CC BY
65
УДК 544.35/547.458.68
ВОЗМОЖНОСТИ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ В-ЦИКЛОДЕКСТРИНА
С ПРОИЗВОДНЫМИ АКРИДОНА
© 2016 Е. В. Грехнёва1, Е. Н. Замятина2
1канд. хим. наук, доцент кафедры химии e-mail: grekhnyovaev@,yandex. ru 2студент 4 курса, специальность 020201 - фундаментальная и прикладная химия e-mail: katerina10121994@mail.ru
Курский государственный университет,
Показана возможность изменения свойств биологически активных веществ путем их комплексообразования с Р-циклодекстрином. Методами ИК- и УФ-спектроскопии установлено, что получаемый продукт представляет собой смесь комплекса включения акридона или его производных в в-циклодекстрин с тем же субстратом, покрытым в-циклодекстрином наподобие микрокапсулы.
Ключевые слова: Р-циклодекстрин, микрокапсулирование, комплексообразование, УФ-спектроскопия, ИК-спектроскопия, тонкослойная хроматография.
Одной из основных фармацевтических характеристик лекарственного препарата является его растворимость. Она во многом определяет его эффективность и биоэквивалентность. Растворимость в большинстве случаев определяет возможность создания лекарственной формы с эффективной дозой лекарственного средства, обеспечивающей высокую скорость и полноту всасывания. Особенно это становится актуальным при создании препаратов с ограниченно растворимыми лекарственными веществами. В настоящее время существует несколько способов повышения растворимости органических соединений: микрокапсулирование, солюбилизация и др. [Астахова, Демина 2004]. Одним из наиболее перспективных - считается метод комплексообразования с циклодекстринами [Грехнёва, Пахомова 2013; Белякова и соавт. 2006]. Этот метод уже используется в фармацевтической промышленности при производстве новых лекарственных форм.
Стабильность комплексов биологически активного вещества и инертного носителя зависит не только от химических свойств активного компонента, но в равной степени и от свойств молекул носителя. Важными при подборе вещества матрицы являются такие критерии, как безвредность, гипоаллергенность и биодоступность. Всем этим требованиям соответствуют циклодекстрины (ЦД), которые представляют собой природные макроциклы углеводной природы, имеющие в составе молекулы цилиндрическую полость. Известно, что внешняя полость ЦД гидрофильна, а внутренняя - гидрофобна. Поэтому молекулы органических веществ, не растворимых в воде, могут проникать во внутреннюю полость циклодекстрина и удерживаться там, при этом сам комплекс приобретает способность растворяться в воде. Таким образом, комплексообразование с циклодекстринами позволяет перевести некоторые биологически активные вещества в водорастворимое состояние, тем самым повысить их биологическую доступность.
В данной работе рассматривается возможность получения комплексов с Р-ЦД акридона и его производных. Известно, что акридон и его производные обладают бактерицидной активностью в отношении ряда фитопатогенных микроорганизмов, а
ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ
также имеют практическое значение как антимикробные и противовирусные препараты. Однако их крайне низкая растворимость в воде и многих других органических растворителях значительно ограничивает их применение [Маркович 2011; Маркович 2013]. С этой точки зрения получение водорастворимых комплексов указанных соединений должно привести к повышению их биологической доступности, что соответственно позволит значительно сократить их терапевтическую концентрацию.
Эксперименты проводили следующим образом. К водному раствору Р-ЦД медленно, по каплям добавляли раствор акридона в подходящем растворителе (диметилформамид). Новую порцию раствора активного вещества добавляли после заметного просветления реакционной системы. Процесс вели 1-2 часа при интенсивном механическом перемешивании и нагревании. Затем реакционную смесь остудили, продукт осадили ацетоном. Образовавшийся осадок отфильтровали на фильтре Шота (ВФ-1-40 пор.16), промыли ацетоном и высушили при комнатной температуре.
По такой же методике были получены комплексы: Р-ЦД с акридонуксусной кислотой (АУК), Р-ЦД с 4-карбоксиакридоном и Р-ЦД с бутиловым эфиром АУК. Мольное соотношение Р-ЦД и активного вещества 1:1 или 1:2.
Количественный анализ полученных продуктов осуществлялся методом градуировочного графика на спектрометре УФ/видимой области спектра ИУ - 1800 (фирмы «8Ышаё2и») в интервале длин волн 600 - 190 нм в кювете с длиной светопоглощающего слоя 1 см.
Структура выделенных продуктов подтверждалась методом инфракрасной спектроскопии с использованием ИК-Фурье спектрометра ФСМ 1201, оснащенного приставкой многократного нарушенного полного внутреннего отражения (МНПВО).
