CC BY
14
https://russjcardiol.elpub.ru doi:10.15829/1560-4071-2019-10-7-15
ISSN 1560-4071 (print) ISSN 2618-7620 (online)
Полиморфный вариант гв1739843 гена белка теплового шока 7 (НБРБ7) и его связь с вариантами клинического течения и исходами у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией (результаты 10-летнего наблюдения)
1 12 12 3 12
Стрельцова А. А., Гудкова А. Я.' , Полякова А. А/ , Пыко С. А. , Костарева А. А.'
Цель. Изучить связь полиморфного варианта гв1739843 гена белка теплового шока 7 (НБРВ7) с вариантами клинического течения и исходами заболевания при гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП).
Материал и методы. В исследование включено 108 пациентов с ГКМП и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и сохраненной ФВ ЛЖ (>50%) в возрасте >45 лет. Группу контроля составили 192 практически здоровых человека. Дизайн исследования включал в себя оценку особенностей клинического течения, определения исходов ГКМП с применением нового методического подхода, предложенного Rowin Би, е1 а1. (2017). Полиморфный вариант гв1739843 гена HSPB7 был идентифицирован методом полимеразнои цепнои реакции в режиме "реального времени".
Результаты. У больных ГКМП и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ (>50%) была выявлена значимо большая частота встречаемости генотипа ТТ и аллеля Т полиморфного варианта гв1739843 гена HSPB7, по сравнению с контрольной группой. Генотип СС и аллель С в большей степени характеризовал группу контроля. Распространенность генотипа ТТ в группе ГКМП составила 20,4% ув 4,2% в контрольной группе (ТТ: ТС+СС, отношение шансов (ОШ) =5,88, 95% доверительный интервал (ДИ) =2,52-13,75, р<0,001). Генотип СС выявлен в 80,2% в контрольной группе ув 31,5% в группе ГКМП (СС:ТС+ТТ, 0Ш=0,11, 95% ДИ=0,07-0,19, р<0,001). Распределение аллелеи С:Т полиморфного варианта гв1739843 гена HSPB7 для группы ГКМП составило 55,6: 44,4% ув 88,02: 11,98% в группе контроля (ОШ=5,88, 95% ДИ=3,91-8,85, р<0,001). При малосимптом-ном течении ГКМП, генотип ТТ и аллель Т полиморфного варианта гв1739843 гена HSPB7 также встречаются значимо чаще, чем в контрольной группе (16,7% ув 4,2%, соответственно (ТТ:ТС+СС, 0Ш=4,60, 95% ДИ=1,63-12,99, р<0,001)). У пациентов с ГКМП в возрасте >45 лет, аллель Т встречался значимо чаще при появлении двух синдромов ГКМП: ХСН Ш-М функционального класса (ФК) (ИУНД)+ФП (18,8% ув 6,6%, соответственно), а также трёх синдромов: ХСН Ш-М ФК (ИУНД)+ФП+ВСС (4,2% ув 1,6%, соответственно), по сравнению с аллелем С.
Заключение. Симптомное течение ГКМП в возрастной группе >45 лет с наличием 2 и более синдромов характеризуется неблагоприятным прогнозом. У больных ГКМП и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ (>50%) в возрасте >45 лет была выявлена значимо большая частота встречаемости генотипа ТТ и аллеля Т полиморфного варианта гв1739843 гена HSPB7, по сравнению с контрольной группой. При малосимптомном течении ГКМП, генотип ТТ и аллель Т полиморфного варианта гв1739843 гена HSPB7 также встречаются значимо чаще, чем в контрольной группе.
У пациентов с ГКМП аллель Т полиморфного варианта гв1739843 гена HSPB7 ассоциирован с наличием 2 и более синдромов, в составе которых есть ХСН.
Ключевые слова: гипертрофическая кардиомиопатия, синдромы, хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка, полиморфный вариант гв1739843 гена HSPB7.
Финансирование. Работа выполнена в рамках Государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации по теме: "Молеку-лярно-генетические предикторы и морфо-функциональные фенотипы сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка при кардиомиопатиях различного генеза" № госрегистрации АААА-А18-118070690073-2.
'ФГБОУВО Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И. П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург; 2ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алма-зова Минздрава России, Санкт-Петербург; 3СПбГЭТУ "ЛЭТИ", Санкт-Петербург, Россия.
Стрельцова А. А. — врач ультразвуковой диагностики, ORCID: 0000-0002-27668946, Гудкова А. Я. — д.м.н., зав. лабораторией кардиомиопатий Института сердечно-сосудистых заболеваний, профессор кафедры факультетской терапии; в.н.с. Института молекулярной биологии и генетики, ORCID: 0000-00030156-8821, Полякова А. А. — м.н.с. лаборатории кардиомиопатий Института сердечно-сосудистых заболеваний; с.н.с. НИО инфильтративных заболеваний сердца Института молекулярной биологии и генетики, ORCID: 0000-00026655-5274, Пыко С. А. — к. т.н., доцент кафедры радиотехнических систем, ORCID: 0000-0001-6625-3770, Костарева А.А. — к.м.н, доцент кафедры факультетской терапии; директор Института Молекулярной биологии и генетики, ORCID: 0000-0002-9349-6257.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): anikas1985@gmail.com
АГ — артериальная гипертензия, ВСС — внезапная сердечная смерть, ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ФК — функциональный класс, ФП — фибрилляция предсердий, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, HSPB7 — белок теплового шока 7
Рукопись получена 31.01.2019 Рецензия получена 13.03.2019 Принята к публикации 20.03.2019
Для цитирования: Стрельцова А.А., Гудкова А. Я., Полякова А. А., Пыко С. А., Костарева А. А. Полиморфный вариант гв1739843 гена белка теплового шока 7 (HSPB7) и его связь с вариантами клинического течения и исходами у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией (результаты 10-летнего наблюдения). Российский кардиологический журнал. 2019;24(10):7-15 СоМ015829/1560-4071-2019-10-7-15
Конфликт интересов: не заявлен.
