CC BY
959
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
УДК 615.45: 615.012.1
© П.Ю. Федорова, Р.К. Андресон, Е.К. Алехин, Н.Г. Усанов, 2011
П.Ю. Федорова2, Р.К. Андресон1, Е.К. Алехин1, Н.Г. Усанов2 ПРИРОДНЫЕ ЦИКЛИЧЕСКИЕ ОЛИГОСАХАРИДЫ - ЦИКЛОДЕКСТРИНЫ, В СИСТЕМАХ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ
1ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет»,
Минздравсоцразвития РФ, г. Уфа
2Институт биологии Уфимского научного центра РАН, Уфа
Циклодекстрины (ЦД) относятся к классу природных макроциклических олигосахаридов, получаемых путем ферментативной изомеризации крахмала. Благодаря своей уникальной структуре, они способны формировать клатратные комплексы включения по типу «гость - хозяин» с различными типами молекул: органическими, неорганическими, металлоорганическими и др. В настоящее время одной из наиболее важных и быстро прогрессирующих областей применения циклодекстринов и их производных является разработка адресных систем доставки лекарств в организме, поскольку активные субстанции в молекулярных комплексах с ЦД (по сравнению с исходными) обладают не только улучшенными фармакокинетическими параметрами, но и приобретают новые полезные свойства, повышающие их фармакотерапевтическую ценность.
Ключевые слова: циклодекстрины, молекулярные капсулы, комплексы включения, системы доставки лекарств.
P.Yu. Fyodorova, R.K. Andreson, Ye.K. Alyekhin, N.G. Usanov NATURAL CYCLIC OLIGOSACCHARIDES - CYCL ODEXTRINS,
IN DRUG DELIVERY SYSTEMS
Cyclodextrins (CDs) belong to the class of natural macrocyclic oligosaccharides obtained by enzymatic starch isomerization. Due to the unique structure, they are apt to form "guest - host" clathrate inclusion complexes with different types of molecules: organic, inorganic, organometallic, etc. Currently, one of the most important and rapidly progressing areas of application of CDs and their derivatives has been targeted drug delivery systems within the body, as active substances in CD molecular complexes (compared to source compounds) have not only demonstrated improved pharmacokinetic parameters, but also emergingly novel preeminent features enhancing their pharmacological value.
Key words: cyclodextrins, molecular capsules, inclusion complexes, drug delivery systems.
Развивающиеся в последние годы исключительно быстрыми темпами нанотехнологии находят все более широкое применение в медицине и фармацевтике, в частности при разработке способов векторной (направленной) доставки лекарственных веществ [7,17,52]. Система доставки лекарств - это специально разработанный механизм интродукции фармакологического агента с целью повышения его терапевтической эффективности. О перспективах этого сравнительно нового направления в медицине свидетельствует тот факт, что во всем мире тысячи исследованных биологически активных соединений не доходят до клинических испытаний по разным причинам - вследствие плохой растворимости в воде и низкой биодоступности, высокой токсичности, преждевременной деструкции (например, кислотной и энзиматической в ЖКТ) и др. Поэтому создание сис-
тем, обеспечивающих стабильность препаратов, улучшение их фармакокинетических и фармакодинамических свойств, а также адресную доставку в нужные органы, является исключительно важным для медицины и фармакологии [24,54,63].
Из множества видов исследованных на-норазмерных частиц и материалов уже несколько десятилетий внимание исследователей привлекают циклодекстрины (ЦД), природные циклические олигосахариды, молекулы которых, в частности первых трех наиболее изученных представителей этого гомологического ряда, построены из шести, семи или восьми (п=6, 7, 8) d-глюкопиранозных звеньев, связанных между собой 1,4- гликозидной связью и, соответственно, имеют названия а-, в- и у-ЦЦ [57,58]. Ниже представлены их структурные формулы:
Геометрически молекулы циклодекстринов имеют форму усеченного конуса (тора), полого внутри, в котором по окружности нижнего основания расположены 6-8 первичных OH-групп, а по окружности верхнего основания - 12-16 вторичных гидроксильных групп (рис. 1).
Рис.1. Схематическое изображение молекулы циклодекстрина (по Крамеру, 1954). Размеры молекул представлены ниже в табл. 2.
Циклодекстрины были открыты в 1891 г. М.-А.Вилье [65], а первое подробное описание их получения из крахмала дано в 1903 г. Ф.Шардингером [56]. В 1935 г. К. Фройден-берг определил химическое строение ЦД [27]. Ф. Крамер в 1954 г. [20] впервые показал, что ЦД могут образовывать молекулярные комплексы включения («клатраты» в современной терминологии) с широким набором субстратов по типу «гость - хозяин», в которых молекулы ЦД с их внутренней гидрофобной полостью играют роль хозяев. Природа взаимодействий между ЦД и гостевыми молекулами однозначно не установлена и до сих пор является предметом дискуссии [8,9]. Наиболее вероятными представляются ван-дер-ваальсовы силы, гидрофобные взаимодействия и др., что позволяет отнести эти комплексы к объектам супрамолекулярной химии [19,38]. На рис.2 в качестве примера схематически представлено образование комплекса включения ЦД с элементным йодом.
