные гиперчувствительные реакции чаще всего проявляются в виде симптомов поражения кожи: возникновение зудящей пятнисто-папулезной сыпи, фиксированных лекарственных сыпей, васкулита, токсического эпидер-мального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, генерализованных буллезных фиксированных лекарственных сыпей, острого генерализованного экзематозного пустулеза и симметричных, связанных с приемом лекарств интертригинозных и расположенных на сгиба-тельных поверхностях конечностей экзантем [33, 34]. Внутренние органы также могут быть вовлечены в патологический процесс (изолированно или в сочетании с кожными симптомами, в результате чего развиваются гепатит, поражения почек, гиперчувствительный пнев-монит, цитопении [35, 36].
Отмечено также, что в развитии аллергических реакций к фармакологическим препаратам у одного и того же пациента возможно участие нескольких типов иммунологических реакций. Так, в развитии аллергии к инсулину доказано участие как 1дЕ-опосредованных, так и клеточно-опосредованных реакций [37-39].
Многие лекарственные препараты и/или их метаболиты являются гаптенами, но, связываясь с белками, образуют полный антиген. Такие вновь образовавшиеся антигены могут вызвать развитие как 1дЕ-опосре-дуемых, так и Т-клеточно-опосредованных лекарственных гиперчувствительных реакций [15, 40].
Большой интерес вызывают современные исследования, свидетельствующие о несомненной связи риска развития как немедленных, так и замедленных аллергических лекарственных реакций с генетическими факторами [15, 41, 42]. Об этом свидетельствует, в частности, выявленная взаимосвязь между синдромом Стивенса-Джонсона, эпидермальным токсическим некролизом, индуцированными карбамазепином, и антигеном Н1_А-В*1502 [43], а также ассоциация полиморфизма генов ИЛ-4 и ИЛ-10 с немедленными лекарственными гиперчувствительными реакциями на бета-лактамные антибиотики [44].
В последние годы установлено, что вирусные инфекции, включая все герпесвирусы, могут спровоцировать лекарственную гиперчувствительную реакцию, появление кожных сыпей, если лекарство (чаще всего антибиотики) применяется в период инфекционного процесса. Клинические проявления могут быть и весьма серьез-нымии — в виде DRESS-синдрома (лекарственно-обус-
ловленная эозинофилия с системными симптомами) и иных системных проявлений [15, 45-48].
Гиперчувствительные реакции на лекарственные препараты чаще возникают у пациентов, включая детей, страдающих аллергическими заболеваниями. Это может быть связано с изменением метаболических функций организма по биотрансформации лекарственных соединений и, в частности, с изменением активности их ацетилирования, образования антигенных детерминант при взаимодействии с белками организма [49].
Клинические проявления лекарственной гиперчувствительности
Как уже указывалось выше, клинические проявления лекарственной гиперчувствительности могут быть немедленными и отсроченными относительно времени приема лекарственного средства. Кроме того, выделяют системные (анафилаксия, лекарственная лихорадка, сывороточная болезнь) и органоспецифи-ческие варианты лекарственных аллергических реакций. В современной литературе подчеркивается, что основным органом-мишенью при лекарственной гиперчувствительности является кожа, однако и другие органы также могут быть вовлечены в патологический процесс: система кроветворения (эозинофилия, цито-пения, гемолитическая анемия), респираторная система (ринит, бронхоспазм, отек гортани, эозинофильный легочный инфильтрат), мочевыделительная система (гломерулонефрит, нефротический синдром, интерсти-циальный нефрит), гепатобилиарная система (гепато-целлюлярные поражения, холестаз) [16, 36, 50].
Рассмотрим особенности основных синдромов, характерных для лекарственной гиперчувствительности, включая описанные относительно недавно.
Кожные поражения при лекарственной аллергии. Наиболее частыми при лекарственной аллергии являются кожные симптомы, что обусловлено высокой иммунной активностью кожи [51-53]. Сыпи носят полиморфный характер. Они сопровождаются зудом, наиболее выраженным при кореподобной и скарлати-ноподобной сыпи [52].
Макулопапулезная сыпь. Папулезная и/или корепо-добная сыпь составляет 75-90% лекарственно-индуцированных кожных высыпаний [54].
Дебют сыпи, как правило, наблюдается через 1 нед после начала лечения [55]. При отсутствии других проявлений эти высыпания обычно не представляют опасности. Преобладающим типом клеток в этом случае являются цитотоксические CD4+ Т-клетки [22]. Однако возможно прогрессирование высыпаний до более серьезных проявлений, включая токсический эпидер-мальный некролиз, который опосредован преимущественно CD8+ цитотоксическими Т-клетками [51, 56]. В основном же данные кожные изменения исчезают через несколько дней после прекращения приема препарата, что часто сопровождается обширным отшелушиванием эпидермиса, которое может оставить участки депигментации. Основной сложностью клинической
диагностики подобных патологических состояний является дифференциальный диагноз с инфекционными экзантемами. Некоторые клинические варианты лекарственной гиперчувствительности реализуются при определенном сочетании инфекционных агентов и лекарственных средств. Пример — риск возникновения экзантем при применении антибактериальных препаратов группы аминопенициллинов у пациентов с инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна-Барр [46, 47].
Крапивница. В настоящее время также рассматривается в качестве довольно типичного варианта лекарственных сыпей, но при лекарственной аллергии встречается все же реже, чем макулопапулезная сыпь. Представляет собой зудящие волдыри различных размеров и локализации, исчезающие бесследно в течение 24 (48) часов, иногда ассоциированные с отеками Квинке. Волдыри обычно появляются достаточно быстро — от нескольких минут до нескольких часов после приема препарата, могут быть компонентом анафилактических реакций, в том числе фатальных. У части пациентов лекарственная крапивница имеет в основе IgE-опосредованные аллергические реакции [52]. Однако в большинстве случаев лекарственной гиперчувствительности наблюдаются псевдоаллергические варианты крапивницы, которые могут быть вызваны НПВП, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и другими лекарственными средствами [57]. У лиц, страдающих хронической крапивницей, в 30% случаев отмечается аллергия на НПВП.
Ангиоотек лекарственного происхождения. Клинически характеризуется быстрым развитием в области губ, век, иногда ушных раковин, на тыльной поверхности кистей и стоп, в области половых органов [58].
Фиксированный дерматит. Это интересный тип лекарственной сыпи, состоящий из одного или нескольких элементов (эритематозных, буллезных, в виде бляшек) различных форм и размеров, с четкими границами. Установлено [59], что они повторяются в одном и том же месте каждый раз, когда вводят определенный препарат. Прекращение введения лекарства сопровождается обычно редукцией симптомов, однако часто с сохранением остаточной гиперпигментации, что позволяет легко определить пораженную область. При повторном введении антигена симптомы рецидивируют в течение примерно 2 ч, количество элементов часто увеличивается. Данный клинический вариант обычно ассоциирован с CD8+ Т-клетками [60]. Если площадь вовлечения кожи невелика, то течение, как правило, благоприятное, однако при распространенном процессе прогноз может быть более серьезным, с системными симптомами в виде лихорадки, артралгии, что требует дифференциальной диагностики с синдромом Стивенса-Джонсона [59].
Острый генерализованный экзематозный пустулез (acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP). Одна из наиболее серьезных форм лекарственной аллергии, описанных в последние годы. Данное патологическое состояние обычно включает в себя острую лихорадку (выше 38°С) и кожные высыпания в виде мелких пустул на фоне эритемы, появляющейся, как правило, в тече-
ние нескольких часов после применения причинно-значимых лекарств [61]. В процесс в 25% случаев могут вовлекаться слизистые оболочки, но течение при этом может быть достаточно благоприятным. Характерны нейтрофилез, умеренная эозинофилия. В некоторых случаях наблюдаются отечность лица и рук, но поражения внутренних органов в целом малохарактерны. Лекарственные препараты, чаще всего вызывающие синдром AGEP, включают бета-лактамы, НПВП, хино-лоны, макролиды, блокаторы кальциевых каналов, а также противомалярийные препараты, такие как хло-рохин. Не установлено убедительных генетических маркеров, ассоциированных с AGEP [62].