Polymorphic variant rs1739843 of heat shock protein beta-7 (HSPB7) gene and its relationship with on clinical profile and outcomes in patients with hypertrophic cardiomyopathy (results of a 10-year follow-up)
1 19 19 3 12
Streltsova A. A.1, Gudkova A. Ya.2, Polyakova A. A , Pyko S. A.3, Kostareva A. A.2
Aim. To determine the impact of polymorphic variant rs1739843 of the HSPB7 gene on clinical profile and outcomes in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM).
Material and methods. The study population consisted of 108 patients with HCM >45 years old. The control group included 192 healthy donors. The design of the study included an assessment of the clinical course, determining the outcome of HCM using a new methodological approach proposed by Rowin EJ, et al. (2017). Polymorphic variant rs1739843 of the HSPB7 gene was genotyped by allele-specific real-time polymerase chain reaction (PCR) assay.
Results. It was found a significant increase in frequency of TT genotype of rs1739843 of the HSPB7 gene in patients with HCM — 20,4%, compared with control group — 4,2% (TT: TC+CC, odds ratio (OR) =5,88, 95% confidence interval (CI) =2,52-13,75, p<0,001). High prevalence of CC genotype of rs1739843 of the HSPB7 gene was observed in control group — 80,2% vs 31,5% in HCM group (CC: TC+TT, 0R=0,11, 95% CI=0,07-0,19, p<0,001). The allele frequency (C:T) also differs between HCM and control groups — 55,6:44,4% in HCM vs 88,02:11,98% in control group (0R=5,88, 95% CI=3,91-8,85, p<0,001). It was also found a significant increase in frequency of TT genotype and T allele of rs1739843 of the HSPB7 gene in HCM patients with oligosymptomatic HCM course — 16,7%, compared with control group — 4,2% (TT: TC+CC, 0R=4,60, 95% CI=1,63-12,99, p<0,001). HCM patients >45 years old showed a significant increase in T allele frequency in cases of presence of 2 (FC III-IV CHF (chronic heart failure)+AF (atrial fibrillation), 18,8% vs 6,6%) and 3 adverse pathways (FC III-IV CHF+AF+SCD (sudden cardiac death), 4,2% vs 1,6%).
Conclusion. HCM progression along 2 and more adverse pathways in patients >45 years old has been characterized with adverse outcome. The T allele and TT genotype of rs1739843 of the HSPB7 gene were more frequent in patients with HCM >45 years old, compared with control group. It was also found a significant increase in frequency of TT genotype and T allele of rs1739843 of the HSPB7 gene in HCM patients with oligosymptomatic HCM course, compared with control group.
Allele T of rs1739843 of the HSPB7 gene is associated with 2 and more adverse pathways of HCM progression.
Key words: hypertrophic cardiomyopathy, syndrome, chronic heart failure with preserved ejection fraction, polymorphic variant rs1739843 of the HSPB7 gene.
Conflicts of Interest: nothing to declare.
Funding. This study was carried out as part of the State assignment of the Ministry of Health of the Russian Federation on the topic: "Molecular genetic predictors and morphological and functional phenotypes of heart failure with a preserved ejection fraction of the left ventricle in cardiomyopathies of various genesis" State Authorization № AAAA-A18-118070690073-2.
'Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, St. Petersburg; 2Almazov National Medical Research Center, St. Petersburg; 3Saint Petersburg Ele-ctrotechnical University "LETI", St. Petersburg, Russia.
Streltsova A. A. ORCID: 0000-0002-2766-8946, Gudkova A. Ya. ORCID: 0000-00030156-8821, Polyakova A.A. ORCID: 0000-0002-6655-5274, Pyko S. A. ORCID: 0000-0001-6625-3770, Kostareva A. A. ORCID: 0000-0002-9349-6257.
Received: 31.01.2019 Revision Received: 13.03.2019 Accepted: 20.03.2019
For citation: Streltsova A. A., Gudkova A. Ya., Polyakova A. A., Pyko S.A., Kostareva A. A. Polymorphic variant rs 1739843 of heat shock protein beta-7 (HSPB7) gene and its relationship with on clinical profile and outcomes in patients with hypertrophic cardiomyopathy (results of a 10-year follow-up). Russian Journal of Cardiology. 2019;24(10):7-15 doi:1015829/1560-4071-2019-10-7-15
В последние годы большое внимание уделяется поиску клинических и молекулярно-генетических предикторов прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также роли молекулярных и протеомных механизмов в ее генезе, в том числе при кардиомиопатиях, наиболее распространенной из которых является гипертрофическая кар-диомиопатия (ГКМП) [1].
Семейство белков теплового шока играет важнейшую роль в поддержании нормального гомеостаза клеточного матрикса, являясь "первой линией защиты клеток" [2, 3]. Они действуют, как молекулярные шапероны, способствуя сворачиванию, деградации и функционированию белков, предотвращая различные формы повреждения кардиомиоцитов [4].
