CC BY
190
Тема номера
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Кожные проявления лекарственной аллергии
Л.Г. Хлудова1, Т.В. Латышева2, Т.С. Романова3, Т.Н. Мясникова4
Отделение иммунопатологии взрослых ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России, Москва
1 Младший научный сотрудник 2 Д.м.н., профессор, заведующая отделением
3 К.м.н., врач аллерголог-иммунолог
4 К.м.н., старший научный сотрудник
Лекарственная аллергия почти всегда имеет проявления со стороны кожи, и правильная интерпретация этих симптомов, наряду со сбором фармакологического анамнеза, является ключевым фактором постановки диагноза, выбора тактики диагностики и лечения. Учитывая, что с лекарственной аллергией может столкнуться врач любой специальности, данная статья будет полезна не только аллергологам-иммунологам.
Клинические проявления наиболее часто протекают по двум механизмам: немедленному (иммуноглобулин Е (^Е)-опосредован-ному) и замедленному (как правило, Т-клеточному). Кроме того, к ряду препаратов, например нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП), формируется неаллергическая гиперчувствительность. Несмотря на названия, время развития реакции не всегда гарантирует тот или иной механизм, поэтому именно кожные проявления позволяют правильно предположить механизм развития реакции, а значит, выбрать тактику лечения и обследования пациентов.
Немедленные реакции
Согласно имеющейся статистике, 78,4% пациентов, предъявляющих жалобы на лекарственную гиперчувствительность, описывают немедленный механизм развития реакции. Несмотря на наличие характерных высыпаний и встречающееся в большинстве случаев бесследное исчезновение элементов в течение 24 ч, в клинической практике встречаются ситуации, когда ангиоотеки и крапивница неверно трактуются как замедленные реакции.
Крапивница,ангиоотеки
Наиболее распространенным кожным проявлением ^Е-опо-средованной аллергии и неаллергической гиперчувствительности является крапивница. Морфологический элемент (уртикарий или волдырь) представляет собой возвышающееся над поверхностью кожи бесполостное гиперемиро-ванное образование округлой и неправильной формы, возникает на любом участке поверхности кожи, может быть как единичным, так и склонным к слиянию. Разрешаются уртикарии бесследно, как прави-
ло не позднее чем через 24 ч после появления. В ряде случаев, обычно при крупных сливных элементах, разрешаясь от центра к периферии, уртикарии могут формировать "географические" гиперемирован-ные контуры. Субъективно пациенты испытывают зуд разной степени интенсивности, эквивалентом которого у некоторых может быть жжение.
В случае лекарственной аллергии уртикарии возникают, как правило, в течение 1 ч после перорального, ректального, местного или другого применения препарата, при парентеральном введении реакция наступает быстрее. Необходимо учитывать, что пациенты часто сообщают об отсутствии реакции при приеме препарата в период сенсибилизации. В рамках текущего курса, как правило, крапивница развивается на первую дозу препарата.
В случае вовлечения глубоких слоев дермы и подкожной клетчатки, особенно в таких анатомических областях, как лицо, кисти, стопы, могут развиваться ангио-невротические отеки. Часто они возникают в сочетании с уртикариями на других участках кожи. Субъ-
|1|1 Я
к
.Астма и аллергия
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
ективные ощущения от ангиоотека при реакциях на препараты сходны с симптомами крапивницы.
Поскольку крапивница и ангио-отеки могут входить в симпто-мокомплекс анафилаксии, при остром развитии крапивницы следует прекратить применение препарата (если речь шла о внутривенном введении, важно сохранить сосудистый доступ), мониторировать артериальное давление и пульс, исключить поражение других систем, например развитие бронхоспазма, уточнить у пациента наличие спастических болей в животе. При сочетании крапивницы и ангиооте-ков с поражением другой системы органов следует говорить об анафилаксии.
Поскольку крапивница и ан-гиоотеки могут входить в симп-томокомплекс анафилаксии, при остром развитии крапивницы следует мониторировать артериальное давление и пульс, исключить поражение других систем (развитие бронхоспазма, спастических болей в животе).
Дифференциальную диагностику следует проводить прежде всего со спонтанной крапивницей: в случае отмены причинно-значимого препарата крапивница, вызванная лекарственной аллергией, не рецидивирует. Ряд препаратов, относящихся к группе гистамино-либераторов (например фторхи-нолоны, витамины группы В при парентеральном введении, йодо-содержащие контрастные средства, миорелаксанты и др.), могут спровоцировать крапивницу по неспецифическому, не связанному
с формированием ^Е и не являющемуся лекарственной аллергией механизму. Для гиперчувствительности к ингибиторам ангиотензин-превращающего фермента характерно развитие ангиоотеков в области лица.
Лечение крапивницы, ангио-отеков и анафилаксии, вызванных лекарственной аллергией, проводится согласно общим клиническим рекомендациям для данных нозологий.