Синдром лекарственной гиперчувствительности (DiHS или DHS — drug induced hypersensitivity), DRESS-синдром (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms). Эти синдромы представляют собой реакции на лекарственные средства, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами, потенциально угрожающие жизни. Впервые они были описаны относительно недавно, при применении противосудо-рожных препаратов [63]. Клинические характеристики включают в себя острое начало, сыпь, лихорадку и по меньшей мере один из синдромов (лимфаденит, гепатит, нефрит, пневмония, кардит, тиреоидит) в сочетании с гематологическими нарушениями (эозинофилия, атипичные лимфоциты, тромбоцитопения, лейкопения)
[64]. Сыпь, однако, может присутствовать не всегда, ее характеристики могут значительно отличаться у разных пациентов. Смертность может достигать 10%, наиболее часто — от печеночной недостаточности. Обычно дебют симптомов отсрочен на 2-6 нед от начала приема причинно-значимого лекарственного средства, что является важным диагностическим критерием
[65]. Симптомы могут продолжаться в течение недель и месяцев после отмены лекарств. Самыми распространенными препаратами, связанными с DRESS/DiHS, являются карбамазепин и другие ароматические про-тивосудорожные препараты, сульфаниламиды, алло-пуринол, ряд препаратов против ВИЧ. По механизму развития относится к реакциям IVb типа. Важная роль в развитии этого синдрома отводится реактивации вируса герпеса 6-го типа, а также других герпесвирусных инфекций (вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, вирус герпеса 7-го типа) [66].
Многоформная экссудативная эритема. Характеризуется полиморфными высыпаниями в виде эритемы, мишеневидных папул, которые могут прогрессировать до везикулезных и буллезных поражений, на месте которых образуются эрозии [67]. Высыпания преимущественно локализуются на кистях, стопах, верхних и нижних конечностях. Может наблюдаться вовлечение слизистых оболочек. Многоформная эритема — полиэтиологическое заболевание, имеющее в основе преимущественно реакции гиперчувствительности к лекарственным средствам или к инфекции, однако в некоторых случаях ассоциированное с иными патологическими состояниями, в частности с болезнью Кавасаки [68]. Лечение пациентов основано на отмене причинно-значимых лекарственных средств или лече-
нии имеющихся инфекционных заболеваний. В ряде случаев течение является рекуррентным, что обусловлено неустраненной антигенной стимуляцией [69, 70].
Синдром Стивенса-Джонсона. Многими специалистами рассматривается как тяжелая форма многоформной экссудативной эритемы, при которой наблюдается большая площадь вовлечения кожи в патологический процесс в виде полиморфных высыпаний, включающих образование булл, изъязвлений, с поражением слизистых оболочек, внутренних органов, с лихорадкой, выраженным недомоганием [70, 71]. Другие исследователи [72, 73] рассматривают даный синдром как самостоятельное заболевание, близкое по генезу к синдрому токсического эпидермального некролиза. Они считают оба этих синдрома формами аномальных некротических реакций кожи и слизистых оболочек на лекарственные средства и/или инфекции, сопровождающихся отслойкой эпидермиса и эпителия. Исторически они были классифицированы как формы многоформной экссуда-тивной эритемы, но в настоящее время рассматриваются и как различные с ней заболевания [72, 73].
Токсический эпидермальный некролиз. Это тяжелый вариант лекарственной аллергии, протекающий с буллезным поражением кожи, смертность при котором достигает 30% [74]. Некоторые авторы [53, 71] рассматривают в качестве более мягкой его формы синдром Стивенса-Джонсона. Различия заключаются в площади поражения кожи и в характере кожных изменений. В дебюте болезни обычно отмечаются внезапное повышение температуры, недомогание с последующими высыпаниями, которые болезненны на ощупь. Затем начинают формироваться пузыри, появляется классический симптом Никольского, при котором нежное боковое давление приводит к отторжению эпидермиса. Гистологически это соответствует широко распространенному апоптозу кератиноцитов с разделением между дермой и эпидермисом. В процесс вовлекаются слизистые оболочки рта и половых органов, а также кишечника и глаз, что иногда приводит к слепоте [75]. Эти реакции иммуноопосредованы, описаны Н1_А-ассоциа-ции с конкретными препаратами [62]. Вызывают кожные проявления в основном цитотоксические Т-клетки, однако и другие клетки могут играть важную роль в формировании данного синдрома [76]. Среди основных молекул, которые опосредуют токсическое повреждение кератиноцитов как при этом синдроме, так и при синдроме Стивенса-Джонсона, особое значение имеют гранулизин, фактор некроза опухолей и некоторые другие молекулы. Их определение предлагается в качестве диагностических тестов при ведении пациентов с данными заболеваниями [77-79].
Кроме описанных выше вариантов поражения кожи возможны и другие кожные реакции на лекарственные средства:
фотодерматиты — эритематозные высыпания на открытых участках тела, возможно образование везикул, булл [80];
феномен Артюса-Сахарова — местная аллергическая реакция в виде инфильтрата, абсцесса;
узловатая эритема — подкожные узлы красного цве-
та, локализующиеся преимущественно на передней поверхности голеней, может сопровождаться субфебрилитетом, недомоганием, артралгиями и миалгиями;
аллергический васкулит — симметричные высыпания, оставляющие длительную пигментацию, обычно локализующиеся в нижней трети голеней, на лодыжках, ягодицах;
контактный аллергический дерматит — в месте воздействия лекарственных средств появляются эритема, отек, возможно возникновение везикул, булл [51].
Системные и органные поражения при лекарственной аллергии. Как было указано выше, несмотря на то, что основным органом-мишенью при лекарственной аллергии является кожа, и другие органы могут быть вовлечены в патологический процесс, также возможны системные эффекты.
Анафилаксия. Это серьезная, жизнеугрожающая, генерализованная или системная реакция гиперчувствительности. В клинической практике встречаются аналогичные по клинической картине состояния, называемые неаллергической анафилаксией. Анафилактический шок относится к наиболее тяжелым угрожающим жизни проявлениям анафилаксии на контакт с аллергеном (лекарственным средством), сопровождающимся выраженными гемодинамическими нарушениями, которые приводят к недостаточности кровообращения и гипоксии всех жизненно важных органов. Отмечается высокая летальность [81-83].
Сывороточная болезнь. Представляет собой острую аллергическую реакцию, развивающуюся по им-мунокомплексному механизму, в основном в ответ на введение гетерологичных сывороток, бета-лактамных антибиотиков, сульфаниламидов, цитостатиков, НПВП, моноклональных антител [27, 30, 31]. Симптомы появляются через 1-3 нед после начала лечения в виде высыпаний (крапивница, пятнисто-папулезная сыпь), лихорадки, артралгий (в основном крупных суставов), лимфаденопатии. Длительность заболевания составляет от нескольких дней до нескольких недель в зависимости от тяжести.
Лекарственная лихорадка. Как проявление лекарственной аллергии может быть спровоцирована, например, применением бета-лактамных антибиотиков и иных противомикробных средств [84, 85]. Характеризуется подъемом температуры от субфебрильных значений до 39°С, от кратковременного ее повышения до длительного. Развивается по иммунокомплексному или клеточ-но-опосредованному механизму. В отличие от других лихорадок, у пациента сохраняется относительно хорошее самочувствие. Через 2-3 сут после отмены причинно-значимого лекарственного средства лихорадка исчезает. При повторном назначении препарата она возобновляется через несколько часов [85].
Особенности проявления лекарственных аллергических реакций у детей. Большинство аллергических реакций на лекарственные средства у детей связано с бета-лактамными антибиотиками, далее по частоте встречаемости идут НПВП, реже — макролидные антибиотики, сульфаниламиды, противосудорожные препараты, рентгеноконтрастные вещества, химиотерапев-
тические препараты и иные лекарственные средства [86]. Факторами риска формирования лекарственной аллергии у детей являются острые респираторные вирусные инфекции, особенно у предрасположенных к аллергии лиц, инфицирование вирусами группы герпеса [46, 87, 88]. Атопия, бронхиальная астма, крапивница, атопический дерматит — существенные факторы риска формирования детской лекарственной аллергии [86]. Основной трудностью в ее диагностике является дифференциация папулезной/кореподобной сыпи с возможными вирусными экзантемами, которые наблюдаются очень часто в этой возрастной группе [86]. Дифференциальный диагноз зачастую является сложным, предлагается оценить временное соотношение между введением лекарственного средства и дебютом реакции; важно учитывать состояние кожи, слизистых оболочек, наличие лихорадки, лимфаденопатии, изменения лабораторных анализов (эозинофилия периферической крови, повышение уровня печеночных тран-саминаз).