Анализ научной литературы, а также экспериментальные данные показали, что процесс комплексообразования протекает не количественно. Лишь часть субстрата проникает в полость ЦД, а остальное вещество может заключаться в оболочку из Р-ЦД, образуя микрокапсулу [Грехнёва 2013]. В любом случае получение обоих типов структур должно приводить к повышению биологической доступности вещества. Поэтому двукратный избыток вещества использовали с целью возможного образования частично комплекса с Р-ЦД, а частично микрокапсул в оболочке из Р-ЦД.
Факт образования именно смеси продуктов косвенно подтверждается совокупностью физико-химических методов анализа. Так, структура УФ-спектров полученных продуктов не отличается от структуры УФ-спектров субстрата. В то же время ИК-спектры продуктов комплексообразования содержат полосы поглощения, характерные как для Р-ЦД, так и для производных акридона. Наличие двух пиков в хроматограмме целевого продукта также свидетельствует об образовании смеси двух форм БАВ (ПТСХ «Сорбфил», элюент - толуол : ацетон : этанол - 10:3:2, этанол: бутанол: хлороформ: вода - 5:4:4:1.).
Некоторые характеристики процесса комплексообразования и полученных при этом продуктов приведены в таблице 1.
Таблица 1
Характеристика полученных продуктов_
Название комплекса Соотношение, моль/моль Выход, % Содержание вещества в микрокапсулах, %
Комплекс в-циклодекстрина с акридоном 1:2 73,1 34
Комплекс в-циклодекстрина с АУК 67,6 16,9
Комплекс в-циклодекстрина с бутиловым эфиром АУК 42,3 3,5
Комплекс в-циклодекстрина с 4-карбоксиакридоном 71 35,2
Auditorium. Электронный научный журнал Курского государственного университета. 2016. № 1 (09)
Грехнёва Е. В., Замятина Е. Н. Возможности получения комплексов ß-циклодекстрина с производными акридона
Молекулы акридона и его производных имеют плоскую трициклическую структуру, с незначительным распределением заряда в молекуле, это обусловливает высокую стабильность, низкую растворимость указанных соединений. Вероятно, что тот же факт обусловливает возможность к комплексообразованию лишь небольшой доли акридона или его производных. И хотя размер внутренней полости Р-ЦД допускает возможность образования комплексов включения с указанными соединениями (табл. 2), форма молекулы акридона, возможно, создает стерические затруднения, препятствующие полному комплексообразованию. При этом нами показано, что увеличение длительности процесса до 12 часов приводит к увеличению доли комплекса включения в целевом продукте.
Таблица 2
Сравнение размеров внутренней полости ß-ЦД с размерами молекулы акридона
Разме ры молекулы ß-ЦД Размеры молекулы акридона
высота тора, нм широкий диаметр полости, нм узкий диаметр полости, нм объем внутренней полости, нм3 ширина молекулы, ни длина молекулы, нм объем молекулы, нм3
0,78 0,78 0,52 0,262 0,32 1,1 0,16
Таким образом, методами ИК- и УФ-спектроскопии установлена возможность получения комплексов включения акридона и его производных в ß-циклодекстрин. Показано, что часть препарата, не задействованная в образовании комплекса, покрывается «пленкой» из молекул ß-циклодекстрина, образуя таким образом микрокапсулы. Оба этих продукта образуют смесь, способную растворяться в воде или образовывать устойчивые водные дисперсии.
Предложенные методики применимы для получения водорастворимых циклодекстриновых комплексов с другими биологически активными веществами.
Библиографический список
Астахова А.В., Демина Н.Б. Современные технологии лекарственных форм: получение, исследование и применение комплексов включения лекарственных веществ с циклодекстринами (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. 2004. Т. 38. №2. С. 46-49
Белякова Л.А., Комплексообразование в системе ß-циклодекстрин - салициловая кислота / Л.А. Белякова, А.М. Варвин, Д.Ю. Люшенко, О.В. Хора, Е.И. Оранская // Коллоид. журн. 2006. Т. 69. № 5. С. 589-590;
Грехнёва Е.В., Пахомова Н.А. Получение комплексов фурацилина и левомецитина в ß-циклодекстрине XXIII // Российская молодежная научная конференция «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» / УрГУ, 23-26 апреля 2013 г. Екатеринбург, 2013. С. 29-30.
Маркович Ю.Д. Свойства производных акридона инкапсулированных в водорастворимые полимеры / Ю.Д. Маркович, Е.В. Грехнёва, С. А. Ефанов, О.П. Юдина // Известия КурскГТУ. Курск: Курск гос. техн. ун-т, 2011. №1 (34). C. 50-55.
Маркович Ю. Д. Микрокапсулирование 4-карбоксиакридона в водорастворимые полимеры / Ю.Д. Маркович, Е.В. Грехнева, Т.Н. Кудрявцева, С.А. Ефанов, Л.Г. Климова // Ученые записки. Электронный научный журнал Курского государственного университета. 2013 №3(27). Ч. 2. URL: www.scientific-notes.ru/pdf/032-002.pdf (дата обращения: 12.12.2015).
