CC BY
34
DOI: 10.32743/UniChem.2021.80.2.36-41
ПОЛУЧЕНИЕ КОМПЛЕКСНЫХ ВОДОРАСТВОРИМЫХ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Хуррамова Файёза Нарзуллаевна
млад. науч. сотр. лаборатории низкомолекулярных биологически активных соединений, Институт биоорганической химии Академии наук Республики Узбекистан,
Республика Узбекистан, г. Ташкент E-mail: khurramova1988@mail. ru
Эсанов Рахмат Султон угли
базовый докторант (PhD) лаборатории низкомолекулярных биологически активных соединений, Институт биоорганической химии Академии наук Республики Узбекистан,
Республика Узбекистан, г. Ташкент
Тошпулатов Фаррух Нозимович
млад. науч. сотр. лаборатории низкомолекулярных биологически активных соединений, Институт биоорганической химии Академии наук Республики Узбекистан,
Республика Узбекистан, г. Ташкент
Матмурадов Бахтишод Янгибоевич
базовый докторант (PhD), Хорезмская Академия Мамуна,
Республика Узбекистан, г. Хива
Матчанов Алимжон Давлатбоевич
д-р хим. наук, вед. науч. сотр. заведующий лабораторией экспериментальных технологий, Институт биоорганической химии Академии наук Республики Узбекистан,
Республика Узбекистан, г. Ташкент
PREPARATION OF COMPLEX WATER-SOLUBLE ANTITUBERCULOSIS DRUGS
Fayyoza Khurramova
Young scientific Laboratory of Experimental Technologies, Institute of Bioorganic Chemistry of the Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan,
Republic of Uzbekistan, Tashkent
Rakhmat Esanov
Basic doctoral student (PhD), Laboratory of low molecular biologically active compounds, Institute of Bioorganic Chemistry, Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan,
Republic of Uzbekistan, Tashkent
FarruxTashpulatov
Young scientific Laboratory of Experimental Technologies, Institute of Bioorganic Chemistry of the Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan,
Republic of Uzbekistan, Tashkent
Bakhtishod Matmuratov
Basic doctoral student (PhD), Khorezm Mamun Academy
Republic of Uzbekistan, Hiva
Alimjon Matchanov
Doct. Chem. Sciences, Leading Researcher. Head of the Laboratory of Experimental Technologies, Institute of Bioorganic Chemistry of the Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan,
Republic of Uzbekistan, Tashkent
Библиографическое описание: Получение комплексных водорастворимых противотуберкулезных препаратов // Universum: химия и биология : электрон. научн. журн. Хуррамова Ф.Н. [и др.]. 2021. 2(80). URL: https://7universum.com/ru/nature/archive/item/11209 (дата обращения: 05.02.2021).
АННОТАЦИЯ
В данной работе водорастворимые супрамолекулярные комплексы моноаммониевой соли глицирризиновой кислоты (МАСГК) с различным молярным соотношением были получены с некоторыми противотуберкулезными препаратами (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутола гидрохлорид, ломефлоксацин, левофлоксацин). Определены некоторые физико-химические количества полученных комплексов и проанализированы их химические структуры на основе методов оптической спектроскопии (УФ, ИК).
ABSTRACT
In this work, water-soluble supramolecular complexes of MASGA with different molar ratios were obtained with some anti-tuberculosis drugs (isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol hydrochloride, lomefloxacin, levofloxacin). Certain physic-chemical quantities of the obtained complexes have been determined and their chemical structures have been analyzed on the basis of optical spectroscopy methods (UV, IR).
Ключевые слова: туберкулез, изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутолагидрохлорид, ломефлоксацин, левофлоксацин, глицирризиновая кислота, супрамолекулярный комплекс.
Keywords: tuberculosis, isoniazid, rifampicin, pyrazinamide, ethambutol hydrochloride, lomefloxacin, levofloxacin, glycyrrhizic acid, supramolecular complex.
Введение. Из литературных данных известно, что Mucobacterium tuberculosis вызывает сильное воспаление не только в легких, но и в суставах, костях, мозговых оболочках, почках и других органах, приводя к образованию мертвой ткани [7].