Замедленные реакции
Реакции гиперчувствительности замедленного типа подразделяются на несколько подтипов в зависимости от разновидности эффекторных клеток, поэтому клинические проявления их более разнообразны. Зачастую немедленные реакции развиваются на фоне планового длительного приема препаратов, в конце курсового приема, из-за чего возникшие высыпания не связываются с лекарственной аллергией. В таких случаях причинно-значимый препарат может быть отменен не сразу, что приводит к прогресси-рованию высыпаний даже на фоне начатого лечения. Именно в группе замедленных реакций часто встречаются повторные реакции.
К счастью, наиболее распространенными реакциями лекарственной гиперчувствительности являются не имеющие системных проявлений фиксированная эритема и макулопапулезная экзантема.
Фиксированная эритема
Фиксированная эритема проявляется одним или несколькими крупными красными или бордовыми пятнами округлой или овальной
формы, достигающими в диаметре 10 см. Характерно наличие бледной зоны в центре пятна. Субъективно пациент может отмечать зуд или жжение. В процессе инволюции цвет становится застойным синюшно-багровым, возможно формирование бляшки и пузыря в центральной зоне, после стихания воспалительных явлений остается гиперпигментация, коричневое пятно с аспидным или фиолетовым оттенком. В таком виде пятно или пятна сохраняются долго, постепенно бледнея. Возможно формирование элементов на слизистых оболочках. После повторного прие ма лекарственного препарата, вызвавшего аллергическую реакцию, патогномонично рецидиви-рование высыпаний на прежнем месте, как правило при повторной реакции появляются новые пятна. Высыпания могут появляться в период от 30 мин до 8 ч после приема препарата. При этом пациенты часто отмечают, что ранее принимали препарат без реакции.
При большом количестве пятен и поражении слизистых (чаще всего это повторные случаи) фиксированную эритему следует дифференцировать с синдромом Сти-венса—Джонсона (ССД). Однако фиксированная эритема протекает более благоприятно, а пациент сообщает, что высыпания такой же локализации уже были ранее.
Причиной фиксированной эритемы всегда является лекарственный препарат. Следует отметить, что одной из распространенных причин фиксированной эритемы для нашей страны является унити-ол, входящий в состав препаратов от похмелья, прием которых неко-
рамжина
^ .Дстма и аллергия • 2/2019
шш
1 шшшшш 1
Тема номера
¡К»;','.»■лЁКЁ&зЕя
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Типичные сроки развития реакций лекарственной гиперчувствительности и причинно-значимые препараты
Тип реакции Начало реакции после приема препарата Наиболее часто вызывающие реакцию препараты Часто ли связана с лекарственными препаратами
Крапивница/ангиоотек Менее 1 ч Пенициллины, цефалоспорины, НПВП Обычно не связана с аллергией на препарат
Макулопапулезная экзантема От 4 до 14 сут при курсовом приеме. Повторные реакции могут развиваться раньше Аминопенициллины, НПВП, аллопуринол Часто имеет инфекционную природу
Фиксированная эритема От 30 мин до 8 ч Сульфаниламиды, барбитураты, НПВП, карбамазепин, метамизол, тетрациклины Почти всегда обусловлена приемом препаратов
ССД/токсический эпидермальный некролиз От 4 сут до 3 мес при курсовом приеме Аллопуринол, противоэпилептические препараты, сульфаниламиды, оксикамы Чаще всего обусловлена приемом препаратов
Острый генерализованный экзантематозный пустулез От 1 до 12 сут при курсовом приеме Р-лактамные антибиотики, макролиды, дилтиазем, хлорохин Почти всегда обусловлена приемом препаратов
DRESS-синдром 2—8 нед при курсовом приеме Аллопуринол, противоэпилептические препараты, дапсон, сульфаниламиды Почти всегда обусловлена приемом препаратов
вирусом В19, вирусом герпеса 6-го типа), так и с неспецифической инфекционной экзантемой. Часто экзантема возникает в условиях, не позволяющих достоверно уточнить генез реакции, например на фоне лечения инфекции. В таких случаях избирается максимально безопасная для пациента тактика и препарат вместе с перекрестно реагирующими запрещается до дообследования у аллерголога-иммунолога.
Даже при повторных реакциях макулопапулезная экзантема не утяжеляется и не трансформируется в более серьезные состояния.
Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
Эти заболевания относят к бул-лезным дерматозам, они имеют общий патогенез, и в процессе развития может происходить трансформация ССД в токсический эпидер-
торые пациенты стараются скрыть. Другие распространенные причины указаны в таблице.
