Эффективность и переносимость левофлоксацина в режимах химиотерапии у больных деструктивным туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Эффективность и переносимость левофлоксацина в режимах химиотерапии у больных деструктивным туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий

В.Ю. Мишин, Л.П. Мартынова, А.Н. Наумова, О.Г. Комиссарова

Формирование приобретенной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (МБТ) является одной из главных причин недостаточно эффективной химиотерапии и, следовательно, весьма существенным фактором при выборе оптимальных режимов лечения туберкулеза легких (ТЛ) [1-4]. Наличие у больных ТЛ лекарственной устойчивости МБТ приводит к рецидивам заболевания, развитию хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и к летальным исходам [3, 5].

Особенно тяжело ТЛ протекает у больных, у которых имеется множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) МБТ к основным и самым активным противотуберкулезным препара-

Владимир Юрьевич Мишин -

профессор, зав. кафедрой фтизио-пульмонологии Московского государственного медико-стоматологического университета (МГМСУ), главный научный сотрудник Центрального научно-исследовательского института туберкулеза (ЦНИИТ) РАМН.

Людмила Павловна Мартынова -

канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник ЦНИИТ РАМН.

Анжелика Николаевна Наумова -

ассистент кафедры фтизиопульмо-нологии МГМСУ.

Оксана Геннадьевна Комиссарова - ассистент кафедры фтизио-пульмонологии МГМСУ.

там: изониазиду, рифампицину, пира-зинамиду, этамбутолу и стрептомицину. Такой вид специфического поражения легочной ткани определяется как множественно лекарственно-устойчивый туберкулез легких (МЛУ-ТЛ) [6, 7].

Химиотерапия больных МЛУ-ТЛ проводится комбинацией резервных противотуберкулезных препаратов: канамицин (амикацин) или капреоми-цин, протионамид, циклосерин, пара-аминосалициловая кислота (ПАСК) и фторхинолоны (ФХ) [8, 9]. Все известные резервные препараты, исключая ФХ, используются для лечения туберкулеза с 1960-х годов, и только ФХ применяются в клинике последние 20 лет, зарекомендовав себя высокоэффективными препаратами для лечения широкого круга острых бактериальных инфекций. При этом такие ФХ, как ломефлоксацин, ципрофлоксацин и офлоксацин, обладают высокой бактерицидной активностью в отношении МБТ и входят во все режимы химиотерапии МЛУ-ТЛ [10-17].

Основным достоинством ФХ является особый механизм действия на МБТ, принципиально отличающийся от механизма действия других противотуберкулезных препаратов, что обеспечивает бактерицидный эффект и активность в отношении МЛУ-штам-мов МБТ. ФХ ингибируют хромосомную и плазмидную ДНК-гиразу (фер-

мент, ответственный за стабильность пространственной структуры микробной ДНК), что вызывает деспирилиза-цию ДНК микробной клетки и ведет к ее гибели. ФX оказывают быстрое бактерицидное действие не только на внеклеточно расположенные МБХ но и на внутриклеточные формы возбудителя [12, 17].

В последнее время появились новые эффективные ФX. К таким препаратам относится левофлоксацин (левовращающий изомер офлоксацина). Левофлоксацин имеет в два раза большую, чем у офлоксацина, активность в отношении MБT и значительно лучше переносится. Левофлоксацин хорошо проникает в ткани и биологические жидкости человека. Легкие, печень, сердце, кости, предстательная железа относятся к тем органам, в которых левофлоксацин накапливается в концентрациях, превышающих ингибирующие концентрации для большинства грамположительных и грам-отрицательных микробов, в том числе и МБТ [17-19].

