CC BY
74
игинальные статьи
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012
УДК 616.127-007.61-053.2-06:616.12-008.331.7]-07
Н. А. Березнева, Т. Е. Сорокина, Н. С. Аверьянова, О. Е.Громыко, Е. Н.Арсеньева, О. В. Кустова, Н. Д. Вашакмадзе, Е. Н. Басаргина, В. Г. Пинелис
АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ И ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИЕЙ
ФГБУ Научный центр здоровья детей РАМН, 119991, Москва, Ломоносовский просп., 2/62
Представлены данные обследования 32 детей с диагнозом гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) и 2 -с артериальной гипертензией, прослежены результаты многолетнего наблюдения за динамикой АД, определена активность ренина плазмы крови, исследованы М235Т-полиморфизм гена ангиотензиногена (АГТ), I/D-полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). У обследованных больных ТТ-полиморфизм и Т-аллель гена АГТ встречались чаще, чем в контрольной группе. При обструктивной форме ГКМП D-аллель выявлялся достоверно чаще, чем при необструктивной. Получены данные, свидетельствующие о возможности развития артериальной гипертензии у пациентов с ГКМП. Предполагаемым генетическим фактором риска является наличие ТТ-генотипа гена ангиотензиногена.
Ключевые слова: гипертрофическая кардиомиопатия у детей, артериальное давление, полиморфизм генов ангиотензиногена, ангиотензинпревращающего фермента, ренин
N. A. Berezneva, T. E. Sorokina, N. S. Averyanova, O. E. Gromyko, E. N. Arseneva, O. V. Kustova, N. D. Vashakmadze, E. N. Basargina, V. G. Pinelis
BLOOD PRESSURE AND GENE POLYMORPHISMS OF THE RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM IN CHILDREN WITH HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY
Federal State Budgetary Institution "Scientific Centre of Child Healthcare" of the Russian Academy of Medical Sciences, 2/62, Lomonosov avenue, Moscow, 119991
The data of examination of 32 children with a diagnosis of "hypertrophic cardiomyopathy (HCM)", and 2 patients with hypertension are presented. The results of long-term observation of the dynamics of blood pressure have been followed up and blood plasma renin activity has been detected. M235T angiotensinogen gene polymorphism (AGT) and I/D polymorphism of the ACE gene were studied. In observed patients TT polymorphism and T allele of the AGT gene occurred more frequently than in the control group. In the obstructive form of HCM D-allele detected significantly more frequently than in non-obstructive one. The data indicate the possibility of development of hypertension in patients with HCM. A supposed genetic risk factor is the presence of the TT genotype of AGT.
Key words: hypertrophic cardiomyopathy in children, blood pressure, angiotensinogen gene polymorphism, angiotensin-converting enzyme, renin.
^—гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ) ( ш является одной из актуальных проблем соврешь. менной кардиологии. Известно, что формирование гипертрофии лж сопровождается структурно-функциональными изменениями миокарда с повышением его ригидности и нарушением диастолической функции [1]. В то же время многообразие заболеваний, сопровождающихся развитием гипертрофии лж, затрудняет проведение диагностического поиска и своевременное назначение адекватной медикаментозной терапии [2-5].
Для корреспонденции: Березнева Наталия Анатольевна, канд. мед. наук, врач детский кардиолог отд-ния восстановительного лечения детей с болезнями сердечно-сосудистой системы НЦЗД РАМН, e-mail: nberezn@mail.ru
Определенные трудности вызывает диагностика гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) у пациентов с повышенным артериальным давлением (АД), так как артериальная гипертензия является одним из факторов, приводящих к развитию гипертрофии миокарда [6-8]. Однако изменения ЛЖ при одновременном существовании этих форм патологии у детей остается пока нерешенным.
