CC BY
14
ТРАНСПЛАНТОЛОГИЯ И ИСКУССТВЕННЫЕ ОРГАНЫ ■
ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ АЛЬПОРТА
Д.В. Шенцева, О.С. Грознова, В.В. Длин, Л.И. Шагам, Н.Е. Конькова
Научно-исследовательский клинический институт педиатрии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва
Представлены данные клинических наблюдений за группой из 54 больных с синдромом Аль-порта (СА). У 19 больных выявлена мутация в генах, ответственных за развитие заболевания. У 21 больного проведена биопсия почки с выявлением характерных изменений по данным электронной микроскопии. Остальным больным диагноз поставлен по совокупности анамнестических, клинических и лабораторно-инструментальных данных. Практически у всех больных с СА были выявлены поражения сердечно-сосудистой системы: у половины - артериальная гипертензия, в 0,83 случаев - дилатация кольца клапана аорты ^-эсоге >1,65), в 0,57 - дилатация корня аорты, в 0,54 - аортальная недостаточность. Реже выявлялась дилатация восходящей аорты (0,37) и левого желудочка (0,11). Дилатация восходящей аорты достоверно чаще выявлялась у лиц мужского пола. Клин. и эксперимент. хир. Журн. им. акад. Б.В. Петровского. 2015. № 2. С. 93-96.
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Длин Владимир Викторович -доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе, руководитель отдела наследственных и приобретенных заболеваний почек Научно-исследовательского клинического института педиатрии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России (Москва) E-mail: [email protected]
Ключевые слова:
синдром Альпорта, дети, сердечно-сосудистая система, аорта, аортальный клапан, соединительнотканная дисплазия
Cardiovascular involvement in patients with Alport syndrome
D.V. Shentseva, O.S. Groznova, V.V. DLin, L.I. Shagam, N.E. Konkova
Clinical Research Institute of Pediatrics, Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
The paper presents the data of clinical observations of a group consisting of 54 patients with Alport syndrome (AS). Nineteen patients were found to have mutations in the genes responsible for the development of the disease. Kidney biopsy was carried out in 21 patients who had characteristic changes, as detected by electron microscopy. In the other patients, the diagnosis was made on the basis of a set of anamnestic, clinical, Laboratory, and instrumental data. Practically aLL the patients with AS were found to have cardiovascular system Lesions: hypertension in haLf of them; aortic vaLve ring diLation (Z-score >1.65) in 0.83% of cases; aortic root diLation in 0.57; and aortic insufficiency in 0.54%. DiLation of the ascending aorta (0.37%) and that of the Left ventricLe (0.11%) were reveaLed more rareLy. Ascending aortic diLation was more common in maLe patients.
Clin. Experiment. Surg. Petrovsky J. 2015. N 2. P. 93-96.
CORRESPONDENCE
DLin Vladimir V. - MD, Professor, Deputy Director for Scientific Work, Head Department of Hereditary and Acquired Diseases of Kidney Research CLinicaL Institute Pediatrics, Pirogov Russian National Research Medical University (Moscow) E-maiL: [email protected]
Keywords:
ALport syndrome, chiLdren, cardiovascuLar system, aorta, aortic vaLve, connective tissue dyspLasia
Синдром Альпорта (СА) был впервые описан Cecil A. Alport в 1927 г. [1] как редкое наследственное заболевание почек, поражающее мужчин. В настоящее время известно, что причиной заболевания является мутация генов, ответственных за выработку коллагена IV типа, одного из компонентов гломерулярной базальной мембраны. Множество описанных мутаций приводит к широкому фенотипическому спектру проявлений заболевания и различной тяжести поражения органов и систем.
Описаны различные пути наследования заболевания: Х-сцепленный (встречается примерно в 85% случаев), аутосомно-рецессивный (около 10-15% случаев) и аутосомно-доминантый (встречается редко) [2]. СА тяжело протекает у мужчин с Х-сцепленной формой и у обоих полов при ауто-сомно-рецессивной форме и гомозиготном поражении [3].