В современной литературе признано, что основными клиническими проявлениями лекарственной гиперчувствительности у детей являются различные кожные сыпи, крапивница [56]. Реже отмечается возникновение других проявлений: аллергического ринита, ан-гиоотека, приступов бронхиальной астмы, стоматита, геморрагического васкулита, энтерита, лихорадки, анафилактического шока, синдрома Стивенса-Джонсона, синдрома Лайела [86, 89-91].
Превалирующие симптомы лекарственной гиперчувствительности у детей с бронхиальной астмой, атопическим дерматитом, дерматореспираторным синдромом различны. У детей с бронхиальной астмой наиболее частыми проявлениями лекарственной аллергии являются приступы бронхиальной астмы (35,6%), на втором месте по частоте возникновения — крапивница (28,6%); у 19,5% детей аллергия проявляется различными экзантемами, у 11,7% пациентов — в виде ангиоотека [49]. У больных атопическим дерматитом детей наиболее частым проявлением лекарственной аллергии служит обострение атопического дерматита (44,8%), на втором месте — крапивница и ангиоотек, обнаруживаемые с одинаковой частотой (10%), развитие экзантем отмечено у 16,8% больных этим заболеванием [49]. У детей с сочетанными проявлениями кожной и респираторной аллергии лекарственные гиперчувствительные реакции наиболее часто манифестируют обострением атопического дерматита (37,5%), возникновением ангиоотека (22,5%), реже — приступами бронхиальной астмы (17,5%) и крапивницы (15,6%) [16, 49, 86].
Современные подходы к диагностике лекарственной аллергии
Имеющиеся в настоящее время научные данные пока, по-видимому, не позволяют сформировать исчерпывающий комплекс мероприятий по диагностике лекарственной аллергии. В связи с этим определяющее значение по-прежнему имеют методы общеклиничес-
кой диагностики, особенно данные анамнеза (аллерго-логического, фармакологического, семейного), общеклинического обследования с выявлением основных синдромов, свойственных лекарственной аллергии. Для диагностики некоторых клинических и патогенетических вариантов лекарственной аллергии могут быть применены тесты in vivo и некоторые биологические тесты in vitro [92, 93]. Однако перечень сертифицированных для практического использования методов исследования лекарственной аллергии по-прежнему довольно скуден. Большинство методов не вышли за рамки исследовательских проектов.
Тщательно собранный клинический анамнез имеет принципиальное значение в диагностике лекарственной аллергии [93]. Перечень вопросов можно считать классическим: важно установить последовательность возникновения симптомов, их продолжительность и связь с приемом лекарственных средств, на которые предположительно развились гиперчувствительные реакции; оценить временной интервал между приемом лекарственных средств (последней дозы) и возникновением реакции, влияние прекращения лечения на динамику симптомов, а также результаты использования в прошлом других лекарств того же класса [1, 49]. Существенное значение имеют сведения о наличии аллергических реакций и болезней у родственников больного, в том числе реакций на лекарственные препараты. Данные аллергологического и фармакологического анамнеза дают основание заподозрить развитие лекарственной аллергии или с большой долей вероятности отвергнуть ее наличие у пациентов. Следует учитывать, что от 1 до 10% людей с лекарственной аллергией имеют синдром множественной лекарственной непереносимости (непереносимость трех и более ни структурно, ни фармакологически не связанных лекарств) [94-99].
Что касается инструментальных и лабораторных методов исследования при лекарственной аллергии, то в большинстве современных литературных источников подчеркивается, что их выбор определяется особенностями клинических проявлений, выраженностью системных и органоспецифических симптомов, предполагаемым иммунным механизмом лекарственной гиперчувствительной реакции. В связи с этим в список методов включены гемограмма, рентгенологическое исследование легких, исследование функций печени и почек, определение антинуклеарных и антицито-плазматических антител, специфические иммунологические тесты, в некоторых случаях — биопсия тканей [93]. Тщательное клиническое исследование больных с лекарственной гиперчувствительностью позволяет оценить характер, тяжесть и опасность симптомов и провести адекватное состоянию больного лабораторное обследование [100]. Такой подход в значительной части случаев помогает обеспечить правильную постановку диагноза. В острой фазе возникшей гиперчувствительной реакции он облегчает принятие решения относительно продолжения или прекращения проводимого лечения, которое могло спровоцировать формирование лекарственной гиперчувствительной реакции.
Если опасность ухудшения состояния больного существует, подозреваемые лекарства следует немедленно отменить.
Также несомненно, что весомым дополнением к анамнестическим и общеклиническим данным при диагностике течения лекарственной аллергии являются методы исследования по выявлению виновного антигена и биомаркеров, свойственных конкретным реакциям гиперчувствительности. В этом направлении на протяжении последних лет ведутся интенсивные исследования [1, 93]. Аллергологическая диагностика может быть проведена с использованием методов in vivo и in vitro.
Методы in vivo (кожные тесты, провокационные тесты), как правило, доступны с экономических позиций, клинически информативны. Однако данные тесты могут быть выполнены не ранее 4-6 нед после купирования лекарственной гиперчувствительной реакции, требуют соблюдения специальных условий. Это снижает их значимость, так как не позволяет применять в условиях экстренной диагностики и терапии (диагностика post-factum).
В тех случаях, когда исключить диагноз лекарственной аллергии на основании анамнестических и клинических данных не представляется возможным, должна проводиться специфическая аллергологическая диагностика в специализированных центрах. Она позволяет установить диагноз и рекомендовать альтернативную фармакотерапию. Аллергологическая диагностика (кожное тестирование, провокационные тесты) может проводиться только после сбора данных аллерголо-гического и фармакологического анамнеза. Вопрос о применении аллергологического обследования для подтверждения аллергической природы лекарственных гиперчувствительных реакций чаще всего встает в отношении антибиотиков, НПВП, анестетиков.
Кожные тесты. Кожное тестирование является вполне доступным методом для диагностики лекарственной гиперчувствительности [92, 101]. Однако информации о наличии стандартных диагностических аллергенов на основе лекарственных средств в литературе мы не обнаружили (по крайней мере, в России). Постановка прик-тестов и внутрикожных проб особенно важна с целью выявления IgE-зависимых механизмов лекарственной аллергии [100]. Прик-тесты рекомендуются для начального скринингового исследования [102]. Внутрикожные тесты могут быть выполнены при отрицательных результатах прик-тестов, они достаточно информативны в случаях развития немедленных гиперчувствительных реакций к бета-лактамным антибиотикам, гепарину, в некоторых случаях — при замедленных реакциях. Для выявления доказательств возможного развития Т-клеточно-опосредованных лекарственных гиперчувствительных реакций замедленного типа выполняют патч-тесты (аппликационные накожные тесты) и/или внутрикожные пробы [103-105]. В некоторых случаях отрицательные результаты кожного тестирования обусловлены тем, что иммуногенными свойствами обладает не сам препарат, а его метаболиты. В этих ситуациях для подтверждения диагноза
могут быть использованы лекарственные провокационные тесты.
Лекарственные провокационные тесты. Являются «золотым стандартом» для выявления лекарства, вызвавшего развитие гиперчувствительных реакций [106]. Постановка провокационных тестов с лекарством, применение которого считается причиной развития побочного эффекта, может подтвердить или исключить диагноз лекарственной гиперчувствительной реакции. Выполнение такого рода тестов проводится не ранее чем через месяц после перенесенной первоначальной лекарственной аллергической реакции, только специально обученным персоналом в специализированных центрах, имеющим опыт по раннему выявлению гиперчувствительных реакций и готовым оказать адекватную лечебную помощь в случае возникновения угрожающих жизни состояний [107].
Противопоказанием для проведения провокационного теста является наличие угрожающей жизни больного лекарственной гиперчувствительной реакции (анафилактический шок, другие системные аллергические реакции, тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный не-кролиз, васкулит).
Способы введения подозреваемого лекарственного препарата при проведении провокационного теста в принципе те же, что и при первоначальном его приеме. В то же время предпочтение отдается пероральному пути его введения, что связывается с меньшим риском возникновения гиперчувствительных лекарственных реакций при введении препарата per os [108].