Макулопапулезная экзантема
Макулопапулезная экзантема является еще одной распространенной формой лекарственной аллергии. Для нее характерно симметричное, постепенно распространяющееся на туловище и конечности поражение кожи, как правило не затрагивающее лицо. Морфологическими элементами являются мелкие пятна и папулы, часто с тенденцией к слиянию. Высыпания сохраняются в течение нескольких дней или 1—2 нед и часто разрешаются через шелушение. Пациенты могут отмечать зуд. Как правило, повышения температуры и других системных реакций не наблюдается, поражение слизистых нехарактерно. Сроки развития макулопапулезной экзантемы варьируют — она может возникать
на 4-14-е сутки первичного курса, иногда, особенно для препаратов с длительным периодом выведения, через 1—2 сут после приема препарата. При ранее сформировавшейся сенсибилизации характерно развитие с 1-го дня приема.
Макулопапулезная экзантема часто не связана с лекарственной аллергией и требует дифференциальной диагностики как со специфическими инфекциями (корью, краснухой, скарлатиной, высыпаниями, вызванными парвовиру-сом В19, вирусом герпеса 6-го типа), так и с неспецифической инфекционной экзантемой.
В отличие от фиксированной эритемы макулопапулезная экзантема часто не связана с лекарственной аллергией. Она требует дифференциальной диагностики как со специфическими инфекциями (корью, краснухой, скарлатиной, высыпаниями, вызванными парво-
Тема номера
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
мальный некролиз. При поражении 10—15% кожи и слизистых говорят о формировании ССД, 15—30% переходный синдром свидетельствует о ССД/токсическом эпидермальном некролизе, поражение более чем 30% — о токсическом эпидермаль-ном некролизе.
Морфологическими элементами являются плоские атипичные (имеющие только две зоны гиперемии или нечеткие контуры) ми-шеневидные макулы, в центре которых в течение 12 ч формируются ненапряженные буллы. На поздних стадиях развития характерен положительный симптом Никольского. Пациенты отмечают системные симптомы интоксикации, кроме обширного буллезного поражения кожи с участками деэпителизации развивается поражение внутренних органов. Обычно время развития составляет от 4 сут до 4 нед после первой дозы препарата при курсовом приеме, но для лекарств с длительным периодом полувыведения может увеличиваться до 8 нед. Смертность составляет от 9% (для ССД) до 48% (для токсического эпидермального некролиза). Лечение предпочтительно проводить в реанимации многопрофильной специализированной клиники. Поражения слизистых могут приводить к формированию синехий и инва-лидизации. Ключевыми факторами будут незамедлительные выявление и отмена причинно-значимого препарата и раннее начало лечения.
На начальных стадиях буллезные дерматозы следует дифференцировать с многоформной экссудатив-ной эритемой. При многоформной экссудативной эритеме присутствуют типичные мишеневидные
элементы — округлые очаги с тремя зонами, например двумя концентрическими кольцами изменения цвета, окружающими центральную круговую зону, которая имеет признаки повреждения эпидермиса в форме пузыря или корки. Диаметр типичных мишеневидных элементов не превышает 3 см, а везикула в центре не трансформируется в буллу. Многоформная экссудативная эритема чаще всего имеет вирусную этиологию.
Дифференциальная диагностика с другими лекарственными поражениями кожи основывается на клинической картине и характере высыпаний. Даже на начальных стадиях элементы при тяжелых дерматозах более крупные, чем при макулопапулезной экзантеме, склонны к слиянию, с быстро формирующимися буллами в центре. В отличие от фиксированной эритемы элементы появляются на неизмененной коже и сопровождаются системными симптомами.
Даже на начальных стадиях элементы при буллезных дерматозах более крупные, чем при ма-кулопапулезной экзантеме, склонны к слиянию, с быстро формирующимися буллами в центре.
Также при подозрении на буллез-ный дерматоз лекарственного генеза следует исключать генерализованную форму стафилострептодермии и дебют аутоиммунных поражений кожи, например пузырчатки.
Острый генерализованный экзантематозный пустулез
Заболевание характеризуется появлением мелких асептических
пустул на фоне яркой распространенной эритемы, как правило сопровождается высокой лихорадкой и лейкоцитозом. Иногда пустулы могут сливаться, образуя заполненные гноем поверхностные пузыри. При разрешении возможна обширная десквамация. Поражение внутренних органов нехарактерно, однако может встречаться у пожилых пациентов. Именно им обусловлена смертность до 4%. Обычно острый генерализованный экзантематозный пустулез возникает на 1-2-й день приема препарата (ранее применявшегося без реакции), возможно развитие сенсибилизации во время первого курса, в этом случае высыпания появляются в среднем через 11 дней от начала приема. От других гнойных поражений кожи острый генерализованный экзантематозный пусту-лез отличает асептический поверхностный характер пустул.
Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS-синдром))
Первые кожные проявления могут быть сходны с макуло-папулезной экзантемой, однако наличие 3 из 7 нижеуказанных критериев свидетельствует о DRESS-синдроме. Критериями являются:
1) кожная сыпь;
2) лихорадка (>38,3°C);
3) лимфаденопатия по крайней мере в 2 группах лимфатических узлов;
4) поражение по крайней мере 1 внутреннего органа;
рамжина
rf .Дстма и аллергия • 2/2019 111
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
5) лимфоцитоз (>4,000 х 109/л) или лимфоцитопения (<1,500 х х 109/л);
6) эозинофилия в крови (>10% или 0,700 х 109/л);
7) тромбоцитопения (<120,0 х х 109/л).
БКЕББ-синдром обычно развивается на фоне длительного постоянного приема препарата, в среднем от 2 нед до 3 мес.
Заключение
Поскольку механизм формирования сенсибилизации к лекарственным препаратам неясен, теоретически возможно формирование вышеперечисленных реакций на любые лекарственные средства. Однако при анализе реакций на лекарственные препараты были выявлены определенные закономерности, представленные в таблице. Хочется подчеркнуть, что в кли-
нической практике каждый случаи лекарственной аллергии уникален, встречались даже реакции на такие препараты, как умифеновир (арби-дол), римантадин, унитиол. Время начала заболевания также может варьироваться, что связано как с периодом полувыведения препарата, так и со скоростью иммунного ответа при ранее сформировавшейся сенсибилизации.
Рекомендуемая литература
Григорьев Д.В. Многоформная экс-судативная эритема, синдром Стивен-са—Джонсона и синдром Лайелла — современная трактовка проблемы. Русский медицинский журнал 2013;22:1073-84. Романова Т.В. Особенности диагностики in vivo лекарственной аллергии, протекающей по замедленному типу. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2019.
Brockow K, Ardern-Jones MR, Mocken-haupt M, Aberer W, Barbaud A, Caubet JC, Spiewak R, Torres MJ, Mortz CG. EAACI position paper on how to classify cutaneous
manifestations of drug hypersensitivity. Allergy 2019 Jan;74(1):14-27.
Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Cas-tells M, Chiriac AM, Greenberger PA, Khan DA, Lang DM, Park HS, Pichler W, Sanchez-Borges M, Shiohara T, Thong BY. International consensus on drug allergy. Allergy 2014 Apr;69(4):420-37. Kim DH, Koh YI. Comparison of diagnostic criteria and determination of prognostic factors for drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome. Allergy, Asthma & Immunology Research. 2014 May;6(3):216-21.
Mockenhaupt M. Stevens—Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: clinical patterns, diagnostic considerations, etiology, and therapeutic management. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery 2014 Mar;33(1):10-6.
Sidoroff A, Dunant A, Viboud C, Ha-levy S, Bavinck JN, Naldi L, Mockenhaupt M, Fagot JP, Roujeau JC. Risk factors for acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)-results of a multinational case—control study (EuroSCAR). The British Journal of Dermatology 2007 Nov;157(5):989-96.
Simons FE. Anaphylaxis. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2010 Feb;125(2 Suppl 2):S161-81.
O.K. Титом. H.A. КузуФом. E.G. Л*4*дм*
Новая монография издательства "Атмосфера1
Современные направления регенеративной терапии в респираторной медицине.
Авторы О.И. Титова, И.А. Кузубова, Е.С. Лебедева
СОВРЕМЕННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ РЕГЕНЕРАТИВНОЙ
ТЕРАПИИ (I РЕСПИРАТОРНОЙ МЕДИЦИНЕ
Сохранение защитной барьерной функции эпителия дыхательных путей - необходимое условие поддержания эффективной легочной функции в норме и после повреждающего воздействия, инициирующего воспалительную реакцию и развитие многих заболеваний легких. На материале публикаций последних лет рассматриваются идентифицированные субпопуляции собственных мультипотентных стволовых/прогениторных клеток трахео-бронхиального дерева и сигнальные системы, регулирующие их активацию, распространение и дифференцировку. Обсуждаются предлагаемые терапевтические подходы, направленные на активацию процесса репаративной регенерации трахеобронхиального эпителия, восстановление его структурно-функциональной целостности, предупреждение аномального необратимого ремоделирования легочной ткани. Приводятся результаты собственных исследований регенеративного и противовоспалительного эффекта применения препарата класса пептидных биорегуляторов на моделях хронической обструктивной болезни легких и блеомицининдуцированного легочного фиброза.
Монография предназначена для пульмонологов, физиологов, патофизиологов, врачей-исследователей, интересующихся проблемами патофизиологии легких, разрабатывающих новые способы и средства профилактики и лечения заболеваний дыхательной системы.
Эту и другие книги издательства "Атмосфера" вы можете купить на сайте http://atm-press.ru, по телефону: (495) 730-63-51 или на сайте https://www.ozon.ru/seller/8932/products/
Mil i
к
