CC BY
23Результаты
Анализ данных NGS позволил выявить 54 аллельных варианта с популяционной частотой (MAF) <5% по данным базы gnomAD и ш silico показателем патогенности CADD-score >/=25, которые были найдены либо у молодых, либо у пожилых пациенток; 26 наиболее вероятных «кандидатов» были направлены на валидационное тестирование. Единственной достоверной находкой оказалась патогенная миссенс-мутация в гене перфорина PRF1 р.А1а91Уа1, которая была представлена значительно чаще у молодых больных РМЖ по сравнению с пожилыми пациентками [20/239 (8,4%) 8/226 (3,5%); p = 0,032]. Данная мутация в гетерозиготном состоянии оказалась ассоциирована со статистически значимым увеличением риска развития BRCA1-зависимого РМЖ в возрасте до 39 лет ДО = 2,49, 95% С1 1,073-5,771;
р = 0,034]. Перфорин — один из цитотоксических белков, играющий ключевую роль в клеточном лизисе, который опосредуют Т-лимфоциты и НК-клетки. Замена аминокислоты аланина на валин в 91 положении приводит к 10-кратному снижению активности белка [2]. Будучи в гетерозиготном состоянии, мутация PRF1 р.А1а91Уа1 может вызывать субклинические симптомы иммунодефицита [3] и, вполне вероятно, негативно сказываться на противоопухолевом иммунитете.
Выводы
На основании полученных нами данных можно предположить возможность миссенс-мутации PRF р.А1а9^а1 нарушать противоопухолевый иммунный ответ и способствовать развитию злокачественных новообразований у носительниц мутаций в гене BRCA1.
Список литературы
1. Nolan E . , Savas P, Policheni A . N . , Darcy P K. et al . Combined immune checkpoint blockade as a therapeutic strategy for BRCAI-mutated breast cancer // Sci Transl Med . 2017 . Jun 7 . Vol . 9 (393) . P.: eaal4922.
2 . Voskoboinik I . , Trapani J . A . Perforinopathy: a spectrum of human immune disease caused by defective perforin delivery or
function // Front Immunol . 2013 Dec 12 . Vol . 4 . Р 441.
3 . Martínez-Pomar N ., Lanio N ., Romo N . , Lopez-Botet M . et al . Functional impact of A91V mutation of the PRF1 perforin
gene // Hum Immunol . 2013 . Jan . Vol . 74 (1) . Р 14-17 .
Полногеномный анализ опухоли молочной железы с тройным негативным фенотипом
Авторы
Ибрагимова Марина Константиновна, imk1805@yandex.ru, НИИ онкологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН», Томск
Цыганов Матвей Михайлович, tsyganovmm@yandex.ru, НИИ онкологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН», Томск
Литвяков Николай Васильевич, nvlitv72@yandex.ru, НИИ онкологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН», Томск
Ключевые слова:
рак молочной железы, микроматричный анализ, прогноз
Актуальность
Идентификация молекулярно-генетического фенотипа карцином молочной железы является важным прогностическим фактором заболевания и позволяет персонифицировать лечение больных. Согласно данным литературы, рак молочной железы (РМЖ) с тройным негативным фенотипом среди всех молекулярных подтипов составляет порядка 10-24% и обладает наибольшей агрессивностью течения и, как следствие, наихудшим прогнозом [1, 2].
Цель
Целью представленного исследования стало проведение полногеномного анализа РМЖ трижды негативного молекулярного подтипа (ТН РМЖ).
Материалы и методы
В исследование включено 25 больных с морфологически верифицированным диагнозом ТН РМЖ, средний возраст 47,6±0,4 года. ДНК из биопсий-ного материала опухоли до лечения выделялась с использованием набора QIAamp DNA mini Kit (Qiagen, Germany). Для изучения CNA использована микроматрица высокой плотности CytoScan HD Array (Affymetrix, USA). Для биоинформатического анализа использовалась программа Chromosome Analysis Suite 4.0.