Модекула
ЙЛДВ
Комплекс Поля с ьфя-и НК. І4МСКСI рнноч
Рис. 2. Формирование клатратного комплекса альфа-циклодекстрина с йодом.
Образование циклодекстринами комплексов включения способно радикально изменять физико-химические и биологические
свойства включаемых молекул, что обусловило их востребованность в качестве объекта и инструмента современных химикофармацевтических технологий [29,3 7,40,62]. Здесь ЦД играют роль своеобразных нанокапсул, служащих не только для хранения и транспорта молекул фармакологически активных веществ, но и позволяющих менять в желательную сторону агрегатное состояние инкапсулируемых соединений, получая из жидкостей и газов кристаллические вещества, снижать или полностью устранять их гидро-фобность, на порядки повышать растворимость в воде [30]. Комплексообразование зачастую вызывает изменение спектральных характеристик, повышает избирательность и, следовательно, дозовую эффективность фармакологически активных веществ и т.д. [4,11]. Известные лекарственные препараты в комплексах включения с молекулами ЦД или их химическими производными приобретают новые полезные свойства, не свойственные исходным, что усиливает их лечебный эффект. Изменения могут быть настолько выраженными, что новые препаративные формы даже не могут быть отнесены к дженерикам [59].
В табл. 1 приведены некоторые препараты (в виде комплексов с ЦД и их производными), хорошо известные на мировом фармацевтическом рынке.
Первый патент на ЦД и их комплексы был зарегистрирован в 1953 г. [28]. Однако в то время они не получили крупномасштабного коммерческого применения, главным образом, из-за их высокой стоимости и ошибочно определенных параметров токсичности. Биотехнологические достижения последних десятилетий привели к значительному совершенствованию получения ЦД и, соответственно, к снижению издержек производства [1]. Это обусловило также высокую степень очистки ЦД и их производных, которые идеально подходят для молекулярного инкапсулирования различных субстанций. Много исследований было также проведено для оценки токсикологических свойств ЦД и их производных, чтобы снять первоначальные сомнения в отношении их безопасности [14,31,36,53]. В настоящее время ЦД широко используются в пищевой, косметической, фармацевтической промышленности, в производстве красителей, в аналитической химии, в ликвидации загрязнения окружающей среды экотоксикантами и т.д. [2,12,33,51].
Таблица 1.
Коммерческие лекарственные препараты на основе циклодекстрина и их производных
Первый рыночный фармацевтический продукт на основе ß- ЦД - Prostamon E™ (в виде сублингвальных таблеток) был произведен в Японии в 1976 г. корпорацией Ono Pharmaceutical Co., Ltd. С этим же периодом совпало возникновение новой медицинской концепции, основанной на контролируемой доставке лекарств с использованием специальных носителей природного или синтетического происхождения, из которых фармакологически активное вещество высвобождается в заданном режиме и необходимых количествах. С тех пор ЦД и их производные, как био-совместимые эксципиенты заняли прочные позиции в создании платформенных технологий доставки лекарств [35,45,49,62].
Основные свойства ЦД представлены в табл. 2.
Таблица 2
Основные характеристики природных циклодекстринов ______________(І^еМі, 1989, У.ЛЬеІіап, 2005)__________
Параметр а-ЦД ß-ЦД Y-ЦД
Число глюкозных остатков в цикле 6 7 8
Молекулярная масса 972 1135 1297
Растворимость в воде (г/100мл) при 20оС 10,1 1.55 23.2
при 30оС 16,0 2,25 38,5
при 40 оС 25,6 3,52 63,5
при 25оС в смесях: этанол - вода 50/50 % 0,9 1,3 2,1
изопропанол - вода 50/50 % 4,7 2,6 0,6
ацетон - вода 50/50% 1,9 0,3 0,5
Оптическое вращение [«Ъ25 150 ± 5 162,5 ± 0,5 177,4 ± 0,5
Диаметр полости, А 5,0 ± 0,3 6.25 ± 0,25 7,9 ± 0,4
Высота тора, А 7,9 ± 0,1 7,9 ± 0,1 7,9 ± 0,1
Диаметр тора по периферии, А 14,6 ± 0,4 15,4 ± 0,4 17,5 ± 0,4
Объем внутренней полости, А 3 174- 176 262 - 346 472 - 510
Физический объем полости в навеске ЦД (мл): в 1 моле 104 157 256
в 1 г 0.1 0.14 0.2
Частичный молярный объем в растворах, мл*моль-1 611.4 703,8 801,2
Вода в кристаллогидрате, % масс 10,2 13,2-14,5 8,13 -17,7
Необходимо отметить, что Р-ЦД, обладающий наиболее выраженными комплексообразующими свойствами, имеет относительно низкую растворимость как в воде, так и органических растворителях, что ограничивает его использование в фармацевтических составах. Для устранения указанного недостатка это вещество подвергают разнообразным химическим модификациям. Различные виды циклодекстриновых производных, таких как гидрофильные, гидрофобные и ионные производные, были разработаны с целью получения новых физико-химических свойств и усиления потенциала включения природных ЦД [10,25,60].