Широко обсуждается вклад генетических факторов в развитие гипертрофии миокарда ЛЖ [9, 10]. Ранее нами была выявлена значимость полиморфизмов генов ангиотензиногена (АГТ) и ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в механизмах формирования ГКМП [11]. Известно также важное значение ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в патогенезе артериальной гипертензии [8]. Поэтому данные многолетнего наблюдения за динамикой АД у детей
Таблица 1
Средние показатели АД у больных ГКМП с артериальной гипотензией
Значения АД САД, мм рт. ст. ДАД, мм рт. ст. ИВ гипотензии САД (%). Ме (25-75 перценти-ли тт; тах) ИВ гипотензии ДАД (%). Ме (25-75 перцентили тт; тах)
Дети с ГКМП
день 105,06 ± 7,67 54,62 ± 2,42 35,5 (17;53;4;87) 58 (46,5; 64;11;83)
ночь 92,61 ± 9,07 45,29 ± 3,84 22,5 (12,5;44;6;76) 23 (12,5;33;3;76)
Референтные значения (по 10%)
день 110 ± 5,2 61,75 ± 4,92 До 15% До 15%
ночь 95,25 ± 7,41 50,75 ± 3,77
с ГКМП могут оказаться полезными для кардиологов, педиатров и терапевтов, что явилось основой для данной работы.
Материалы и методы
Наблюдали 21 ребенка старшего возраста и 13 детей в возрасте до 4 лет с диагнозом ГКМП. С целью верификации диагноза всем больным наряду с клиническим обследованием, включающем ЭКГ, ЭхоКГ, рентгеновское обследование органов грудной полости, биохимическое исследование, проводилось определение активности ренина плазмы крови радиоиммунным методом. При необходимости выполнялась компьютерная томография органов грудной и брюшной полости. Были исследованы М235Т-полиморфизм гена АГТ и 1/0-полиморфизм гена АПФ. В работе использовали образцы ДНК, выделенные из лимфоцитов периферической крови. Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) был исследован полиморфизм гена АПФ (УО-полиморфизм). М235Т-полиморфизм гена АГТ изучался методом гибридизации на олиго-нуклеотидном биочипе.
Уровни АД у детей в возрасте до 4 лет измеряли по методу Короткова с использованием возрастных манжет. У детей более старшего возраста наряду с разовым измерением АД проводилось суточное мо-ниторирование АД (СМ АД). За артериальную гипер-тензию принимали повышение АД выше 95%о, за ги-потензию - значения АД ниже 10%. Периодичность обследования детей 1 раз в 6 мес, срок наблюдения от 1 года до 12 лет.
все полученные данные обработаны статистически с использованием Ехсе1, Biostat и призма-2.
Результаты и их обсуждение
Проведенные исследования показали, что из 21 ребенка старшего возраста (9,5 ± 3,75 года), направленного с диагнозом ГКМП, по результатам первоначального обследования 11 больных имели артери-
альную гипотензию. У 7 из них была диагностирована обструк-тивная форма заболевания, у 4 -необструктивная. При этом низкие цифры АД наблюдалась как в дневные часы, так и ночью (табл. 1). Артериальная гипотензия у 8 детей протекала по систолодиастолическому типу. У 3 детей отмечалось изолированное снижение диастоли-ческого давления. Нормальные цифры АД имели 8 пациентов с ГКМП (6 с необструктивной и 2 с обструктивной формой заболевания). Повышенное АД по результатам разовых измерений и СМАД было выявлено только у 2 пациентов подросткового возраста. Надо отметить, что впервые АД у них было измерено в подростковом возрасте, тогда же была выявлена гипертрофия миокарда. Среднее суточное АД, по данным СМАД, у них составило 152/75 и 144/68 мм рт. ст., а индекс времени гипертензии 72 и 48% для САД и 19 и 4% для ДАД соответственно. Оба ребенка имели также ожирение II степени. Проведенные дополнительные исследования не выявили патологии почек, надпочечников, аномалий строения аорты и сосудов почек. Назначение гипотензивной терапии, включающей ингибитор АПФ (каптоприл) и блока-тор кальциевых каналов (норваск), привело наряду со снижением АД к уменьшению толщины межжелудочковой перегородки (Тмжп) и миокарда свободной стенки левого желудочка (Тмслж). в дальнейшем диагноз необструктивная форма ГКМП у этих больных был пересмотрен.