Биологические тесты in vitro. На разработку биологических методов диагностики лекарственных гиперчувствительных реакций возлагаются большие надежды [109]. Такие методы предпочтительны для пациентов, получающих лечение одновременно многими лекарственными препаратами, а также в случае возникновения тяжелых гиперчувствительных реакций, когда проведение тестов in vivo с медикаментами является противопоказанным. Выполнение данного вида исследований безопасно для больного и возможно на пике клинических проявлений.
Среди тестов in vitro большинство методов, внедренных в клиническую практику, основано на измерении аллергенспецифических IgE-антител к лекарственным аллергенам. Однако лекарственные гиперчувствительные IgE-зависимые реакции, по-видимому, менее распространены, чем, например, гиперчувствительные реакции замедленного типа (опосредованные Т-лимфоцитами) [93]. Кроме того, коммерческие наборы для определения специфических IgE имеются лишь для ограниченного количества лекарственных средств, включая амоксициллин, ампициллин, цефаклор, пенициллин, инсулин (бычий, свиной, человеческий), адре-нокортикотропный гормон, суксаметоний и некоторые другие препараты [93, 110]. Отсутствие специфических IgE к исследуемым лекарственным средствам (отрицательные результаты тестов) не означает, что в этом случае лекарственная аллергия немедленного типа может быть отвергнута полностью.
Определение уровня специфических по отношению к медикаментам IgM или IgG может быть оправданным в случаях вызванной медикаментозными средствами цитопении, гиперчувствительных реакций на вакцины или декстраны. Чувствительность этих тестов остается неисследованной, они мало применяются в диагностических целях [111].
Среди иных (не IgE) методов диагностики лекарственной гиперчувствительности in vitro используются тесты, основанные на детекции медиаторов, высвобождаемых из различных эффекторных клеток, задействованных в патогенезе лекарственной гиперчувствительности:
определение цистеиновых лейкотриенов, продуцируемых in vitro изолированными лейкоцитами периферической крови после стимуляции лекарственным аллергеном [112];
определение содержания в сыворотке крови гиста-мина, триптазы, гранзима, выделяемых из базофилов и тучных клеток в случаях острых лекарственных аллергических реакций, включая анафилаксию [113];
определение цитокинов, высвобождаемых лимфоцитами.
В настоящее время активно изучается также возможность использования для диагностики лекарственной гиперчувствительности методов, основанных на изучении клеток, участвующих в иммунном ответе. К таким методам относятся следующие.
Тест высвобождения гистамина из базофилов с флюориметрическим определением. Представляется весьма перспективным и в настоящее время активно изучается на предмет возможного использования для выявления гиперчувствительных реакций на определенные лекарства [114-116].
Тест активации базофилов. Также является одним из тестов, применяемых для диагностики лекарственной аллергии. Базофилы с высоким сродством их рецепторов к IgE используются в данном тесте в качестве индикаторных клеток. Базофилы, активированные аллергенами в присутствии аллергенспецифических IgE, экспрессируют на своих мембранах маркеры активации, такие как CD63 и CD203c, а также внутриклеточные маркеры. Данные изменения в базофилах могут быть зафиксированы методом проточной цитометрии с использованием специфических моноклональных антител к маркерам активации. При диагностике лекарственной аллергии используют донорские базофилы, сыворотку пациента с предполагаемой лекарственной аллергией и причинно-значимый антиген [117].
Реакции бласттрансформации лимфоцитов с различными лекарственными аллергенами и некоторые другие методы.
Иммунологические лабораторные методы, перечисленные выше, такие как тест высвобождения гиста-мина из базофилов (под влиянием диагностируемого лекарственного средства), тест активации базофилов, тест высвобождения цистеиновых лейкотриенов, тесты активации лимфоцитов, реакции бласттрансфор-мации лимфоцитов, в отдельных случаях могут быть весьма полезны, однако в повседневной клинической
практике в настоящее время они практически не используются, так как пока недостаточно стандартизованы для диагностики лекарственной аллергии [93]. Информативность многих из них убедительно не доказана и дальнейшее развитие требует значительных финансовых затрат.
Следует подчеркнуть, что окончательно подтвердить или исключить наличие гиперчувствительности к тем или иным лекарственным средствам только на основе тестов in vitro в настоящее время не представляется возможным. Результаты тестов должны быть интерпретированы в совокупности с данными анамнеза и клиническими показателями [93].
Последние достижения в области генетики выявили ряд HLA-аллелей, связанных с формированием гиперчувствительных лекарственных реакций, преимущественно влияющих на кожу. Например, выявленные ассоциации между гиперчувствительностью к абакавиру и HLA-B*57:01, а также между карбамазепин-индуциро-ванным синдромом Стивенса-Джонсона и HLA-B*15:02 реализованы в клинической практике — разработаны тест-системы для выявления предрасположенных лиц, что позволяет реализовать в их отношении профилактику лекарственной аллергии к карбамазепинам (ограничение их применения) [42].
Заключение
Гиперчувствительные иммунные реакции на лекарственные средства, согласно современным представлениям, проявляются преимущественно либо в виде реакций немедленного типа (в течение 1-6 ч после приема препарата в разной форме — от легких проявлений до угрожающих жизни симптомов анафилаксии), либо в виде реакций замедленного типа (от нескольких часов до нескольких дней приема причинно-значимого средства, проявляясь клинически в первую очередь в виде экзантем). Специфическая диагностика лекарственной аллергии проводится с использованием тестов in vivo (прик-тесты, внутрикожное тестирование, патч-тесты, провокационные тесты) и in vitro (определение специфических IgE к лекарственным средствам, тесты активации базофилов, реакции бласттрансформации лейкоцитов, количественное определение цитокинов и других белков, например гранзима и триптазы в периферической крови). Однако в настоящее время не все эти методы доступны в реальной клинической практике, перечень коммерческих наборов для диагностики лекарственной аллергии ограничен. При ведении пациентов важно опираться на данные анамнеза и общеклинического обследования, учитывать имеющиеся сведения об ассоциации лекарственной аллергии и инфицирования вирусами группы герпеса, особенно в детской популяции, о наличии наследственной предрасположенности к формированию некоторых форм лекарственной аллергии.
Финансирование исследования и конфликт интересов. Иследование не финансировалось какими-либо источниками, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.
Литература/References
1. Demoly P., Adkinson N.F., Brockow K., Castells M., Chiriac A.M., Greenberger P.A., Khan D.A., Lang D.M., Park H.S., Pichler W., Sanchez-Borges M., Shiohara T., Thong B.Y. International Consensus on drug allergy. Allergy 2014; 69(4): 420-437, http://dx.doi.org/10.1111/all.12350.
2. Gomes E., Cardoso M.F., Praca F., Gomes L., Marino E., Demoly P. Self-reported drug allergy in a general adult Portuguese population. Clin Exp Allergy 2004; 34(10): 15971601, http://dx.doi.org/10.1111/j.1365-2222.2004.02070.x.
3. Dao R.-L., Su S.-C., Chung W.-H. Recent advances of pharmacogenomics in severe cutaneous adverse reactions: immune and nonimmune mechanisms. Asia Pac Allergy 2015; 5(2): 59-67, http://dx.doi.org/10.5415/apallergy.2015.5.2.59.
4. Балаболкин И.И., Булгакова В.А. Клиническая аллергология детского возраста с неотложными состояниями. М: МИА; 2011; 264 c. Balabolkin I.I., Bulgakova V.A. Klinicheskaya allergologiya detskogo vozrasta s neotlozhnymi sostoyaniyami [Clinical allergology of childhood with urgent conditions]. Moscow: MIA; 2011; 264 p.
5. Rawlins M.D., Thompson J.W. Mechanisms of adverse drug reactions. In: Textbook of adverse drug reactions. Davies D.M. (editor). Oxford: Oxford University Press; 1991; p. 18-45.
6. Doña I., Barrionuevo E., Blanca-Lopez N., Torres M.J., Fernandez T.D., Mayorga C., Canto G., Blanca M. Trends in hypersensitivity drug reactions: more drugs, more response patterns, more heterogeneity. J Investig Allergol Clin Immunol 2014; 24(3): 143-153.
7. Smyth R.M.D., Gargon E., Kirkham J., Cresswell L., Golder S., Smyth R., Williamson P. Adverse drug reactions in children — a systematic review. PLoS One 2012; 7(3): e24061, http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0024061.
