CC BY
27
УДК в. 14-006.5
Р.И. ГАБИДУЛЛИНА1. Г А СМИРНОВА1, А.Ш. ЗАРИ ПО В A1, E.B. ВАЛЕЕВА1, Т.Н. ШИГАБУТДИНОВА2, Л.И. СИРМАТОВА2
'Казанский государственный медицинский университет МЗ Р<Р, г. Казань Городская клиническая больница Na 7, г. Казань
Полипы эндометрия: состояние проблемы и п ре дикция
Контактная информация:
ГаРид^ллина Рушанья Нсматиловна— д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии им. проф. B.C. Груздева Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел: +7-917-20-99-310. e-mail: ru.gabidiillinaîtyandax.ru
Цель исследования — изучить современное состояние проблемы полипов эндометрия, провести анализ распространенности аллелей и генотипов полиморфизма rs11841589 гена KLF12 и их ассоциации с риском возникновения полипов эндометрия и рака эндометрия у женщин.
Материал и методы, ß статье представлен обзор публикаций по результатам поиска в электронных ресурсах PubMed, Elibrary, EMBASE и Google Scholar В исследование включены 247 женщин, живущих в Республике Татарстан: <56—с полипами эндометрия (ПЭ), 60—с раком эндометрия (РЭ), 101 пациентка без патологических изменений. Проведено клинико-па-бораторное обследование, генотипирование полиморфизма rs11841589 гена KLF12, патоморфопогическое исследование эндометрия. Биоматериалом для генотипирования полиморфизма rs11841589 гена KLF12 явилась ДНК из цельной крови (Тест Гзн, Ульяновск). При этом использовался набор реагентов «Проба Рапид-Генетика» ООО «ДНК-Технология» (Москва, Россия). Исследование выполнялось в рамках НИР КГМУ№ 122082300042-2 с соблюдением принципов и условий Хельсинкской декларации.
Результаты. Полипы эндометрия вследствие распространенности, высокой частоты аномальных маточных кровотечений и риска малигнизации представляют собой одну из самых серьезных гинекологических проблем во всем мире. Му-тантная аллель С полиморфизма rs11841589 гена KLF12 и генотип ОС по банным исследованиям достоверно не увеличивают риск развития у женщин, проживающих в песпублше Татарстан, лолйлое эндометрия и рака эндометрия. Доказано, что распространенность аллелей и генотипов сопоставима с европейской популяцией.
Выводы. Исследование показало, что у 247 жительниц Республики Татарстан, включенных в исследование, ассоциации полиморфизма rs 11841589 гена KLF12 с риском развития полипов эндометрия и рака эндометрия не выявлено. Ключевые слова: полил эндометрия, рак эндометрия ген KLF12, однонуклеотидный гюлимсрфшм.
(Для цитирования: Габндуллнна Р.И., Смирнова Г.А., Зарипова A.LLL Фалеева Е.Р., Шнгабутдиноеа Т.Н., Сирматова Л .И. Полипы эндометрия: состояние проблемы н п ре дикция. Практическая мед и ми на. 2 С 23. Т. 21, № 2, С. 21-25)
DO I: 10.32000/2072-1757-2023-2-21-25
R.l. GABIDULLINA1. G.A. SMIRN0UA1, ASH. ZARIP0VA1, E.V. VALEEVA1, T.N. SHIGABUTDINOVA2, L.l. SIRMAT0VA2
1 Kazan State Medical University, Kazan ^ity Clinical Hospital No. 7, Kazan
Endometrial polyps:
state of the problem and prediction
Contact details:
Gab ¡dull ina HJ. — MD Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology named after V.S. Gruzdev Address: 49 Bulla rov St.. Kazan. Russian Federation. 420012, lei: +7-9117-28-99-310. e-mail: ni.gabidullinaiDyandex.ru
The purpose — to study the current state of the problem of endometrial potyps, to analyze the prevalence of alleles and genotypes of the rs11841589 polymorphism of the KLP12 gene and their association with the risk of endometrial polyps and endometrial cancer in women.
