Полиморфные локусы CYPs и GSTs генов у лиц, подвергшихся хроническому воздействию паров металлической ртути Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Hygiene & Sanitation (Russian Journal). 2018; 97(10)

DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0016-9900-2018-97-10-921-924

Original article

Интоксикация и здоровье работников

О ЧЕРНЯК Ю . И . , 2018

УДК 615.916'149: 616.153.96-001.16

Черняк Ю.И.

ПОЛИМОРФНЫЕ ЛОКУСЫ CYPS И GSTS ГЕНОВ У ЛИЦ, ПОДВЕРГШИХСЯ ХРОНИЧЕСКОМУ ВОЗДЕЙСТВИЮ ПАРОВ МЕТАЛЛИЧЕСКОЙ РТУТИ

ФГБНУ «Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований», 665827, Ангарск

Введение. В работе исследовали ассоциацию полиморфных локусов генов системы биотрансформации ксенобиотиков с формированием хронической ртутной интоксикации (ХРИ) в когорте бывших работников производства каустика, подвергшихся хроническому воздействию паров ртути.

Материал и методы. Полиморфные варианты CYP1A1 (+462Ile/Val, rs1048943), CYP1A2*F (-163C/A, rs762551), CYP2E1 (+1053C/T, rs2031920), GSTM1 и GSTT1 генов изучены у 120 мужчин, распределённых в две группы: группа 1 (n = 46) - стажированные работники, контактировавшие с ртутью и не имеющие диагноза ХРИ, группа 2 (n = 74) - больные в отдалённом периоде ХРИ. Использовали точный критерий Фишера (двусторонний тест) для оценки различий между группами по частотам аллелей и генотипов, а также логистическую регрессию для обнаружения ассоциаций изученных полиморфных локусов с ХРИ для четырёх видов генетических моделей.

Результаты. Выявлена повышенная частота (p = 0,01) носительства IleVal гетерозиготы в группе ста-жированныхработников относительно пациентов с диагнозом ХРИ, а также обратная ассоциация IleVal-CYP1A1 (+462Ile/Val) генотипа с развитием ХРИ (OR = 0,10, 95 % CI 0,02-0,48, p < 0,001) на фоне отсутствия в когорте носителей ValVal гомозиготы. Такие данные указывают на то, что IleVal генотип является маркером устойчивости к формированию заболевания.

Обсуждение. Результаты обсуждаются в контексте гипотезы о способности CYP3A генов модифицировать ответ на воздействие метилртути на раннем этапе развития нервной системы.

Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о возможной заинтересованности полиморфного локуса CYP1A1 (+462Ile/Val) в механизмах формирования и прогрессирования ХРИ, что будет способствовать выработке критериев оценки индивидуальной чувствительности организма и риска развития этого заболевания.

Ключевые слова: ртуть; хроническая ртутная интоксикация; цитохром Р450 (CYP); глутатион-Б-трансфераза (GST); полиморфизм генов.

Для цитирования: Черняк Ю.И. Полиморфные локусы CYPs и GSTs генов у лиц, подвергшихся хроническому воздействию паров металлической ртути. Гигиена и санитария. 2018; 97(10): 921-924. DOI: http://dx.doi. org/10.18821/0016-9900-2018-97-10-921-924

Для корреспонденции: Черняк Юрий Ильич, доктор биол. наук, вед . науч. сотр . лаб. иммуно-биохимических и молекулярно-генетиче-ских исследований ФГБНУ «Восточно-Сибирский институт медико-экологических исследований» . E-mail: yuri_chernyak@hotmail. com

Chernyak Yu.I.

POLYMORPHIC CYPS AND GSTS GENES' LOCI IN WORKERS EXPOSED TO CHRONIC MERCURY VAPOR EXPOSURE

East-Siberian Institute of Medical and Ecological Research, Angarsk, 665827, Russian Federation

Introduction. The study investigated the association between polymorphic loci of xenobiotics biotransformation genes and the development of the chronic mercury intoxication (CMI) in a cohort of 120 former male workers of caustic soda production plant, who had been chronically exposed to mercury vapor.

Material and methods. The polymorphic variants of CYP1A1 (+462Ile/Val, rs1048943), CYP1A2*F (-163C/A, rs762551), CYP2E1 (+1053C/T, rs2031920), GSTM1 and GSTT1 genes were studied. The workers were divided into two groups: group 1 included 46 subjects who had contact with mercury but without the diagnosis of CMI; group 2 consisted of 74 patients in the remote period of CMI. Two-tailed Fisher's exact test was used to estimate group differences in allele and genotype frequencies, as well as the logistic regression analysis for 4 genetic models to detect associations of studied polymorphic loci along with the development of CMI.