8. Ponvert C., Scheinmann P. Allergic and pseudoallergic reactions to analgesics, antipyretics and non-steroidal anti-inflammatory drugs. Arch Pediatr 2007; 14(5): 507-512, http:// dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2007.03.009.
9. Ayuso P., Blanca-López N., Doña I., Torres M.J., Guéant-Rodríguez R.M., Canto G., Sanak M., Mayorga C., Guéant J.L., Blanca M., Cornejo-García J.A. Advanced phenotyping in hypersensitivity drug reactions to NSAIDs. Clin Exp Allergy 2013; 43(10): 1097-1109, http://dx.doi.org/10.1111/ cea.12140.
10. Farnam K., Chang C., Teuber S., Gershwin M.E. Nonallergic drug hypersensitivity reactions. Int Arch Allergy Immunol 2012; 159(4): 327-345, http://dx.doi. org/10.1159/000339690.
11. Newmark J.L., Mehra A., Singla A.K. Radiocontrast media allergic reactions and interventional pain practice — a review. Pain Physician 2012; 15(5): E665-E675.
12. Grigiene G., Norkuniené J., Kvedariene V. The time delay between drug intake and bronchospasm for nonsteroidal antiinflammatory drugs sensitive patients. World Allergy Organ J 2010; 3(12): 266-270, http://dx.doi.org/10.1097/ wox.0b013e3181fdfc5f.
13. Stone S.F., Phillips E.J., Wiese M.D., Heddle R.J., Brown S.G. Immediate-type hypersensitivity drug reactions. Br J Clin Pharmacol 2014; 78(1): 1-13, http://dx.doi.org/10.1111/ bcp.12297.
14. Erkogoglu M., Kaya A., Civelek E., Ozcan C., Cakir B., Akan A., Toyran M., Ginis T., Kocabas C.N. Prevalence of confirmed immediate type drug hypersensitivity reactions among
school children. Pediatr Allergy Immunol 2013; 24(2): 160-167, http://dx.doi.org/10.1111/pai.12047.
15. Schrijvers R., Gilissen L., Chiriac A.M., Demoly P. Pathogenesis and diagnosis of delayed-type drug hypersensitivity reactions, from bedside to bench and back. Clin Transl Allergy 2015; 5: 31, http://dx.doi.org/10.1186/s13601-015-0073-8.
16. Yazicioglu M. Approach to drug allergies in the childhood. Turk Pediatri Ars 2014; 49(2): 99-103, http://dx.doi. org/10.5152/tpa.2014.1944.
17. Blanca M., Romano A., Torres M.J., Férnandez J., Mayorga C., Rodriguez J., Demoly P., Bousquet P.J., Merk H.F., Sanz M.L., Ott H., Atanaskovic-Markovic M. Update on the evaluation of hypersensitivity reactions to betalactams. Allergy 2009; 64(2): 183-193, http://dx.doi.org/10.1111/j.1398-9995.2008.01916.x.
18. Bircher A.J., Scherer Hofmeier K. Drug hypersensitivity reactions: Inconsistency in the use of the classification of immediate and nonimmediate reactions. J Allergy Clin Immunol 2012; 129(1): 263-264, http://dx.doi.org/10.1016/ j.jaci.2011.08.042.
19. Pichler W.J., Adam J., Daubner B., Gentinetta T., Keller M., Yerly D. Drug hypersensitivity reactions: pathomechanism and clinical symptoms. Med Clin North Am 2010; 94(4): 645-664, http://dx.doi.org/10.1016/j.mcna.2010. 04.003.
20. Gómez E., Torres M.J., Mayorga C., Blanca M. Immunologic evaluation of drug allergy. Allergy Asthma Immunol Res 2012; 4(5): 251-263, http://dx.doi.org/10.4168/ aair.2012.4.5.251.
21. Gell P.G.H., Coombs R.R.A. The classification of allergic reactions underlying disease. In: Clinical aspects of immunology. Coombs R.R.A., Gell P.G.H. (editors). London, UK: Blackwell Sci; 1963; p. 317-337.
22. Pichler W.J. Delayed drug hypersensitivity reactions. Ann Intern Med 2003; 139(8): 683-693, http://dx.doi. org/10.7326/0003-4819-139-8-200310210-00012.
23. Park B.K., Naisbitt D.J., Demoly P. Drug hypersensitivity. In: Allergy. New York: Elsevier BV; 2012; p. 321-330, http:// dx.doi.org/10.1016/b978-0-7234-3658-4.00020-2.
24. Macy E. Practical management of patients with a history of immediate hypersensitivity to common non-beta-lactam drugs. Curr Allergy Asthma Rep 2016; 16(1): 4, http://dx.doi. org/10.1007/s11882-015-0584-3.
25. Limsuwan T., Demoly P. Acute symptoms of drug hypersensitivity (urticaria, angioedema, anaphylaxis, anaphylactic shock). Med Clin North Am 2010; 94(4): 691-710, http://dx.doi.org/10.1016/j.mcna.2010.03.007.
26. Елисеева Т.И. Неотложная аллергология. В кн.: Неотложные состояния в педиатрии. Под ред. Прахо-ва А.В. Н. Новгород: Издательство НГМА; 2005; с. 191-213. Eliseeva T.I. Neotlozhnaya allergologiya. V kn.: Neotlozhnye sostoyaniya v pediatrii [Urgent allergology. In: Urgent conditions in pediatrics]. Pod red. Prakhova A.V. [Prakhov A.V. (editor)]. Nizhny Novgorod: Izdatel'stvo NGMA; 2005; p. 191-213.
27. Leach M.W., Rottman J.B., Hock M.B., Finco D., Rojko J.L., Beyer J.C. Immunogenicity/hypersensitivity of biologics. Toxicol Pathol 2014; 42(1): 293-300, http://dx.doi. org/10.1177/0192623313510987.
28. Garratty G. Immune hemolytic anemia caused by drugs. Expert Opin Drug Saf 2012; 11(4): 635-642, http://dx.doi.org/10. 1517/14740338.2012.678832.
29. Rojko J.L., Evans M.G., Price S.A., Han B., Waine G., DeWitte M., Haynes J., Freimark B., Martin P., Raymond J.T.,
Evering W., Rebelatto M.C., Schenck E., Horvath C. Formation, clearance, deposition, pathogenicity, and identification of biopharmaceutical-related immune complexes: review and case studies. Toxicol Pathol 2014; 42(4): 725-764, http://dx.doi.org/1 0.1177/0192623314526475.
30. Clark B.M., Kotti G.H., Shah A.D., Conger N.G. Severe serum sickness reaction to oral and intramuscular penicillin. Pharmacotherapy 2006; 26(5): 705-708, http://dx.doi. org/10.1592/phco.26.5.705.
31. Koransky R., Ferastraoaru D., Jerschow E. Single nonsteroidal anti-inflammatory drug induced serum sickness-like reaction to naproxen in a patient able to tolerate both aspirin and ibuprofen. J Allergy Clin Immunol Pract 2016; 4(1): 160-161, http://dx.doi.org/10.1016/jJaip.2015.07.019.
32. Hanai S., Sato T., Takeda K., Nagatani K., Iwamoto M., Minota S. Drug-induced lupus caused by long term minocycline treatment for acne vulgaris. Arerugi 2015; 64(9): 1269-1273, http://dx.doi.org/10.15036/arerugi.64.1269.
33. Mockenhaupt M. Severe drug-induced skin reactions: clinical pattern, diagnostics and therapy. J Dtsch Dermatol Ges 2009; 7(2): 142-160, http://dx.doi.org/10.1111/j.1610-0387.2008.06878.x.
34. Bircher A.J., Scherer K. Delayed cutaneous manifestations of drug hypersensitivity. Med Clin North Am 2010; 94(4): 711-725, http://dx.doi.org/10.1016/j.mcna.2010.04.001.
35. Ghane Shahrbaf F., Assadi F. Drug-induced renal disorders. J Renal Inj Prev 2015; 4(3): 57-60, http://dx.doi. org/10.12861/jrip.2015.12.
36. Schwaiblmair M., Behr W., Haeckel T., Markl B., Foerg W., Berghaus T. Drug induced interstitial lung disease. Open Respir Med J 2012; 6: 63-74, http://dx.doi.org/10.2174/18 74306401206010063.