Уникальная структура и физикохимические свойства ЦД обеспечивают им ряд преимуществ в системах доставки лекарств:
1. Молекулы ПД обладают потенциальными реакционными сайтами для разнообразной химической модификации.
2. ЦД с различными объемами полости способны инкапсулировать гостевые молекулы различных размеров.
3. Природные ЦД относятся к биосо-вместимым и биодеградабельным веществам.
4. ЦД и их производные способны многократно увеличивать растворимость трудно
Субстанция, включенная в циклодекстрин Торговое наименование Лекарственная форма Страна
а-циклодекстрин
Алпростадил (PGE1) Prostavastin, Раствор в/в Япония,
0P-1206 (Limaprost) Rigidur Таблетки США
Cefotiam- 0palmon »» Япония
hexetil*HCI Pansporin T »»
(цефалоспорин)
ß-циклодекстрин
Benexate HCI Ulgut, Lonmiel Капсулы Япония
Цефалоспорин (ME Meiact Таблетки »»
1207)
Хлордиазепоксид Transillium »» Аргентина
Дексаметазон Glymesason Мазь Япония
Дифенгидрамин Stada-Travel Жевательные Европа
HCI таблетки
(димедрол) Mena-Gargle Раствор Япония
Йод Nicorette, Таблетки Европа
Никотин Nicogum подъязычно
Нимесулид Nimedex подъязычно »»
Нитроглицерин Nitropen »» Япония
Омепразол 0mebeta »» Европа
PGE2 Prostamon E »» Япония
Пироксикам Brexin, Flogene суппозитории Европа
Тиапрофеновая Surgamyl »» »»
кислота
2-
Гидроксипропил-
ß-циклодекстрин
Суппозитории Европа
Цизаприд Propulsid Перор. и в/в Европа,
Итраконазол Sporanox растворы США
Митомицин Mitozytrex В/в раствор »», »»
Метил-ß-
циклодекстрин
Глазные капли Европа
Хлорамфеникол Chlorocil Назальный »»
17^-Эстрадиол Aerodiol аэрозоль
Сульфобутиловый
эфир ß-
циклодекстрина
Европа,
Вориконазол Vfend В/в раствор США
Зипрасидон Geodon, Zeldox В/м »» »», »»
2- Гидроксипропил-
у-циклодекстрин
Диклофенак натрия Voltaren Глазные капли Европа
Tc-99 Teoboroxime Cardiotec Раствор в/в США
растворимых в воде препаратов и повышать их биодоступность.
5. Комплексообразование с ЦД предотвращает раздражающее действие препаратов на слизистые, снижает токсичность, маскирует неприятный вкус и запах, что важно при разработке лекарственных форм для детей.
6. Варьирование различных ЦД и их модифицированных производных, а также их комбинирование с другими носителями в системах доставки лекарств позволяют регулировать скорость и степень высвобождения препаратов.
7. Лекарственные средства, включенные в комплексы с ЦД и их производными, устойчивы к воздействию деструктивных факторов (окислению, ферментативному расщеплению, избыточной гигроскопичности твердых субстанций, улетучиванию и т.д.), что многократно повышает их стабильность и увеличивает гарантийные сроки хранения.
Известным недостатком многих препаратов является быстрое снижение их концентрации в плазме крови после достижения пика вследствие метаболической деструкции в самом организме, что вызывает необходимость увеличения дозовых нагрузок и, соответственно, повышает вероятность развития побочных эффектов. По этой причине одним из наиболее важных атрибутов систем доставки лекарств является контролируемый профиль высвобождения последних в организме пациента, который и определяет их терапевтическую эффективность. В современном направленном конструировании новых лекарственных препаратов это достигается использованием различных химических производных ЦД (табл. 3).
Таблица 3
Роль циклодекстрина в контролируемом высвобождении лекарственных препаратов
Контроль высвобождения водорастворимых препаратов можно пояснить на примере вазодилататора молсидомина. В работе [64] показано, что скорость высвобождения молсидомина заметно тормозится комплексооб-разованием его с пералкилированными производными Р-ЦД в порядке уменьшения растворимости включающих молекул-хозяев. Были исследованы комплексы препарата с пер-О-ацетил-Р-ЦД (ПА), пер-О-пропинил-Р-ЦД (ПП), пер-О-бутинил-Р-ЦД (ПБ), пер-О-валерил-Р-ЦД (ПВ) и пер-О-гексанил-Р-ЦД (ПГ) в сравнении с неинкапсулированным препаратом (МС) в опытах in vivo. Показано, что ПА, супрессируя пиковый подъем концентрации молсидомина в плазме крови, характерный для обычного, неинкапсулирован-ного препарата, способствует поддержанию достаточного уровня его содержания в течение длительного периода времени, в то время как другие пералкилированные производные ЦД с более длинными цепями не обеспечивали нужной концентрации молсидомина (рис.3) в процессе высвобождения. Экспериментально установлено также, что ПБ-Р-ЦД улучшает биодоступность бронходилататора короткого действия сальбутамола (в таблети-рованной форме) за счет снижения его метаболизма в ЖКТ.
