ПОЛУЧЕНИЕ И ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КОМПЛЕКСОВ ВКЛЮЧЕНИЯ НИМЕСУЛИДА С βИ γ-ЦИКЛОДЕКСТРИНАМИ Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 615.012.1

ПОЛУЧЕНИЕ И ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КОМПЛЕКСОВ ВКЛЮЧЕНИЯ НИМЕСУЛИДА С в- И у-ЦИКЛОДЕКСТРИНАМИ

©2022 Е. С. Бартенева1, Е. В. Грехнёва2

1 студент 4 курса e-mail: yekaterina. barteneva @ bk. ru 2кандидат химических наук, доцент кафедры химии e-mail: grekhnyovaev @ yandex. ru

Курский государственный университет

На протяжении последних десятилетий интерес ученых в области сверхмолекулярной химии не перестает возрастать, причиной этому является постоянная потребность человечества в разработке новых технологий получения инкапсулированных форм биологически активных веществ с усовершенствованными фармакологическими свойствами. Компьютерное моделирование при этом является неотъемлемым инструментом в современных исследованиях, используя которое мы можем оценить перспективы полученных соединений.

Ключевые слова: комплексообразование, циклодекстрины, пространственное строение, комплексы включения, биологически активные вещества, компьютерное моделирование.

PREPARATION AND THEORETICAL STUDY OF NIMESULIDE INCLUSION COMPLEXES WITH в- AND y-CYCLODEXTRINS

© 2022 E. S. Barteneva1, E. V. Grekhnyova2

14-th year student of the specialty 04.03.01 - organic and bioorganic chemistry e-mail: yekaterina. barteneva @ bk. ru

2Candidate of Chemical Science, Senior Lecturer of Chemistry Department e-mail: grekhnyovaev @ yandex. ru

Kursk State University

Over the past decades, the interest of scientists in the field of supermolecular chemistry has not ceased to increase. The reason for this is the constant need of humankind to develop new technologies for obtaining encapsulated forms of biologically active substances. Such forms have improved pharmacological properties. Nowadays, computer modeling is an indispensable tool in modern research. Using which we can assess the perspectives of the compounds obtained.

Keywords: complex formation, cyclodextrins, spatial structure, inclusion complexes, biologically active substances, computer modeling.

Комплексообразование соединений включения с циклодекстринами является широко обсуждаемым методом улучшения физико-химических свойств лекарственных препаратов. Это обусловлено тем, что интерес ученых к разделу супрамолекулярной химии интенсивно возрастает, что порождает новые достижения в сфере клатратобразования различных препаратов. Кроме того, актуальность этих исследований помогает решить такую проблему, как создание усовершенствованных

систем пероральной доставки лекарственных веществ. Циклодекстрины и их производные имеют широкий спектр возможностей для применения: фармация, пищевая промышленность, косметология, бытовая химия, катализ, биотехнология, текстильная промышленность и т.д. Комплексы включения можно применять в качестве носителей лекарственных средств при назальном и трансдермальном путях введения, а также для увеличения проницаемости через кожу таких лекарств, как, например, стероиды или препараты для химиотерапии. Стоит отметить, что циклодекстрины совершенно не токсичны в широком диапазоне дозировки, что и позволяет использовать их в пищевой, косметической и фармацевтической отраслях промышленности. Принимая во внимание все преимущества, которыми обладают данные соединения, можно сделать вывод о том, что исследования в этой области действительно имеют научную ценность.

По своей структуре циклодекстрины являются циклическими олигосахаридами, состоящими из звеньев D-глюкозы, которые, в свою очередь, соединены в усеченный конус, внутри которого лежит гидрофобная полость, способная к включению молекул «гостей» за счет гидрофобных взаимодействий. Для того чтобы сразу исключить стерический фактор комплесобразования, были построены пространственные модели Р-, у-ЦД, а также целевого вещества (ЦВ), с использованием программы ChemOffice 16.0 для оптимизации геометрии молекул и построения модели комплекса. Таким образом, мы выяснили, что пространственное строение молекулы нимесулида подтверждает возможность образования комплексов со стехиометрией исходных веществ 1:1.

Рис. 1. 3D модель молекулы у-ЦД, построенная и оптимизированная в программе ChemOffice 16.0

Рис. 2. 3D модель молекулы ß-ЦД, построенная и оптимизированная в программе ChemOffice 16.0

Бартенева Е. СГрехнёва Е. В. Получение и теоретическое исследование комплексов

включения нимесулида с в - и у - циклодекстринами

Рис. 3. 3Э модель молекулы нимесулида, построенная и оптимизированная

в программе СИетО£Асе 16.0

В качестве объектов исследования возможности создания комплексов в-ЦД и у-ЦД было выбрано такое целевое вещество (ЦВ), как нимесулид.