HSPB7 (heat shock protein family B (small) member 7), белок теплового шока 7 — один из представителей белков теплового шока, который экспрессируется в сердечной и скелетной мускулатуре. RUdebusch J, et al. (2017) показали HSPB7, в качестве нового раннего предиктора ремоделирования сердца при ХСН [5]. Будучи одним из наиболее распространенных
миокардиальных транскриптов, HSPB7 сохраняет контрактильную целостность за счет связывания и стабилизации саркомерных протеинов [6].
Полиморфный вариант rs1739843, расположенный во 2-м интроне гена HSPB7, является предметом активного изучения исследователей в течение последнего десятилетия.
Исследования, посвященные анализу ассоциаций между данным полиморфным вариантом гена HSPB7 и ХСН с сохраненной фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) у пациентов с ГКМП, в доступной нам литературе отсутствуют. Вместе с тем, актуальность поиска клинических и молекулярно-генетиче-ских предикторов нежелательных кардиваскулярных событий и летальных исходов у больных ГКМП зрелого и пожилого возраста очевидна.
Rowin EJ, et al. (2017) на базе 9,3±8-летнего наблюдения и анализа клинического течения ГКМП у 1000 пациентов из Медицинского Центра Tufts, США, разработали формализованный подход оценки клинического течения и исходов при ГКМП. В основе новой модели оценки прогрессирования заболевания
лежит не только разделение группы на мало-/бессимптомных и симптомных пациентов, но и выделение подгрупп симптомных пациентов, исходя из количества синдромов (1, 2 и более): ХСН Ш-1У функционального класса (ФК) (КУНА), фибрилляции предсердий (ФП), внезапной сердечной смерти (ВСС), и их сочетаний у одного пациента [7]. Этот подход позволяет выявлять пациентов из группы риска про-грессирования заболевания и нежелательных исходов при ГКМП.
Потенциальное дополнение к данной модели молекулярно-генетических маркеров позволит увеличить степень персонификации при определении прогноза у пациентов с ГКМП.
Целью данной работы явилось изучение связи полиморфного варианта ге1739843 гена белка теплового шока 7 (ИБРБТ) с особенностями клинического течения и исходами при ГКМП и ХСН с применением модели Кошп БД, й а1. (2017) [7].
Материал и методы
Пациенты. Исследование носило характер ретроспективного (7 лет) и проспективного (3 года) когорт-ного исследования.
В период с 2008 по 2018гг проанализировано 276 историй болезни, обследован 161 пациент с ГКМП.
Для генетического исследования была сформирована группа больных ГКМП в возрасте >45 лет (п=108), мужчин — 49%, женщин — 51%. Пациенты были обследованы по факту госпитализации с нарастанием проявлений ХСН и решения вопроса о хирургической и нехирургической редукции межжелудочковой перегородки (МЖП), коррекции желудочковых нарушений сердечного ритма, в том числе постановки имплантируемого кардиовертера-дефи-бриллятора (ИКД), купирования ФП, в том числе с помощью интервенционных методов, а также трансплантации сердца, и направлены на генетическое исследование.
Критериями включения явились: гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) >15 мм в одном или более сегментов ЛЖ по данным эхокардиографического исследования (ЭхоКГ), соответствующей критериям ГКМП согласно клиническим рекомендациям Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ГКМП от 2014г [1]; наличие ХСН и исходно сохраненной ФВ ЛЖ (>50%) на момент начала исследования; возраст >45 лет. При этом, учитывался факт, что ГКМП обычно характеризуется небольшой полостью ЛЖ и нормальной систолической функцией ЛЖ, значения ФВ ЛЖ <50% для пациентов с ГКМП должны рассматриваться как критические, отражающие тяжелое нарушение систолической функции ЛЖ [1].
Группу контроля для генетического исследования составили 192 человека без сердечно-сосудистых
заболеваний и другой сопутствующей тяжелой патологии.
Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие, в том числе генетического анализа.
Методы. Пациенты были обследованы с применением стандартных клинико-лабораторных и инструментальных методов диагностики: электрокардиография (ЭКГ), суточное мониторирование ЭКГ, ЭхоКГ.
Дизайн исследования включал в себя оценку особенностей клинического течения, определения вариантов клинического течения и исходов ГКМП с применением нового методического подхода, предложенного Rowin БД, й а1. (2017) [7].
Разработанная Rowin БД, й а1. (2017) модель предполагает 8 вариантов возможного развития заболевания, с учетом появления синдромов и их возможных сочетаний (рис. 1):
1) 1 клинический вариант: малосимптомное течение с отсутствием синдромов на фоне медикаментозной терапии
2) 2 клинический вариант: ХСН Ш-ГУ ФК (КУНА)
3) 3 клинический вариант: ФП
4) 4 клинический вариант: ВСС
5) 5 клинический вариант: ХСН Ш-ГУ ФК (КУНА)+ФП
6) 6 клинический вариант: ХСН 111-ГУ ФК (КУНА)+ВСС
7) 7 клинический вариант: ФП+ВСС
8) 8 клинический вариант: ХСН 111-ГУ ФК (КУНА)+ФП+ВСС
Для анализа полученных данных, разделение пациентов в возрасте >45 лет на клинические варианты развития ГКМП осуществлялось по признаку наличия синдромов и их количества. Конечной точкой исследования считали летальный исход в сроки с 2008 по 2018гг.