При обследовании у 11 детей (из них 6 с обструк-тивной, 5 с необструктивной формой ГКМП) раннего возраста (1,75 ± 1,25 года) отмечалось нормальное или низкое нормальное АД. в то же время у 2 больных регулярно фиксировалось повышенное АД. Так, у одного мальчика двух с половиной лет АД на руках составило 110/65 мм рт. ст., а у девочки двух лет 120/70 мм рт. ст. При этом, по данным ЭхоКГ, у этих больных наряду с утолщением МЖП и Тмзслж, выявлялись признаки обструкции выводного тракта ЛЖ. При проведении КТ органов грудной и брюшной полости с контрастированием у них была диагностирована гипоплазия брюшного отдела аорты, что, вероятно, и явилось причиной повышенного АД. Было выявлено также повышение активности ренина плазмы крови. Назначение гипотензивной терапии привело к нормализации АД и уменьшению гипертрофии миокарда ЛЖ. Однако при длительном наблюдении (более 3 лет), по данным ЭхоКГ, у них сохранялись утолщение МЖП, Тмзслж и признаки обструкции выводного тракта ЛЖ. Это позволило предположить одновременное существование ГКМП и вторичной артериальной гипертензии у этих двух больных.
У 4 детей с ГКМП, длительно наблюдавшихся с изначально нормальным или пониженным АД, в под-
100 -
75 -
ш а
5
50 -
25 -
1
2
Рис. 1 Индивидуальные изменения АД у детей с ГКМП, которые длительное время наблюдались в кардиологическом отделении.
1 - АД ср. у дошкольников и младших школьников.
2 - АД ср. у подростков.
450 -400 -3 350 -| 300 -
* 250 -о
£ 200 -
* 1502
н 100 -50 -0 -
I
1
мт
Генотип
ММ
Рис. 2. Влияние аллельного М235Т-полиморфизма гена ангио-тензиногена на толщину межжелудочковой перегородки у больных ГКМП.
ростковом возрасте выявлено повышение АД по результатам ежедневных измерений и данным СМАД (рис. 1). В двух случаях повышение АД сопровождалось ухудшением ЭхоКГ-показателей. Проведенное комплексное обследование не выявило патологических изменений со стороны почек или надпочечников. Назначение терапии ингибиторами АПФ привело к нормализации АД. Однако признаки гипертрофии миокарда ЛЖ сохранились.
Учитывая важную роль РАС и полиморфизмов генов, кодирующих ее функциональную активность в развитии гипертрофии миокарда как при ГКМП, так и при артериальной гипертензии, нами были проведены исследования полиморфизмов генов АГТ (Т235М) и АПФ (1|0), а также активности ренина плазмы крови.
Значительная роль ангиотензиногена (АТГ) среди компонентов РАС определяется тем, что он является предшественником ангиотензина I. Известно около 15 различных точечных мутаций в гене АТГ. Исследованный нами полиморфизм представляет собой замену треонина на метионин в 235-й позиции белка АГТ, что приводит к увеличению синтеза АГТ.
У обследованных больных ТТ-полиморфизм и Т-аллель гена встречались чаще, чем в контрольной группе, как при необструктивной, так и при обструк-тивной форме заболевания. При этом половина детей были гомозиготами по Т-аллелю (х2 = 0,482; р = 0,028). Выявлено, что у обследованных больных при наличии Т-аллеля наблюдалась большая степень гипертрофии МЖП (рис 2). Нами не выявлено разницы в распределении генотипов гена АГТ в зависимости от формы заболевания.
