CC BY
42
Original investigations
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 Удк 616.126-002-022-092-07
Мальцева н.В.1, Лапутенко Т.А.2, Лыкова о.Ф.1, Горбатовский Я.А.1
полиморфизмы генов ферментов системы детоксикации ксенобиотиков и риск развития инфекционного эндокардита
1ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» Минздрава России, 654005, г. Новокузнецк; 2ООО «Медика-2», 654041, г. Новокузнецк
для корреспонденции: Мальцева Нина Васильевна — д-р биол. наук, зав. научно-исследовательской лаб. молекулярной биологии; е-mail: ninamaltseva2015@mail.ru
Инфекционный эндокардит (ИЭ) часто развивается на фоне приема наркотиков, глюкокортикостероидов, цито-статиков, метаболизм которых в организме осуществляется ферментами системы детоксикации ксенобиотиков (СДК). Целью настоящей работы явился поиск ассоциации ИЭ с однонуклеотидными полиморфизмами генов ферментов СДК. Для этого 46 больных ИЭ и 114 пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний (группа контроля) генотипировали по полиморфным локусам I462Vгена цитохрома P450 1A1 (CYP1A1), I105Vи A114Vгена глутатион-S-трансферазы-Пи1 (GSTP1) с помощью метода аллельспецифической полимеразной цепной реакции. Выявлена ассоциация полиморфизмов CYP1A1I462Vи GSTP1I105V с ИЭ, не обнаружено связи полиморфизма GSTP1A114Vс этим заболеванием. Сочетание гомозиготного варианта I462I гена CYP1A1 и гетерозиготного варианта I105Vгена GSTP1 ассоциировалось с 9-кратным повышением риска заболеть ИЭ при наличии таких факторов, как внутривенная наркомания, врожденные и приобретенные пороки сердца, протезированные клапаны сердца. Полученные результаты указывают на необходимость изучения участия СДК в патогенезе ИЭ и других инфекционных заболеваний. К л юче вые слова: инфекционный эндокардит; цитохром P450 1A1; глутатион^-трансфераза-Пи1; ген; одно-нуклеотидный полиморфизм.
для цитирования: Мальцева Н.В., Лапутенко Т.А., Лыкова О.Ф., Горбатовский Я.А. Полиморфизмы генов ферментов системы детоксикации ксенобиотиков и риск развития инфекционного эндокардита. Клин. мед. 2016; 94 (8): 596—601. DOI 10.18821/0023-22149-2016-94-8-596-601
Mal'tseva N.V., Laputenko T.A., GorbatovskyYa.A., Lykova O.F.
POLYMORPHISMS OF GENES—ENCODING ENZYMES OF THE XENOBIOTIC DETOXIFICATION SYSTEM AND THE RISK OF INFECTIOUS ENDOCARDITIS
Novokuznetsk State Institute of Advanced Medical Training, 654005, Novokuznetsk, Russia
Infectioue endocarditis (IE) is frequently associated with the use of narcotic drugs, glucocorticosteroids, and cytostatics that are metabolized in the body by enzymes of the xenobiotic detoxification system (XDS). This work was aimed at elucidating association between IE and mononucleotide polymorphisms of genes encoding XDS enzymes. 46 IE patients and 114 subjects without cardiovascular diseases (controls) underwent genotyping for polymorphic loci of cytochrome Р450 1A1 gene I462V (CYP1A1), I105VandA114V gene of glutathione-S-transferase Pi1 (GSTP1) using allele-specific PCR. The study revealed association of CYP1A1 I462VandGSTP1 I105V with IE while IE proved unrelated to GSTP1 A114V polymorphism. Combination of homozygous variant I462I of the CYP1A1 gene and heterozygous variant I105V/ of the GSTP1 gene was associated with the 9-fold increase of the risk of IE in the subjects practicing intravenous druginjections or having congenital and acquired heart failure or implanted valve prostheses. These findings suggest the necessity of further studies on the role ofXDS in pathogenesis of IE and other infectious diseases.
Keywords: infectious endocarditis; cytochrome Р450 1A1; glutathione-S-transferase Pi1; gene; mononucleotide polymorphism.