Material and methods. The article presents an overview of publications based on search results in trie electronic resources PubMed, Elibrary, EMBASE and Google Scholar. The study included 247 women living in the Republic of Tatars!an: 86 with endometrial
polyps (PE), 60 with endometrial cancer (RE), 101 patients without pathological changes in the endometrium. Clinical and laboratory examination, genotyping of the polymorphism rs11841589 of the KLF12 gene, pathomorphology examination of the endometrium were carried out. The biomaterial for genotyping the polymorphism rs11841589 of the KLF12 gene was DNA from whole blood (TestGen, Ulyanovsk). A set of reagents «Rapid-Genetics Test» by DNA-Technology LLC (Moscow, Russia) was used. The study was carried out within the framework of KSMU research No. 122082300042-2 in compliance with the principles and conditions of the Helsinki Declaration.
Results. Endometrial polyps, due to their prevalence, high frequency of abnormal uterine bleeding and the risk of malignancy, represent one of the most serious gynecological problems worldwide. The mutant allele with the rsi1841589 polymorphism of the KLF12 gene and the CC genotype, ¡according to the study, do not significantly increase trie risk of developing endometrial polyps and endometrial cancer in women living in the Republic of Tat a rsi an. It is proved that the prevalence of alleles and genotypes is comparable to the European population.
Conclusion. This study showed that 247 residents of the Republic of Tatarstan included in the study had no association of rs11341589 polymorphism of the KLF12 gene with the risk of developing endometrial polyps and endometrial cancer.
Key words: endometrial polyp, endometrial cancer, KLF12gene, single nucleotide polymorphism.
{For citation: Gabidullina R.I., Sir imova GA, Zaripova A_Sh., Valeeva E.V., Sh i gab utdi nova T.N., Sirmatova LI. Endometrial polyps: state of the problem and prediction. Practical medicine 2023. Vol. 21, № 2, P. 21-25)
Полипы эндометрия (ПЭ) представляют собой гиперпластические разрастания желез и стромы эндометрия вокруг сосудистого стержня. Они могут быть одиночными (80%) или множественными (20%), на широком основании или на ножке, варьировать в диаметре от нескольких миллиметров до сантиметров. Большинство ПЭ исходят из дна матки (55,В%) и трубных углов (29,4%), увеличиваясь в размерах в сторону внутреннего зева, иногда выступая за пределы цервикального канала [1].
К факторам риска возникновения ПЭ относят семейный анамнез, возраст, диабет, гипертонию, ожирение, ги пер эстроген и ю и терапию тамоксифе-ном [2]. Моноклональное происхождение ПЭ было доказано А. ^уэпоу1с и др. [3]. Однако причины возникновения до настоящего времени не известны, что связано с клинической и гистологической гетерогенностью полипов. Выдвинута гипотеза о многофакторном происхождении, включающем генетические, воспалительные, гормональные и ятрогенные причины [4].
ПЭ представляют собой наиболее распространенную внутри маточную патологию, от которой в течение жизни страдают до 34,9% женщин. Вместе с тем точная распространенность заболевания не известна. Основным клиническим проявлением ПЭ являются аномальные маточные кровотечения (АМК), которые отмечают у 3,7-65% пациенток. Нередко полипы выявляют случайно у бессимптомных женщин при плановом ультразвуковом исследовании [5, б]. Выявлена ассоциация с бесплодием и привычным невынашиванием беременности у молодых женщин. Так. у 32% пациенток, участвовавших в программе экстракорпорального оплодотворения, были обнаружены ПЭ [7]. Кроме того, часть полипов, по данных разных авторов от 1 до 9%, может малигнизироваться с более высокой вероятностью злокачественной трансформации в постме-нопауэе. Метаанализ, проведенный Д. идКеШ и др., показал, что постменопаузальный статус и АМК — основные предикторы рака эндометрия. Открытием данного метаанализа является тот факт, что в проспективных исследованиях наблюдали значительно более высокую частоту малигнизации полипов в сравнении с ретроспективными [8]. С сожалением
приходится констатировать, что в последнее время рак эндометрия является наиболее распространенной гинекологической злокачественной опухолью в развитых странах мира, также как в Российской Федерации. При этом хорошо разработанных программ скрининга рака эндометрия в настоящее время не существует. Таким образом, ПЭ представляют собой одну из самых серьезных гинекологических проблем во всем мире.