Согласно общим принципам фтизиатрии лечение больных туберкулезом проводится в течение длительного периода времени (месяцы, годы) с использованием антибактериальной химиотерапии в зависимости от формы и степени заболевания [1].
Изониазид в настоящее время классифицируется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как противотуберкулезное средство и используется как часть схем лечения в сочетании с такими лекарствами, как рифампицин, пиразинамид и этамбутола гидрохлорид. Изониазид замедляет синтез фосфоли-пидов, ДНК и РНК в бактериях и разрушает оболочку туберкулезных палочек. Он образует хелаты с двухвалентными катионами внутри и вне клетки, необходимые для жизни туберкулезных палочек, и замедляет различные процессы окисления. Доза изониазида составляет 5-15 мг на килограмм массы тела [9].
Производные гидразида изоникотиновой кислоты, фтивазид и метазиды менее растворимы в воде, чем изониазид, и в результате не всасываются полностью через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Суточная доза фтивазида составляет 30-40 мг/кг массы тела, принимается 2 или 3 раза до еды. Доза метазида составляет 20 мг/кг в сутки. Хотя они слабее изониазида, но менее токсичны [2].
Когда рифампицин и пиразинамид используются вместе, количество рифампицина в крови оказывается выше, чем при приеме по отдельности, и ри-фампицин выводится с мочой под действием пира-зинамида [5].
Согласно литературным данным, препараты, применяемые при лечении больных туберкулезом, оказывают определенное негативное воздействие на организм, поэтому можно разработать высокоэффективные препараты, модифицировав эти типы препаратов на основе природных биологически активных веществ, выделенных из растений.
С этой точки зрения основной биологической активностью экстракта корня солодки является глицирризиновая кислота (ГК) [8]. В настоящее время разработаны и внедрены в медицинскую практику ряд препаратов на основе ГК и ее солей [4].
Известно, что ГК и ее производные обладают высокой биологической активностью (воспаление, раны, аллергия, вирусы, различные противоопухолевые, антиоксидантные эффекты) [6; 10].
Препараты на сладкой основе - иммуностимуляторы в малых дозах, иммунодепрессанты в больших дозах (до 6,5 г/кг). Калийные, кальциевые и аммониевые соли ГК широко используются как ранозажив-ляющее средство [3].
Из приведенной выше литературы следует, что изучение синергических свойств лекарственных средств, используемых против туберкулеза, путем их химической модификации природными биологически активными веществами для снижения их терапевтических доз, повышения растворимости, снижения токсичности и увеличения продолжительности действия является одной из актуальных тем.
Поэтому целью данной работы является разработка сложных водорастворимых эффективных су-прамолекулярных соединений путем модификации лекарств, используемых против туберкулеза.
Методы и материалы
Объектом исследования служили супрамолеку-лярные комплексы изониазида, рифампицина, пира-зинамида, этамбутола гидрохлорида, ломефлоксацина и левофлоксацина с ГК и ее моноаммониевой солью (МАСГК) в различных молярных соотношениях. Температуры разжижения полученных соединений определяли на приборе ПТПТУ 25-11-1144. Измерение УФ-спектров поглощения проводили на спектрофотометре Shimadzu 1280 (США). ИК-спектр полученных комплексов снимали в диапазоне частот колебаний 4000-400см-1 на спектрометре Регкь пБ1тег1Я 10.6.1 (США).
Для этого ГК растворяли в 96 %-ном этиловом спирте, при интенсивном перемешивании добавляли лекарства из 10 %-ного раствора в этаноле к дистиллированной воде в соотношении 1:1 и добавляли
соответствующее лекарство. Реакционную смесь перемешивали 5-6 ч, органическую часть приводили в движение роторным приводом, а водный остаток сушили лиофильным методом.
При получении супрамолекулярных комплексов с МАСГК растворяли в воде при интенсивных перемешиваниях, а затем добавляли растворы лекарственных препаратов, растворенных в 96 %-ном этаноле.