Распространенность СА составляет 1 случай на 5000 населения.
В классическом варианте заболевания гематурия является наиболее частой и ранней манифестацией заболевания. Обычно она возникает на первых годах жизни, в то время как протеинурия в этом возрасте еще отсутствует. Протеинурия возникает ближе к подростковому возрасту [4]. С возрастом симптомы прогрессируют. Еще при первых описаниях СА авторы обращали внимание, что у женщин данное заболевание не приводит к тяжелым проявлениям и последствиям. Такое мнение просуществовало практически до 1970-х гг. И только в последние годы состояние женщин при Х-сцепленной форме СА стало активно исследоваться [5].
Женщины - гетерозиготные носители гена СА демонстрируют очень вариабельные данные электронной микроскопии биоптатов почек: от нормальной до истончения гломерулярной базальной мембраны на начальных этапах заболевания, а на более поздних этапах заболевания у женщин могут выявляться классические проявления СА, такие же, как и у лиц мужского пола, но значительно в более старшем возрасте [6].
Артериальная гипертензия нередко наблюдается при СА, к тому же частота ее выявления и тяжесть возрастают пропорционально возрасту и тяжести поражения почек [7].
Известно 6 изоформ коллагена IV - от a1 (I) до a6 (VI), кодируемых 6 генами: COL4A1-COL4A6, которые имеют вариабельную экспрессию в базаль-ной мембране.
К настоящему времени описано множество атипичных проявлений заболевания и тяжелых экс-траренальных манифестаций СА: лейомиоматоз, аномалии системы кроветворения, а также сердечно-сосудистые нарушения в виде поражения артерий или пороков сердца [2, 8, 9].
В 1994 г. J.H. Miner и соавт. [10] выявили представленность в большом количестве цепи a5 и в небольшом количестве цепи a1 коллагена IV в сердце. Это дало возможность предполагать, что соединительнотканный каркас сердца при СА может поражаться и это является одним из звеньев патогенетического механизма заболевания.
В 1998 г. T. Seki и соавт. [11], используя цепь-специфичные моноклональные антитела, доказали представленность a1 (IV), a2 (IV), a5 (IV), a6 (IV) цепей коллагена IV в базальной мембране, окружающей клетки гладких мышц органов пищеварения, а также в срединной части стенки аорты (aorticmedia) и в стенках крупных артерий. Однако частота и варианты поражения аорты и соединительнотканного каркаса сердца при СА до сих пор недостаточно изучены: неизвестны возраст дебюта, представленность и выраженность изменений. Изучение частоты и характера поражения сердечнососудистой системы у детей с СА актуально, так как оно определяет тактику ведения этих пациентов.
Материал и методы
Обследовано 54 больных (21 девочка, 33 мальчика) из 48 неродственных семей с диагнозом СА. Соотношение полов Ж:М=1:1,5. Диагноз был поставлен у 19 больных на основании выявления мутации в генах, ответственных за развитие СА. У 21 больного была проведена биопсия почки с выявлением характерных изменений гломерулярной базальной мембраны по данным электронной микроскопии.
Остальным больным диагноз поставлен на основании анализа родословной, характерных изменений лабораторных (исследование крови, мочи) и инструментальных методов исследования (аудио-метрия, осмотр окулиста).
При выявлении трех из пяти критериев заболевания, ставился диагноз СА:
1) наличие гематурии или смертность от хронической почечной недостаточности в семье;
2) наличие гематурии и/или протеинурии у членов семьи;
3) выявление специфических изменений при биопсии почек;
4) нейросенсорная тугоухость;
5) врожденная патология зрения.
В комплекс обязательных лабораторных исследований входили повторные клинические анализы крови и мочи, анализ суточной мочи с определением количества экскретируемого белка в сутки.