При анализе 1/Э-полиморфизма гена АПФ установлено, что при необструктивной форме заболевания I- и Э-аллель встречались приблизительно с одинаковой частотой (для I аллеля V = 0,53; для Э V = 0,47) и почти все обследованные дети были ге-терозиготами (табл. 2). При обструктивной форме ГКМП Э-аллель встречался достоверно чаще: V = 0,765 (с2 = 6,145; р = 0,013). При этом 12 из 17 детей оказались гомозиготными по Э-аллелю (с2 = 4,184; р = 0,041). Активность ренина плазмы крови также была несколько выше у пациентов с ОЭ-генотипом
по сравнению с больными, имеющими ГО-генотип гена АПФ, и составила соответственно 4,49 ± 0,64 и 3,54 ± 0,9 нг/мл в час.
При анализе генотипов у пациентов, имеющих изначально повышенное АД, установлено, что оба подростка были гомозиготными по Т-аллелю гена АГТ, при этом 1 из них имел также ЭЭ-генотип гена АПФ. Из 4 пациентов, длительно наблюдавшихся в нашей клинике с нормальным АД и у которых в подростковом возрасте было выявлено повышенное АД, 3 имели необструктивную форму заболевания. У 2 из них был выявлен ТТ-генотип гена АГТ, 3 оказались гетерозиготными по гену АПФ. Пациент с обструктивной формой ГКМП оказался гомозиготным по Т-аллелю гена АГТ. По данным ряда авторов, наличие ТТ-генотипа сопряжено с более тяжелым течением ГКМП [12, 13]. Доказано, что лица с ТТ-генотипом имеют концентрацию АПФ на 40% выше, чем в норме и наличие Т-аллеля приводит к более тяжелому течению артериальной гипертензии [8].
Таким образом, наши наблюдения свидетельствуют о возможности наличия артериальной гипертен-
Таблица 2
Распределение генотипов и аллелей гена АПФ (Т/О) при обструктивной и необструктивной формах гипертрофической кардиомиопатии
Изученные параметры Обструк-тивная форма (п = 17) Необструк-тивная форма (п = 15) х2 Р
II 1 2
ГО 4 12 2,03 0,154
ББ 12 1 4,184 0,041*
Ьаллель, V 0,235 0,53
Э-аллель, V 0,765 0,47 6,145 0,013*
* -р < 0,05.
зии у больных ГКМП. Можно полагать, что генетическим фактором риска является наличие тт-ге-нотипа гена ангиотензиногена, однако небольшое число больных с артериальной гипертензией на фоне ГКМП не позволяет окончательно сделать такой вывод. Полученные нами данные согласуются с представлениями о том, что одни и те же триггеры могут запустить каскад событий, ведущих к развитию различных форм патологии: гипертонической болезни с гипертрофированным миокардом в одном случае и гипертрофической кардиомиопатии в другом [1, 14]. Назначение гипотензивной терапии у этих больных, возможно, будет препятствовать развитию дальнейшей гипертрофии миокарда.
Поэтому у больных ГКМП наряду с разовым контролем АД целесообразно проведение СМАД для своевременного выявления повышения АД и назначения адекватной терапии. важное значение имеет профилактическое измерение АД (1-2 раза в год) всем детям для раннего выявления артериальной гипертен-зии. У больных с ГКМП и повышенным АД рационально определение ренина плазмы крови, что имеет не только диагностическое значение, но и позволяет дифференцированно подходить к назначению анти-гипертензивных препаратов: при низкорениновой артериальной гипертензии более эффективны диуретики, а при высокорениновой - Ь-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ [15].
ЛИТЕРАТУРА
1. Рязанов А. С. Клинико-генетические аспекты развития гипертрофии миокарда левого желудочка. Российский кардиологический журнал. 2003; 2: 93-95.
2. Дворяковская Г. М., ЖурковаН. В., СильноваИ. В. и др. Ультразвуковая диагностика в оценке состояния внутренних органов у детей с мукополисахаридозами. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2010; 3: 34-42.
3. Мутафьян О. А. Детская кардиология. М.; 2009. 503 с.