37. Jacquier J., Chik C.L., Senior P.A. A practical, clinical approach to the assessment and management of suspected insulin allergy. Diabet Med 2013; 30(8): 977-985, http://dx.doi. org/10.1111/dme.12194.
38. Hoffman A.G., Schram S.E., Ercan-Fang N.G., Warshaw E.M. Type I allergy to insulin: case report and review of localized and systemic reactions to insulin. Dermatitis 2008; 19(1): 52-58.
39. Kim D., Baraniuk J. Delayed-type hypersensitivity reaction to the meta-cresol component of insulin. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 99(2): 194-195, http://dx.doi.org/10.1016/S1081-1206(10)60645-X.
40. Faulkner L., Meng X., Park B.K., Naisbitt D.J. The importance of hapten-protein complex formation in the development of drug allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2014; 14(4): 293-300, http://dx.doi.org/10.1097/ ACI.0000000000000078.
41. Oussalah A., Mayorga C., Blanca M., Barbaud A., Nakonechna A., Cernadas J., Gotua M., Brockow K., Caubet J.C., Bircher A., Atanaskovic M., Demoly P., Kase-Tanno L., Terreehorst I., Laguna J.J., Romano A., Gueant J.L.; Task force "Genetic predictors of drug hypersensitivity" of the European Network on Drug Allergy (ENDA) of EAACI. Genetic variants associated with drugs-induced immediate hypersensitivity reactions: a PRISMA-compliant systematic review. Allergy 2015, http://dx.doi.org/10.1111/all.12821. [Epub ahead of print].
42. Pirmohamed M., Ostrov D.A., Park B.K. New genetic findings lead the way to a better understanding of fundamental mechanisms of drug hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 2015; 136(2): 236-244, http://dx.doi.org/10.1016/ j.jaci.2015.06.022.
43. Chung W.H., Hung S.I., Hong H.S., Hsih M.S., Yang L.C., Ho H.C., Wu J.Y., Chen Y.T. Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature 2004; 428(6982): 486, http://dx.doi.org/10.1038/428486a.
44. Guglielmi L., Fontaine C., Gougat C., Avinens O., Eliaou J.F., Guglielmi P., Demoly P. IL-10 promoter and IL4-Ralpha gene SNPs are associated with immediate beta-lactam allergy in atopic women. Allergy 2006; 61(8): 921-927, http:// dx.doi.org/10.1111/j.1398-9995.2006.01067.x.
45. Caubet J.C., Kaiser L., Lemaítre B., Fellay B., Gervaix A., Eigenmann P.A. The role of penicillin in benign skin rashes in childhood: a prospective study based on drug rechallenge. J Allergy Clin Immunol 2011; 127(1): 218-222, http://dx.doi. org/10.1016/j.jaci.2010.08.025.
46. Hubiche T., Milpied B., Cazeau C., Taieb A., Léauté-Labreze C. Association of immunologically confirmed delayed drug reaction and human herpesvirus 6 viremia in a pediatric case of drug-induced hypersensitivity syndrome. Dermatology 2011; 222(2): 140-141, http://dx.doi.org/10.1159/000324506.
47. Ozcan D., Segkin D., Bilezikgi B., Arslan H. The role of human herpesvirus-6, Epstein-Barr virus and cytomegalovirus infections in the etiopathogenesis of different types of cutaneous drug reactions. Int J Dermatol 2010; 49(11): 1250-1254, http:// dx.doi.org/10.1111/j.1365-4632.2010.04531.x.
48. Camous X., Calbo S., Picard D., Musette P. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: an update on pathogenesis. Curr Opin Immunol 2012; 24(6): 730-735, http://dx.doi.org/10.1016/j.coi.2012.07.010.
49. Балаболкин И.И. Лекарственная аллергия у детей: клинико-патогенетические варианты, диагностика и профилактика. Российский педиатрический журнал 2011; 1: 49-53. Balabolkin I.I. Drug allergy in children: clinical and pathogenetic types, diagnosis and prevention. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal 2011; 1: 49-53.
50. Ferrusquía J., Pérez-Martínez I., Gómez de la Torre R., Fernández-Almira M.L., de Francisco R., Rodrigo L., Riestra S. Gastroenterology case report of mesalazine-induced cardiopulmonary hypersensitivity. World J Gastroenterol 2015; 21(13): 4069-4077, http://dx.doi.org/10.3748/wjg.v21.i13.4069.
51. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению лекарственной аллергии. М; 2014. Rossiyskaya assotsiatsiya allergologov i klinicheskikh immunologov. Federal'nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu lekarstvennoy allergii [Russian Association of Allergology and Clinical Immunology. Federal guidelines for the diagnosis and treatment of drug allergy]. Moscow; 2014.
52. Marzano A.V., Borghi A., Cugno M. Adverse drug reactions and organ damage: the skin. Eur J Intern Med 2016; 28: 17-24, http://dx.doi.org/10.1016/j.ejim.2015.11.017.
53. Uetrecht J., Naisbitt D.J. Idiosyncratic adverse drug reactions: current concepts. Pharmacol Rev 2013; 65(2): 779808, http://dx.doi.org/10.1124/pr.113.007450.
54. Zukiewicz-Sobczak W.A., Wróblewska P., Adamczuk P., Zwolinski J., Oniszczuk A., Wojtyta-Buciora P., Silny W. Drugs as important factors causing allergies. Postepy Dermatol Alergol 2015; 32(5): 388-392, http://dx.doi.org/10.5114/ pdia.2014.44021.
55. Valeyrie-Allanore L., Sassolas B., Roujeau J.C. Drug-induced skin, nail and hair disorders. Drug Saf 2007; 30(11): 1011-1030, http://dx.doi.org/10.2165/00002018-200730110-00003.
56. Segal A.R., Doherty K.M., Leggott J., Zlotoff B. Cutaneous reactions to drugs in children. Pediatrics 2007; 120(4): e1082-e1096, http://dx.doi.org/10.1542/peds.2005-2321.
57. Kowalski M.L., Woessner K., Sanak M. Approaches to the diagnosis and management of patients with a history of nonsteroidal anti-inflammatory drug-related urticaria and angioedema. J Allergy Clin Immunol 2015; 136(2): 245-251, http://dx.doi.org/10.1016/jJaci.2015.06.021.
58. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению крапивницы. М; 2013. Rossiyskaya assotsiatsiya allergologov i klinicheskikh immunologov. Federal'nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu krapivnitsy [Russian Association of Allergology and Clinical Immunology. Federal guidelines for the diagnosis and treatment of urticaria]. Moscow; 2013.
59. Flowers H., Brodell R., Brents M., Wyatt J.P. Fixed drug eruptions: presentation, diagnosis, and management. South Med J 2014; 107(11): 724-727, http://dx.doi.org/10.14423/ SMJ.0000000000000195.
60. Shiohara T. Fixed drug eruption: pathogenesis and diagnostic tests. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009; 9(4): 316-321, http://dx.doi.org/10.1097/ACI.0b013e32832cda4c.
61. Sidoroff A., Halevy S., Bavinck J.N., Vaillant L., Roujeau J.C. Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) — a clinical reaction pattern. J Cutan Pathol 2001; 28(3): 113-119, http://dx.doi.org/10.1034/j.1600-0560.2001.028003113.x.
62. Pavlos R., Mallal S., Phillips E. HLA and pharmacogenetics of drug hypersensitivity. Pharmacogenomics 2012; 13(11): 1285-1306, http://dx.doi.org/10.2217/pgs.12.108.
63. Shear N.H., Spielberg S.P. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. In vitro assessment of risk. J Clin Invest 1988; 82(6): 1826-1832, http://dx.doi.org/10.1172/ JCI113798.
64. Walsh S.A., Creamer D. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): a clinical update and review of current thinking. Clin Exp Dermatol 2011; 36(1): 6-11, http:// dx.doi.org/10.1111/j.1365-2230.2010.03967.x.
65. Cacoub P., Musette P., Descamps V., Meyer O., Speirs C., Finzi L., Roujeau J.C. The DRESS syndrome: a literature review. Am J Med 2011; 124(7): 588-597, http://dx.doi. org/10.1016/j.amjmed.2011.01.017.
66. Picard D., Janela B., Descamps V., D'Incan M., Courville P., Jacquot S., Rogez S., Mardivirin L., Moins-Teisserenc H., Toubert A., Benichou J., Joly P., Musette P. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): a multiorgan antiviral T cell response. Sci Transl Med 2010; 2(46): 46-62, http://dx.doi.org/10.1126/scitranslmed.3001116.