В первую линию диагностики ПЭ входит трансвагинальное УЗИ [ТВУЗИ) как эффективный и экономически целесообразный метод. ТВУЗИ позволяет выявлять полипы эндометрия с чувствительностью 91%, специфичностью 90%, положительной прогностической ценностью (ППЦ) 86% и отрицательной прогностической ценностью [ОПЦ) 90% [9]. Диагностическая точность ТВУЗИ повышается при использовании цветового допплера, 3D-исследования и контраста. В 2010 г. консорциум * Международный анализ опухолей эндометрия» [International Endometrial Tumor Analysis — I ETA) опубликовал консенсусное заявление о том, как исследовать и измерять эндометрий, какую терминологию использовать для описания сон о графических особенностей эндометрия и внутриматочной патологии. В двух недавних крупных проспективных многоцентровых исследованиях впервые изучены ультразвуковые особенности различной внутриматочной патологии с использованием терминологии IETA, идентифицированной при гистологическом исследовании, у женщин в пре- и посгменопауэе с наличием и без АМК. Большинство полипов эндометрия характеризовались одним доминирующим сосудом, светлым краем и правильным соединением эндометрия и миоме-трия. Эти признаки чаще встречались у женщин без АМК. Кисгозный эндометрий чаще визуализировали у женщин в посгменопауэе [10, 11].
Офисная диагностическая гистероскопия показала наибольшую диагностическую точность. Ее считают золотым стандартом диагностики ПЭ с чувствительностью и специфичностью 90 и 93% соответственно; ППЦ — 96 и ОПЦ — 93%. В настоящее время благодаря прямой визуализации полости матки гистероскопия не только определяет характеристики ПЭ, но и дает возможность сразу же их
удалять в режиме see and treat («вижу и лечу») на амбулаторном этапе. Офисная полипэктомия позволяет поставить гистопатологический диагноз за один этап операции.
Биопсия или кюретаж на современном этапе не рекомендуют ни для диагностики, ни для лечения ПЭ из-за низкой 10% чувствительности, низкого ППЦ — 66% и ОПЦ — 33%, по сравнению с гистероскопией. Выполняемые «вслепую» процедуры не позволяют получить адекватные образцы ткани полипов, что может затруднить гистологическое исследование и быть причиной пропуска атипичных клеток [12].
Оптимальная тактика ведения пациенток с полипами эндометрия должна быть определена на основе анамнеза пациентки (репродуктивные планы), симптомов заболевания, факторов риска злокачественных новообразований. Возможны выжидательная тактика и хирургическое лечение. Выжидательная тактика в основном применяют у бессимптомных пациенток в пременопаузе с низким риском рака эндометрия, у которых определяют небольшие ПЭ размерами меньше 1 см [13]. В настоящее время гормональная терапия пациенток с ПЭ не рекомендуется. Однако опубликованы исследования, подтверждающие эффективность медикаментозного лечения. Применение гестагенов как локально, так и системно, способствовало более высокой скорости регрессии полипов [14, 15].
К консервативному хирургическому лечению относят гистероскопическую полипэктомию, которая доказала свою эффективность и безопасность. Амбулаторная полипэктомия по сравнению с традиционной резектоскопической хирургией дешевле, безопаснее и не требует пребывания в стационаре и обезболивания. Гистероскопическая хирургия широко используют в клинической практике уже более 30 лет из-за ее преимуществ, заключающихся в меньшей травматичности, меньшем кровотечении и прямой видимости. Стремление к максимально щадящему воздействию на эндометрий при удалении полипов, исключению термического действия моно- или биполярной энергии у молодых женщин с бесплодием привело к созданию «гистероскопических морцелляторов». По-другому их называют системой механического удаления тканей, или шейверами. Гистероскопическая морцелляция позволяет одновременно иссекать патологические ткани и аспирировать их, что приводит к сокращению времени операции по сравнению с гистероре-зекцией, облегчает последующий гистологический анализ [16].
Частота рецидивов ПЭ, даже после полного удаления, остается высокой и достигает 43,6% случаев. Предыдущие полипэктомии, множественные полипы и эндометриоз являются факторами, связанными с более высоким риском рецидива [17].