Синдромы ГКМП:
1) ВСС, постановка ИКД по причине документированной фибрилляции желудочков (ФЖ) или желудочковой тахикардии (ЖТ) или успешно проведенные реанимационные мероприятия по поводу остановки сердца во внебольничных условиях — ВСС;
2) Прогрессирование симптомов ХСН до 111-ГУ ФК (КУНА), рефрактерной к максимально подобранной медикаментозной терапии, связанное/не связанное с наличием обструкции выходного тракта ЛЖ (ВТЛЖ), с сохраненной/сниженной ФВ ЛЖ — ХСН Ш-ГУ ФК (КУНА);
3) Постоянная или персистирующая ФП или повторяющиеся симптомные или клинически определяемые пароксизмальные эпизоды (п>2), требующие медикаментозного вмешательства для восстановления ритма — ФП.
Рис. 1. Клинические варианты прогрессирования ГКМП — адаптировано из Rowin Ы, et а1. (2017) [7].
Сокращения: ВСС — внезапная сердечная смерть, ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия, ФК — функциональный класс, ФП — фибрилляция предсердий, ХСН — хроническая сердечная недостаточность.
Отдельно выделены подгруппы пациентов с 2-мя и 3-мя синдромами (рис. 1).
Для изучения полиморфного вариантов rs1739843 гена HSPB7 ДНК была выделена из периферической крови для последующей аллель-специфичной ПЦР в реальном времени с применением праймеров фирмы Applied Biosystems на амплификаторе Applied Biosystems 7500 Real Time PCR System и набора реагентов фирмы "Синтол".
Статистическая обработка осуществлялась с помощью пакетов Microsoft Exсel 2010, IBM SPSS (пробная версия) и MATLAB R2013a (License Number 40502181). Данные при нормальном распределении представлены в виде: среднее значение ± стандартное отклонение. При распределении, не являющемся нормальным, указаны медиана и квартили. В начале исследований нормальность распределения проверялась с помощью тестов Колмогорова-Смирнова и Шапи-ро-Уилка. Дополнительными факторами, влияющими на выводы о нормальности распределения данных, являлись оценки коэффициентов асимметрии и эксцесса, а также визуальный анализ гистограмм и нормальных графиков Q-Q. При выявлении связи качественных переменных были построены таблицы сопряженности, содержащие значения частот, как в абсолютных единицах, так и в процентах. Для сравнения частот использовался критерий соответствия
Пирсона — х2- Если в некоторых ячейках таблицы сопряженности ожидаемая частота была менее 5, то применялся точный метод расчета уровня значимости критерия. Для таблиц сопряженности 2х2 при
небольшом числе объектов (до 40-50) использовался
2
критерий х с поправкой на непрерывность, а при нарушении условий его применения (малая частота в ячейках) — точный критерий Фишера. Различия считались статистически значимыми при значениях р<0,05.
Результаты
Пациенты. На момент начала исследования, большинство пациентов с ГКМП в возрасте >45 лет имело ХСН II ФК (КУНА) (на фоне проводимой терапии бета-адреноблокаторами в адекватных дозах). Исходно у всех пациентов с ГКМП наблюдалась сохраненная ФВ ЛЖ (>50%), которая варьировала от 50 до 77%, и составила — 64,00 [58,7; 691%-
Основные ЭхоКГ-параметры и особенности клинического течения, характеризующие пациентов с ГКМП в возрасте >45 лет, представлены в таблице 1 а, б.
За указанный период наблюдения, у 8 пациентов ФВ ЛЖ снизилась до 40-49%, а у 16 человек стала ниже 40%, в связи с ухудшением течения заболевания на фоне появления синдромов (ХСН Ш-1У ФК
СД тип 2 26 (24,1)
Сокращения: АГ — артериальная гипертензия, ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия, ЗС ЛЖ — задняя стенка левого желудочка, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИММ ЛЖ — индекс массы миокарда, КДР ЛЖ — конечно-диастолический размер, ЛП — размер левого предсердия, МЖП — межжжелудочковая перегородка, ПИКС — постинфарктный кардиосклероз, СД тип 2 — сахарный диабет, тип 2, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ФК — функциональный класс, ФП — фибрилляция предсердий, ХСН — хроническая сердечная недостаточность.
Таблица 1
Эхокардиографические параметры и особенности клинического течения ГКМП у пациентов в возрасте >45 лет
1а. Эхокардиографические параметры пациентов с ГКМП в возрасте >45 лет 1б. Особенности клинического течения ГКМП в возрасте >45 лет
Параметр Me [перцентили] Параметр n (%)
Возраст, лет 62 [56; 71,7] АГ 82 (75,9)
МЖП, мм 18 [16; 21] ИБС 43 (39,8)
ЗС ЛЖ, мм 13 [11; 16] ПИКС 25 (231)
КДР ЛЖ, мм 48 [43,1; 52] ХСН, n (%) I ФК (NYHA) II ФК (NYHA) III ФК (NYHA) IV ФК (NYHA) 3 (2,9) 54 (51,4) 37 (35,2) 11 (10,5)
Индекс КДР ЛЖ, мм/м2 25,5 [22,8; 28,3] ХСН на момент первичного обследования (ФВ ЛЖ >50%) 108 (100)
ИММ ЛЖ, г/м2 174,6 [141,3; 2151] ХСН к концу периода наблюдения ФВ ЛЖ >50% ФВ ЛЖ 40-49% ФВ ЛЖ <40% 84 (778) 8 (7,4) 16 (14,8)
ЛП, мм 48 [44; 52,9] ФП 29 (26,9)
ФВ ЛЖ, % 60 [52; 65] Ожирение 57 (52,8)
(КУНА), ФП, ВСС и их сочетаний), а также за счет вклада коморбидной патологии.