Реакцию проводили в системе вода : этанол (50 : 50) при интенсивном перемешивании в течение 5-6 часов. Органическую часть перегоняли под вакуумом на роторном испарителе, а водную часть сушили лиофильно. Выход конечных продуктов составил 87-95 % относительно теоретического объема.
Н4шос
Результаты и их обсуждение
ч. ^соон
н4даос
'/,. ^соон
Бу ерда: п=4,6; х = 0.5, 1, 1.5, 3.9, 5
о
н
о^ N.
Я=
н
с
N
N
сн
N
пиразинамид
изониазид
о
о
левофлоксацин
.ОН
Их
п
глт
НО
рифампицин
ломефлоксацин
этамбутолгидрохлорид
Схема 1. Общая схема получения супрамолекулярных комплексов изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида, ломефлоксацина и левофлоксацина с ГК и МАСГК
Определены физико-химические свойства полученных супрамолекулярных комплексов. Химические структуры и характеры связей супрамолекулярных комплексов обсуждены данными методов УФ - и ИК- спектроскопии. Определены температуры плавления, разжижения и их структура. Полученные результаты представлены в таблице 1.
Образующиеся супрамолекулярные комплексные соединения представляют собой бело-желтый порошок, хорошо растворяющийся в воде.
Для изучения природы связей, участвующих в образовании супрамолекулярных комплексных соединений, обсуждены данные УФ-спектров соединений
в 50 %-ном растворе этанола и проанализированы поглощения в ближней ультрафиолетовой области спектра. В УФ-спектрах супрамолекулярных комплексных соединений на основе ГК и ее монаммони-евой соли с изониазидом пик поглощения, соответствующий характерным электронным переходам тс^тс*, наблюдается при длине волны 260 нм. Сравнительные данные УФ-спектров комплексов с исходными веществами показывают, что в комплексных соединениях наблюдается «батохромный» сдвиг на 11 нм, который указывает на образование комплексных соединений с помощью водородных связей и межмолекулярных электростатических сил.
Рисунок 1. УФ-спектр комплекса МАСГК: пиразинамид: изониазид (4:2:1)
В других комплексных соединениях тоже наблюдается максимумы поглощения при ближней ультрафиолетовой области спектра 259-260 нм и 226 нм. Полученные результаты представлены в таблице 1.
Для выяснения типов взаимодействий, которые присутствуют в процессе комплексообразования, были проанализированы ИК-спектры комплексов.
Основываясь на изменении основных частот колебаний функциональных групп в ИК-спектрах
исходных соединений, можно предположить, что взаимодействие между молекулами осуществляется с помощью водородных связей, на которые указывают частоты валентных колебаний ОН и NH в виде широкого плеча в области 3600-3200 см-1. Также наблюдаются характерные валентные колебания карбонильных групп при у(С=О) 1710-1697см-1. Дефорационные колебания - при 5(№Щ+) 1400-1390см1.
Таблица 1.