67. Lamoreux M.R., Sternbach M.R., Hsu W.T. Erythema multiforme. Am Fam Physician 2006; 74(11): 1883-1888.
68. Eun L.Y., Go J.W., Kang W.H., Kim S.H., Cho H.K. Erythema multiforme associated with Kawasaki Disease in a Korean child. Eur J Dermatol 2010; 20(4): 524-525, http://dx.doi. org/10.1684/ejd.2010.0972.
69. Beckwith H. Erythema multiforme: a simple rash or sinister sign? BMJ Case Rep 2012; 2012: bcr1120115072, http://dx.doi.org/10.1136/bcr.11.2011.5072.
70. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Союз педиатров России. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с многоформной экссудативной эритемой и токсикодермией. M; 2015. Ministerstvo zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii.
Soyuz pediatrov Rossii. Federal'nye klinicheskie rekomendatsii po okazaniyu meditsinskoy pomoshchi detyam s mnogoformnoy ekssudativnoy eritemoy i toksikodermiey [Ministry of Health of the Russian Federation. Union of Pediatricians of Russia. Federal guidelines for the provision of medical care for children with erythema multiforme and toxicodermie]. Moscow; 2015.
71. Chang Y.S., Huang F.C., Tseng S.H., Hsu C.K., Ho C.L., Sheu H.M. Erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis: acute ocular manifestations, causes, and management. Cornea 2007; 26(2): 123-129, http:// dx.doi.org/10.1097/ico.0b013e31802eb264.
72. toboda J., Dudzik A., Chomyszyn-Gajewska M. StevensJohnson syndrom and toxic epidermal necrolysis — based on literature. Przegl Lek 2015; 72(1): 35-37.
73. Wheatley L.M., Plaut M., Schwaninger J.M., Banerji A., Castells M., Finkelman F.D., Gleich G.J., Guttman-Yassky E., Mallal S.A., Naisbitt D.J., Ostrov D.A., Phillips E.J., Pichler W.J., Platts-Mills T.A., Roujeau J.C., Schwartz L.B., Trepanier L.A. Report from the National Institute of Allergy and Infectious Diseases workshop on drug allergy. J Allergy Clin Immunol 2015; 136(2): 262-271.e2, http://dx.doi.org/10.1016/ j.jaci.2015.05.027.
74. Harr T., French L.E. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Orphanet J Rare Dis 2010; 5: 39, http://dx.doi.org/10.1186/1750-1172-5-39.
75. Roujeau J.C. Clinical heterogeneity of drug hypersensitivity. Toxicology 2005; 209(2): 123-129, http://dx.doi. org/10.1016/j.tox.2004.12.022.
76. Wei C.Y., Chung W.H., Huang H.W., Chen Y.T., Hung S.I. Direct interaction between HLA-B and carbamazepine activates T cells in patients with Stevens-Johnson syndrome. J Allergy Clin Immunol 2012; 129(6): 1562-1569.e5, http://dx.doi.org/10.1016/ j.jaci.2011.12.990.
77. Chung W.H., Hung S.I., Yang J.Y., Su S.C., Huang S.P., Wei C.Y., Chin S.W., Chiou C.C., Chu S.C., Ho H.C., Yang C.H., Lu C.F., Wu J.Y., Liao Y.D., Chen Y.T. Granulysin is a key mediator for disseminated keratinocyte death in StevensJohnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Nat Med 2008; 14(12): 1343-1350, http://dx.doi.org/10.1038/nm.1884.
78. de Araujo E., Dessirier V., Laprée G., Valeyrie-Allanore L., Ortonne N., Stathopoulos E.N., Bagot M., Bensussan A., Mockenhaupt M., Roujeau J.C., Tsapis A. Death ligand TRAIL, secreted by CD1a+ and CD14+ cells in blister fluids, is involved in killing keratinocytes in toxic epidermal necrolysis. Exp Dermatol 2011; 20(2): 107-112, http://dx.doi.org/10.1111/ j.1600-0625.2010.01176.x.
79. Abe R., Yoshioka N., Murata J., Fujita Y., Shimizu H. Granulysin as a marker for early diagnosis of the StevensJohnson syndrome. Ann Intern Med 2009; 151(7): 514-515, http://dx.doi.org/10.7326/0003-4819-151-7-200910060-00016.
80. Rodríguez-Pazos L., Gómez-Bernal S., Rodríguez-Granados M.T., Toribio J. Photodistributed erythema multiforme. Actas Dermosifiliogr 2013; 104(8): 645-653, http://dx.doi. org/10.1016/j.adengl.2012.01.024.
81. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. Федеральные клинические рекомендации по анафилактическому шоку. М; 2013. Rossiyskaya assotsiatsiya allergologov i klinicheskikh immunologov. Federal'nye klinicheskie rekomendatsii po anafilakticheskomu shoku [Russian Association of Allergology and Clinical Immunology. Federal guidelines for the anaphylactic shock]. Moscow; 2013.
82. Simons F.E., Ardusso L.R., Bilo M.B., Cardona V., Ebisawa M., El-Gamal Y.M., Lieberman P., Lockey R.F.,
Muraro A., Roberts G., Sanchez-Borges M., Sheikh A., Shek L.P., Wallace D.V., Worm M. International consensus on (ICON) anaphylaxis. World Allergy Organ J 2014; 7(1): 9, http:// dx.doi.org/10.1186/1939-4551-7-9.
83. Simons F.E., Ebisawa M., Sanchez-Borges M., Thong B.Y., Worm M., Tanno L.K., Lockey R.F., El-Gamal Y.M., Brown S.G., Park H.S., Sheikh A. 2015 update of the evidence base: World Allergy Organization anaphylaxis guidelines. World Allergy Organ J 2015; 8(1): 32, http://dx.doi.org/10.1186/s40413-015-0080-1.
84. Mori F., Fili L., Barni S., Sarti L., Pucci N., Parronchi P., Novembre E. Drug fever after a single dose of amoxicillin-clavulanic acid. J Allergy Clin Immunol Pract 2015, http://dx.doi. org/10.1016/j.jaip.2015.11.030. [Epub ahead of print].
85. Patel R.A., Gallagher J.C. Drug fever. Pharmacotherapy 2010; 30(1): 57-69, http://dx.doi.org/10.1592/phco.30.1.57.
86. Gomes E.R., Brockow K., Kuyucu S., Saretta F., Mori F., Blanca-Lopez N., Ott H., Atanaskovic-Markovic M., Kidon M., Caubet J.C., Terreehorst I.; ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group. Drug hypersensitivity in children: report from the pediatric task force of the EAACI Drug Allergy Interest Group. Allergy 2016; 71(2): 149-161, http://dx.doi.org/10.1111/all.12774.
87. Shiohara T., Kano Y. A complex interaction between drug allergy and viral infection. Clin Rev Allergy Immunol 2007; 33(1): 124-133, http://dx.doi.org/10.1007/s12016-007-8010-9.
88. Chovel-Sella A., Ben Tov A., Lahav E., Mor O., Rudich H., Paret G., Reif S. Incidence of rash after amoxicillin treatment in children with infectious mononucleosis. Pediatrics 2013; 131(5): e1424-e1427, http://dx.doi.org/10.1542/peds.2012-1575.
89. Leuppi J.D., Schnyder P., Hartmann K., Reinhart W.H., Kuhn M. Drug-induced bronchospasm: analysis of 187 spontaneously reported cases. Respiration 2001; 68(4): 345-351, http://dx.doi.org/10.1159/000050525.
90. Hompes S., Kohli A., Nemat K., Scherer K., Lange L., Rueff F., Rietschel E., Reese T., Szepfalusi Z., Schwerk N., Beyer K., Hawranek T., Niggemann B., Worm M. Provoking allergens and treatment of anaphylaxis in children and adolescents — data from the anaphylaxis registry of German-speaking countries. Pediatr Allergy Immunol 2011; 22(6): 568574, http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3038.2011.01154.x.
91. Levi N., Bastuji-Garin S., Mockenhaupt M., Roujeau J.C., Flahault A., Kelly J.P., Martin E., Kaufman D.W., Maison P. Medications as risk factors of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children: a pooled analysis. Pediatrics 2009; 123(2): e297-e304, http://dx.doi.org/10.1542/ peds.2008-1923.