По результатам анализа клинического течения ГКМП, из 108 пациентов в возрасте >45 лет (мужчин — 49%, женщин — 51%), у 48 человек (44,4%) за время наблюдения был определен первый клинический вариант развития ГКМП: малосимптомное течение, отсутствие синдромов ГКМП на фоне медикаментозной терапии. 4 из них умерли от причин, не связанных с ГКМП (3 пациентов от онкологии,
1 — несчастный случай). У 60 пациентов (55,6%) заболевание прогрессировало с 1 синдромом (п=40),
2 синдромами (п=17), 3 синдромами (п=3), соответственно (табл. 2).
Согласно полученным данным, наиболее частым клиническим вариантом развития ГКМП являлся второй вариант с прогрессированием ХСН до Ш-1У ФК (КУНА), рефрактерной к максимально подобранной медикаментозной терапии, связанное/не связанное с наличием обструкции ВТЛЖ, данный синдром был выявлен у 28 больных (25,9%) в возрасте >45 лет. Восьмой клинический вариант развития ГКМП, включающий все 3 синдрома (ХСН Ш-1У ФК (КУНА)+ФП+ ВСС) прогрессирования ГКМП за 10-летний период наблюдения возник у 3 пациентов (2,8%).
Анализ клинических вариантов развития ГКМП и исходов заболевания у пациентов в возрасте >45 лет представлен в таблице 2.
Анализ частоты летальных исходов и трансплантации сердца в группе ГКМП в возрасте >45 лет, пока-
44
32
26
0
Малосимптомное течение Симптомное течение
(без синдромов) (1/2/3 синдрома)
Щ Умерли | Живы
Щ Трансплантация сердца
Рис. 2. Частота летальных исходов в зависимости от наличия синдромов ГКМП в группе пациентов в возрасте >45 лет в течение 10-летнего наблюдения.
зал значимые различия в зависимости от количества синдромов.
У пациентов с ГКМП в возрасте >45 лет при наличии 1-го, 2-х или 3-х синдромов заболевания смертность за 10 лет составила 43,3% (п=26), что значимо превышает аналогичный показатель у пациентов с малосимптомным течением заболевания (8,3% (п=4)) (р<0,001) (рис. 2). При этом у пациентов с 3 синдромами смертность составила 100% (п=3). Трансплантация сердца за указанный период проведена 2-м пациентам с наличием 1-го и 2-х синдромов
Таблица 2
Анализ клинических вариантов развития ГКМП и исходов заболевания у пациентов в возрасте >45 лет (п=108)
Пути прогрессирования п (%) Исходы п (%)
1 клинический вариант развития ГКМП: 48 (44,4) Живы 44 (91,7)
малосимптомное течение, отсутствие синдромов ГКМП Умерли 4(8,3)
на фоне медикаментозной терапии • Онкология 3
Средний возраст: • Другие причины 1
64,46±10,23 лет
2 клинический вариант развития ГКМП 28(26) Живы 12 (42,9)
• ХСН !!!-№ ФК (ИУНД) Умерли 15 (53,6)
Средний возраст: • Развитие дилатационной фазы ГКМП 2
63,63±9,27 лет • ОССН на фоне ХСН !!!-№ ФК (ИУНД) с учетом вклада 10
коморбидной патологии
• ОНМК 1
• Онкология 2
Трансплантация сердца 1 (3,6)
3 клинический вариант развития ГКМП 12 (111) Живы 9 (75)
• Постоянная или персистирующая ФП Умерли 3 (25)
Средний возраст: • ОНМК
63,08±8,05 лет
4 клинический вариант развития ГКМП 0
• ВСС
5 клинический вариант развития ГКМП 13 (12) Живы 10 (76,9)
• ХСН !!!-№ ФК (ИУНД)+ФП Умерли 3 (231)
Средний возраст: • ОССН на фоне ХСН !!!-№ ФК (ИУНД) и ФП
62,77±12,25 лет
6 клинический вариант развития ГКМП 4 (3,7) Живы 1 (25)
• ХСН !!!-№ ФК (ИУНД)+ВСС Умерли 2 (50)
Средний возраст: • ВСС 2
55,75±4,35 лет Трансплантация сердца 1 (25)
7 клинический вариант 0
• ФП+ВСС
8 клинический вариант развития ГКМП 3 (2,8) Живы 0
• ХСН !!!-№ ФК (ИУНД)+ФП+ВСС Умерли 3 (100)
Средний возраст: • ВСС 1
57±9,54 лет • ОССН на фоне ХСН !!!-№ ФК (ИУНД) и ФП 2
Сокращения: ВСС — внезапная сердечная смерть, ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия, ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения, ОССН — острая сердечно-сосудистая недостаточность, ФК — функциональный класс, ФП — фибрилляция предсердий, ХСН — хроническая сердечная недостаточность.