Citation: Mal'tseva N.V., Laputenko T.A., Gorbatovsky Ya.A., Lykova O.F. Polymorphisms of genesencoding enzymes of the xenobiotic detoxification system and the risk of infectious endocarditis. Klin med. 2016; 94 (8): 596—601. DOI 10.18821/0023-22149-2016-94-8-596-601
Correspondence to: Nina V. Mal'tseva - MD, PhD, head of Research Laboratory of Molecular Biology; е-mail: ninamaltseva2015@mail.ru
Received 02.12.15 Accepted 19.04.16
Инфекционный эндокардит (ИЭ) — воспалительное поражение эндокарда клапанных структур и пристеночного эндокарда, эндотелия магистральных сосудов, обусловленное прямым внедрением возбудителя и протекающее чаще всего по типу сепсиса остро или подо-стро с циркуляцией возбудителя в крови, эмболиями, иммунопатологическими и тромбогеморрагическими нарушениями [1]. ИЭ является тяжелым заболеванием с неблагоприятным исходом в 20—30% случаев [2]. В группу повышенного риска входят люди, употребляющие наркотики внутривенно, с врожденными и при-
обретенными пороками сердца, протезироваными клапанами сердца. Наиболее частыми причинами смерти пациентов являются септические состояния с проявлением полиорганной недостаточности, тромбоэмболия легочной артерии, эмболические осложнения с поражением центральной нервной системы. Поэтому крайне актуален поиск критериев, которые могли бы выявить предрасположенность к развитию ИЭ.
Известно, что многие широко распространенные болезни (рак, иммунодефициты, аллергические состояния и др.) связаны с воздействием на организм
Клиническая медицина. 2016; 94(8) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-8-596-601
Оригинальные исследования
вредных факторов внешней среды — ксенобиотиков. Их обезвреживание и удаление из организма осуществляются системой детоксикации ксенобиотиков (СДК), состоящей более чем из 200 ферментов. Детоксикация включает 3 фазы: фаза I (активация), фаза II (конъюгация или нейтрализация) и фаза III (утилизация). Ферменты фазы I осуществляют процессы окисления жирорастворимых электрофильных ксенобиотиков, что приводит к образованию на них реактивных участков для присоединения водорастворимых молекул ферментами фазы II и последующего выведения конъюгатов из организма. При инертности или сниженной активности ферментов фазы II утилизация токсичных метаболитов заторможена. Одновременная повышенная метаболическая активность ферментов фазы I, которая может возникнуть вследствие мутации в соответствующем гене, ведет к накоплению токсичных метаболитов в клетках, повреждению ДНК и белков и разрушению клеток. В такой ситуации риск развития патологического процесса максимален.
ИЭ часто развивается на фоне приема наркотиков, глюкокортикостероидов, цитостатиков. Тем не менее связь ИЭ с ферментами СДК, которые осуществляют метаболизм наркотических и лекарственных средств, не изучена. Один из ферментов-оксидоредуктаз, вовлеченных в фазу I метаболизма ксено- и эндобиотиков, цитохром Р450 1А1 (CYP1A1) — играет важную роль в метаболизме полициклических ароматических углеводородов и эстрогенов [3, 4], алкалоидов [5, 6], цитостатиков [7]. Фермент глутатион^-трансфераза-Пи1 (GSTP1) обеспечивает конъюгацию водорастворимых молекул, в том числе глутатиона, к различным субстратам, которыми могут быть и метаболиты лекарств — цитостатиков [8, 9], наркотиков [10]. Показано, что каталитическую активность CYP1A1 усиливает точковая мутация в экзоне 7 гена фермента [11], а специфическая активность и аффинность GSTP1 по отношению к электрофильным субстратам зависит от полиморфизма Пе105Уа1 гена фермента [12, 13].
Таким образом, активность ферментов детоксика-ции зависит от особенностей аллельных вариантов (полиморфизмов) кодирующих их генов. Ассоциация ИЭ с полиморфизмами генов ферментов детоксикации ранее не исследовалась. Целью настоящей работы явился поиск ассоциации ИЭ с функциональными полиморфизмами генов цитохрома Р450 1А1 (СУР1Л1) и глутатион-S-трансферазы-Пи1 ^БТР1).
Материал и методы
Обследовано 46 пациентов (16 женщин и 30 мужчин) в возрасте от 19 до 76 лет, находившихся на стационарном лечении в терапевтических клиниках Новокузнецка с диагнозом «инфекционный эндокардит». Более половины обследованных (25 пациентов) принимали наркотики внутривенно, 5 пациентов в этой группе страдали хронической болезнью почек с необходимостью проведения гемодиализа, у 10 пациентов обна-
ружен ревматический порок митрального и аортального клапанов сердца, из них у 5 проведено протезирование клапанов, у 4 выявлены врожденные пороки сердца, у 2 — пролапс митрального клапана II—III степени с «систолическим шумом» [14], у 3 пациентов обнаружены атеросклеротические изменения митрального и аортального клапанов сердца, у 2 больных ИЭ развился на фоне тяжелой вирусной инфекции. Группу контроля составили 114 пациентов без сердечно-сосудистой патологии.