Results. The prevalence of IleVal heterozygote in group of workers without the disease (group 1, n = 46) was found to be higher (p = 0.01) if compared to patients with CMI diagnosis (group 2, n = 74), and there was revealed also the inverse association between IleVal-CYP1A1 (+ 462Ile/Val) genotype and the development of CMI (OR = 0.10, 95% CI 0.02-0.48, p <0.001). The lack of carriers of ValVal homozygotes in the examined cohort was determined. Such data show the IleVal genotype to be a marker of resistance to disease development.

Conclusion. The obtained results indicate that the polymorphic locus CYP1A1 (+ 462 Ile/Val) could be significant in the mechanisms of CMI development which promotes the search for effective criteria for assessing individual's susceptibility and the risk of the development of this pathology.

Keywords: mercury; chronic mercury intoxication; cytochrome P450 (CYP); glutathione-S-transferase (GST); genetic polymorphism.

DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0016-9900-2018-97-10-921-924 Оригинальная статья

For citation: Chernyak Yu. I. Polymorphic CYPs and GSTs genes' loci in workers exposed to chronic mercury vapor exposure . Gigiena i Sanitaria (Hygiene and Sanitation, Russian journal) 2018; 97(10): 921-924. (In Russ . ). DOI: http://dx. doi . org/ 10.18821/0016-9900-201897-10-921-924

For correspondence: Yury I. Chernyak, MD, Ph. D . , DSc, Leading researcher of the Laboratory of Immunological, biochemical, molecular and genetic research of the East-Siberian Institute of Medical and Ecological Research, Angarsk, 665827, Russian Federation . E-mail: yuri_chernyak@hotmail . com

Information about authors: Chernyak Yu . I . , http://orcid. org/0000-0001-9641-0327.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Acknowledgment. The author is grateful to A . P. Merinova for technical assistance, clinic staff - for organizing the survey and the formation of groups . The study had no sponsorship . Financing of the work was carried out at the expense of funds allocated for the state assignment of the East-Siberian Institute of Medical and Ecological Research. Received: 12 July 2018 Accepted: 18 October 2018

Введение

Два предприятия Иркутской области длительное время использовали технологию ртутного электролиза для производства каустика . На первом из них в г Усолье-Сибирское эта технология применялась с 1943 по 1998 г , на втором предприятии в г Саянске - с 1979 по 2006 г. При переходе на новую технологию производства не были решены накопившиеся проблемы . Прежде всего, это касается предприятия в Усолье-Сибирском, где значительное количество металлической ртути и заражённого ею шлама остались на промышленной площадке неработающего в настоящее время цеха. До сих пор не в полной мере реализован план демеркуризации объекта, под которым образовалось «ртутное озеро», содержащее по некоторым оценкам до 100 тонн металлической ртути. Токсичное вещество с грунтовыми водами продолжает поступать в Ангару (Братское море) и в виде метилртути включаться в пищевые цепочки их обитателей и прибрежного населения

Длительное наблюдение за работниками этих предприятий позволило сформировать когорту из пациентов с диагнозом профессиональная хроническая ртутная интоксикация (ХРИ), у которых выявлено прогрессирование тяжести клинических проявлений интоксикации и формирование тяжёлого органического поражения головного мозга уже после прекращения контакта с токсикантом . Отмечалось, что патогенез этих процессов в отдалённом периоде ХРИ остаётся недостаточно изученным [1] .

Система биотрансформации липофильных ксенобиотиков состоит из двух функционально сопряжённых фаз: энзиматиче-ской биотрансформации при участии цитохром Р450-зависимых монооксигеназ (фаза 1), а также конъюгации реактивных метаболитов и гидрофильных соединений (фаза 2) Нарушение согласования между фазами рассматривается как один из общих механизмов токсичности, приводящих к изменению гомеостаза и развитию патологических процессов [2] . Основная локализация метаболизма ксенобиотиков - печень, однако цитохром Р450 (CYPs) обнаружен и в других органах, в том числе в головном мозге [3]. CYPs, в частности, определяют активацию и повреждение нервных клеток в процессе биотрансформации эндогенных и экзогенных субстратов, включая лекарственные препараты, диффундирующие через гематоэнцефалический барьер [4, 5] Установлено, что отделы мозга отличаются многообразием локализации CYPs, выраженной вариабельностью их экспрессии Изоформы фермента участвуют в регуляции ней-ротрансмиттеров, стероидов, эйкозаноидов, простагландинов и длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот, установлена их значимая роль в патогенезе нейродегенеративных и психических заболеваний [4-8]