Таблица 3
Распределение генотипов и аллелей полиморфного варианта гэ1739843 гена НЭРБ7 у пациентов с ГКМП и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ (>50%) в возрасте >45 лет, а также контрольной группе
Генотипы и аллели полиморфного варианта гв1739843 гена HSPB7 Группа ГКМП Группа контроля
(п=108), п (%) (п=192), п (%)
гв1739843
ТТ 22 (20,4) 8 (4,2)
СТ 52 (481) 30 (15,6)
СС 34 (31,5) 154 (80,2)
Т 96 (44,4) 46 (11,98)
С 120 (55,6) 338 (88,02)
Сокращения: ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ХСН — хроническая сердечная недостаточность.
заболевания (ХСН Ш-ГУ ФК (КУНА), ХСН Ш-ГУ ФК (КУНА)+ВСС, соответственно).
Анализ генотипов и аллелей гена полиморфного варианта ^1739843 гена ШРБ7. Проведен анализ
генотипов и аллелей гена полиморфного варианта Г81739843 гена И8РБ7 у пациентов с ГКМП и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ (>50%) в возрасте >45 лет и контрольной группе.
Аллель Т Аллель С
Рис. 3. Процентное распределение аллелей полиморфного варианта гв1739843 гена HSPB7 при 5-м и 8-м клиническом варианте течения ГКМП у пациентов ввоз расте >45 лет.
Генотип ТТ полиморфного варианта Г81739843 гена И8РБ7 в группе ГКМП был выявлен в 20,4% случаев (ТТ:ТС+СС, отношение шансов (ОШ)=5,88, 95% доверительный интервал (ДИ)=2,52-13,75, р<0,001). В группе контроля генотип ТТ полиморфного варщщга ^1739843 наблюдался в 4,2% случаев. Распределение аллелей С:Т полиморфного варианта ^1739843 гена И8РБ7 у пациентов с ГКМП составило 55,6:44,4% и значимо отличалось от группы контроля - 88,02:11,98% (ОЩ=5,88, 95% ДИ=3,91-8,85, р<0,001).
Генотип СС полиморфного варианта Г81739843 гена И8РБ7 выявлен в 80,2% случаев в контрольной группе, в сравнении с 31,5% - в группе ГКМП (СС:ТС+ТТ, 0Ш=0,11, 95% ДИ=0,07-0,19, р<0,001).
Таким образом, были выявлены значимые различия в виде преобладания генотипа ТТ и аллеля Т полиморфного варианта ^1739843 гена ИБРБ7 у пациентов с ГКМП и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ (>50%), по сравнению с контрольной группой.
Распределение генотипов и аллелей полиморфного варианта ге1739843 гена И8РБ7 у пациентов с ГКМП и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ (>50%) в возрасте >45 лет, а также контрольной группе представлено в таблице 3.
У пациентов с ГКМП и 1-м клиническим вариантом течения заболевания (малосимптомное течение, отсутствие синдромов ГКМП на фоне медикаментозной терапии) (п=48) генотип ТТ и аллель Т также встречались значимо чаще, по сравнению с контрольной группой. Распространенность генотипа ТТ у пациентов с 1-м клиническим вариантом течения ГКМП составила 16,7% уя 4,2% в контрольной группе (ТТ:ТС+СС, 0Ш=4,60, 95% ДИ=1,63-12,99, р<0,001). Генотип СС выявлен в 80,2% в контрольной группе
29,2% у больных с 1-м клиническим вариантом течения ГКМП (СС:ТС+ТТ, 0Ш=0,10, 95% ДИ=
ХСН Ш-1У ФК (КУНА) + ФП + ВСС
Аллель Т Аллель С
Рис. 4. Процентное распределение пациентов с ГКМП в возрасте >45 лет по аллелям гв1739843 гена HSPB7при наличии ХСН !!!-№ ФК (ИУНД)+ФП и ХСН !!!-№ ФК (ИУНД)+ФП+ВСС.
0,05-0,21, р<0,01). Распределение аллелей С:Т полиморфного варианта ^1739843 гена ИБРБ7 для пациентов с 1-м клиническим вариантом течения ГКМП составило 56,3:43,7% уя 88,02:11,98% в группе контроля (ОШ=5,71, 95% ДИ=3,44-9,49, р<0,001).
Выявлена значимая связь аллелей полиморфного варианта ^1739843 гена ИБРБ7 с вариантами клинического течения ГКМП у пациентов с ГКМП в возрасте >45 лет (р<0,01). На рисунке 3 показано процентное распределение аллелей полиморфного варианта ^1739843 гена ИБРБ7 (в %) при 5-м и 8-м клиническом варианте течения ГКМП у пациентов в возрасте >45 лет.
Установлено, что у пациентов с ГКМП в возрасте >45 лет аллель Т полиморфного варианта ^1739843 гена И8РБ7 встречался чаще при 5 клиническом варианте: ХСН Ш-ГУ ФК (КУНА)+ФП (18,8% уя 6,6%, соответственно), а также 8 клиническом вари-
анте ГКМП: ХСН III-IV ФК (КУИЛ)+ФП+ВСС (4,2% vs 1,6%, соответственно), по сравнению с алле-лем С полиморфного варианта rs1739843 гена HSPB7.
Важно отметить, что при анализе процентного соотношения пациентов с ГКМП в возрасте >45 лет, носителей Т аллеля полиморфного варианта rs1739843 гена HSPB7, соответственно, к пациентам, носителям С аллеля при клинических вариантах ХСН III-IV ФК (КУИЛ)+ФП и ХСН III-IV ФК (КУИЛ)+ФП+ВСС, обнаружено преобладание аллеля Т более чем в 2 раза (рис. 4).