Целью настоящего исследования явилось определение микробиологическими методами бактериостатичес-кой и бактерицидной активности лево-флоксацина ^аваник, Aventis Pharma) в отношении МБХ устойчивых к основным противотуберкулезным препаратам, а также изучение его эффективно-

Атм сферА. Пульмонология и аллергология 3*2004

www. atmosphere-ph. ru

ґ~

сти и переносимости в режимах химиотерапии при лечении больных МЛУ-Ш

Активность левофлоксацина против МБТ in vitro

В отделе микробиологии ЦHИИT РАМН определяли активность лево-флоксацина (раствор левофлоксацина 5GG мг в 1GG мл) in vitro против MБT. В эксперименте использовали лабораторный штамм MБT H37Rv и 9 клинических изолятов МБХ выделенных от больных TTI и устойчивых к основным противотуберкулезным препаратам.

Определялись минимальная бактерицидная концентрация (МБК) ле-вофлоксацина (концентрация, вызывающая полное подавление роста МБЛ и минимальная ингибирующая концентрация (МИК) - концентрация, приводящая к уменьшению числа колоний на плотных питательных средах.

Полное подавление роста лабораторного штамма MБT H37Rv наблюдалось при концентрации левофлоксаци-на в пределах от б,2б до 12,5 мкг/мл. Среднее значение МБК левофлокса-цина, полученное по результатам трех серий опытов, составило 1G,4 мкг/мл.

Угнетение роста клинических изо-лятов MБT на плотной питательной среде наблюдалось при концентрации левофлоксацина от 3,74 до В,бВ мкг/мл (среднее значение МИК - б,3б мкг/мл).

Число бактериовыделителей

1 -я группа (микроскопия)

О 2-я группа (микроскопия)

□ 1-я группа (посев)

□ 2-я группа (посев)

Число бактериовыделителей в группах: определение методом микроскопии и методом посева мокроты на питательные среды.

Наиболее значимый для клинической практики бактерицидный эффект в отношении клинических изолятов МБТ, резистентных к основным противотуберкулезным препаратам, наблюдался при концентрации левофлокса-цина 9,48 мкг/мл. При этом МБК левофлоксацина для лабораторного штамма и клинических изолятов составляет 9,94 мкг/мл. Эта концентрация определяется как пороговая и может использоваться при постановке теста на лекарственную чувствительность МБТ к левофлоксацину.

Клиническая эффективность левофлоксацина при МЛУ-ТЛ

Изучение эффективности лево-флоксацина в режимах химиотерапии МЛУ-ТЛ проведено у 40 больных деструктивным ТЛ в возрасте от 20 до 50 лет, составивших 1-ю (основную) группу. Все больные были бактерио-выделителями. При этом у 21 больного наблюдалась лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду, рифампи-цину и стрептомицину, у 10 - к изониазиду, рифампицину, стрептомицину и этамбутолу и у 9 - к изониазиду, риф-ампицину, стрептомицину, этамбутолу и пиразинамиду.

Диссеминированный туберкулез легких был установлен у 5 человек, ин-фильтративный - у 12, казеозная пневмония - у 4 и фиброзно-кавернозный ТЛ - у 19. Большинство больных (32 человека) имели распространенный ТЛ с поражением более 2 долей, при этом у 22 больных процесс был двусторонним.

В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличением СОЭ до 40-50 мм/ч. Локальные проявления болезни включали кашель с выделением слизисто-гнойной или гнойной мокроты, подчас в значительном количестве, в легких выслушивались обильные влажные хрипы.

В 1-й группе режим химиотерапии состоял из комбинации резервных

противотуберкулезных препаратов: левофлоксацина, амикацина, протион-амида, циклосерина и ПАСК. Лево-флоксацин назначали в капсулах по 500 мг однократно в утренние часы, остальные резервные препараты применялись в обычных дозировках (кап-реомицин - 16 мг/кг массы тела, про-тионамид - 10 мг/кг, циклосерин -10 мг/кг, ПАСК - 12 г в сутки).