Методика получения состояла из переосаждения ЦВ в водном растворе ЦД. Выделяли получившиеся комплексы осаждением или охлаждением в течение длительного времени. Одним из анализов полученных соединений является УФ-спектроскопия, с помощью которой можно подтвердить, насколько полно ЦВ переходит в комплекс. С помощью расчетов процентной концентрации нимесулида, связавшегося в комплекс, которые проводились на основе экспериментальных зависимостей максимумов поглощения на одной длине волны от исходного отношения концентраций реагентов, а также простых математических вычислений мы доказали, что наиболее полно в комплекс включения переходит ЦВ в случае использования у-ЦД. Выход продукта в этом случае составляет 90%масс.

Кроме данного метода анализа применялись такие методы, как ТСХ, ИК-спектроскопия, рентгеноструктурный анализ, результаты которых подтверждают образование комплекса включения на основе у-ЦД. В случае в-ЦД была получена смесь комплекса включения нимесулида и инкапсулированной в в-ЦД формы ЦВ в следовых количествах. Это может быть связано как со стерическими затруднениями, так и с другими факторами, влияющими на ход эксперимента.

Квантово-химический расчет равновесной геометрии комплексов, а также термодинамические параметры структур также отрицают возможность образования комплекса включения в-ЦД и нимесулида. Расчет производился с помощью программы GaussView. Для оптимизации были построены структуры молекул циклодекстринов, нимесулида, поверхностных комплексных соединений, а также спроектированы возможные структуры комплекса включения нимесулида с в-, у-ЦД.

Аналогичный квантово-химический расчет для комплекса включения у-ЦД и нимесулида затрудняется сложностью структуры спроектированных молекул, а также низкой мощностью доступного компьютерного оснащения.

Кроме того, решение уравнения Шрёдингера, которое производит программа GaussView для вывода различных параметров, не может до конца объективно отражать процесс комплексообразования в связи с тем, что исходные настройки предполагают нахождение молекулы в вакууме и не учитывают влияние растворителя. Более полную картину можно получить с помощью метода молекулярной динамики, который заключается в расчете молекулярно-динамических (ньютоновских) траекторий движения атомов макромолекулы в силовом поле эмпирического атом-атомного потенциала (то есть моделируется детализированное микроскопическое изображение внутренней тепловой подвижности макроцикла в субнаносекундных интервалах

времен). Фундамент метода - численное решение стандартных уравнений Ньютона для системы взаимодействующих частиц.

В настоящий момент использование молекулярной динамики является одним из самых актуальных способов 3D моделирования макромолекул и оценки процесса комплексообразования. Одним из немногих программных пакетов, позволяющих произвести данный расчет, является ППП «Chimera». Программа предназначена для интерактивной визуализации трехмерных молекулярных структур и данных, связанных с их анализом, таких как карты электронной плотности, траектории молекулярной динамики и выравнивания последовательностей. С её использованием удалось спроектировать 3D-модели возможных комплексов включения Р-,у-ЦД с нимесулидом, дальнейшие расчеты затруднены функционалом данного пакета прикладных программ.

Таким образом, в результате исследования нам удалось подобрать оптимальную методику и условия проведения эксперимента для получения комплексов включения БАВ с ЦД, а также осуществить подход к пространственному компьютерному моделированию сложнейших наноструктур, который позволит во многом упростить теоретическое представление о процессе комплексообразования.

Библиографический список

1. Белякова, Л. А. Комплексообразование в системе В-циклодекстрин -салициловая кислота / Л. А. Белякова, А. М. Варварин, Д. Ю. Ляшенко, О. В. Хора, Е. И. Оранская // Коллоидный журнал - 2006. - Т. 69. - № 5. - С. 589-590.

2. Грехнева, Е. В. Возможности получения комплексов Р-циклодекстрина с производными акридона / Е. В. Грехнева, Е. Н. Замятина // Auditorium. Электронный научный журнал Курского государственного университета. - 2016. - № 1(09). - С. 3133. - URL: https://api-mag.kursksu.ru/api/v1/get pdf/1214 (дата обращения: 12.04.2022).

3. Куликов, О. В. Термодинамические аспекты молекулярного узнавания в растворах модельных биологических и макроциклических соединений / О. В. Куликов // Биологически активные вещества в растворах: структура, термодинамика, реакционная способность / под редакцией A. M. Кутепова. - Москва: Наука, 2001. - С. 184-254.

4. Паппель, К. Э. Особенности получения циклодекстринов и образование комплексов включения / К. Э. Паппель // Итоги Науки и техники. Серия: Микробиология. - 1988. - Том 21. - Часть II. - С. 74-79.

5. Федорова, П. Ю. Природные циклические олигосахариды - циклодекстрины в системах доставки лекарств / П. Ю. Федорова // Медицинский вестник Башкортостана. - 2011. - № 6. - С. 125-131.