Поиск потенциальных генетических маркеров полипов эндометрия и их рецидивирования, рака эндометрия продолжают по сей день. Ранее нами было установлено, что риск развития полипов эндометрия повышается у женщин с наличием полиморфизма rs 2414098 гена CYP 19А1, ассоциированного с раком эндометрия [18]. Kruppel подобные факторы (KLF) представляют собой семейство ДНК-связывающих регуляторов транскрипции, которые играют разнообразные роли, такие как клеточная пролиферация, дифференцировка и апоптоз [19]. Было обнаружено, что экспрессия KLF12 намного
выше в тканях рака эндометрия человека по сравнению с нормальным эндометрием. Более того, экспрессия KLF12 положительно коррелировала с рецидивом заболевания, а также была связана со снижением вероятности выживания. Сверхэкспрессия KLF12 приводила к усилению клеточной пролиферации, снижению клеточного апоптоза и усилению клеточной миграции [20]. Однако функция KLF12 при полипах эндометрия и раке эндометрия остается до конца неясной.
Цель исследования — изучить современное состояние проблемы полипов эндометрия, провести анализ распространенности аллелей и генотипов полиморфизма rs11841589 гена KLF12 и их ассоциации с риском возникновения полипов эндометрия и рака эндометрия у женщин.
Материал и методы
В статье представлен обзор публикаций по результатам поиска в электронных ресурсах PubMed, Elibrary, EMBASE и Google Scholar. Проведено также обследование 247 женщин, проживающих в Республике Татарстан (РТ): 86 — с полипами эндометрия (ПЭ), 60 — с раком эндометрия (РЭ), 101 пациентка без патологических изменений в эндометрии. Проводили клинико-лабораторное обследование, генотипирование полиморфизма rs11841589 гена KLF12, патоморфологическое исследование эндометрия. Обязательным являлось соблюдение принципов и условий Хельсинкской декларации.
Критериями включения пациенток в исследование явились проживание в РТ, белая раса, полип эндометрия, эндометриоидный рак эндометрия, подтвержденные гистологическим исследованием. Критерии исключения пациенток из исследования: наличие гиперплазии эндометрия без атипии, атипическая гиперплазия эндометрия, злокачественные новообразования вне эндометрия.
Исследование проведено на базе ГАУЗ ГКБ № 7 г. Казани (главный врач — А.М. Делян) и ЦНИЛ Казанского ГМУ МЗ РФ (ректор — А.С. Созинов) в рамках НИР КГМУ № 122082300042-2. Биоматериалом для генотипирования полиморфизма rs11841589 гена KLF12 явилась ДНК из цельной крови (Тест-Ген, Ульяновск). При этом использовался набор реагентов «Проба Рапид-Генетика» ООО «ДНК-Технология» (Москва, Россия). Амплификатор CFX96 (BioRad, США) применяли для амплификации и детекции участка исследуемого гена.
Статистический анализ
Программное обеспечение Microsoft Excel 2013 версии для Windows и пакета прикладных программ GraphPad Prism 8.2.0. использовали для статистической обработки полученных результатов. С применением критерия Колмогорова — Смирнова проверили гипотезу о нормальности распределения признаков. В исследовании оценили показатель отношения шансов (Ош), 95% доверительный интервал (ДИ) а также провели оценку подчинения распределения генотипов закону Харди — Вайнберга и х2-тест. Различия при р < 0,05 явились статистически значимыми.
Результаты и обсуждение
Распространенность аллелей полиморфизма rs11841589 гена KLF12 у пациенток с полипами эндометрия, раком эндометрия, контрольной группы и в европейской популяции представлена на рис. 1.
Рисунок 1. Распространенность аллелей полиморфизма rsll841589 гена KLF12 у пациенток с полипами эндометрия, раком зндометрнлг контрольной группы и в европейской популяции
Figure 1. Prevalence of alleles of rs 11841589 polimorpliism of KLF12 gene in patients with endometrial polyps, endometrial cancer, control group and European population
ra
I
5 m
QJ £Ti
c; oo e; LH Г0 ri
" a
Q T X
0J T ra Q.