Во 2-ю группу (сравнения) вошли 40 пациентов, сопоставимых по клиническим формам ТЛ и характеру лекарственной устойчивости МБТ к основным противотуберкулезным препаратам. Пациентам в этой группе назначали аналогичный 1-й группе режим химиотерапии, за исключением левофлоксацина (комбинация ами-кацина, протионамида, циклосерина и ПАСК). Помимо случайного отбора, в эту группу были отнесены больные, имевшие противопоказания к назначению левофлоксацина: устойчивость МБТ к ФХ, известная непереносимость ФХ, выраженные явления дисбактериоза кишечника.

Терапевтический эффект оценивали к концу 3-го и 6-го месяцев химиотерапии. При анализе эффективности режимов химиотерапии у больных 1-й и 2-й групп учитывалась клиникорентгенологическая и бактериологическая динамика болезни. При этом основной акцент делался на показатель прекращения бактериовыделе-ния по данным микроскопии и посева мокроты на питательные среды (рисунок).

Через 3 мес лечения у больных

1-й группы, получавших в составе режима химиотерапии левофлоксацин, прекращение бактериовыделения по данным микроскопии мокроты было достигнуто в 72,5% случаев (у 29 из 40 пациентов). Среди больных 2-й группы, лечившихся той же комбинацией, но без левофлоксацина, бакте-риовыделение прекратилось у 35% (14 из 40 пациентов), что оказалось в 2,1 раза меньше, чем у больных 1-й группы (р < 0,05).

Через 6 мес химиотерапии добиться прекращения бактериовыделения по данным микроскопии мокроты уда-

\

54 АгамсферА. Пульмонология и аллергология 3*2004 www.atmosphere-ph.ru

лось у 95% больных 1-й группы и у 77,5% - 2-й группы. К этому времени бактериовыделителями оставались всего 5% пациентов 1-й группы, что оказалось в 4,5 раза меньше по сравнению со 2-й группой (22,5%).

Сроки прекращения выделения МБТ, определенные методом посева на питательные среды, у больных 1-й и

2-й групп также существенно разнятся. Так, через 3 мес в 1-й группе прекращения бактериовыделения удалось достичь у 52,5% пациентов, что вдвое больше, чем во 2-й группе, -22,5% (р < 0,05). Через 6 мес лечения только 4 больных (10%) 1-й группы остались бактериовыделителями, тогда как во 2-й группе бактериовыделение сохранялось в 2,3 раза чаще - у 9 пациентов (22,5%, р < 0,05). Это свидетельствует о том, что режим химиотерапии с использованием левофлокса-цина является более эффективным в подавлении и уничтожении множественно-устойчивой популяции МБТ

Инволюция локальных изменений в легких у больных МЛУ-ТЛ 1-й и 2-й групп шла замедленными темпами ввиду распространенности казеоз-нодеструктивных изменений. К концу 6-го месяца химиотерапии закрытие каверн в легких было достигнуто у 17 из 40 пациентов (42,5%) 1-й группы и всего у 22,5% 2-й группы (9 человек), что оказалось в 1,9 раза меньше (р < < 0,05).

Следует отметить, что у больных 1-й группы в более ранние сроки происходило рассасывание перикавитар-ной инфильтрации, что позволяло применять искусственный пневмоторакс. Именно в этих случаях у 10 из 40 больных (25%), получавших левофлокса-цин, удалось закрыть каверны в легких к концу 6-го месяца лечения.

7 из 40 больных (17,5%) 1-й группы, имевших противопоказания для искусственного пневмоторакса в виде обширных плевропульмональных сращений, за этот период времени были подготовлены к плановому оперативному вмешательству, которое наряду с химиотерапией и искусственным пневмотораксом является основным методом лечения МЛУ-ТЛ [1, 5].

У пациентов 2-й группы искусственный пневмоторакс и оперативные вмешательства были применены соответственно у 5 и 4 из 40 (12,5 и 10%) больных.

У больных 1-й группы в процессе 6-месячной химиотерапии не было установлено развития вторичной лекарственной устойчивости МБТ к лево-флоксацину.