92. Rive C.M., Bourke J., Phillips E.J. Testing for drug hypersensitivity syndromes. Clin Biochem Rev 2013; 34(1): 15-38.
93. Brockow K., Przybilla B., Aberer W., Bircher A.J., Brehler R., Dickel H., Fuchs T., Jakob T., Lange L., Pfutzner W., Mockenhaupt M., Ott H., Pfaar O., Ring J., Sachs B., Sitter H., Trautmann A., Treudler R., Wedi B., Worm M., Wurpts G., Zuberbier T., Merk H.F. Guideline for the diagnosis of drug hypersensitivity reactions. Allergo J Int 2015; 24(3): 94-105, http://dx.doi.org/10.1007/s40629-015-0052-6.
94. Chiriac A.M., Demoly P. Multiple drug hypersensitivity syndrome. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2013; 13(4): 323329, http://dx.doi.org/10.1097/aci.0b013e3283630c36.
95. Neukomm C.B., Yawalkar N., Helbling A., Pichler W.J. T-cell reactions to drugs in distinct clinical manifestations of drug allergy. J Investig Allergol Clin Immunol 2001; 11(4): 275-284.
96. Macy E., Ho N.J. Multiple drug intolerance syndrome:
prevalence, clinical characteristics, and management. Ann Allergy Asthma Immunol 2012; 108(2): 88-93, http://dx.doi. org/10.1016/j.anai.2011.11.006.
97. Asero R. Multiple drug allergy syndrome: a distinct clinical entity. Curr Allergy Rep 2001; 1(1): 18-22, http://dx.doi. org/10.1007/s11882-001-0092-5.
98. Omer H.M., Hodson J., Thomas S.K., Coleman J.J. Multiple drug intolerance syndrome: a large-scale retrospective study. Drug Saf 2014; 37(12): 1037-1045, http://dx.doi. org/10.1007/s40264-014-0236-x.
99. Hari Y., Frutig-Schnyder K., Hurni M., Yawalkar N., Zanni M.P., Schnyder B., Kappeler A., von Greyerz S., Braathen L.R., Pichler W.J. T cell involvement in cutaneous drug eruptions. Clin Exp Allergy 2001; 31(9): 1398-1408, http:// dx.doi.org/10.1046/j.1365-2222.2001.01164.x.
100. Bircher A.J. Symptoms and danger signs in acute drug hypersensitivity. Toxicology 2005; 209(2): 201-207, http://dx.doi. org/10.1016/j.tox.2004.12.036.
101. Lee A.Y., Chey W.Y., Choi J., Jeon J.S. Insulin-induced drug eruptions and reliability of skin tests. Acta Derm Venereol 2002; 82(2): 114-117, http://dx.doi.org/10.1080/000155502529 48149.
102. Kränke B., Aberer W. Skin testing for IgE-mediated drug allergy. Immunol Allergy Clin North Am 2009; 29(3): 503-516, http://dx.doi.org/10.1016/Mac.2009.04.003.
103. Brockow K., Garvey L.H., Aberer W., Atanaskovic-Markovic M., Barbaud A., Bilo M.B., Bircher A., Blanca M., Bonadonna B., Campi P., Castro E., Cernadas J.R., Chiriac A.M., Demoly P., Grosber M., Gooi J., Lombardo C., Mertes P.M., Mosbech H., Nasser S., Pagani M., Ring J., Romano A., Scherer K., Schnyder B., Testi S., Torres M., Trautmann A., Terreehorst I.; ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group. Skin test concentrations for systemically administered drugs — an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group position paper. Allergy 2013; 68(6): 702-712, http://dx.doi.org/10.1111/all.12142.
104. Barbaud A. Drug patch testing in systemic cutaneous drug allergy. Toxicology 2005; 209(2): 209-216, http://dx.doi. org/10.1016/j.tox.2004.12.024.
105. Santiago F., Gongalo M., Vieira R., Coelho S., Figueiredo A. Epicutaneous patch testing in drug hypersensitivity syndrome (DRESS). Contact Dermatitis 2010; 62(1): 47-53, http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-0536.2009.01659.x.
106. Rerkpattanapipat T., Chiriac A.M., Demoly P. Drug provocation tests in hypersensitivity drug reactions. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2011; 11(4): 299-304, http://dx.doi. org/10.1097/ACI.0b013e328348a4e9.
107. Bousquet P.J., Gaeta F., Bousquet-Rouanet L., Lefrant J.Y., Demoly P., Romano A. Provocation tests in diagnosing drug hypersensitivity. Curr Pharm Des 2008; 14(27): 2792-2802, http://dx.doi.org/10.2174/138161208786369731.
108. Aberer W., Bircher A., Romano A., Blanca M., Campi P., Fernandez J., Brockow K., Pichler W.J., Demoly P.; European Network for Drug Allergy (ENDA); EAACI interest group on drug hypersensitivity. Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: general considerations. Allergy 2003; 58(9): 854-863, http://dx.doi.org/10.1034/j.1398-9995.2003.00279.x.
109. Mayorga C., Sanz M.L., Gamboa P., Garcia-Aviles M.C., Fernandez J., Torres M.J.; Spanish Society of Allergy and Clinical; Immunology; Immunology and Drug Allergy Committee. In vitro methods for diagnosing nonimmediate hypersensitivity reactions to drugs. J Investig Allergol Clin Immunol 2013; 23(4): 213-225.
110. Fontaine C., Mayorga C., Bousquet P.J., Arnoux B., Torres M.J., Bianca M., Demoly P. Relevance of the determination of serum-specific IgE antibodies in the diagnosis of immediate beta-lactam allergy. Allergy 2007; 62(1): 47-52, http://dx.doi.org/10.1111/j.1398-9995.2006.01268.x.
111. Demoly P., Lebel B., Messaad D., Sahla H., Rongier M., Daures J.P., Godard P., Bousquet J. Predictive capacity of histamine release for the diagnosis of drug allergy. Allergy 1999; 54(5): 500-506, http://dx.doi.org/10.1034/j.1398-9995. 1999.00020.x.
112. Lebel B., Messaad D., Kvedariene V., Rongier M., Bousquet J., Demoly P. Cysteinyl-leukotriene release test (CAsT) in the diagnosis of immediate drug reactions. Allergy 2001; 56(7): 688-692, http://dx.doi.org/10.10347j.1398-9995.2001.00103.x.
113. Mirone C., Preziosi D., Mascheri A., Micarelli G., Farioli L., Balossi L.G., scibilia J., schroeder J., Losappio L.M., Aversano M.G., Stafylaraki C., Nichelatti M., Pastorello E.A. Identification of risk factors of severe hypersensitivity reactions in general anaesthesia. Clin Mol Allergy 2015; 13(1): 11, http:// dx.doi.org/10.1186/s12948-015-0017-9.
114. Kvedariene V., Kamey S, Ryckwaert Y., Rongier M., Bousquet J., Demoly P., Arnoux B. Diagnosis of neuromuscular blocking agent hypersensitivity reactions using cytofluorimetric analysis of basophils. Allergy 2006; 61(3): 311-315, http:// dx.doi.org/10.1111/j.1398-9995.2006.00978.x.
115. Leysen J., Sabato V., Verweij M.M., De Knop K.J., Bridts C.H., De Clerck L.S., Ebo D.G. The basophil activation test in the diagnosis of immediate drug hypersensitivity. Expert Rev Clin Immunol 2011; 7(3): 349-355, http://dx.doi.org/10.1586/ eci.11.14.
116. Pineda F., Ariza A., Mayorga C., Arribas F., Gonzalez-Mendiola R., Blanca-Lopez N., Davila G., Cabanes N., Canto G., Laguna J.J., Senent C., Stahl-Skov P., Palacios R., Blanca M., Torres M.J. Role of histamine release test for the evaluation of patients with immediate hypersensitivity reactions to clavulanic acid. Int Arch Allergy Immunol 2016; 168(4): 233-240, http:// dx.doi.org/10.1159/000443274.
117. Hausmann O.V., Gentinetta T., Bridts C.H., Ebo D.G. The basophil activation test in immediate-type drug allergy. Immunol Allergy Clin North Am 2009; 29(3): 555-566, http:// dx.doi.org/10.1016/j.iac.2009.04.011.
