CC BY
165
ТОМ 1
НОМЕР 2
АПРЕЛЬ - ИЮНЬ 2008
КЛИНИЧЕСКАЯ
О Н КОгематология
РЕДКИЕ И СЛОЖНЫЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ
Поражение центральной нервной системы при В-клеточном хроническом лимфолейкозе (клинический случай и обзор литературы)
В. А. Доронин [1], О. А. Худолеева [2], Л. Е. Пашин [2], Ю. А. Криволапое [3] ______________________РЕФЕРАТ________________________
Поражение центральной нервной системы (ЦНС) с наличием неврологической симптоматики является редким осложнением В-клеточного хронического лимфолейкоза (В-хЛл). В статье представлен клинический случай поражения головного и спинного мозга, а также мозговых оболочек у пациента с В-ХЛЛ. Диагноз подтвержден с помощью магнитно-резонансной томографии и иммунофенотипирования лимфоцитов ликвора.
Ключевые слова
хронический лимфолейкоз, центральная нервная система.
Central nervous system involvement in B-cell chronic lymphocytic leukemia (a case report and literature review)
V. A. Doronin [1], O. A. Khudoleeva [2], L. E. Paschin [2],
Y. A. Krivolapov [3]
ABSTRACT:
Leukemic involvement of central nervous system resulting in neurological manifestations is a rare complication of B-cell chronic lymphocytic leukemia. We present a case report of leukemic symptomatic infiltration of brain and spinal cord with cerebrospinal fluid involvement. The diagnosis was confirmed by magnetic resonance imaging and flow cytometric analysis.
Keywords:
B-cell chronic lymphocytic leukemia, central nervous system.
[1] Central Railway Clinical Hospital No. 2 named N. A. Semashko, Moscow
[2] Hematology Research Center of Russia, Moscow
[3] Hematology an intensive care unit of Russian Academy of Postgraduate Education, Moscow
Контакты: [email protected] Принято в печать: 11 мая 2008 г.
ВВЕДЕНИЕ
В-клеточный хронический лимфолейкоз является наиболее часто встречающимся лимфопролиферативным заболеванием у взрослых. Однако в противоположность другим лимфатическим опухолям, таким как острый лимфобластный лейкоз, неходжкиниские лимфомы, поражение ЦНС при В-ХЛЛ встречается крайне редко. В руководствах и статьях, посвященных В-ХЛЛ, этому аспекту в отличие от других осложнений (инфекционных, иммунных, трансформации в синдром Рихтера) практически не уделяется внимания. Большинство описанных случаев поражения нервной системы при В-ХЛЛ — проявление либо периферической полинейропатии, либо эпидуральной компрессии спинного мозга [1—5]. Поражение вещества и оболочек головного и спинного мозга, проявляющееся неврологической симптоматикой, регистрируется приблизительно в 1 % случаев [6]. Однако специфические изменения ЦНС при ХЛЛ, не сопровождающиеся неврологическим поражением прижизненно, встречаются значительно чаще. Так, по данным M. Barcos и соавт., при анализе 109 аутопсий больных ХЛЛ, выявленная частота поражения ЦНС составила 8 % [7]. В исследовании S. C. Cramer и соавт. риск возникновения симптомов поражения
ЦНС не зависел от стадии заболевания по Rai, длительности течения болезни, пола, возраста, иммунофенотипа, а также количества лейкоцитов [8].
Неврологические изменения гете-рогенны и не является специфичными. Начальными неврологическими симптомами могут являться: головная боль (23 %), нарушения памяти (28 %), симптомы поражения черепно-мозговых нервов (54 %), включая нейропатию зрительного нерва (28 %), снижение силы в нижних конечностях (23 %) и мозжечковые расстройства (18 %) [9]. К началу 2008 г., по данным международной литературы, описано 38 случаев специфического поражения ЦНС при В-ХЛЛ, когда поражение мозговых оболочек было доказано иммунофено-типированием лимфоцитов ликвора [9].
Клинический случай
Больному, 65 лет, в сентябре 2000 г. установлен диагноз В-ХЛЛ. В дебюте заболевания в крови: лейкоцитоз 60 х 109/л с абсолютным лимфоцитозом, отсутствие анемии, тромбоцитопении, лимфаденопа-тии и органомегалии. Иммунофенотип лимфоцитов крови CD19+, CD20+, CD5+, CD23+. Больному было проведено два курса монотерапии лейкераном в суммарной дозе 150 мг каждый. Последний курс — в декабре 2002 г. Получен частичный эффект в виде снижения уровня лейкоцитов в 2 раза.