Функциональное состояние почек оценивали на основании определения скорости клубоч-ковой фильтрации, рассчитанной по формуле G.J. Schwartz [12] в соответствии с классификацией хронической болезни почек Национального
Д.В. Шенцева, О.С. Грознова, В.В. Длин, Л.И. Шагам, Н.Е. Конькова ■ ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ
У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ АЛЬПОРТА
почечного фонда «Инициатива качества исходов болезней почек» (K/DOQI) [13].
Инструментальные методы исследования включали исследование органов слуха и зрения, электрокардиографию, допплерэхокардиографию, суточный мониторинг артериального давления, ультразвуковое исследование почек.
Результаты
Проанализированы родословные семей всех обследованных детей, анамнез по СА был отягощен у 49 (90,7%) детей: по линии матери в 39 (79,6%) случаев, по линии отца у 10 (20,4%) детей, не отягощен - у 2 (3,7%) детей, что предполагает наличие мутации de novo у этих пациентов; уточнить семейный анамнез не удалось у 3 (5,6%) детей по причине отсутствия возможности обследовать одного из родителей.
По данным генетического обследования Х-сцеп-ленная форма СА была выявлена у 15 больных, 3 больных имели аутосомно-рецессивную форму СА и у 1 обнаружена аутосомно-доминантная форма СА.
У 11 (0,2) детей по данным суточного монито-рирования артериального давления (СМАД) была диагностирована стабильная артериальная ги-пертензия (АГ), медиана возраста диагностики АГ составляла 12 лет. У 16 (0,3) детей по СМАД была диагностирована лабильная артериальная гипер-тензия, следовательно, у половины детей с СА имела место АГ.
Исследование размеров корня аорты проводилось по трем сечениям (на уровне кольца клапана, синусов Вальсальвы и восходящей аорты), нормативы рассчитывались исходя из площади поверхности тела (формулы с учетом пола и возраста больного). Полученные данные сравнивали с нормативными показателями на основании данных M. Gautier и соавт. (2010) [14], A.E. Warren и соавт. (2006) [15] и S.D. Colan и соавт. (2006) [16]. По данным доп-плерэхокардиографического исследования, дила-тация кольца клапана аорты (Z-score >1,65) была выявлена у большинства больных (0,83); дилатация корня аорты и аортальная недостаточность - более чем у половины детей (0,54 и 0,57 соответственно). Дилатация восходящей аорты выявлена более чем у трети пациентов (0,37), причем у половины из них дилатация была выше I степени.
Дилатацию левого желудочка оценивали в зависимости от площади поверхности тела и срав-
Литература/References
1. Alport A.C. Hereditary familial congenital haemorrhagic nephritis. BMJ. 1927; VoL. 1: 504-6.
нивали с нормативными показателями согласно данным C. Kampmann и соавт. (2000) [17], она была выявлена у 6 (0,11) пациентов, значительно чаще выявляли митральную недостаточность - более чем у половины пациентов (0,59), причем у трети из них она была выше I степени.
При анализе имеющихся изменений аорты не выявлено достоверных различий в частоте обнаружения дилатации кольца клапана аорты и синусов Вальсальвы у больных СА мужского и женского пола. Установлено, что дилатация восходящей аорты достоверно чаще определялась у лиц мужского пола (достоверность различий при двустороннем тестировании р=0,056; по тесту Фишера р=0,097; риск, обусловленный мужским полом, составляет OR=7,2 (CI 95% 1,63-31,72).
Обсуждение
СА относится к коллагенопатиям, которые имеют различные варианты наследования. В российской популяции преобладает Х-сцепленный вариант, который наблюдается более чем в 85% случаев.
Исследования, проведенные J.H. Miner и соавт. [10], T. Seki и соавт. [11], доказали представленность а5-цепи коллагена IV в сердце, а также а1, а2, а5 и а6-цепей коллагена IV в срединной части стенки аорты (aorticmedia) и в стенках крупных артерий. На основании этого можно было предполагать высокую частоту нарушения соединительнотканного каркаса сердца и сосудов. Полученные данные подтвердили это предположение и показали, что практически у всех детей наблюдаются нарушения со стороны крупных сосудов, реже со стороны соединительнотканного каркаса сердца. Полученные нами данные соответствуют результатам, представленным в работе T.J. Earl и соавт. [9], показавших спектр поражения аорты у пациентов с СА.