Пример высвобождения Достигаемые цели Производные ЦД
Немедленное высвобождение Повышение растворимости и всасывания трудно растворимых лекарств ГП-Р-ЦД, ДМ-р-ЦД, СБ-Р-ЦД, разветвленные ЦД
Пролонгированное высвобождение Замедление высвобождения водорастворимых препаратов Этилированный в-ЦД, ацилирован-ный в- ЦД
Модифицированное высвобождение: (комбинирование быстро- и медленно- высвобождающихся порций препарата Более сбалансированная пероральная биодоступность с пролонгированным терапевтическим эффектом Все формы ЦД
Замедленное, рН зависимое высвобождение Защита препаратов от воздействия кислот КМ-в-ЦД
Примечание: ГП - гидроксипропил-, ДМ - иметил-, СБ - суль-фобутил-, КМ - карбоксиметил-ЦД.
2 4 6 8 10 12
Время, ч
Рис. 3. Профиль высвобождения препарата молсидомина из обычных и молекулярных капсул на основе пералкилиро-ванных производных ЦД: (МС) - О; (ПА) - В; (ПП) - П;
(ПБ) - •; (ПВ) - Л; (ПГ) - ♦.
В рамках данной публикации не представляется возможным обобщить все научные достижения последних лет в области использования ЦД и их модифицированных производных в пероральных, трансдермальных, глазных, кишечных и других системах доставки, которые описаны в многочисленных обзорах [5,15,16,18,22,26,32,30,43,46-48,50]. Дальнейшие перспективы использования ЦД в фармацевтике и медицине связывают с разработкой так называемых таргетных (англ. target -мишень) препаратов для противоопухолевой и генной терапии [13,21,23,42,44,68]. Если в качестве биомишени выступает рецептор, то
лекарство по отношению к нему будет лигандом, т.е. соединением, специфически взаимодействующим с активным центром рецептора. Именно образование такого по своей сути супрамолекулярного комплекса (лиганд-
рецептор или субстрат-биомишень) обусловливает высокую избирательность и более низкую токсичность таргетных препаратов по сравнению с предыдущим поколением лекарств. Эффективность систем доставки препаратов, в частности, через клеточные мембраны, напрямую связана с размером «загруженных» лекарством частиц. В связи с этим в последнее время ЦД и их производные в качестве наночастиц стали активно использоваться для конструирования систем доставки лекарств непосредственно в опухолевые ткани.
В основе разрабатываемых для этой цели препаратов лежит так называемая апй8еп8е technology (русского эквивалента пока не придумали, а термин «антисмысловая технология» представляется не совсем удачным), иными словами, точная адресация в клетку-мишень сравнительно коротких синтетических олигонуклеотидов, комплементарных определенным смысловым участкам нуклеиновых кислот. С помощью данного подхода можно подавлять экспрессию онкогенов и блокировать синтез различных сигнальных и регуляторных белков, передающих импульс от рецепторов факторов роста к ядру клетки, что используется в противоопухолевой апй8еп8е терапии, эффективность которой сейчас уточняется во многих исследованиях [67,69,70]. Для целевой доставки терапевтических апй8еп8е олигонуклеотидов наиболее предпочтительными являются ЦД, в молеку-
лярной полости которых они надежно защищены от разрушения клеточными эндонуклеазами. Высокая селективность онколитическо-го действия и низкая токсичность химиопрепаратов, конъюгированных с ЦД-полимерами, продемонстрированы в экспериментальных условиях при лечении рака кожи, молочной железы, яичников, легких [6,41,55,61]. Известная компания Calando Pharmaceuticals, 1пс. (США) в своих презентациях последних лет в качестве ключевых наноразработок позиционирует платформенные технологии доставки противоопухолевых препаратов с использованием линейных ЦД-содержащих полимеров в качестве нанотранспортных систем, запатентованных под названиями Cyclosert™, si RNA, RONDEL™, которые успешно прошли доклинические испытания
[www.calandopharma.com].