Ранее в связанной выборке пациентов с диагнозом ХРИ было установлено угнетение цитохром Р450-зависимых моно-оксигеназ, позволившее предположить, что развитие заболевания реализуется, в т ч за счёт ингибирования в головном мозге CYPs, катализирующих регуляцию эндогенных субстратов [9] . Такое заключение основывалось на том, что ртуть вызывает прямую деградацию гема [10]. По мнению Ravindranath and Strobel (2013), мозг обладает уникальным набором CYPs, которые катализируют метаболизм субстратов через пути, существенно отличающиеся от свойственных печени . Это может свидетельствовать о том, что прямая экстраполяция результатов для печени на мозг не очевидна [8]

Вариабельность ответа на повреждающее воздействие ртути в определенной степени обусловлена полиморфизмом генов . Авторы Llop et al . (2015) предположили, что полигенные особенности могут быть причиной того, что пока не идентифицированы ключевые гены, модифицирующие кинетику и токсичность ртути [11] . Наиболее часто исследовались гены, связанные с метаболизмом глутатиона [12, 13] . В частности, показано, что делеционные генотипы GSTs (глутатион-5-трансфераз, фаза 2) являются фактором риска, повышающим восприимчивость к воздействию ртути [13].

Цель работы заключалась в исследовании ассоциации полиморфных локусов генов системы биотрансформации ксенобиотиков с формированием ХРИ у бывших рабочих, подвергшихся хроническому воздействию паров металлической ртути

Материал и методы

На базе клиники Института обследованы 120 мужчин (бывших работников производства каустика, подвергшихся хроническому воздействию паров ртути), которые были распределены в две группы: группа 1 (n = 46) - стажированные работники, контактировавшие с ртутью и не имеющие диагноза ХРИ, группа 2 (n = 74) - больные в отдалённом периоде ХРИ . Данные о загрязнении ртутью воздуха рабочей зоны и её содержании в биосубстратах работников предприятий, а также результаты клинических обследований обобщены нами ранее [14] . От каждого пациента было получено информированное согласие на участие в обследовании

Для исследования полиморфных локусов генов CYP1A1 (+462Ile/Val, rs1048943), CYP1A2*F (-163C/A, rs762551), CYP2E1 (+1053C/T, rs2031920), GSTM1, GSTT1 использовали венозную кровь . Забор образцов крови выполнялся по стандартной процедуре в вакутейнеры с K3 ЭДТА, образцы хранили при температуре 70°С . ДНК выделяли с помощью комплекта реагентов «АмплиПрайм ДНК-сорб-В» (Москва, Россия) . Последовательно выполняли ПЦР в амплификаторе «Терцик» («ДНК-Технология», Россия) и анализ полиморфизма длины ре-стрикционных фрагментов Для генотипирования использовали праймеры, синтезированные фирмой «Медиген» (Новосибирск, Россия), эндонуклеазы рестрикции от Fermentas/Thermo Fisher Scientific (Литва) . Структура праймеров, типы рестриктаз и условия проведения амплификации описаны в соответствующих работах [15-18]. Электрофорез осуществляли в 1,5%-ом агароз-ном или 7,5%-ом полиакриламидном геле (CYP1A1), результаты реакций оценивали в проходящем УФ-свете после окрашивания этидиумом бромидом

Статистический анализ выполнен с использованием пакета прикладных программ Statistica 6 .1 (StatSoft, USA) и программы SNPStats [19]. Использовали х2-тест для проверки соответствия равновесию Харди - Вайнберга . Различия между группами по частотам аллелей и генотипов оценивали с помощью точного критерия Фишера (двусторонний тест) Логистическую регрессию выполняли для выявления ассоциаций изученных полиморфных локусов с ХРИ для нескольких генетических моделей - рецессивной, доминантной, аддитивной и кодоминант-ной Результаты анализа представляли в виде отношения шансов (OR), 95% доверительного интервала (CI) и точного уровня значимости р. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принят как p < 0,05 .