[1] ЦКБ № 2 им. Н. А. Семашко «ОАО» РЖД, Москва
[2] Гематологический Научный центр РАМН, Москва
[3] Кафедра гематологии и интенсивной терапии РМАПО, Москва 164
Поражение ЦНС при ХЛЛ
В сентябре 2003 г. пациент госпитализирован в стационар, где рентгенологически выявлена инфильтрация в верхней доле левого легкого, расцененная как пневмония. Назначенная антибактериальная терапия не дала эффекта, после чего было выполнено КТ-исследование органов грудной клетки. В паренхиме левого легкого, сегмент S|V, выявлен участок инфильтрации размером 9 х 8,5 см, в левой бронхопульмональной группе — единичные лимфатические узлы до 15 мм в диаметре, паратрахеально и парааортально — единичные лимфатические узлы до 10 мм в диаметре. В период пребывания в стационаре пациент перенес острое нарушение мозгового кровообращения в левой гемисфере, что привело к формированию правостороннего гемипареза.
Учитывая сохраняющуюся инфильтрацию паренхимы левого легкого, в декабре 2003 г. выполнена трансбронхиальная биопсия участка легочного поражения. При гистологическом исследовании выявлена лимфоцитарная инфильтрация. В декабре 2003 г. пациент госпитализирован в отделение гематологии ЦКБ № 2 им. Н. А. Семашко ОАО «РЖД». При физикальном обследовании увеличения периферических лимфатических узлов, печени и селезенки не обнаружено. Анализ крови от декабря 2003 г.: НЬ — 139 г/л, эритроциты — 5,22 х 1012/л, лейкоциты — 23,5 х 109/л, лимфоциты — 42 %, тромбоциты — 230 х 109/л. При повторном гистологическом исследовании биоптата легкого обнаружена объемная очаговая и местами диффузная инфильтрация мелкими лимфоцитоподобными клетками (рис. 1). При иммуногистохимическом исследовании лимфоидные клетки инфильтрата экспрессировали на мембране пан-В-клеточный антиген CD20, выявлялась слабовыраженная мембранная экспрессия CD5 и CD23. Не экспрессирован CD3, CD10 и в ядрах — ци-клин D1, что позволило констатировать специфическое поражение при В-ХЛЛ.
Больному проведено два курса СНОР без эффекта. При повторном КТ инфильтрация ткани легкого сохранялась в прежнем объеме.
Анализ крови от 02.2004 г.: НЬ — 122 г/л, лейкоциты — 13,1 х 109/л, лимфоциты — 57 %, тромбоциты — 230 х 109/л.
С марта 2004 г. по сентябрь 2004 г. проведено четыре курса FMC (флударабин, митоксантрон, циклофосфан). Достигнута ремиссия заболевания, которая выражалась в полном исчезновении легочной инфильтрации, нормализации уровня лимфоцитов и отсутствии лимфоидной инфильтрации в костном мозге. Ремиссия сохранялась в течение 2 лет, до ноября 2006 г.
В ноябре 2006 г. отмечено увеличение количества лейкоцитов до 20 х 109/л (лимфоцитов — до 60 %) при отсутствии анемии, тромбоцитопении, увеличения лимфоузлов, печени, селезенки, признаков поражения ткани легких. Осуществлялось динамическое наблюдение. В марте 2007 г. отмечено снижение силы в нижних конечностях. При КТ головного мозга выявлены гипотрофические изменения коры головного мозга, постишемические изменения в обоих полушариях головного мозга различного срока давности. В
Рис. 1. Лимфоидная инфильтрация ткани легкого. х 200
www.medprint.ru
Рис. 2. МРТ головного мозга от 17.08.2007 г.
паравентрикулярных отделах обеих теменных долей определялись единичные очаги пониженной плотности диаметром до 7 мм. Указанные изменения трактовались как проявление энцефалопатии и как следствие перенесенного ранее нарушения мозгового кровообращения. Проводимое невропатологом лечение не привело к улучшению неврологической симптоматики. В августе 2007 г. повторно госпитализирован в гематологическое отделение. Неврологическая симптоматика характеризовалась пирамидным тетрапарезом. Сухожильные рефлексы на руках (D = S) резко ослаблены, на ногах отсутствовали. Определялся положительный симптом Бабинского с двух сторон.
Физикальное и рентгенологическое исследование, а также данные анализа крови не указывали на прогрессию В-ХЛЛ. Анализ крови от 08.2007 г.: НЬ — 128 г/л, лейкоциты — 20,8 х 109/л, лимфоциты — 62 %, тромбоциты — 144 х 109/л.
При МРТ головного мозга в обоих полушариях головного мозга определялись множественные округлые очаги до 1 см в поперечнике с повышенным МР-сигналом без признаков объемного воздействия на структуры головного мозга и смещения срединных структур. Желудочки мозга обычного размера и формы, боковые симметричны (рис. 2).