С
3
i! U S
J? 5
CL О с
ВО
О Я *
.7 60
40
20
79.7
Аллель С Аллель А
Полип эндометрия
Рак Контрольная Европейская
эндометрия группа популяция
■ АллельА ■ Алле ль С
f\j
ЕС
о
а
О £
П) CTi
CI 00
л L/l
гг
oo
о
о
<l> ¡а
т £ £
§ ^ О л
5 о И 5
Су- s ^
о с
70 60 50 40 ^ 30 20 10
66,4
52,3
Полип Рак эндометрии Контрольная
эндометрия группа
Название оси
■ АА «АС ЯСС
Европейская популяция
Рисунок 2. Распространенность генотипов полиморфизма rsl 1841589 гена KLF12 у пациенток с полипами эндометрия, раком эндометрия, контрольной группы и в европейской популяции
Figure 2. Prevalence of genotypes of rsl 1841589 polimorpliism of KLF12 gene in patients with endometrial polyps, endometrial cancer, control group and European population
Распределение генотипов полиморфизма гена ШР12 в группе пациенток с полипами эндометрия, раком эндометрия, контрольной группе подчинялось равновесию Харди — Вайнберга (х2 = 2,45, р = 0,117; х2 = 1,78, р = 0,41; х2 = 3,05, р = 0,08 соответственно). В контрольной группе соответ-
ствовало европейской популяции по данным проекта «Геном человека» [21]. Распределение генотипов гомозиготных по нормальному аллелю ДА, гетерозиготных АС и гомозиготных по рисковому аллелю СС у женщин исследуемых групп и в европейской популяции представлено на рис. 2.
Шанс развития полипов эндометрия у носителей гомозиготного по рисковому аллелю генотипа СС не имел статистической значимости (ОШ = 0,67, 95% ДИ 0,37-1,21, х2 = 1,84, р = 0,39). Шанс развития рака эндометрия у носительниц гомозиготного генотипа СС также не повышался [ОШ = 0,64, 95% ДИ 0,33-1,24, х2 = 1,7в, р = 0,41).
В настоящем исследовании мы продемонстрировали, что у 247 жительниц РТ, включенных в исследование, ассоциации полиморфизма rsll641589 гена KLF12 с риском развития полипов эндометрия и рака эндометрия не выявили.
Вы воды
Полипы эндометрия, вследствие распространенности, высокой частоты аномальных маточных кровотечений и риска малигнизации представляют собой одну из самых серьезных гинекологических проблем во всем мире.
Мутантная аллель Си генотип СС полиморфизма rsl1841589 гена KLF12 по данным исследованиям достоверно не увеличивают риски развития полипов эндометрия и рака эндометрия у женщин, проживающих в РТ.
Габидуллина Р.И.
https ://о rci d. org/0000-0002-7567-6043 Смирнова Г.А.
https://orcid.org/0000-0002-5915-558X Зарипова А.Ш.
https://orcid.org/0000-0002-2701-319X Валеева Е.В.
https://orcid.org/0000-0001-7080-3878 Шигабутдинова Т.Н. https ://о rci d. org/0000-0003-2620-1313 Сирматова Л.И.
https://orcid.org/0000-0003-2393-7157 Конфликт интересов
Работа выполнена при финансовой поддержке гранта ФГБОУ ВО Казанский ГМУ МЗ РФ 30-0202022.
Литература
1. Vieira M.DC.r Vitagliano A., Rossette М.С, Endometrial Pol у ps: Update Ovei-view an Etiology, Diagnosis, Nat. u га I History and Treatment // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. — 2022. — Vol. 49 (10). — P. 232. DOI; 10.31083/j. ceog4310232
2. Oralan R, Onalan G., Tongue E„ Ozdener Т., Dogan M,, Mollamahmuboglu L. Body mass index is an independent risk factor for the development of endometrial polyps in patients undergoing in vibTO fertilization // Fertility and Sterility. — 2D09. — Vbl. 91. — P. 1056-1060.
3. Jovanovic A.S., Boynton K.A., Mutter G.L Uteri of women with endometrial carcinoma contain a histopathological spectmm of monoclonal putative precancers, some with microsatellite instability// Cancer Research. — 1936. — Vol. 56. — P. 1317-1921.
4. Nijkang N.R, Anderson L.j Markham R., Manconi F. Endometrial polyps: Pathogenesis, sequelae and treatment // SAGE Open Medicine. — 2D19. — Vfal. 7.
5. Whitaker L, Critchley H.O.D. Abnormal uteiine bleeding// Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. — 2016. — Vol. 34. — R 54-65.
6. Opaaoa M.P., Михалева Л.М., Пойманова О.Ф., Муллина И.A. Механизмы патогенеза зндометриалычых полипов у женщин репродуктивного возраста. Обзор л итературы // Гинекология, — 2022. — № 24 (4). — С. 246-250. DOI: 10.26442/20735696.2022.4.201807
7. Bettocchi S„ Achilarre M„ Ceo О., Luigi S. Feitility-&ibancing Hysterosco pic Surgely // Seminars in Reprodudüve Medicine. — 2011. — Vol. 29. — R 075—0B2.