Hygiene & Sanitation (Russian Journal). 2018; 97(10)

Результаты

Результаты обследования представлены в табл . 1. Распределение частот генотипов для изученных полиморфных вариантов генов системы биотрансформации ксенобиотиков в обеих группах соответствовало равновесию Харди - Вайнберга. Анализ полученных данных позволил выявить значимые различия между группами работников по частоте генотипов локуса Ile462Val гена CYP1A1. Это характеризовалось как повышенной частотой носительства IleVal гетерозиготы (p = 0,01) в группе стажированных работников (10; 21,7%) по сравнению с таковыми с диагнозом ХРИ (2; 2,7 %), так и большей частотой Helle генотипа (p = 0,01) в группе пациентов с ХРИ (72; 97,3%) по сравнению с группой 1 (36; 78,3%). Следует отметить, что 72 из 74 пациентов с диагнозом ХРИ (группа 2) были носителями Helle генотипа . Значимых отличий в распределении частот генотипов полиморфных локусов CYPlA2*F (-163C/A) и CYP2E1 (+1053C/T) не обнаружено . При этом не выявлено носителей гомозигот из редких аллелей для локусов CYP1A1 (+462Ile/Val) и CYP2E1 (+1053C/T).

Изучение распределения частот генотипов GSTM1 и GSTT1 генов в обследованных группах не обнаружило значимых различий. Следует отметить тенденцию к повышению (р = 0,090) носительства делеционного генотипа GSTM1 гена в группе пациентов с диагнозом ХРИ (13; 17,6%) относительно группы ста-жированных работников (6; 13%) .

Анализ результатов исследования с помощью логистической регрессии для изученных локусов был существенно ограничен (табл . 2) . Только для локуса CYP1A2*F (-163C/A) могли быть рассчитаны три основные генетические модели, которые не были статистически значимы. Отсутствие носителей редких гомозигот для локусов CYP1A1 (+462Ile/Val) и CYP2E1 (+1053C/T) позволило рассмотреть только кодоминантные генетические модели (сравнение гетерозигот с частыми гомозиготными генотипами) При этом установлена обратная ассоциация IleVal-CYP1A1 (+462Ile/Val) генотипа с ХРИ (p < 0,001, OR = 0,10, 95% CI 0,02-0,48) . Регрессионный анализ не выявил значимой ассоциации с ХРИ для полиморфного локуса CYP2E1 (+1053C/T).

Обсуждение

Центральная нервная система является мишенью токсического воздействия ртути [20]. Было выдвинуто предположение, что различия в чувствительности к воздействию паров металлической ртути и формирование ХРИ могут зависеть от генотипов полиморфных локусов генов системы биотрансформации ксенобиотиков Имеются доказательства функциональной важности участия ряда изоформ цитохрома Р450, преимущественно локализованных в нейронах головного мозга, в метаболизме ксенобиотиков и эндогенных соединений [5, 8, 21]. В том числе к ним относятся изученные в настоящей работе CYP1A1 и CYP2E1. Проведённое исследование полиморфных вариантов пяти генов позволило установить ассоциацию ХРИ с локусом CYP1A1 (+462Ile/Val) и показать, что гетерозиготный генотип IleVal является маркером устойчивости к формированию заболевания . На это указывала как повышенная частота носительства IleVal гетерозиготы (p = 0,01) в группе стажированных работников относительно пациентов с диагнозом ХРИ, так и обратная ассоциация IleVal-CYP1A1 (+462Ile/Val) генотипа с ХРИ (OR = 0,10; p < 0,001) . Принципиально, что различия в распределении генотипов у пациентов с диагнозом ХРИ оценивались относительно другой хронически экспонированной парами ртути группы

Полученные результаты интересны в контексте работы Rand M. D . et al. с использованием разных штаммов Drosophila [22]. Авторы предположили, что CYP3A полиморфизмы с компенсирующей ин-гибирующее действие MeHg повышенной экспрессией CYP3A могут поддерживать уровень активности CYP, необходимый для нормального развития нервной системы . Позднее Llop S . и соавт. проанализировали влияние трёх функциональных геноти-

DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0016-9900-2018-97-10-921-924

Original article

Таблица 1

Распределение частот генотипов изученных полиморфных вариантов генов

Ген (полиморфный локус), генотипы Группа 1 (n = 46) Группа 2 (n = 74) p*

абс . % абс . %

CYP1A2*F (-163C/A):