Переносимость левофлоксацина при МЛУ-ТЛ

Клиническими и лабораторными методами побочные эффекты (ПЭ) противотуберкулезных препаратов были выявлены у 22 (55%) из 40 больных 1-й группы и у 21 (52,5%) - 2-й группы. Таким образом, существенных различий по частоте ПЭ при режимах химиотерапии резервными препаратами с добавлением левофлоксацина или без него установлено не было (р > 0,05).

Среди 22 больных 1-й группы с ПЭ резервных противотуберкулезных препаратов у 6 пациентов (27,3%) наблюдались патологические изменения со стороны центральной и периферической нервной системы (головные боли, нарушения сна, депрессия, психоз, парестезии, ототоксичность и т.п.), у 4 (18,2%) - со стороны желудочно-кишечного тракта (изжога, тошнота, рвота, боли в животе, диарея), у 4 (18,2%) - со стороны печени (повышение уровней трансаминаз, лекарственный гепатит), у 2 (9,1%) - со стороны почек, у 1 (4,5%) - со стороны крови (анемия, агранулоцитоз, лимфопения) и у 6 (27,3%) - кожные аллергические реакции.

Во 2-й группе среди ПЭ у 7 пациентов (33,3%) наблюдались патологические изменения центральной и периферической нервной системы, у 3 (14,3%) - желудочно-кишечного тракта, у 4 (19%) - печени, у 2 (9,5%) - почек и у 5 (22,7%) - кожные аллергические реакции.

Следовательно, существенной разницы в характере ПЭ между группами выявлено также не было.

Анализ клинических проявлений ПЭ противотуберкулезных препара-

тов и комплексных биохимических, цитохимических и иммунологических исследований, а также метод отмены и последовательного назначения резервных препаратов позволили установить частоту ПЭ на конкретные резервные препараты. Побочные эффекты были обусловлены: ПАСК - у 7 и 6 больных 1-й и 2-й групп соответственно, циклосерином - у 6 и 7 человек; протионамид вызвал ПЭ у 5 больных в каждой группе, амикацин - у 3. Только у 1 больного с диспепсическими явлениями и диареей, которые возобновлялись при повторном назначении левофлоксацина, удалось связать эти ПЭ с применением данного препарата, что послужило основанием для его отмены (наряду с протион-амидом и амикацином) на 2-м месяце лечения.

Таким образом, режимы химиотерапии МЛУ-ТЛ комбинацией резервных препаратов с включением лево-флоксацина и без него существенно не различались по частоте ПЭ. В основном частота и характер ПЭ определяются старыми препаратами, преимущественно ПАСК, циклосерином и протионамидом.

Заключение

В опытах in vitro установлено, что минимальная бактериостатическая концентрация левофлоксацина для лабораторного штамма H37Rv и клинических изолятов множественно лекарственно-устойчивых МБТ составляет 6,36 мкг/мл, а минимальная бактерицидная концентрация - 9,48 мкг/мл. Последняя концентрация определяется как критическая (пороговая) и может использоваться при постановке теста на лекарственную чувствительность МБТ к левофлоксацину.

Применение левофлоксацина в капсулах по 500 мг 1 раз в сутки в сочетании с амикацином, протионамидом, циклосерином и ПАСК у 40 больных множественно лекарственно-устойчивым туберкулезом легких показало его высокую и специфическую активность против МБТ, устойчивых к основным противотуберкулезным препаратам. Включение левофлоксацина в комби-

с—

АпшсферА. Пульмонология и аллергология 3*2004 55

www. atmosphere-ph. ru

нацию резервных препаратов позволило в те же сроки прекратить бакте-риовыделение у в 2 раза большего числа больных МЛУ-ТЛ. При этом лечение левофлоксацином хорошо переносилось, практически не вызывая неустранимых побочных эффектов.