Для выделения геномной ДНК забирали по 3 мл цельной венозной крови в стандартные стерильные вакуумные одноразовые пластиковые пробирки, содержащие ЭДТА-К3 (IMPROVE, КНР). ДНК выделяли с помощью коммерческого реагента «ДНК-экспресс-кровь-плюс» или «ДНК-экспресс-кровь» (НПФ «Ли-тех», Москва). Для генотипирования использовали коммерческие комплекты реагентов для выявления мутаций (полиморфизмов) в геноме человека - «SNP-экспресс» (НПФ «Литех», москва). Генотипирование проводили по полиморфным локусам I462V (A2455G, rs 1048943) гена CYP1A1 [мутация-4 цитохрома P450, полиморфизм CYP1A1 I462V], I105V (A313G, rs1695j [мутация 1 Пи-глутатион^-трансферазы, полиморфизм GSTP1 I105V] и A114V (C341T, rs 1138272) [мутация 2 Пи-глутатион-S-трансферазы, полиморфизм GSTP1 A114V] гена GSTP1 с помощью метода аллельспецифической полимеразной цепной реакции (ПЦР). Согласно инструкции к комплектам с образцом выделенной ДНК, осуществляли одновременно две реакции амплификации с двумя парами аллельспецифичных праймеров на параллельное выявление аллелей мутантного и нормального типа. реакционная смесь для ПЦр состояла из 5 мкл исследуемого образца ДНК и 20 мкл рабочей амплификационной смеси, содержащей 0,2 мкл рабочего раствора Taq-полимеразы. Амплификацию проводили в автоматическом термо-циклере Терцик («ДНК-Технология», москва). Программа амплификации, согласно инструкции, включала следующий температурный режим: 1 цикл при 93°C в течение 1 мин; 35 циклов с этапами денатурации ДНК в течение 10 с при 93°C, отжига праймеров в течение 10 с при 64°C и синтеза цепей в течение 20 с при 72°C; 1 цикл при 72°C в течение 1 мин. Анализ ПЦр-продуктов проводили после их электрофоретического разделения в 50 мл 3% агарозного геля на 50 х ТАЕ-буфере (НПФ «Литех», москва), в который до застывания вносили 5 мкл 1% раствора бромистого этидия (НПФ «Литех», Москва). В каждом геле вырезали два ряда лунок для детекции аллеля нормального типа и мутантного алле-ля. Фрагменты анализируемой ДНК проявлялись в виде светящихся полос (рис. 1 и 2). Гели анализировали в УФ-трансиллюминаторе ECX-15M (Vilber Lourmat, Франция) в проходящем ультрафиолетовом свете с длиной волны 310 нм с помощью гель-документирующей видеосистемы GL-2 (россия) и фотографировали при помощи цифрового фотоаппарата Canon PowerShot A590 IS.
Забор крови и молекулярно-генетические исследования осуществляли на основании подписанного паци-
Аллель 4621
Аллель 462V
10 11 12 K-
Рис. 1. Электрофореграмма продуктов амплификации полиморфного локуса I462V гена CYP1A1.
К— отрицательный контрольный образец; дорожки 2—8, 10— 12 — гомозиготный нормальный генотип 14621, дорожка 1 — гомозиготный мутантный генотип У462У, дорожка 9 — гетерозиготный генотип 1462У.
Рис. 2. Электрофореграмма продуктов амплификации полиморфного локуса I105V гена GSTP1.
K- — отрицательный контрольный образец; дорожки 1-4, 6-8 — гетерозиготный генотип I105V, дорожка 5 — гомозиготный генотип I105I.
ентами информированного согласия. Математическую обработку результатов исследований проводили с помощью статистических программ InStatII, Microsoft Excel. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. Достоверность различий в распределении частот аллелей и генотипов между группами больных и здоровых обследованных оценивали двусторонним точным критерием Фишера. Частоту аллеля/генотипа определяли по отношению количества его носителей к общему количеству носителей тестируемых аллелей/генотипов в исследуемой выборке. Относительный риск заболевания ИЭ вычисляли как отношение шансов (OR — odds ratio)'. OR = (a x d)/(b x c), где а и b — количество больных, имеющих и не имеющих мутантный аллель (генотип) соответственно; c и d — количество пациентов в группе контроля, имеющих и не имеющих мутантный аллель (генотип) соответственно.
Результаты и обсуждение
Результаты генотипирования больных ИЭ и практически здоровых обследованных представлены в табл. 1. Они свидетельствуют о том, что 95% больных
Original investigations
ИЭ являлись носителями гомозиготного варианта I462I полиморфизма CYP1A1 I462V, а 5% больных ИЭ — носителями гетерозиготного варианта CYP1A1 I462V; гомозигот по мутантному аллелю V среди больных не обнаружено. Гомозиготных носителей CYP1A1 I462I в группе контроля было на 18% меньше, что оказалось достаточным для определения значимого и довольно высокого (OR = 6,21, p = 0,0067) риска заболевания ИЭ для носителей этого генотипического варианта. При сравнении частот аллелей этого полиморфизма выявлен сходный риск заболевания ИЭ у носителей аллеля I (OR = 5,84, p = 0,0093). Обнаружено, что гетерозиготное носительство CYP1A1I462V встречается у больных ИЭ в 4 раза реже, чем у здоровых людей, что обусловливает, возможно, протективный характер этого генотипа (OR = 0,17, p = 0,0112). Это подтверждено при расчете корреляционных связей с ИЭ генотипов/аллелей рассматриваемого локуса — положительная связь при носительстве гомозиготного варианта CYP1A1 I462I и отрицательная связь при носительстве гетерозиготного варианта CYP1A1I462V.