AA 19 41,3 37 50,0 0,452

AC 23 50,0 34 45,9 0,709

CC 4 8,7 3 4,1 0,426

CYP1A1 (+462Ile/Val):

IleIle 36 78,3 72 97,3

0, 01

IleVal 10 21,7 2 2,7

ValVal 0 0 0 0 -

CYP2E1 (+1053C/T):

с1с1 44 95,7 69 93,2

0,706

с1с2 2 4,3 5 6,8

с2с2 0 0 0 0 -

GSTM1:

GSTM1(+/+) / GSTM1(+/-) 40 87,0 61 82,4 0,090

GSTM1(-/-) 6 13,0 13 17,6

GSTT1:

GSTT1(+/+) / GSTT1(+/-) 20 43,5 45 60,8 0,613

GSTT1(-/-) 26 56,5 29 39,2

Примечание . * - точный критерий Фишера; df = 2 .

пов СУР3А генов (по одному для СУР3А7, СУР3А5 и СУР3А4) на ассоциацию между пренатальным воздействием МеН и развитием нервной системы более чем 2500 детей [23] . Авторами была выявлена значимая ассоциация между ртутью в крови пуповины и ментальным индексом развития у носителей СУР3А7 и СУР3А5 генотипов с редкими аллелями . По их мнению, результаты исследования поддерживают гипотезу, высказанную в работе [22] . При этом практически не обсуждаются механизмы, каким образом СУР3А гены могут обеспечивать нейропротек-торный эффект к МеН в период развития нервной системы . Это крайне важно, поскольку:

• МеЩ/^0 не являются субстратами СУТ^;

• оба соединения ингибируют их активность;

• не понятна вовлечённость СУР3А в трансформацию эндогенных субстратов в мозге/нейронах

Перечисленное в полной мере можно отнести к полученному результату, тем более, учитывая специфику семейства СУР1. Важно заметить, что последние обзоры, касающиеся генетических аспектов чувствительности к воздействию ртути, не рассматривают полиморфные варианты CYPs генов [24, 25].

Таблица 2

Ассоциация полиморфных локусов CYPs генов с формированием ХРИ

Ген

(полиморфный локус)

Редкий аллель

Модель

OR, (95% CI), p

AIC

CYP1A2*F (-163C/A)

CYP1A1 (+462Ile/Val) CYP2E1 (+1053C/T)

Val с2

AA/AC+CC 0,70, (0,33-1,48), 0,350 162,9

AA+AC/CC 0,44, (0,09-2,08), 0,300 162,7

AA-AC-CC 0,69, (0,37-1,28), 0,240 162,4

Ilelle/IleVal 0,10, (0,02-0,48), 0,001 152,3

с1с1/с1с2 1,59, (0,30-8,58), 0,580 163,5

Примечание, для CYP1A2*F представлены результаты логистической регрессии для трёх генетических моделей (сверху вниз): доминантной, рецессивной и аддитивной; для CYP1A1 и CYP2E1 - кодоминантной модели; А1С - значение информационного критерия Акаике .

C

DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0016-9900-2018-97-10-921-924 Оригинальная статья

В проведённом исследовании не выявлено значимых различий между группами по генотипам изученных GSTs генов . Однако факт обнаружения тенденции к повышению носительства де-леционного GSTM1 (-/-) генотипа у пациентов с диагнозом ХРИ представляет интерес, поскольку согласуется с современными представлениями об его потенциальной роли в токсикокинетике ртути Стоит отметить, что наряду с изученными в настоящей работе полиморфными вариантами GSTM1 и GSTT1 генов также исследуются GSTP1 и GSTA1 гены, генотипы которых ассоциируют с повышенной восприимчивостью к воздействию ртути [24, 25]

Обсуждая значимость полученных результатов, необходимо обратить внимание на существование ряда ограничений Прежде всего к ним следует отнести количество обследованных индивидов, исследование лишь некоторых полиморфных локусов пяти генов (не исключающее значимости других локусов), а также моменты, которые были подробно изложены в ранее опубликованной работе [14].

Заключение

В целом полученные результаты свидетельствуют о значимости полиморфного локуса CYP1A1 (+462Ile/Val) гена в механизмах формирования и прогрессирования ХРИ Носительство гетерозиготного генотипа IleVal ассоциирует с устойчивостью к развитию ХРИ Учитывая имеющийся задел и данные литературы, продолжение исследований в этом направлении позволяет рассчитывать на получение важных результатов, которые будут способствовать выработке критериев оценки индивидуальной чувствительности организма и риска развития ХРИ

Благодарность. Автор выражает благодарность Мериновой А. П . за техническую ассистенцию, сотрудникам клиники - за организацию обследования и формирование групп .