Режим химиотерапии комбинацией резервных противотуберкулезных препаратов, состоящей из амикацина, протионамида, циклосерина и ПАСК, с включением левофлоксацина обладает достаточной эффективностью при множественно лекарственно-устойчивом туберкулезе легких, что и определяет целесообразность его назначения таким больным.

Список литературы 10.

Мишин В.Ю., Степанян И.Э. // Рус. мед. журн. 2000. № 12. С. 496. 11

Мишин В.Ю. и др. // Пробл. туб. 2002.

№ 12. С. 18. 12.

Мишин В.Ю. // Consilium-Medicum.

2002. Т. 4. № 12. С. 645. 13.

Guidelines for the Management of Drug-resistant Tuberculosis. WHO, 1997. 47 p.

Мишин В.Ю. // Пульмонология. 2001. 14.

№ 4. С. 40.

Мишин В.Ю. и др. // Пробл. туб. 2002. 15.

№ 12. С. 18.

Чуканов В.И. и др. // Бюлл. Сибирского 16.

отделения РАМН. 2000. № 1. С. 56.

Мишин В.Ю. и др. // Consilium-Medi- 17.

cum. 2001. Т. 3. № 3. С. 148.

Guidelines for Establishing Dots-plus Pilot 18.

Projects for the Management of Multidrug-resistant Tuberculosis. WHO, 2000. 19.

95 p.

Мишин В.Ю. и др. // Пробл. туб. 1999. № 6.С. 20.

Падейская Е.Н. // Инфекция и антимикробная терапия. 2001. № 3 (1). С. 4. Падейская Е.Н. Избранные лекции для практикующих врачей. М., 2002. 384 с. Tumbanatham A., Vinodkuram S. // J. Assoc. Physicians India. 2000. № 2. P. 647.

Шмелев Е.И., Чуканов В.И. // Consilium-Medicum. 2000. Т. 2. № 10. С. 429. Яковлев В.П. и др. Ципрофлоксацин в клинической практике. М., 2000. 271 с. Berning S. // Drugs. 2001. V. 61. № 1. P. 9.

Zhanel G.C. et al. // Drugs. 2002. V. 62. № 1. P 13.

Падейская Е.Н. // Качественная клиническая практика. 2003. № 1. С. 4. Соколова Г.Б. и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2002. Т. 47. № 6. С. 12.

Подписка

сс

і

а

се ш о о

о. ^

CD о

сс

I

сс

со

о

сс

CQ

с

о

с

-О

се

ш

>

3

сс

I

к

S

о

о

^ о ш §

S О

^ си

CD Н £ * !§ а) з _а ш

і 5

са ^ * а

§1 2 °

Si и

О)

^ X

К 5

S о

I- о О О с; Q-

о ^

X

0

1 £

га а ф

■Є о

О о

2 *8

m

vo

LJ Cl

LO CO О CO

° I СЧ 1

CD ^ S I— 3 CC О ^ L_ CD > П. ^ О О О 1= CL CD О З

са

сс

CQ

І—

0 і-

1

СС CD * £ О

С

з

о

с

о

сс

і-

сс

о

с

Ф. СП-1

Министерство связи России «Роспечать*

АБОНЕМЕНТ ,ц -Еаз«т*

журнал

81166

(индекс издания)

(наименование издания) Количество комплектов

на год по месяцам:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Куда

(ПОЧТОВЫЙ индекс)

(адрес)

Кому

“(фамилия, инициалы)

ПВ

Атмосфера. Г

ДОСТАВОЧНАЯ КАРТОЧКА

на

ГЯЭ9ТУ

журнал

81166

(индекс издания)

ульмонология и аллергология

(наименование издания)

Стои- подписки руб. КОП Количество

мость пере- адресовки руб. коп комплектов

. год по месяцам:

8 9 10 11 12

Куда

(ПОЧТОВЫЙ индекс) (адрес)

Кому

(фамилия, инициалы)

j 3*2004

www.atmosphere-ph.ru