Среди больных ИЭ наибольшее количество (74%) пациентов оказались носителями гетерозиготного генотипа GSTP1 I105V, и анализ показал их высокую предрасположенность к ИЭ с 6,42-кратным риском его развития в сравнении с группой контроля (p < 0,0001). Повышенный риск заболевания подтвержден выявленной достоверной положительной корреляционной связью носительства указанного генотипа с ИЭ (p < 0,0001). У больных ИЭ гомозиготный вариант GSTP1 I105I встречался в 3 раза реже, чем в группе контроля, что в совокупности с его обнаруженной отрицательной корреляционной связью с заболеванием обусловило сниженную предрасположенность носителей этого генотипа к ИЭ. По гомозиготному носительству аллеля 105V разницы между больными и практически здоровыми людьми не обнаружено.
Анализ частот генотипов/аллелей второго полиморфизма гена GSTP1, A114V не выявил существенного отличия больных ИЭ от группы контроля.
Обнаруженные высокие риски заболевания ИЭ при носительстве генотипов CYP1A1 I462I и GSTP1 I105V обусловили проведение анализа частоты сочетания этих генотипов в сравнении со всеми остальными вариантами сочетаний генотипов тестируемых локусов у больных и в группе контроля. Результаты представлены в табл. 2. Показано, что у подавляющего большинства (72%) больных наиболее часто встречалось носительство сочетания генотипов CYP1A1 I462I х GSTP1 I105V и оно определило максимальный риск развития ИЭ (OR = 9,11, p < 0,0001) и максимальную положительную корреляционную связь такого сочетания с заболеванием в данном исследовании (r = 0,4838, p < 0,0001, n = 129). В группе контроля чаще обнаруживалось сочетание генотипов CYP1A1 I462I х GSTP1 I105I, оно указывало на отсутствие риска заболеть ИЭ у его носителей (OR = 0,32, p = 0,0155).
Клиническая медицина. 2016; 94(8) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-8-596-601
Оригинальные исследования
Таблица 1. Распределение частот генотипов/аллелей генетических полиморфизмов CYP1A1 I462V, GSTP1I105V и GSTP1 A114V у больных иэ в сравнении с группой контроля
Генотипы/аллели Больные ИЭ, абс. (%) Группа контроля, абс. (%) Статистическая значимость различий (р) Относительный риск заболевания Корреляция генотипов/аллелей с ИЭ
Полиморфизм CYP1A1 1462У\
14621 41 (95) 66 (77) 0,0067 ОИ = 6,21 (1,4—28,0) г = 0,2403; Р = 0,0054; п = 130
1462У 2 (5) 19 (22) 0,0112 ОИ = 0,17 (0,04—0,78) г = -0,2301; Р = 0,0084; п = 130
У462У 0 1 (1) Нд Нд
4621 84 (98) 151 (88) 0,0093 ОИ = 5,84 (1,34—25,53) г = 0,2407; Р = 0,0058; п = 130
462У 2 (2) 21 (12) Нд Нд
Полиморфизм GSTP11105У:
11051 8 (19) 54 (50) 0,0005 ОИ = 0,23 (0,09—0,55) г = -0,2835; Р = 0,0004; п = 152
1105У 32 (74) 34 (31) < 0,0001 ОИ = 6,42 (2,89—14,23) г = 0,3781; Р < 0,0001; п = 152
У105У 3 (7) 21 (19) Нд Нд
1051 48 (56) 142 (65) Нд Нд
105У 38 (44) 76 (35) Нд Нд г = 0,1592; Р = 0,0501; п = 152
Таким образом, по нашим данным, сочетание в геноме вариантов СУР1А1 14621 и GSTP1 I105V может способствовать формированию генетической предрасположенности к ИЭ и довольно высокому риску развития этого заболевания у носителей при наличии таких факторов, как внутривенная наркомания, врожденные и приобретенные пороки сердца, протезированные клапаны сердца.