4. Лукушкина Е. Ф.., Казакова Л. В., Карпович Е. И. и др. Взаимосвязь автономной кардиоваскулярной нейропатии и поражения миокарда у детей с сахарным диабетом I типа. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2007; 52 (2): 36-40.
5. Сугак А. Б., ДворяковскийИ. В. Поражение миокарда левого желудочка и корня аорты при ювенильном спондилоартрите. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2010; 3: 43-50.
6. Макеева О. А. Полиморфизмы гена асе и гипертрофия миокарда. В кн.: Огородова Л. М., Капилевич Л. В., ред. Науки о человеке: Сборник статей. Томск: СибГМУ; 2004. 413 с.
7. Ушакова С. А., Кляшев С. М., КузьминаЕ. Н. Особенности диа-столической функции при ремоделировании миокарда левого желудочка у подростков с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением. Медицинская наука и образование Урала. 2010; 11 (3): 41-46.
8. JeunemaitreX., CharruA., Chatellier G. et al. M325T variant of the human angiotensinogen gene in unselected hypertensive patients. J. Hypertens. 1993; 11: 80-81.
9. Карпов Р. С., Пузырев К. В., Степанов В.А. и др. Генетические маркеры гипертрофии миокарда левого желудочка. Артериальная гипертензия. 1999; 5 (1): 34-35.
10. Целуйко В. И., Литвинова И. А., Кравченко Н. А. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента у больных с гипертрофической кардиомиопатией. украинский журнал постдипломного образования . 2008; 4 (120): 9-14.
11. БерезневаН. А., АверьяноваН. С., Громыко О. Е. и др. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы у детей с гипертрофической кардиомиопатией. Вопросы диагностики в педиатрии. 2011; 3 (4): 20-24.
12. Беленков Ю. Н., Привалова Е. В., Каплунова В. Ю. и др. Анализ морфофункциональных параметров сердца и полиморфизмов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных с различными вариантами течения гипертрофической кардио-миопатии. Кардиология. 2010; 6: 27-33.
13. IvanovA., OkamotoH., YoneyaK. et al. Angiotensinogen gene polymorphism in Japanese patients with hypertrophic cardiomyopathy. Am. Heart J. 1997; 133: 184-189.
14. Tamargo J., DelponE., Valenzuela C. Treatment of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. Eur. Heart J. 1993; 14: 102-106.
15. Цыгин А. Н. Артериальная гипертензия у детей. Русский медицинский журнал. 1998; 9: 5.
Поступила 29.06.12
Сведения об авторах
Сорокина Татьяна Евгеньевна, канд. мед. наук, зав. отд-нием функциональной диагностики НЦЗД РАМН, e-mail: sorokina@nczd. ru; Аверьянова Наталья Сергеевна, канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаб. мембранологии c группой генетических исследований НЦЗД РАМН, e-mail: belka1973@gmail.com; Громыко Ольга Евгеньевна, канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаб. мембранологии c группой генетических исследований НЦЗД РАМН; Арсеньева Елена Николаевна, д-р мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. мембранологии c группой генетических исследований НЦЗД РАМН; Кустова Ольга Владимировна, науч. сотр. отд-ния компьютерной томографии НЦЗД РАМН, e-mail: kustova@nczd.ru; Вашакмадзе Нато Джумберовна, канд. мед. наук, зав. отд-нием восстановит. лечения детей с болезнями ССС НЦЗД РАМН, e-mail: nato-nato@yandex.ru; Басаргина Елена Николаевна, д-р мед. наук, проф., зав. кардиологическим отд-нием НЦЗД РАМН, e-mail: basargina@nczd.ru; Пинелис Всеволод Григорьевич, д-р мед. наук, проф., зав. лаб. мембранологии c группой генетических исследований НЦЗД РАМН, e-mail: pinelis@mail.ru
Российский ПЕДИАТРИЧЕСКИЙ журнал 6'2012