8. Uglietti A.. Buggio L, Fa-el la M, et al, Tlhe risk of malignancy in uterine polyps: A systematic iwiew and meta-a na ly sis // Eur J Obstet Gynecol Repiiid Biol. — 2D19. — Vol. 237. — R 4B-56. DDI: 10.1016/j.efogi-b. 2019.04.009
9. Salim 5„ Won H.r Nesbitt-Hawes E., Campbell N., Abbott J. Diagnosis and Management of Endometrial Polyps: a Critical Review of the Literature // Journal of Minimally Invasive Gynecology. —
2011. — Vol. 18. — P. 569-531.
10. Van Den Bosch T„ Verbakel J.Y., Valentin L. et a I. Typical ulbasound features of various endornebial pathologies descri bed usiin g Intelnational Endometrial Tumor Analysis (1ETA) terminology in wo men with abnormal uterine bleeding // Ultiasound Obstet Gynecol. — 2021. — Vol. 57 (1). — P. 164-172. DDI: 10.1002/uog.22109
11. Here mans R., Van Den Bosch T,, Valentin L et al. Ultrasound features of endometrial pathology in women without abnoimal uterine bleeding: results fnom the Intern alio nal Endometrial Tumor Analysis study (1ETA3) // Ulbasound Obstet Gynecol. — 2022. — Vol. 60 (2). — P. 243-255. DOI: 10.1002/uog. 24910
12. Vitale S.G., Haimovidh S., Lagana A.S. et al. Endometrial polyps. An evidence-based diagnosis and management guide // Eur J Obstet Gynecol Feprod Biol. — 2021. — Vol. 260. — ft 70-77. DOI: 10.1016/j, ef ogi~b. Z021. D3.017
13. American Association of Gynecologic Laparoscopists, AAGL pi a — ce repoit: practice guidelines far the diagnosis and management of endometrial polyps // Journal of Minimally Invasive Gynecology. —
2012. — Vol. 19. — P. 3-10.
14. Chowdary p.. Mane" P., Ma Т., Newman M.r Ellett L, Readman E. The Role of the Mirena Inbauterine Device in the Management of Endometrial Polyps: A Pilot Study// J Minim Invasive Gynecol. — 2019. — Vbl. 26 (7). — R 1297-1302. DOI: 10.1D16/j. jmig.2018.12.013
15. Chen 0„ Zhang D.r Wang S.r Lang J.H., Chao X.R, Fan Q.B. A prospective, open-label, single-arm study to evaluate the efficacy of dydrogesterone in the treatment of endometrial polyps// Gynecol Endocrinol. — 2D21. — Vol. 37 (2]. — P. 152-156. DOI: 1D.10SO/03513590.2020.1S40546
16. Ren F„ Huang G.r Wang X. et al. Comparison of Hysteroscopic MoiTellation \fei^us Resectoscopy in Treatment of Patients with Endometrial Lesions: A Meta-Analysis // Med Sei Monit. — 2022. — Vol. 28. — R еЭ36771. DOI: 10.12659/MSM.336771
17. Gu F., Zhang H., Rjan 5,, Li J.r Liu X.r Ku Y. et al. High number of endornebial polyps is a Strang predictoi' of геалiuice: findings of a prospective cohort study in reproductive-age women // Fertility and Sterility. — 2018. — Vol. 109. — P. 493-500.
18. Габодуллина P.И,, Смирнова ГА, Танеева A.B., Валеева E.B., Зарипова А.Iii. Взаимосвязь аллелей и генотипов полиморфизма RS2414098 гена CYP19A1 с риском возникновения полипов эндометрия // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2022. — № 22 (3). — С. 6-11. DOI: 10.17116/rosakush2022220316
19. Mairero-Rodriguez D., AiTeola-De la Quz H., Taniguchi-Pondano K, et al. Krüppel Like Factoids Family Expression in Cervical Cancel' Cells // Archives of Medical Reseaicii. — 2017. — Vol. 4i: (4). — R 314-322.
20. Ding L., Ding Y., Kong X. at al. Dysregulation of Kriippel-like factor 12 in the development of endometrial cancer // Gynecologic Oncology. — 2019. — Vol. 52 (1). — R 177-134.
21. 1D00 Genomes Project Pnase 3, EnsenЫ 2019. Available at: http:// www.ensembl .org