Некоторые физико-химические и спектральные характеристики полученных комплексов и их свойства
№ Комплексы Мольное соотношение Т.пл., °С (с.разлож) УФ, ^max, нм(^£) Основные волновые числа в ИК-спектрах, см-1
1 МАСГК Пиразинамид Изониазид 4:2:1 187-189 260(5.02) (ОН, Ш4+) = 3220, у(СН, СН2, СН3) = 2928, у(С=О) = 1697, У(Сп=О, С=С) = 1658, у(СОО) = 1593, 5(СЩ СН3) = 1456, 1417, 5(^4+) = 1390, 5(СН) = 1211, 1175, 5(С-О-С, С-ОН) = 1041, 5(=СН) = 980
2 МАСГК Изониазид Левофлоксацин Пиразинамид Рифампитцин 6:0.5:1.5:2:1 175-180 259(5.15) 226(4.03) (ОН, ЫЩ+) = 3203, у(СН, СН2, СН3) = 2927, у(С=О) = 1694, у(Сп=О, С=С) = 1658, у(СОО) = 1593, 5(СН2, СН3) = 1453, 1417, 5(^4+) = 1385.8, 5(СН) = 1213, 1167, 5(С-О-С, С-ОН) = 1042, 5(=СН) = 979, 5(СН) = 807 (Аг)
3 МАСГК Изониазид Ломефлоксацин Пиразинамид Этамбутолгидрохлорид 6:1:1.5:2:2 185-190 261(5.08) 226(3.80) (ОН, Ш4+) = 3209, у(СН, СН2, СН3) = 2928, у(С=О) = 1701, у(Сп=О, С=С) = 1659, у(СОО) = 1588, 5(СЩ СН3) = 1450, 1419, 5(^4+) = 1385.8, 5(СН) = 1263, 1170, 5(С-О-С, С-ОН) = 1033, 5(=СН) = 979, 5(СН) = 868(Аг)
4 МАСГК Изониазид Рифампитцин Пиразинамид Этамбутолгидрохлорид 6:1:2:5:3.9 160-162 269(5.18) 226(4.06) (ОН, NH4+) = 3253, у(СН, СН2, СН3) = 2935, у(С=О) = 1686.6, у(Сц=О, С=С) = 1657, у(СОО) = 1585, 5(СЩ СН3) = 1450, 1419, 5(^4+) = 1328, 5(СН) = 1214, 1167, 5(С-О-С, С-ОН) = 1042, 5(=СН) = 978, 5(СН) = 868(Аг)
№ Комплексы Мольное соотношение Т.пл., °С (с.разлож) УФ, ^max5 нм(^£) Основные волновые числа в ИК-спектрах, см-1
5 МАСГК Изониазид Этамбутолгидрохлорид 4:1:2 180-185 265(4.90) 259(3.92) (ОН, ЫН4+) = 3209.6, у(СН, СН2, СНз) = 2927, у(С=О) = 1699, У(Сп=О, С=С) = 1658, у(СОО) = 1590, 5(СЩ СНз) = 1456, 1414, 6(ЫН4+) = 1387.7, 5(СН) = 1212, 1172, 5(С-О-С, С-ОН) = 1033, 5(=СН) = 979
6 МАСГК Изониазид Этамбутолгидрохлорид 4:2:1 185-187 258(6.09) (ОН, ЫН4+) = 3214, у(СН, СН2, СНз) = 2924, у(С=О) = 1698.6, у(Сп=О, С=С) = 1658, у(СОО) = 1590, 6(СН2, СНз) = 1456, 1416, 6(КЫ4+) = 1385.8, 5(СН) = 1212, 1172, 5(С-О-С, С-ОН) = 1033, 5(=СЫ) = 979
Кроме того, резкое уменьшение интенсивности частот колебаний в ближней ИК-области спектра, принадлежащей ЫН2-, ОН-группам, указывает, что помимо водородных связей в образовании комплекса
могут происходить ионно-дипольные (-ЫНз+--ОН, К+'-ОН) взаимодействия.
Рисунок 2. МАСГК: пиразинамид : изониазид (4: 2 : 1). ИК-спектр комплекса
В ИК-спектре МАСГК : пиразинамид : изониазид : левофлоксацин : пиразинамид : рифампитцин 6 : 0.5 : 1.5 : 2 : 1 комплекса максимум поглощения, соответствующий валентным колебаниям сопряженной —С=О группы у агликоновой части молекулы МАСГК при 1700-1694 см-1. Следует отметить, что у исходных противотуберкулезных веществ в этой области максимумы поглощения не наблюдаются. Кроме того, наряду с колебаниями также наблюдаются максимумы поглощения при 1750-1728 см-1, соответствующие валентным колебаниям карбонила молекулы МАСГК. Частоты валентных колебаний групп -ОН и -ЫН в виде широкого плеча наблюдались при 3400-3200 см-1, наблюдалось смещение валент-
ных колебаний данных групп на 17 см-1 в низкочастотную область спектра, которое свидетельствует о том, что в комплексе образований участвуют водородные связи.