Таким образом, у пациентов с ГКМП в возрасте >45 лет аллель Т полиморфного варианта rs1739843 гена HSPB7 ассоциирован с ХСН III-IV ФК, осложненной наличием ФП, а также ФП и ВСС.
Обсуждение
Возраст — одна из основных детерминант ГКМП. Ранее считалось, что ГКМП в старшей возрастной группе характеризуется доброкачественным течением с умеренными клиническими проявлениями [8-10].
Согласно данным, полученным в исследовании Rowin EJ, et al. (2017), выполненном на когорте из 1000 человек с ГКМП (средний возраст: 52±17 лет), у 46% пациентов за 9,3±8 лет наблюдения отсутствовали синдромы ГКМП, а у 54% — заболевание характеризовалось наличием 1, 2 и 3 синдромов [7]. В нашем исследовании, проведенном на сопоставимой по возрасту когорте, в ходе 10-летнего наблюдения малосимптомная ГКМП была верифицирована у 44,4% пациентов.
У большинства пациентов в возрасте >45 лет, ГКМП характеризовалась симптомным течением (55,6%). Данную группу больных характеризовал 1, 2 и более синдрома заболевания (ХСН III-IV ФК (NYHA), ФП, ВСС или их сочетания), что также согласуется с результатами, полученными в исследовании Rowin EJ, et al. (2017) [7]. Наиболее частым клиническим вариантом развития ГКМП являлся вариант с одним синдромом в виде прогрессирова-ния ХСН до III-IV ФК (NYHA).
Согласно полученным нами результатам особенностью течения ГКМП в данной возрастной группе явилась ХСН различной степени тяжести с сохраненной ФВ ЛЖ (>50%). Схожие данные приводят Ho CY, et al. (2018), подчеркивая, что более чем у 80% пациентов с ГКМП с прогрессированием ХСН до III-IV ФК (NYHA) наблюдалась ФВ ЛЖ >55% [11]. По результатам крупного многолетнего когортного исследования SHARE регистра (Sarcomeric Human Cardiomyopathy Regisrty), где была изучена совокупность факторов, влияющих на прогноз и продолжительность жизни, ФП и ХСН являлись ведущими компонентами, определяющими тяжесть ГКМП, возникая наиболее часто у лиц 50-70 лет. Авторы подчер-
кивают, что частота летальных исходов в группе больных ГКМП 50-69 лет в 3 раза превышает показатели общего населения США [11].
По нашим данных уровень смертности от карди-альных причин у пациентов в возрасте >45 лет с сим-птомным течением ГКМП и наличием одного, 2-х и 3-х синдромов за 10-летний период наблюдения составил 43,3%, что значимо превышает аналогичный показатель у пациентов с малосимптомным течением заболевания (без синдромов) (р<0,001). Наиболее прогностически неблагоприятной была группа пациентов с 3 синдромами заболевания: смертность за 10-летний период составила 100%. Но СУ, й а1. (2018) показали, что пациенты, с диагностированной ГКМП в старшем возрасте имеют более высокий среднегодовой риск случайной частоты возникновения всех исходов: желудочковых аритмий, ХСН, ФП, смерти [11]. При анализе смертности у пациентов ГКМП в возрасте 45 лет и старше нельзя не учитывать вклад коморбидной патологии (ишемическая болезнь сердца, постинфарктный кардиосклероз, артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа).
Полиморфный вариант ^1739843 гена Н8РБ7 в настоящее время рассматривается как новый генетический маркер клинического течения ХСН. Описана его связь с развитием ХСН со сниженной ФВ ЛЖ (<40%) в зарубежной [12] и отечественной литературе [13]. Механизм реализации эффекта полиморфного варианта ге 1739843 на развитие ХСН, возможно, связан как непосредственно с действием гена Н8РБ7, так и с эффектом гена СЬСЫКЛ (хлорного потенциал-зависимого канала калия), который ассоциирован с повреждениями почечной реабсорбции натрия и соль-чувствительной гипер-тензии [14, 15].
У больных ГКМП и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ (>50%) в возрасте >45 лет была выявлена значимо большая частота встречаемости генотипа ТТ и алле-ля Т полиморфного варианта ^1739843 гена НБРБ7, по сравнению с контрольной группой. У пациентов с ГКМП и 1-м клиническим вариантом течения заболевания (малосимптомное течение, отсутствие синдромов ГКМП на фоне медикаментозной терапии) генотип ТТ и аллель Т также встречались значимо чаще, по сравнению с контрольной группой.
Генотип СС и аллель С полиморфного варианта ге1739843 гена Н8РБ7 в большей частоте встречался в группе контроля.
При этом обнаружено, что аллель Т значимо чаще встречается у больных ГКМП и наличием 2-х и более синдромов, в составе которых есть ХСН: ХСН Ш-1У ФК (КУНА)+ФП, ХСН Ш-1У ФК (КША)+ФП+ВВС. Это первое исследование, посвященное связи полиморфного варианта ^1739843 гена НБРБ7 с ХСН III-IV ФК (КУНА) и исходами при симптомной ГКМП в возрасте >45 лет.
Заключение
Симптомное течение у больных ГКМП в возрастной группе >45 лет и наличием 2 и более синдромов характеризуется неблагоприятным прогнозом.