Приведенные в обзоре материалы дают основание заключить, что фармацевтический потенциал ЦД и их производных далеко еще не исчерпан. Открытые более века назад, эти уникальные природные биосовместимые, нетоксичные и неиммуногенные комплексооб-разователи открывают все новые и впечатляющие возможности их использования для управления свойствами веществ, в том числе лекарственных, на атомно-молекулярном уровне. И можно с уверенностью предсказать появление в будущем новых основанных на знаниях («knowledge-based») контролируемых систем доставки лекарственных препаратов в организме, обладающих высокой специфичностью и создающих предпосылки для персонализированной медицины.
Сведения об авторах статьи:
Полина Юрьевна Федорова - аспирант 3-го года обучения, 450054, г.Уфа, пр.Октября 69, тел. +7- (347) 235-61-03, e-mail: millinariya@yandex.ru
Роза Карамовна Андресон - к.м.н., старший научный сотрудник ЦНИЛ БГМУ, тел. +7-(347) 272-61-45, e-mail: cnil-bgmi@mail.ru
Евгений Константинович Алёхин - д.м.н., проф., проректор БГМУ, зав. каф. фармакологии № 1,
450000, г. Уфа, ул. Ленина 3, тел. +7- (347) 273-75-81, e-mail: ek_alehin@mail.ru
Николай Глебович Усанов - к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории прикладной микробиологии Института биологии УНЦ РАН, 450054, г. Уфа, проспект Октября 69, тел. +7- (347) 235-61-03, e-mail: nikusa@anrb.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Abelian, V. A. Biocatalytic synthesis: preparation of high value products / Abelian, V. A. // Publishing House: Stevian Biotechnology Corp. Sdn. Bhd.- 2005. - 523P.
2. Allan, I.J. Cyclodextrin enhanced biodegradation of polycyclic aromatic hydrocarbons and phenols in contaminated soil slurries / Ian J. Allan, Kirk T. Semple, Rina Hare and Brian J. Reid // Environ. Sci. Technol. -2007. -V. 41(15).-P. 5498-5504.
3. Arima Hidetoshi. Recent Findings Concerning RAMAM Dendrimer Conjugates with Cyclodextrins as Carriers of DNA and RNA / Arima Hidetoshi and Keiichi Motoyama // Sensors. -2009. -V. 9. -P. 6346-6361.
4. Arun Rasheed. Cyclodextrins as drug carrier molecule: a review / Arun Rasheed, Ashok Kunar C.K, Sravanth V.V. // Sci Pharm. -2008. -V. 76. -P. 567-598.
5. Aurora Jack. Colonic Drug Delivery Challenges and Oppor tunities - An Overview / Aurora Jack, Naresh Talwar, Vinayak Pathak // Europ. Gastroenter. Review. -2006.-V.1. -P. 1-4.
6. Bilensoy Erem. A double-blind placebo-controlled study of 5-fluorouracil:cyclodextrin complex loaded thermosensitive gel for the treatment of HPV induced condyloma / Bilensoy Erem, Moroy Perran et al. // Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry. -2010. -V. 68. -P.
7. Biomedical Applications of Nanotechnology / Ed.by Labhasetnar V. and Leslie-Pelecky D.L. // Publ. J.Wiley & sons. -New Jersey. -2007. -P.251.
8. Bodor 8. N.,Buchwald P Theoretical Insights into the Formation, Structure, and Energetics of Some Cyclodextrin Complexes / Bodor N.,
Buchwald P. // J. of Incl. Phen. and Macrocyclic Chem. -2002. -V. 44(1-4). -P. 9-14.
9. Bouchemal Kawthar. New challenges for pharmaceutical formulations and drug delivery system characterization using isothermal titration calorimetry / Bouchemal Kawthar // Drug Discovery Today.- 2008. -V. 13(21-22). -P. 960-972.
10. Brewster ME. The use of chemically modified cyclodextrins in the development of formulations for chemical delivery systems / Brew-
ster ME., Loftsson T. // Pharmazie -2002.-V. 57.-P. 94-101.
11. Brewster M.E. Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers / Brewster M.E., Loftsson T. //Adv.Drug Deliv.Reviews -2007. -V.-59. -P.645-666.
12. Buschmann HJ. Application of cyclodextrins in cosmetics products / Buschmann HJ., Schollmeyer EJ. //Cosmet Sci. -2002. -V.53. -P.185-19
13. Cancer Nanotechnology - Nanomaterials for Cancer Diagnosis and Therapy / Ed. by Hari Singh Nalwa and Thomas Webster // Amer.Sci.Publ. -2007. -P. 355.
14. Castagne D. Effect of cyclodextrins on the viability of endothelial cells / Castagne D., Salem Belhadj L., Delattre L. et al. // Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry. -2007. -V.57(1-4). -P.105-107.
15. Ceschel GC. Skin permeation study of dehydroepiandrosterone (DHEA) compared with its alpha-cyclodextrin complex / Ceschel GC, Mora PC, Borgia SL, Maffei P, Ronchi C. // J Pharm Sci. -2002. -V. 91. -P. 2399-2407.