Имеется немного работ, в которых внимание исследователей акцентируется на изучении наследственной предрасположенности к ИЭ. Так, обнаружен высокий риск развития ИЭ у носителей варианта Q полиморфизма R753Q (те 5743708) в гене толл-подобного рецептора 2 (ТЬЯ2) [15]. В то же время авторами была выявлена относительно низкая частота патологического аллеля Q у пациентов с ИЭ — лишь у 33% больных ИЭ в срав-
нении с 12,9% носителей Q среди здоровых обследованных. Другие исследователи заявленную связь полиморфизма R753Q в гене ТЬЯ2 с ИЭ не подтвердили [16]. Поиск связи ИЭ с аллельными вариантами иных генов пока малорезультативен. Показано, что полиморфизмы в гене рецептора тромбоцитов не влияют на течение ИЭ [17]. Также не обнаружено несомненных ассоциаций с ИЭ некоторых вариантов генов толл-подобных рецепторов и интерлейкинов (1Ц) — TLR4, ^-10, ^-1В, ^-6, фактора некроза опухоли а [18].
Ассоциация ИЭ с полиморфизмами генов ферментов СДК ранее не изучалась. Следовательно, нами впервые выявлена связь ИЭ с вариантами генов СДК, кодирующих фермент фазы I детоксикации цитохром Р450 1А1 и фермент фазы II детоксикации глутатион^-трансферазу-Пи1. Найдено, что 95% больных ИЭ явля-
Сочетание генотипов полиморфизмов ОУР1Л11462У и СЭТР11105У Больные ИЭ, абс. (%) Группа контроля, абс. (%) Статистическая значимость различий (р) Относительный риск заболевания Корреляция сочетания генотипов с ИЭ
14621 х 11051 7 (16,3) 32 (37,2) 0,0155 ОИ = 0,32 (0,13—0,82)
14621 х 1105У 31 (72,1) 19 (22) < 0,0001 ОИ = 9,11 (3,9—21,1)
14621 х У105У 3 (7) 14 (16,3) Нд Нд
1462У х 11051 1 (2,3) 11 (13) Нд Нд г = 0,4838;
Р < 0,0001;
1462У х 1105У 1 (2,3) 6 (7) Нд Нд п = 129
1462У х У105У 0 3 (3,5) Нд Нд
У462У х 11051 0 1 (1) Нд Нд
У462У х У105У 0 0 Нд Нд
Табли ца 2. Распределение частот сочетания генотипов локусов CYP1A1I462V и GSTP1I105V у больных иэ в сравнении с группой контроля
ются гомозиготами CYP1A1 I462I и 74% пациентов — гетерозиготами GSTP1 I105V. Сочетание указанных генотипов встречалось у 72% больных. Статистический анализ указал на повышенный риск развития ИЭ у носителей сочетания варианта I462I гена CYP1A1, т. е. с нормальной функциональной активностью фермента CYP1A1 [10], и гетерозиготного варианта I105V гена GSTP1, т.е. со сниженной ферментативной активностью GSTP1 [11, 12]. Полученные нами сведения, указывающие на причастность ферментов СДК к патогенезу ИЭ, находят косвенное подтверждение в работе D. Conklin и соавт. [19], показавших на экспериментальной модели, что глутатион-S-трансфераза-Пи1 способна предотвращать дисфункцию эндотелия аорты, вызываемую воздействием компонентов табачного дыма у курильщиков. Повышенный риск инфаркта миокарда у носителей полиморфизма CYP1A2*1F выявлен в работе M. Cornelis и соавт. [20]. Изложенное ориентирует на необходимость повышения внимания к изучению участия СДК в патогенезе ИЭ и других инфекционных заболеваний.
Заключение
Люди с врожденными и приобретенными пороками сердца, протезированными клапанами сердца, пролапсом митрального клапана II—III степени с «систолическим шумом», атеросклеротической деформацией митрального и аортального клапанов, а также употребляющие наркотики внутривенно, с сочетанием генотипов CYP1A1I462I S GSTP1I105V подвержены высокому риску развития инфекционного эндокардита.
ЛИТЕРАТУРА
1. Тюрин В.П., Шевченко Ю.Л., ред. Инфекционные эндокардиты. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2012.
2. Данилов А.И., Алексеева И.В., Аснер Т.В., Власова Е.Е., Данилова Е.М., Дехнич А.В. и др. Этиология инфекционного эндокардита в России. Клиническая уикробиология и faтимикробная xимиотерапия. 2015; 17(1):4—10.
3. McManus M.E., Burgess W.M., Veronese M.E., Huggett A., Quattrochi L.C., Tukey R.H. Metabolism of 2-acetylaminofluorene and benzo(a)pyrene and activation of food-derived heterocyclic amine mutagens by human cytochrome P-450. Cancer Res. 1990; 50(1): 3367—76.