Изменения, обнаруженные при МРТ головного мозга, не объясняли тяжесть неврологической симптоматики. Была выполнена МРТ шейного и грудного отделов позвоночника, при
которой отмечалось утолщение спинного мозга на уровне Сп — Суп, субарахноидальное пространство практически не определялось. При контрастном усилении определялось накопление контрастного препарата как в центральных отделах спинного мозга, так и по контуру фрагментарно (рис. 3). Данные изменения указывали на наличие интрамедуллярной опухоли.
Рис. 3. Утолщение спинного мозга на уровне Cn-CVn. Отсутствие свободного субарахноидального пространства. Накопление контраста в веществе спинного мозга
165
В. А. Доронин и соавт.
При исследовании ликвора обнаружено повышение количества лимфоцитов до 300/мкл. Учитывая нормальную температуру тела, отрицательный результат анализа на наличие в спинномозговой жидкости микобактерий туберкулеза, инфекционная причина указанных изменений казалась маловероятной. Иммунофенотипические характеристики лимфоцитов крови и ликвора были идентичными. В обоих исследованиях В-лимфоциты были клональ-ны по легкой A-цепи иммуноглобулинов.
Иммунофенотип лимфоцитов крови: СD19/CD5+, CD19/CD23+, CD20+, CD19/A+ (CD19/23+ 38 %). Иммунофенотип лимфоцитов ликвора: CD19/CD5+, CD19/A+. Учитывая низкий уровень экспрессии CD23, с целью дифференциальной диагностики с лимфомой мантийной зоны (ЛМЗ) исследовалась экспрессия циклинов группы D методом конкурентной ПЦР в реальном времени. Характерной для ЛМЗ гиперэкспрессии цикли-на D1 не выявлено (рис. 4).
Рис. 4. Исследование гиперэкспрессии циклина D1:
D1 — прямой праймер общий для всех циклинов + обратный к циклину D1; D2 — прямой праймер общий для всех циклинов + обратный к циклину D2; D3 — прямой праймер общий для всех циклинов + обратный к циклину D3; X — смесь всех праймеров. В реакции конкуренции получен ПЦР-продукт, соответствующий циклину D3
Таким образом, на основании проведенного обследования было подтверждено специфическое поражение вещества и оболочек головного и спинного мозга.
Больному выполнено эндолюмбальное введение ци-отостатиков (цитозар 30 мг, метотрексат 15 мг, дексаметазон 4 мг) и параллельно начата лучевая терапия на шейный отдел позвоночника. Несмотря на предпринятые терапевтические мероприятия, на фоне прогрессирующей неврологической симптоматики констатирован летальный исход.
ОБСУЖДЕНИЕ
Специфическое поражение ЦНС при индолентных лимфопролиферативных заболеваниях встречается редко и, несомненно, представляет большой интерес с точки зрения как частоты встречаемости при разных нозологических формах, так и разработки эффективных методов диагностики и терапии. Поскольку в этой группе заболеваний анализ спинномозговой жидкости не входит в процедуру первичного обследования, то точную частоту поражения ЦНС, в особенности при отсутствии клинических симптомов, установить на настоящий момент не представляется возможным. По данным литературы, чаще всего симптомы опухолевого поражения ЦНС наблюдаются при ЛМЗ с частотой приблизительно 9 % (2—23 %) [10, 11]. Очевидно, что эти цифры могли бы быть выше, если бы исследование ликвора входило в процедуру стадирования, а в ранних аутопсийных исследованиях эта нозологическая форма выделялась бы среди дру-
гих лимфопролиферативных заболеваний, в первую очередь ХЛЛ [7].
В нашем случае, несмотря на низкий уровень экспрессии СЭ23-антигена на опухолевых лимфоцитах, отсутствие гиперэкспрессии циклина D1 позволило исключить ЛМЗ.
Интересно отметить, что наличие моноклональной популяции В-лимфоцитов в спинномозговой жидкости не всегда указывает на опухолевое поражение. Так, в работе
G. S. Nowakowski и соавт. из 12 больных с наличием моноклональной популяции В-лимфоцитов в ликворе только трое имели клинические и радиологические признаки опухолевого поражения. У 4 пациентов при отсутствии лимфопролиферативного заболевания наличие минорной моноклональной популяции в спинномозговой жидкости было связано с воспалительными процессами (менингит) и при разрешении воспаления в последующем не определялось [12].
Лимфоциты при В-ХЛЛ, как и нормальные иммунокомпетентные клетки, могут попадать в зону воспаления, что требует исключения инфекционных причин наличия В-клеточной моноклональной популяции в ликворе.