Результаты
Установлено, что наибольшее количество ам-плификаций (более 64,0%) (при отсутствии де-
леций) обнаружено в локусе ^21.3. Наибольшая частота делеций (более 56,0%) была обнаружена в локусах 3р21.31, 3р21.2, 3р21.1 (при отсутствии амплификаций) и 17q11.2. В результате сравнения частот встречаемости CNA в группах пациенток в зависимости от наличия/отсутствия объективного ответа на неоадъювантную химиотерапию (НХТ) показано, что наличие объективного ответа на предоперационную химиотерапию наблюдалось при большем количестве амплификаций в 3q23 регионе (р = 0,03). Потенциально данный локус может рассматриваться в качестве предиктивного маркера хорошего ответа на НХТ у больных ТН РМЖ. В результате сравнения частот встречаемости CNA в группах пациенток с наличием/отсутствием гема-
тогенного метастазирования, было показано, что наличие гематогенного метастазирования наблюдалось при большем количестве амплификаций в 5р14.2 регионе (р = 0,018) и при большем количестве делетированных участков в 4q26 регионе (р = 0,04).
Выводы
Получены результаты по оценке генетического ответа ТН РМЖ на НХТ и связи с отдаленным метаста-зированием. Подобные данные в перспективе могут составить основу для разработки новых маркеров эффективности лечения пациенток с патологией молочной железы с тройным негативным фенотипом. Работа поддержана грантом РНФ 21-15-00243.
Список литературы
1. Lee K-L ., Kuo Y-C ., Ho Y-S . , Huang Y-H . Triple-Negative Breast Cancer: Current Understanding and Future Therapeutic
Breakthrough Targeting Cancer Sternness // Cancers . 2019 . 11 (9) . Р 1334. https://doi . org/10 . 3390/cancers11091334. 2 . Derakhshan F. , Reis-Filho J . S . Pathogenesis of Triple-Negative Breast Cancer. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease . 2022 . 17 (1) . Р 181-204. https://doi . org/10 ,1146/annurev-pathol-042420-093238 .
Предсказательный маркер эффективности ферроптоза при химиолучевой терапии больных раком желудочно-кишечного
тракта
Авторы
Иванов Сергей Дмитриевич, sdivanov44@mail.ru, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Корытова Луиза Ибрагимовна, prof-korytova@mail.ru, ФГБУ «РНЦРХТ им. академика А.М. Гранова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Ключевые слова:
опухоли желудочно-кишечного тракта, ферроптоз, маркер предикция
Актуальность
Ферроптоз (ФП) — недавно идентифицированный вид гибели клеток — отличается от апоптоза, некроза, аутофагии по морфологическим и биохимическим особенностям, ключевым генам и регулятор-ным путям. Ранее было показано, что индукция ФП позволила увеличить эффективность лучевой терапии в эксперименте [1]. Для повышения эффективности лечения онкологических больных представляется целесообразным выявить пациентов с нарушенным апоптозом опухолевых клеток или резистентных к примененной терапии, у которых ФП может быть активирован.
Цель
Установить возможность использования нормированного показателя концентрации ионов железа в плазме крови в качестве предсказательного маркера успешной реализации ФП при химиолучевой терапии (ХЛТ) у больных колоректальным раком (КРР) и раком поджелудочной железы (РПЖ).
Материалы и методы
В исследование были включены пациенты обоих полов, с КРР III-IV стадии по TNM, а в случае РПЖ — IV стадии, которые проходили лечение в клинике РНЦРХТ Минздрава России в 2013-2015 гг. У больных КРР лучевая терапия (ЛТ) была выполнена на линейном ускорителе электронов с энергией квантов 6 Мэв с обычным (по 2,0 Гр) и динамическим фракционированием до суммарной дозы 45-50 Гр; химиотерапию проводили по схемам FOLFOX: 5-фторурацил + лейковорин или фторафур. В случае РПЖ ЛТ была выполнена до суммарной дозы 51 Гр (фракции по 3,0 Гр); в качестве химиотерапевтических препаратов вводили гемцитабин, гемзар + карбоплатин или карбоплатин + этопозид + 5-фторурацил. Основанием определения показателя эффективности ФП был метод оценки радиочувствительности проб крови ex vivo в присутствии ионов Fe2+ [2]. Измерение величин цитологических и биохимических параметров крови осуществляли с использованием стандартных методик на анализаторах Sysmex XT-2000 и ARCHITECT plus c4000.