4. Spink D.C., Eugster H.P., Lincoln D.W. 2nd, Schuetz J.D., Schuetz E.G., Johnson J.A. et al. 17 beta-estradiol hydroxylation catalyzed by human cytochrome P450 1A1: a comparison of the activities induced by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in MCF-7 cells with those from heterologous expression of the cDNA. Arch. Biochem. Biophys. 1992; 293(2): 342—8.
5. Wen C.J., Wu L.X., Fu L.J., Shen D.Y., Zhang X., Zhang Y.W. et al. Preferential induction of CYP1A1 over CYP1B1 in human breast cancer MCF-7 cells after exposure to berberine. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2014; 15(1):495—9.
6. Vrba J., Vrublova E., Modriansky M., Ulrichova J. Protopine and allocryptopine increase mRNA levels of cytochromes P450 1A in human hepatocytes and HepG2 cells independently of AhR. Asian Pac. J. CancerPrev. 2014; 15(1):495—9.
7. Androutsopoulos V., Arroo R.R., Hall J.F., Surichan S., Potter G.A. Antiproliferative and cytostatic effects of the natural product eupatorin on MDA-MB-468 human breast cancer cells due to CYP1-mediated metabolism. Breast Cancer Res. 2008; 10(3): R39.
8. Johansson K., Ito M., Schophuizen C.M., Thengumtharayil M.S., Heuser V.D., Zhang J. et al. Characterization of new potential anticancer drugs designed to overcome glutathione transferase mediated resistance. Mol. Pharm. 2011; 8(5): 1698—708.
Original investigations
9. Zieli@nska E., Zubowska M., Misiura K. Role of GSTM1, GSTP1, and GSTT1 gene polymorphism in ifosfamide metabolism affecting neurotoxicity and nephrotoxicity in children. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2005; 27(11): 582—9.
10. Gutowicz M., Kazmierczak B., Baranczyk-Kuzma A. The influence of heroin abuse on glutathione-dependent enzymes in human brain. Drug Alcohol. Depend. 2011; 113(1): 8—12.
11. Crofts F., Taioli E., Trachman J., Cosma G.N., Currie D., Toniolo P., Garte S.J. Functional significance of different human CYP1A1 genotypes. Carcinogenesis. 1994; 15(12): 2961—3.
12. Zimniak P., Nanduri B., Piku@la S., Bandorowicz-Piku@la J., Singhal S.S., Srivastava S.K. et al. Naturally occurring human glutathione S-transferase GSTP1-1 isoforms with isoleucine and valine in position 104 differ in enzymic properties. Eur. J. Biochem. 1994; 224(3): 893—9.
13. Watson M.A., Stewart R.K., Smith G.B. Massey T.E., Bell D.A. Human glutathione-S-transferase polymorphisms: relationship to lung tissue enzyme activity and population frequency distribution. Carcinogenesis. 1998; 19(2): 275—80.
14. Karchmer A.W. Инфекционный эндокардит. Гл. 63. В кн.: Под ред. П.Либби, Р.О. Боноу, Д.Л. Манна, Д.П. Зайпса. Болезни сердца по Браунвальду. Руководство по сердечно-сосудистой медицине. Т.4., части VIII, IX, X: главы 61—89. М.: Логосфера; 2015; 808.
15. Bustamante J., Tamayo E., Florez S., Telleria J.J., Bustamante E., Lopez J. et al. Toll-Like Receptor 2 R753Q Polymorphisms Are Associated With an Increased Risk of Infective Endocarditis. Rev. Esp. Cardiol. 2011; 64(11): 1056—9.
16. Golovkin A.S., Ponasenko A.V., Yuzhalin A.E., Salakhov R.R., Khutornaya_M.V., Kutikhin A.G. et al. An association between single nucleotide polymorphisms within TLR and TREM-1 genes and infective endocarditis. Cytokine. 2014; 71(1): 16—21.
17. Daga S., Shepherd J.G., Callaghan J.G., Hung R.K., Dawson D.K., Padfield G.J. et al. Platelet receptor polymorphisms do not influence Staphylococcus aureus-platelet interactions or infective endocarditis. Microbes Infect. 2011; 13 (3):216—25.
18. Weinstock M., Grimm I., Dreier J., Knabbe C., Vollmer T. Genetic Variants in Genes of the Inflammatory Response in Association with Infective Endocarditis. PLoS One. 2014; 9(10): e110151. Published online Oct 9, 2014.
19. Conklin D.J., Haberzettl P., Prough R.A., Bhatnagar A. Glutathiones-transferase P protects against endothelial dysfunction induced by exposure to tobacco smoke. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2009; 296(5): 1586—97.
20. Cornelis M.C., El-Sohemy A., Campos H. Genetic polymorphism of CYP1A2 increases the risk of myocardial infarction. J. Med. Genet. 2004; 41(10): 758—62.