16. Cevc, G. Nanotechnology and the transdermal route: revew / Cevc, G.; Vierl, U.// J. Controll Release. -2010.-V. 141(3). -P. 277-299
17. Chapman P. Nanotechnology in the pharmaceutical industry / Paul Chapman // Expert Opin. Thec.Patents. -2005.-V. 15(3).-P. 249-257.
18. Chourasia, M. K. Pharmaceutical approaches to colon targeted drug delivery systems / M. K. Chourasia, S. K. Jain // J. Pharmaceut. Sci. -2003. -V. 6(1).-P. 3319. Comprehensive Supramolecular Chemistry / Eds. Szejtly J, Osa T. // Elsevier Sci. Oxford. -1996. - V.3. Cyclodextrins.
20. Cramer Fr. Einschlußverbindungen / Cramer Fr. //Berlin-Göttingen-Heidelberg: Springer-Verlag. -1954. -115P.
21. Davis Mark E. Cyclodextrin-based pharmaceutics: past, present and future / Davis Mark E. & Brewster Marcus E. // Nature Reviews Drug Discovery. -2004. -V. 3. -P. 1023-1035.
22. Doliwa A. Transdermal lontophoresis and skin retention of piroxicam from gels containing piroxicam: hydroxypropyl-beta-cyclodextrin complexes / Doliwa A., Santoyo S., Ygartua P. // Drug Dev Ind Pharm. - 2001. -V. 27. -P.751-759.
23. Duchene D. Cyclodextrins in targeting. Application to nanoparticles / Duchene D., Ponchel G., Wouessidjewe D. // Adv Drug Deliv Rev -1999. -V. 36. -P.29-40.
24. Drug Delivery Research Advances / Ed. by Mashkevich B.O. // Nova Science Publ. -2008. -P. 259.
25. Easton Christopher J. Modified Cyclodextrins / Christopher J Easton, Stephen F Lincoln // World Sci. Publ. Company. -1999. -P.304.
26. Fatouros DG. Liposomes encapsulating prednisolone and prednisolone-cyclodextrin complexes: comparison of membrane integrity and drug release / Fatouros DG., Hatzidimitriou K, Antimisiaris SG. // Eur J Pharm Sci. -2001. -V.13.-P.287-296.
27. Freudenberg K., Jacobi R. Über Schardinger Dextrine aus Starke / Freudenberg K., Jacobi R. // Liebigs. Ann. Chem. -1935. -V.518. -
P.102-108.
28. Freundenberg K. Inclusion Compounds of Phisiologically Active Organic Compounds / Freundenberg K., Cramer F., Plieninger H. // German Patent № 895.769. -1953.
29. Frömming Karl-Heinz, Szejtli J. Cyclodextrins in Pharmacy / Frömming Karl-Heinz, Szejtli J. // Springer Netherlands.-1993. -P.232.
30. Ghorab MK. Enhancement of ibuprofen dissolution via wet granulation with beta-cyclodextrin / Ghorab MK., Adeyeye MC. // Pharm Dev Technol. -2008. -V.6. -P.305-314.
31. Gould S. 2- Hydroxypropyl- ß cyclodextrin (HP- ß CD): a toxicology review / Gould S., Scott R.C. // Food Chem. Toxicol. -2005. -V.43. -P.1451-1459.
32. Gudmundsdottir H. Intranasal administration of midazolam in a cyclodextrin based formulation: bioavailability and clinical evaluation in humans / Gudmundsdottir H., Sigurjonsdottir JF, Masson M. et al. // Pharmazie. -2006. -V. 56. -P. 963-972.
33. Hedges AR. Industrial Applications of Cyclodextrins // Chem Rev. -2005. -V. 98. -P. 2035-2044.
34. Heidel Jeremy D. Linear cyclodextrin-containing polymers and their use as delivery agents / Heidel Jeremy D. // Exp. Op. Drag Deliv. -2006. -V. 3(5). -P. 641-646.
35. Hirayama F. Cyclodextrin-based controlled drug release system / Hirayama F., Uekama K. // Adv Drug Deliv Rev. - 2007. -V.36. -P.125-141.
36. Irie T. Pharmaceutical applications of cyclodextrins. III. Toxicological issues and safety evaluation / Irie T., Uekama K. // J Pharm Sci. -1997. V. 86. - P. 147-162.
37. Jug M. Cyclodextrin based Pharmaceuticals / Jug M., Becirevic-Lacan M. // Rad. Medical Sciences. -2008. -P. 9-26.
38. Jun Li. Cyclodextrin-based supramolecular architectures: Syntheses, structures, and applications for drug and gene delivery / Jun Li and
Xian Jun Loh // Adv. Drug Deliv. Reviews. -2008. -V. 60(9). -P. 1000-1017.
39. Kamada M. Cyclodextrin conjugate-based controlled release system: repeated- and prolonged-releases of ketoprofen after oral administration in rats / Kamada M, Hirayama F, Udo K, Yano H, Arima H, Uekama K. // J Control Release. -2005. -V.82. -P.407-416.