Заключение
Таким образом, установлено, что для больных СА характерны признаки дисплазии соединительной ткани со стороны сердечно-сосудистой системы, прежде всего в виде дилатации кольца клапана аорты, синусов Вальсальвы и восходящей аорты, причем последняя чаще наблюдалась у лиц мужского пола. Артериальная гипертензия также часто встречалась у детей с СА, но стабильная АГ выявлялась реже, чем лабильная.
2. Flinter F. Alport's syndrome. J Med Genet. 1997; Vol. 34: 326-30.
3. Heidet L., Gulber M.C. The renal lesion of Alport syndrome. J Am Soc Nephrol. 2009; Vol. 20: 1210-5.
4. Chugh K.S., Sakhuja V., Agarwal A. et al. Hereditary nephritis (Alport's syndrome) - clinical profile and inheritance in 28 kindreds. Nephrol Dial Transplant. 1993; Vol. 8: 690-5.
5. Rheault M.N. Women and Alport syndrome. Pediatr Nephrol. 2012. Vol. 27, N 1: 41-6.
6. Kashtan C.E. Familial hematuria. Pediatr Nephrol. 2009; Vol 24: 1951-8.
7. Nieuwhof C.M., De Heer F., De Leeuw et al. Thin GBM ne-phropathy: premature glomerular obsolescence is associated with hypertension and late onset renal falure. Kidney Int. 1997; Vol. 51: 1596-601.
8. Bassareo P.P., Marras A.R., Mercuro G. Ventricular septal defect in a child with Alport syndrome: a case report. BMC Cardiovasc Disord. 2010; Vol. 10. P. 48.
9. Earl T.J., Khan L., Hagau D., Fernandez A.B. The spectrum of aortic pathology in Alport syndrome: a case report and review of the literature. Am J Kidney Dis. 2012. Vol. 60, N 5: 821-2.
10. Miner J.H., Sanes J.R. Collagen IV alpha 3, alpha 4, and alpha 5 chains in rodent basal laminae: sequence, distribution, association with laminins, and developmental switches. J Cell Biol. 1994; Vol. 127, N 3: 879-91.
11. Seki T., Naito I., Oohashi T., Sado Y., Ninomiya Y. Differential expression of type IV collagen isoforms, alpha5(IV) and alpha6(IV)
chains, in basement membranes surrounding smooth muscle cells. Histochem Cell Biol. 1998; Vol. 110, N 4: 359-66.
12. Schwartz G.J., Brion L.P., Spizer A. The use of plasma creatinine concentration in for astimating glomerular filtration rate in infants, children and adolescents. Pediatr Clin North Am. 1987; Vol. 34: P. 571-90.
13. National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease Evaluation Classification Stratification. Am J Kidney Dis. 2002; Vol. 39: 1-266.
14. Gautier M., Detaint D., Fermanian C. et al. Nomograms for Aortic Root Diameters in Children Using Two-Dimensional Echocardiography. Am J Cardiol. 2010; Vol. 105, N 6: 888-94.
15. Warren A.E., Boyd M.L., O'Connell C., Dodds L. Dilatation of the ascending aorta in paediatric patients with bicuspid aortic valve: frequency, rate of progression and risk factors. Heart. 2006; Vol. 92, N 10: 1496-500.
16. Colan S.D., McElhinney D.B., Crawford E.C., Keane J.F., Lock J.E. Validation and re-evaluation of a discriminant model predicting anatomic suitability for biventricular repair in neonates with aortic stenosis. J Am Coll Cardiol. 2006; Vol. 47, N 9: 1858-65.
17. Kampmann C., Wiethoff C.M., Wenzel A. et al. Normal values of M mode echocardiography measurements of more than 2000 healthy infants and children in central Europe. Heart. 2000; Vol. 83: 667-72.