REFERENCES
1. Tyurin V.P., Shevchenko Yu. L., ed. Infective Endocarditis. 2nd Ed. Moscow: GEOTAR-Media; 2012; 358. (in Russian)
2. Danilov A.I., Alekseeva I.V., Asner T.V., Vlasova E.E., Danilova E.M., Dekhnich_A.V., et al. Etiology of Infective Endocarditis in Russia. Klinicheskaya microbiologiya i antimicrobnaya chimiother-apiya. 2015; 17(1): 4—10 (in Russian)
3. McManus M.E., Burgess W.M., Veronese M.E., Huggett A., Quattrochi L.C., Tukey R.H. Metabolism of 2-acetylaminofluorene and benzo(a)pyrene and activation of food-derived heterocyclic amine mutagens by human cytochrome P-450. Cancer Res. 1990; 50(1): 3367—76.
4. Spink D.C., Eugster H.P., Lincoln D.W. 2nd, Schuetz J.D., Schuetz E.G., Johnson_J.A. et al. 17 beta-estradiol hydroxylation catalyzed by human cytochrome P450 1A1: a comparison of the activities induced by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in MCF-7 cells with those from heterologous expression of the cDNA. Arch. Biochem. Biophys. 1992; 293(2): 342—8.
5. Wen C.J., Wu L.X., Fu L.J., Shen D.Y., Zhang X., Zhang Y.W. et al. Preferential induction of CYP1A1 over CYP1B1 in human breast cancer MCF-7 cells after exposure to berberine. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2014; 15(1): 495—9.
6. Vrba J., Vrublova E., Modriansky M., Ulrichova J. Protopine and allocryptopine increase mRNA levels of cytochromes P450 1A in human hepatocytes and HepG2 cells independently of AhR. Asian Pac. J. Cancer Prev. 2014; 15(1): 495—9.
7. Androutsopoulos V., Arroo R.R., Hall J.F., Surichan S., Potter G.A. Antiproliferative and cytostatic effects of the natural product eupatorin on MDA-MB-468 human breast cancer cells due to CYP1-medi-ated metabolism. Breast Cancer Res. 2008; 10(3): R39.
Клиническая медицина. 2016; 94(8) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-8-601-608
Оригинальные исследования
8. Johansson K., Ito M., Schophuizen C.M., Thengumtharayil M.S., Heuser V.D., Zhang J. et al. Characterization of new potential anticancer drugs designed to overcome glutathione transferase mediated resistance. Mol. Pharm. 2011; 8(5):1698—708.
9. Zielinska E., Zubowska M., Misiura K. Role of GSTM1, GSTP1, and GSTT1 gene polymorphism in ifosfamide metabolism affecting neurotoxicity and nephrotoxicity in children. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2005; 27(11): 582—9.
10. Gutowicz M., Kazmierczak B., Baranczyk-Kuzma A. The influence of heroin abuse on glutathione-dependent enzymes in human brain. Drug Alcohol. Depend. 2011; 113(1): 8—12.
11. Crofts F., Taioli E., Trachman J., Cosma G.N., Currie D., Toniolo P., Garte S.J. Functional significance of different human CYP1A1 genotypes. Carcinogenesis. 1994; 15(12): 2961—3.
12. Zimniak P., Nanduri B., Pikula S. Bandorowicz-Pikula J., Singhal S.S., Srivastava S.K. et al. Naturally occurring human glutathione S-transferase GSTP1-1 isoforms with isoleucine and valine in position 104 differ in enzymic properties. Eur. J. Biochem. 1994; 224(3): 893—9.
13. Watson M.A., Stewart R.K., Smith G.B., Massey T.E., Bell D.A. Human glutathione-S-transferase polymorphisms: relationship to lung tissue enzyme activity and population frequency distribution. Carcinogenesis. 1998; 19(2): 275—80.
14. Karchmer A.W. Infective endocarditis. Chapter 63. In.: Ed. by P. Lib-by, R.O. Bonow, D.L. Mann, D.P. Zipes. Braunwald's heart disease.
A textbook of cardiovascular medicine. V.4; Parts VIII, IX, X: Ch. 61—89. M.: Logosphera; 2015; 808. (in Russian)
15. Bustamante J., Tamayo E., Florez S., Telleria J.J., Bustamante E., Lopez J. et al. Toll-like receptor 2 R753Q polymorphisms are associated with an increased risk of infective endocarditis. Rev. Esp. Cardiol. 2011; 64(11): 1056—9.
16. Golovkin A.S., Ponasenko A.V., Yuzhalin A.E., Salakhov R.R., Kh-utornaya M.V., Kutikhin A.G. et al. An association between single nucleotide polymorphisms within TLR and TREM-1 genes and infective endocarditis. Cytokine. 2014; 71(1): 16—21.