40. Kaneto U. Cyclodextrin Drug Carrier Systems / Kaneto U, Fumitoshi H, Tetsumi I. // Chem Rev. -2003. -V. 5. -P. 2045-2076.
41. Kang J. Cyclodextrin complexation: influence on the solubility, stability and cytotoxicity of camptothecin, an antineoplastic agent /
Kang J, Kumar V, Yang D, Choudhary PR, Hohl RJ. // Eur J Pharm Sci. -2005. -V. 15. -P.163-170.
42. Kihara Fumihiro. In Vitro and In Vivo Gene Transfer by an Optimized a-Cyclodextrin Conjugate with Polyamidoamine Dendrimer / Kihara Fumihiro, Hidetoshi Arima, Toshihito Tsutsumi et al. // Bioconjugate Chem. -2003. -V. 14 (2). -P. 342-350.
43. Kim EY. CD complex in poloxamer gel for ophthalmic delivery / Kim EY, Gao ZG, Park JS, Lee H, Han K. // Int J Pharm. -2005. -V.
233. -P.159-167.
44. Kralova Jarmila. Porphyrin-Cyclodextrin Conjugates as a Nanosystem for Versatile Drug Delivery and Multimodal Cancer Therapy / Kralova Jarmila, Kejk Zdenak, Biza Tomas et al. // J. Med. Chem. -2010. -V. 53(1). -P. 128-138.
45. Laza-Knoerr L. Cyclodextrins for drug delivery / Laza-Knoerr L., Gref R., Couvreur P.//J. of drug targeting.-2010-V. 18(9).-P. 645-656.
46. Loftsson T. Cyclodextrins in topical drug formulations: theory and practice / Loftsson T., Masson M. // Int J Pharm. - 2001. -V. 225. -P.15-30.
47. Loftsson T. Cyclodextrins: new drug delivery systems in dermatology / Loftsson T., Olafsson JH. // Int J Dermatol. - 2005. -V. 37. -P. 241-246.
48. Loftsson T. Cyclodextrins in ophthalmic drug delivery / Loftsson T. Jarvinen T. // Adv Drug Deliv Rev. -2006. -V. 36. -P. 59-79.
49. Loftsson T. Pharmaceutical applications of cyclodextrins: basic science and product development / Thorsteinn Loftsson, Marcus E. Brewster // J. Pharm. Pharmacol. -2010. -V. 62(11).-P. 1607-1621.
50. Marttin E. Efficacy, safety and mechanism of cyclodextrins as absorption enhancers in nasal delivery of peptide and protein drugs / Marttin E, Verhoef JC, Merkus FW. // J Drug Target. -2009. -V.6. -P.17-36.
51. Mosinger J. Cyclodextrins in analytical chemistry / Mosinger J., Tománková V., Nemcová I., Zyka J. // Analytical Letters. -2001. -V. 34(12). -P. 1979-2004.
52. Nanoparticles for Pharmaceutical Applications / Ed. by. A. J. Domb, Y. Tabata, M. N. V. Ravi Kumar and S. Farber // American Scientific Publ. -2007. -500P.
53. Munro, I.C. Newberne, P.M., Young, R.R., Bar, A. Safety assessment of -cyclodextrin / Munro, I.C., Newberne, P.M., Young, R.R., Bar, A. // Regul. Toxicol. Pharmacol. -2004. -V.39. P.3-13.
54. Nanotechnology in Drug Delivery. / Ed. by Villiers M.M., Aramwit P., Kwon G.S. // AAPS PRESS. -2009. - 662P.
55. Pourgholami MN. Albendazole-cyclodextrin complex: enhanced cytotoxicity in ovarian cancer cells / Pourgholami MN, Wangoo KT, Morris DL. //Anticancer Res. -2008. -V. 28 (5). -P. 2775-2780.
56. Schardinger,F. Über Thermophile Bakterien aus verschiedenen Speisen und Milch, sowie uber einige Umsetzungsprodukte derselben in kohlenhydrathaltigen Nahrlosungen, darunter krystallisierte Polysaccharide (Dextrine) aus Starke // Z. Untersuch. Nahr. Genussm.- 1903. -V.
6. -P. 865-880.
57. Szejtly J. Cyclodextrin Technology / Kluwer Acad. Publ., Dordrecht. -1988. -321P.
58. Szejtli J. Cyclodextrin properties and applications / Szejtli J. // Drug Invest. -1990. V. 2. P 11-21.
59. Szejtli J. Cyclodextrin Complexed Generic Drugs are Generally not Bio-equivalent with the Reference Products: Therefore the Increase in Number of Marketed Drug/Cyclodextrin Formulations is so Slow / Szejtli J. // J. of Incl. Phen. Macrocyclic Chem. -2005. -V. 52. -P. 1-11.