Финансирование. Финансирование работы осуществлялось за счёт средств, выделенных для выполнения государственного задания ФГБНУ ВСИМЭИ.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов

Лите р атур а

(пп. 3-14, 16-25 см . References)

1. Лахман О . Л . , Катаманова Е . В . , Константинова Т. Н . , Шевченко О . И . , Мещерягин В .А . , Андреева О . И . и др . Современные подходы к классификации профессиональной интоксикации ртутью . Экол. чел. 2009; 12: 22-7 . 2 . Тиунов Л .А. Механизм естественной детоксикации и антиокси-

дантной защиты . Вестн. РАМН. 1995; 3: 9-13 . 15 . Григорьева С .А Никитина В .А . , Косякова Н . В . , Кириллов А. В . , Аксенова М .Г. , Сидорова И . Е . и др. Частота полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков CYP1A1, GSTM1 и GSTT1 у жителей г. Москвы . Мед. генетика. 2007; 6 (3); 38-42 .

References

1. Lakhman O . L . , Katamanova E . V. , Konstantinova T.N . , Shevchenko O .I . , Meshcheryagin V.A . , Andreeva O . K. et al . Contemporary approaches to the classification of occupational mercury intoxication . Ecologiya cheloveka 2009; 12: 22-27 . (in Russian)

2 Tiunov L A Mechanisms of natural detoxication and antioxidant protection . VestnikRossiiskoi akademii meditsinskikh nauk 1995; 3: 9-13 (in Russian)

3 . Lewis D . F. V. Guide to cytochromes P450 .structure and function.

London and New York: Taylor & Francis: 2001.

4 . Stavrinou P. , Mavrogiorgou M . C Polyzoidis K . , Kreft-Kerekes V. ,

Timmer M . , Marselos M . et al . Expression profile of genes related to drug metabolism in human brain tumors. PLoS One. 2015; 10(11): e0143285. https://doi . org/ 10 .1371/journal . pone .0143285 .

5 . Dutheil F. , Beaune P , Loriot M . A . Xenobiotic metabolizing enzymes

in the central nervous system: Contribution of cytochrome P450 enzymes in normal and pathological human brain . Biochimie. 2008; 90 (3): 426-36. https://doi. org/10 ,1016/j. biochi .2007 .10 .007 .

6 . Ferguson C . S . , Tyndale R . F. Cytochrome P450 enzymes in the brain:

emerging evidence of biological significance . Trends Pharmacol Sci. 2011; 32(12): 708-14 . https://doi . org/10 ,1016/j. tips.2011.08 .005 .

7 . Ghosh C . , Hossain M . , Solanki J . , Dadas A. , Marchi N . , Janigro

D . Pathophysiological implications of neurovascular P450 in brain disorders. Drug Discov Today. 2016; 21 (10): 1609-19. https://doi . org/10 ,1016/j. drudis .2016 .06 .004 .

8 . Ravindranath V., Strobel H .W. Cytochrome P450-mediated me-

tabolism in brain: functional roles and their implications. Expert Opin Drug Metab Toxicol . 2013; 9 (5): 551-8 . https://doi: 10 .1517/17425255 .2013 .759208

9 . Chernyak Yu . I . , Itskovich V. B . , D'yakovich O .A . , Kolesnikov S . I .

Role of cytochrome P450-dependent monooxygenases and polymorphic variants of GSTT1 and GSTM1 genes in the formation of brain lesions in individuals chronically exposed to mercury. Bull Exp Biol Med. 2013; 156 (1): 15-18 . https://doi . org/10,1007/s10517-013-2266-2

10 . Nakahama T. , Inouye Y. , Fukuhara M . Comparative study on in vitro

inhibitory effects of heavy metals on rabbit drug-metabolizing enzymes . J Health Science. 2001; 47(1): 14-20 . 11. Llop S . , Ballester F. , Broberg K . Effect of gene-mercury interactions on mercury toxicokinetics and neurotoxicity. Curr Environ Health Rep. 2015; 2(2): 179-94 . https://doi: 10,1007/s40572-015-0047-y

12 . Custodio H . M ., Harari R . , Gerhardsson L . , Skerfving S . , Broberg

K . Genetic influences on the retention of inorganic mercury. Arch Environ Occup Health. 2005; 60 (1): 17-23 . https://doi: 10.3200/ AEOH .60 .1.17-23 .