17. Daga S., Shepherd J.G., Callaghan J.G., Hung R.K., Dawson D.K., Padfield G.J. et al. Platelet receptor polymorphisms do not influence Staphylococcus aureus-platelet interactions or infective endocarditis. Microbes Infect. 2011; 13(3): 216—25.
18. Weinstock M., Grimm I., Dreier J., Knabbe C., Vollmer T. Genetic Variants in Genes of the Inflammatory Response in Association with Infective Endocarditis. PLoS One. 2014; 9(10): e110151. Published online Oct 9, 2014.
19. Conklin D.J., Haberzettl P., Prough R.A., Bhatnagar A. Glutathiones-transferase P protects against endothelial dysfunction induced by exposure to tobacco smoke. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2009; 296(5): 1586-97.
20. Cornelis M.C., El-Sohemy A., Campos H. Genetic polymorphism of CYP1A2 increases the risk of myocardial infarction. J. Med. Genet. 2004; 41(10): 758—62.
Поступила 02.12.15 Принята в печать 19.04.16
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016
УДК 616.127-005.8 + 616.831-005-036.1/-058-07
Гафаров В.В.1,2, Громова Е.А.1,2, Гагулин и.В.1,2, Панов д. о.1,2, Гафарова А.В.1,2
ТЕНДЕНЦИЯ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ И СМЕРТНОСТИ ОТ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У НАСЕЛЕНИЯ СИБИРИ
1 ФГБУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины», 630089, г. Новосибирск; ^Межведомственная лаборатория эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний СО РАН, г. Новосибирск
для корреспонденции: Гафаров Валерий Васильевич — д-р мед. наук, проф. лаб. психологических и социологических проблем терапевтических заболеваний, рук. Межведомственной лаб. эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний; e-mail: valery.gafarov@gmail.com
Цель. Определить различия риска развития (РР) в течение 16 лет инфаркта миокарда (ИМ), инсульта в открытой популяции в возрасте от 25 до 64 лет в России/Сибири при наличии жизненного истощения (ЖИ). Материал и методы. В рамках скрининга III программы ВОЗ «MONICA-psychosocial» в 1994 г. обследована случайная репрезентативная выборка (657 мужчин и 870 женщин) населения Новосибирска в возрасте от 25 до 64 лет. Программа скринирующего обследования включала регистрацию социально-демографических данных, выявление ЖИ. За 16-летний период выявлено 15 случаев ИМ и 35 случаев инсульта у 30 женщин и 22 мужчин.
результаты. Уровень ЖИ у мужчин составил 66,8% (высокий — у 14,6%), у женщин — 75,7% (высокий — у 44,4%). РР ИМ, оцениваемый по относительному риску (ОР), у мужчин с ЖИ (ОР = 2) был выше, чем у женщин. Среди лиц с жизненным истощением РР ИМ у разведенных женщин (ОР = 5,4) выше, чем у мужчин (ОР = 4,7). РР ИМ выше у мужчин с ЖИ (у людей с начальным образованием ОР = 2,2, у никогда не состоявших в браке ОР = 3,7, у овдовевших мужчин ОР = 7, в возрасте от 45 до 54 лет ОР = 3,8, в возрасте от 55 до 64 лет ОР = 5,9), чем у женщин. РР инсульта у лиц с ЖИ больших гендерных различий не имеет (у женщин ОР = 3,34, у мужчин ОР = 3,1). РР инсульта был выше у мужчин с ЖИ (у людей с незаконченным средним и начальным образованием ОР = 4,8, у разведенных ОР = 3,8, у овдовевших ОР = 3,6), чем у женщин.
Заключение. Установлена более высокая распространенность ЖИ у населения в возрасте от 25 до 64 лет, причем у женщин показатели выше, чем у мужчин. ЖИ в большей мере является предиктором развития ИМ у мужчин, чем у женщин, и предиктором инсульта у людей обоего пола.
К л юче вые слова: инфаркт миокарда; инсульт; жизненное истощение; риск развития; население.
для цитирования: Гафаров В.В., Громова Е.А., Гагулин И.В., Панов Д.О., Гафарова А.В. Тенденция заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у населения Сибири. Клин. мед. 2016; 94 (8): 601—608. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-8-601-608
Gafarov V.V.1-2, Gromova E.A.1-2, Gagulin I.V.12, Panov D.O.12, Gafarova A.V.1-2
TENDENCIES IN CARDIOVASCuLAR MORBIDITY AND MORTALITY IN THE pOpuLATION OF SIBERIA
'Research Institute of Therapy and Preventive Medicine, Novosibirsk;2Intersectoral Laboratory of Epidemiology of Cardiovascular Diseases, Novosibirsk, Russia
Aim. To characterize differences in the risk of development (RD) of myocardial infarction (MI) and stroke during 16 years in an open Siberian population aged 25—64 years and suffering vital exhaustion (VE). Materials and methods. We examined