60. Szente L. Highly soluble cyclodextrin derivatives: chemistry, properties, and trends in development / Szente L., Szejtly J.// Adv. Drug Deliv. Rev.-1999.- V. 36. -P. 17-28.
61. Shukla Jaya. Physiochemical characterization and radiolabeling of tamoxifen-cyclodextrin complex for breast cancer therapy / Shukla Jaya, Sharma Uma, Jaganathan NR. and Bandopadhyaya Gurupad // J Nucl Med. -2009. -V. 50 (Supplement 2). - P. 1574-1581.
62. Thompson DO. Cyclodextrins (CDS) - excipients by definition, drug delivery systems by function (part I: injectable applications) / Thompson DO, Chaubal MV. // Drug Delivery Technology. -2002. -V. 2(7). -P.34-45.
63. Tiwari Gaurav. Cyclodextrins in delivery systems: Applications / Tiwari Gaurav, Tiwari Ruchi, Rai Awani K // J Pharm Bio Sci. -2010. -V. 2(2). -P. 72-79.
64. Uekama Kaneto. Design and Evaluation of Cyclodextrin-Based Drug Formulation / Uekama Kaneto // Chem. Pharm. Bull.- 2004. -V.52(8). -P.900-915
65. Villiers A. Sur la fermentation de la fécule par l'action du ferment butyrique / Villiers A. // Compt. Rend. Acad. Sci. -1891. -V.112. -P.536-538.
66. Vyas Amber. Cyclodextrin based novel drug delivery systems / Vyas Amber, Saraf Shailendra and Saraf Swarnlata // J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. -2008. -V. 62(1-2). -P. 23-42.
67. Wacheck V. Antisense molecules for targeted cancer therapy / Wacheck V, Zangemeister-Wittke U. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. -2006. -V. 59(1). -P. 65-73.
68. Wada Koki. Improvement of gene delivery mediated by mannosylated dendrimer/a-cyclodextrin conjugates / Wada Koki, Hidetoshi Arima, Toshihito Tsutsumi et al. // Journal of Controlled Release.-2005. -V. 104(2). -P. 397-413.
69. Wang, M. Targeting nanoparticles to cancer / Wang, M., Thanou, M. // Pharmacol. Res.-2010.-V. 62(2).-P. 90-99.
70. Xie Z. Therapeutic potential of antisense oligodeoxynucleotides in downregulating p53 oncogenic mutations in cancers / Xie Z., Chng W. J., Tay K. G., Liu S. C. et al. // Biotechnol. Letters. - 2010, Sep 30. -P.1-8.
УДК 616.71/72-018.3-08
© Л.А. Лепилина, А.А. Ахунов, Т.П. Тырнова, Л.Р. Габитова, Л.М. Валишина, 2011
Л.А. Лепилина1, А.А. Ахунов2, Т.П. Тырнова1, Л.Р. Габитова1, Л.М. Валишина2 СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ОСТЕОАРТРОЗА
1ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ, г. Уфа 2ГУЗ Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова МЗ РБ, г. Уфа
В литературном обзоре представлены современные взгляды на патогенез остеоартроза. Освещены современные подходы к терапии этого заболевания, возможности и осложнения лечения нестероидными противовоспалительными препаратами и хондропротекторами.
Ключевые слова: остеоартроз, нестероидные противовоспалительные препараты, хондропротекторы.
L.A. Lepilina, A.A. Akhunov, T.P. Tymova, L.R. Gabitova, L.M. Valishina OSTEOARTHRITIS: MODERN APPROACHES TO TREATMENT
Present-day perspectives on osteoarthritis pathogenesis are presented in the medical literature overview. A number of current approaches to osteoarthritis treatment are discussed, as well as therapy potentials and therapeutic complexities arising out of disease-related specificity in treatment by means of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and chondroprotectors.
Key words: osteoarthritis, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, chondroprotectors.
Лечение остеоартроза (ОА) является очень сложной и, по существу, общетерапевтической проблемой. Это заболевание широко распространено - по данным статистики в США оно встречается в популяции в 1 % случаев [25]. В России распространенность ОА составляет 6,43 %, коррелирует с возрастом и достигает максимальных значений (13,6 %) у лиц старше 45 лет [21].
В развитии патологического процесса при ОА существенная роль отводится метаболическому, анатомическому, травматическому и воспалительному факторам, среди которых на первом месте стоят метаболические
нарушения в хондроцитах и матриксе хряща. Деградации хрящевой ткани способствует ее повреждение протеиназами, гликозидазами, эндогенными металлопротеазами [48], тканевыми пептидазами [7]. По опубликованным данным ТОТ-а и ІЬ-1 стимулируют выработку хондроцитами металлопротеазы ММР8 и активатора плазминогена, что ведет к еще большей деградации протеогликанов и коллагена [38, 57]. Данный процесс поддерживается и усугубляется тем, что при ОА хондроци-ты продуцируют функционально неполноценные протеогликаны, содержащие в своем составе гликозаминогликаны (ГАГ), отличаю-