У больных ГКМП и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ (>50%) в возрасте >45 лет была выявлена значимо большая частота встречаемости генотипа ТТ и алле-ля Т полиморфного варианта rs1739843 гена HSPB7, по сравнению с контрольной группой. При мало-симптомном течении ГКМП, генотип ТТ и аллель Т полиморфного варианта rs1739843 гена HSPB7 также встречаются значимо чаще, чем в контрольной группе.
Аллель Т полиморфного варианта rs1739843 гена HSPB7 ассоциирован с наличием у пациентов с ГКМП
Литература/References
1. Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA, et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2014;35(39):2733-79. doi:10.1093/eurheartj/ehu284.
2. Brundel BJ, Henning RH, Ke L, et al. Heat shock protein upregulation protects against pacinginduced myolysis in HL-1 atrial myocytes and in human atrial fibrillation. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2006;41(3):555-62. doi:101l016/j.yjmcc.2006.06.068.
3. Ke L, Qi XY, Dijkhuis AJ, et al. Calpain mediates cardiac troponin degradation and contractile dysfunction in atrial fibrillation. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2008;45(5):685-93. doi:101016/j.yjmcc.2008.08.012.
4. Westerheide SD, Morimoto RI. Heat shock response modulators as therapeutic tools for diseases of protein conformation. Journal of Biological Chemistry. 2005;280(39):33097-100. doi:101074/jbc.R500010200.
5. Rüdebusch J, Benkner A, Poesch A, et al. Dynamic adaptation of myocardial proteome during heart failure development. PLoS One. 2017;12(10):e0185915. doi:101371/journal. pone.0185915.
6. Golenhofen N, Perng MD, Quinlan RA, et al. Comparison of the small heat shock proteins alphaB-crystallin, MKBP, HSP25, HSP20, and cvHSP in heart and skeletal muscle. Histochemistry and Cell Biology. 2004;122(5):415-25. doi:101007/s00418-004-0711-z.
7. Rowin EJ, Maron MS, Chan RH, et al. Interaction of Adverse Disease Related Pathways in Hypertrophic Cardiomyopathy. The American Journal of Cardiology. 2017;120(12):2256-64. doi:101016/j.amjcard.2017.08.048.
8. Maron BJ, Rowin EJ, Casey SA, et al. Hypertrophic Cardiomyopathy in Adulthood Associated With Low Cardiovascular Mortality With Contemporary Management Strategies. Journal of The American College of Cardiology. 2015;65(18):1915-28. doi:101016/j.jacc.2015.02.061.
в возрасте >45 лет 2-х и более синдромов, в составе которых есть ХСН: ХСН Ш-ГУ ФК (КУНА)+ФП, ХСН Ш-ГУ ФК (КУНА)+ФП+ВВС.
Финансирование. Работа выполнена в рамках Государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации по теме: "Молекулярно-генетические предикторы и морфо-функциональ-ные фенотипы сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка при кар-диомиопатиях различного генеза" № госрегистрации АААА-А18-118070690073-2.
Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
9. Maron BJ, Rowin EJ, Casey SA, et al. Risk stratification and outcome of patients with hypertrophic cardiomyopathy >60 years of age. Circulation. 2013;127(5):585-93. doi:10.1161/CIRCULATIÜNAHA.112.136085.
10. Poliakova AA, Semernin EN, Streltcova AA, et al. Hypertrophic cardiomyopathy in elderly people. Arterialnaya Gipertenziya. 2013;19(6):502-5. (In Russ.) Полякова А. А., Семернин Е. Н., Стрельцова А. А., и др. Особенности гипертрофической кардио-миопатии у пожилых пациентов. Артериальная гипертензия. 2013;19(6):502-5. doi:1018705/1607-419X-2013-19-6-502-505.
11. Ho CY, Day SM, Ashley EA, et al. Genotype and Lifetime Burden of Disease in Hypertrophic Cardiomyopathy: Insights from the Sarcomeric Human Cardiomyopathy Registry (SHaRe). Circulation. 2018;138(14):1387-98. doi:101l161/CIRCULATI0NAHA1l17.033200.
12. Cappola TP, Li M, He J, et al. Common variants in HSPB7 and FRMD4B associated with advanced heart failure. Circulation: Cardiovascular Genetics. 2010;3(2):147-54. doi:1011161/CIRCGENETICS109.898395.
13. Tishkova VM, Prokopova VV, Kostareva AA, et al. Prevalence of rs10519210, rs1739843, and rs6787362 polymorphisms in patients with CHF of ischemic origin. Russian Heart Failure Journal. 2017;18(2):115-21. (In Russ.) Тишкова В. М., Прокопова Л. В., Костарева А. А., и др. Распространенность полиморфного вариантов rs10519210, rs1739843, rs6787362 у пациентов с ХСН ишемического генеза. Журнал Сердечная Недостаточность. 2017;18(2):115-21. doi:1018087/rhfj.2017.2.2318.
14. Barlassina C, Dal FC, Lanzani C, Manunta P, et al. Common genetic variants and haplotypes in renal CLCNKA gene are associated to salt- sensitive hypertension. Human Molecular Genetics. 2007;16(13):1630-8. doi:101093/hmg/ddm112.
15. Sile S, Velez DR, Gillani NB, et al. Haplotype diversity in four genes (CLCNKA, CLCNKB, BSND, NEDD4L) involved in renal salt reabsorption. Human Heredity. 2008;65(1):33-46. doi:101159/000106060.