В ИК-спектрах 3 и 4 комплексных соединений (МАСГК : изониазид : ломефлоксацин : пира-зинамид : этамбутолгидрохлорид 6 : 1 : 1.5 : 2 : 2 и МАСГК : изониазид : рифампитцин : пиразинамид : этамбутолгидрохлорид 6 : 1 : 2 : 5 : 3.9) наблюдаются характерные частоты колебания С=О у двойной связи при 1701 см-1 и карбонила С=О карбоксильной группы при 1686 см-1. В ИК-спектрах третьего (МАСГК : изониазид : ломефлоксацин : пира-зинамид : этамбутолгидрохлорид 6 : 1 : 1.5 : 2 : 2) комплекса характерные колебания С=С= группы при
№ 2 (80)
1670-1659 см-1 и группы -СОО при 1600-1588 см-1, деформационные колебания -СН2, -СН3 групп -при 1460-1450 см-1 и 1430-1419 см-1 соответственно. Деформационные колебания КН4+ аммонийной группы наблюдаются при 1395-1385 см-1, валентные колебания -СН-группы - при 1275-1263 см-1, валентные колебания -С-О-С-группы - при 11851170 см-1, и колебания -С-ОН - при 1033 см-1.
В ИК-спектрах комплекса МАСГК : изониазид : этамбутолгидрохлорид (4 : 1 : 2) наблюдаются следующие характерные частоты валентных колебаний свободных гидроксильных и амногрупп МАСГК при 3208-3203 см-1. У комплекса данные колебания наблюдаются при 3230-3224 см-1, которые указывают, что в комплексообразовании кроме водородных связей участвуют ион-дипольные (-КН3+---О-Н, ••ОН) взаимодействия.
февраль, 2021 г.
Заключение
Таким образом, на основе полученных данных можно сделать следующие заключения:
• впервые были получены супрамолекулярные комплексы с различными противотуберкулезными препаратами в различных молярных соотношениях;
• изучены физико-химические свойства и химическая структура полученных комплексных соединений, а также природа связей, участвующих в образовании комплексов, обсуждены на основе данных УФ- и ИК-спектроскопии;
• следующим этапом исследования является изучение специфической противотуберкулезной активности полученных соединений для выявления наиболее активных комплексов.
Список литературы:
1. Васильева Т.С. Социальные аспекты эпидемической ситуации по туберкулезу // Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения: науч.-практ. конф. с междунар. участием (24-26 ноября 2009 г.).
2. Ерохина М.В. Белки множественной лекарственной устойчивости как фактор резистентности клеток млекопитающих к противотуберкулезным препаратам: Автореф. дис. ... д-ра биол. наук: 03.03.04 клеточная биология, цитология, гистология. - М., 2019. - С. 5-6.
3. Комплексные соединения глицирризиновой кислоты с противомикробными препаратами / Л.А. Балтина, Р.М. Кондратенко, Г.А. Толстиков, С.Р. Мустафина [и др.] // Хим.-фарм. журнал. - 2003. - Т. 37. - № 9. -С. 32-35.
4. Солодка: Биоразнообразие, химия, применение в медицине / Т.С. Толстиков, Т.С. Балтина, В.П. Гранкина, Р.М. Кондратенко [и др.]. - Новосибирск : Гео, 2007. - 311 с.
5. Судь В., Нарасимхан Б., Ахуджа М. Журнал лекарств, медикаментов. - 2012, апрель.
6. Толстикова Т.Г., Толстиков А.Г., Толстиков Г.А. На пути к низкодозным лекарствам // Вестник Российской академии наук. - М., 2007. - Т. 77. - № 10. - С. 867-874.
7. Турсунов Ф.И., Иброхимов М.А., Содиков А.С. Сил. «Абу Али ибн Сино». - 1999. - 303 б.
8. Baltina L.A. Chemical modification of glycyrrhizic acid as a route to new bioactive compounds for medicine // Current Medicinal Chemistry. - 2003. - Vol. 10. - Р. 155-171.
9. Pinel J., Weiss F., Henkensand M.V. Grouzard. Essential drugs. Practical guidelines. - 77 p.
10. World Health Organization, Radix Glycyrrizae // Monographs on Selected Medicinal Plants. - Geneva, 1999. -Vol. 1. - P. 183-194.