13 . Gundacker C . , Komarnicki G . , Jagiello P, Gencikova A ., Dahmen

N , Wittmann K J et al Glutathione-S-transferase polymorphism, metallothionein expression, and mercury levels among students in Austria. Sci Total Environ. 2007; 385 (1-3): 37-47 . https://doi . org/10 ,1016/j. scitotenv.2007 .07 .033 .

14 . Chernyak Yu . I . , Merinova A .P. HSP70 (HSPA1) polymorphisms in

former workers with chronic mercury vapor exposure . Int J Occup Med Environ Health. 2017; 30 (1): 77-85 . https://doi . org/10 .13075/ ijomeh .1896 .00732 .

15 . Grigorieva S .A., Nikitina V.A., Kosyakova N.V., Kirillov A.V.,

Aksenova M .G . , Sidorova I . E et al . Polymorphism frequencies of xenobiotic biotransformation enzymes genes CYP1A1, GSTT1 and GSTM1 in a population of Moscow. Meditsinskaya genetika. 2007; 6 (3): 38-42 (in Russian)

16 . Pirmohamed M . , Kitteringham N . R. , Quest L . J. , Allott R . L . , Green

V. J . , Gilmore I . T. et al . Genetic polymorphism of cytochrome P4502E1 and risk of alcoholic liver disease in Caucasians . Pharmacogenetics. 1995; 5 (6): 351-7 .

17 . Chida M . , Yokoi T, Fukui T, Kinoshita M . , Yokota J . , Kamataki T. De-

tection of three genetic polymorphisms in the 5'-flanking region and intron 1 of human CYP1A2 in the Japanese population . Jpn J Cancer Res. 1999; 90: 899-902 . https://doi:10 ,1111/j. 1349-7006.1999 . tb00832 x

18 Ambrosone C B , Sweeney C , Coles B F , Thompson P A , McClure G Y , Korourian S et al Polymorphisms in glutathione S-transfer-ases (GSTM1 and GSTT1) and survival after treatment for breast cancer. Cancer Res. 2001; 61 (19): 7130-5 .

19 . Solé X . , Guinó E . , Valls J . , Iniesta R . , Moreno V. SNPStats: A web

tool for the analysis of association studies . Bioinformatics. 2006; 22: 1928-9 . https://doi. org/10 ,1093/bioinformatics/btl268.

20 Toselli F , Dodd P R , Gillam E M Emerging roles for brain drug-metabolizing cytochrome P450 enzymes in neuropsychiatric conditions and responses to drugs . Drug Metab Rev . 2016; 48(3): 379-404 . https://doi: 10.1080/03602532.2016 .1221960 .

21 Concise international chemical assessment document 50 Elemental mercury and inorganic mercury compounds: human health aspects WHO, Geneva, Switzerland, 2003 . URL: http://www. who . int/ipcs/ publications/cicad/en/cicad50 . pdf (accessed: 26 .03 .2018) .

22 . Rand M . D . , Lowe J .A . , Mahapatra C . T. Drosophila CYP6g1 and its

human homolog CYP3A4 confer tolerance to methylmercury during development. Toxicology. 2012; 300(1-2): 75-82. https://doi . org/10 ,1016/j .tox.2012.06 .001.

23 . Llop S . , Tran V. , Ballester F. , Barbone F. , Sofianou-Katsoulis A . ,

Sunyer J et al CYP3A genes and the association between prenatal methylmercury exposure and neurodevelopment . Environ Int. 2017; 105: 34-42 . https://doi . org/10 ,1016/j. envint.2017.04 .013 .

24 . Gundacker C . , Gencik M . , Hengstschlager M . The relevance of the

individual genetic background for the toxicokinetics of two significant neurodevelopmental toxicants: mercury and lead . Mutat Res. 2010; 705(2): 130-40. https://doi . org/10 ,1016/j. mrrev.2010 .06 .003

25 . Andreoli V. , Sprovieri F. Genetic aspects of susceptibility to mercury

toxicity: An overview. Int J Environ Res Public Health . 2017; 14(1): 25 p. https://doi. org/10.3390/ijerph14010093 .

Поступила 12 . 07 .18 Принята к печати 18. 10 .18