Терапия при В-ХЛЛ с поражением ЦНС обычно включает системное применение кортикостероидов, интратекаль-ную химиотерапию и краниоспинальное облучение [13—15]. В сообщении S. Knop и соавт. 2 пациента получали лучевое лечение и интратекальную терапию метотрексатом и погибли через 5 и 6 мес. соответственно после констатации специфических изменений ЦНС. Продолжительность жизни третьего больного, получавшего в качестве интратекальной терапии цитарабин, метотрексат и дексаметазон, составила 3 мес. [15]. В литературе есть несколько сообщений об успешном лечении поражения ЦНС внутривенным введением флударабина [15, 16]. В работе S. Knop и соавт. продолжительность ремиссии у 2 пациентов без признаков поражения ЦНС составила 11 и 20 мес. соответственно [15]. О способности проникновения флударабина в ЦНС косвенно может свидетельствовать тот факт, что вводимый в дозе 50 мг/м2 в течение 5 дней препарат вызывает нейротоксический эффект [17].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
При В-ХХЛ в отличие от других видов лейкоза выраженной неврологической симптоматике может сопутствовать внешне достаточно благополучное течение заболевания с небольшим лимфоцитозом, когда в проведении системной химиотерапии, казалось бы, еще нет необходимости [13, 15]. Это требует со стороны клинициста повышенного внимания к неврологическим симптомам, чтобы своевременно начать лечение этого часто фатального осложнения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Thomas F. P., Vallejos U., Foltl D. R. et al. B cell small lymphocytic lymphoma and chronic lymphocytic leukemia with peripheral neuropathy: two cases with neuropathological findings and lymphocyte marker analysis. Acta Neuropathol. 1990; 80(2): 198-203.
2. Grisold W., Jellinger K., Lutz D. Human neurolymphomatosis in a patient with chronic lymphatic leukemia. Clin. Neuropathol. 1990; 9(5): 224-30.
3. Williams H. M, Diamond H. D., Crav-er L. F, Parsons H. The pathogenesis and management of neurological complications of malignant lymphomas and leukemia. Acta Uni. Int. Contr. Can-crum. 1960; 16: 831-41.
166
4. Michalevicz R, Burstein A., Razon N. et al. Spinal epidural compression in chronic lymphocytic leukemia. Cancer 1989; 64(9): 1961-4.
5. Majumdar G., Singh A. K. Cord compression: a rare complication of chronic lymphocytic leukaemia. J. Clin. Pathol. 1992; 45(3): 258-9.
6. Morrison C., Shah S., Flinn I. W. Leptomen-ingeal involvement in chronic lymphocytic leukemia. Cancer Pract. 1998; 6(4): 223-8. Review.
7. Barcos M., Lane W., Gomez G. A. et al. An autopsy study of 1206 acute and chronic leukemias (1958 to 1982). Cancer 1987; 60(4): 827-37.
8. Cramer S. C., Glaspy J. A., Efird J. T., Louis D. N. Chronic lymphocytic leukemia and the central nervous system: a clinical and pathological study. Neurology 1996; 46(1): 19-25. Review.
9. Lange C. P., Brouwer R. E., Brooimans R., Vecht Ch. J. Leptomeningeal disease in chron-
ic lymphocytic leukemia. Clin. Neurol. Neurosurg. 2007; 109(10): 896-901.
10. Montserrat E., Bosh F., Lopez-Guillermo A. et al. CNS involvement in mantle-cell lymphoma. J. Clin. Oncol. 1996; 14(3): 941-4.
11. Valdez R., Kroft S. H., Ross C. W. et al. Cerebrospinal fluid involvement in mantle cell lymphoma. Mod. Pathol. 2002; 15(10): 1073-9.
12. Nowakowski G. S., Call T. G., Morice W. G. et al. Clinical significance of monoclonal B cells in cerebrospinal fluid. Cytometry B Clin. Cytom. 2005; 63(1): 23-7.
13. Brick W. G., Majmundar M., Hendricks L. K. et al. Leukemic leptomeningeal involvement in stage 0 and stage 1 chronic lymphocytic leukemia. Leuk. Lymphoma 2002; 43(1): 199-201. Review.
Клиническая онкогематология
Поражение ЦНС при ХЛЛ
14. Marmont A. M. Leukemic meningitis in B-cell chronic lymphocytic leukemia: resolution following inthratecal methotrexate. Blood 2000; 96: 776-77.
15. Knop S., Herlinger U., Ernemann U. Flu-darabine may induce durable remission in patients with leptomeningeal involvement of chronic lym-
phocytic leukemia. Leuk. Lymphoma 2005; 46(11): 1593-8.
16. Elli ott M. A., Letendre L., Chin-Yang Li et al. Chronic lymphocytic leukaemia with symptomatic diffuse central nervous system infiltration responding to therapy with systemic fludarabine. Br.
J. Haematol. 1999; 104(4): 689-94. Erratum in: Br. J. Haematol. 1999; 106(1): 264.
17. Cheson B. D, Vena D. A., Foss F. M., Sorensen J. M. Neurotoxicity of purine analogs: a review. J. Clin. Oncol. 1994; 12(10): 2216-28. Review.
www.medprint.ru
167
