Полиморфизм генов цитокинов и его клиническое значение при вирусных гепатитах

Малов Сергей Игоревич

43. Price T., Thompson G., Lewis J., et al. Zollinger-Ellison syndrome due to primary gastrinoma of the extrahepatic billiary tree: three case reports and review off the literature // Endocr. Pract. - 2009. - P.1-38.

44. Rassi Z., Mohsine R., Berger F., et al. Endocrine tumors of the extrahepatic bile ducts. Pathological and clinical aspects, surgical management and outcome // Hepatogastroenterology. -2004. - Vol. 51. - P.1295-1300.

45. Rindi G., Kloppel G., Alhman H., et al. TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system // Virchows Arch. - 2006. - Vol. 449. - P.395-401.

46. Rindi G., Klimstra D., Arnold R., et al. Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the digestive system // In. Bosman F., et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. - IARC, Lyon. - 2010. - P.13-14.

47. Shimizu T., Tajiri T., Akimary K., et al. Combined

neuroendocrine cell carcinoma and fdenocarcinoma of the gallbladder: report of a case // J. Nippon Med. Sch. - 2006. - Vol. 73. - P.101-105.

48. Sinkre P., Murakata L., Robin L., et al. Clear cell carcinoid tumor of the gallbladder: another distinctive manifestation of von Hippel-Linday disease // Am. J. Surg. Pathol. - 2001. - Vol. 25. -P.1334-1339.

49. Sonoda Y., Yamaguchi K., Nagai E., et al. Small cell carcinoma of the cystic duct: a case report // J. Gastrointest Surg. - 2003. - Vol. 7. - P.631-634.

50. Todoroki T., Sano T., Yamado S., et al. Clear cell carcinoid tumor of the distal common bile duct // World J. Surg. Oncol. -2007. - Vol. 5. - P.6-12.

51. Uribe-Uribe N., Jimenez-Garduno A., Henson D. Paraneoplastic sensory neuropathy associated with small cell carcinoma of the gallbladder // Ann. Diagn. Pathol. - 2009. - Vol. 13. - P. 124-126.

Информация об авторах:

Пинский Семен Борисович - д.м.н., профессор кафедры общей хирургии с курсом урологии ИГМУ 664003, Иркутск, ул. Красного Восстания, 1; Белобородов Владимир Анатольевич - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой общей хирургии с курсом урологии ИГМУ, 664003, Иркутск, ул. Красного Восстания, 1, e-mail: [email protected]; Батороев Юрий Климентьевич - д.м.н., ассистент кафедры онкологии ИГМАПО; Дворниченко Виктория Владимировна -д.м.н., профессор, заведующая кафедрой онкологии и лучевой терапии ИГМУ заведующий кафедрой онкологии ИГМАПО.

Information About the Authors:

Pinsky Semyon Borisovich - MD, PhD, professor of department of the general surgery with an urology course IGMU; Beloborodov Vladimir Anatolyavich, MD, PhD, professor, the Head of Department of the general surgery with an urology course IGMU, 664003, Irkutsk, Krasnogo Vosstania st., 1, e-mail: [email protected]; Batoroyev Yury Klimentyevich - MD, assistant to department of oncology of IGMAPO, Dvornichenko Victoria Vladimirovna - MD, professor, department of oncology and radiation therapy of

IGMU, managing department of oncology of IGMAPO.

полиморфизм генов цитокинов и его клиническое значение при вирусных гепатитах

Сергей Игоревич Малое (Иркутский государственный медицинский университет, ректор - д.м.н., проф. И.В. Малов)

Резюме. В обзоре отечественной и зарубежной литературы представлены данные описанных к настоящему времени однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов интерлейкинов и хемокинов у больных вирусными гепатитами. Описана связь ОНП с клинико-лабораторными проявлениями и исходами вирусных гепатитов. Отдельно разбирается ОНП провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и их прогностическое значение в про-грессировании фиброза печени и развитии гепатоцеллюлярной карциномы. Приведен анализ генотипов, отдельных аллелей и гаплотипов, маркерующих генетическую толерантность к инфицированию вирусами гепатитов В и С и способностью организма к спонтанному выздоровлению.

Ключевые слова: вирусный гепатит, генетический полиморфизм, интерлейкины, хемокины.

cytokine genes polymorphism and its clinical impact in viral hepatitis

S.I. Malov

(Irkutsk State Medical University, Russia)

Summary. This review home and foreign literature present results of recent studies single-nucleotide polymorphisms (SNP) of interleukins and chemokines in patients with viral hepatitis. Describes associations SNP, clinical-laboratory evident and issue viral hepatitis. Additional considered SNP of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines and its prognostic impact in progressive liver fibrosis and hepatocellular carcinoma. It has been describe some genotypes, alleles, haplotypes what is genetic markers of resistance to HBV and HCV-infections and spontaneous hepatitis viral clearance.

Key words: viral hepatitis, single-nucleotide polymorphisms, interleukins, chemokines.

В последние десятилетия продолжается активное изучение системы цитокинов при различных заболеваниях и патологических состояниях. Значение цитокинов обусловлено тем, что они обеспечивают реакции доиммунного и иммунного ответа, во многом определяя силу и характер воспаления. Изучение «старых», открытие новых цитокинов, конкретизация механизма их действия продолжается до настоящего времени и позволяет вооружить врачей новыми инструментами диагностики, прогнозирования течения и исхода различных заболеваний. Всего к настоящему времени идентифицировано около 300 цитокинов, в том числе 32 интерлейкина [12].

В результате расшифровки генома человека в медицинской биологии появилось научное направление - изучение взаимосвязи между единичными нуклео-тидными заменами в предгеномных локусах и различными заболеваниями и патологическими состояниями. Однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) индивидуумов обнаруживаются, как минимум, один раз на 290 пар оснований [3,5].

Полиморфизм генов цитокинов имеет большое значение в популяционной генетике, поскольку объясняет врожденную предрасположенность или толерантность к ряду инфекционных заболеваний у представителей различных рас и этнических групп. Описаны ОНП,

имеющие непосредственное отношение к врожденной устойчивости организма к различным вирусам [3,4,25, 29,31,37,39,46,47,49,53]. Применительно к вирусным гепатитам изучение ОНП различных цитокинов началось с середины 2000-х годов и интенсивно продолжается в настоящее время (табл. 1). Установлено, что риск хро-низации гепатита С (ГС) имеет определенную связь со

структурой и функцией генов интерлейкинов и хемоки-нов, обеспечивающих созревание, дифференцировку и функциональную активность Т- и В-лимфоцитов [41].

Провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли альфа (ТОТ-а), интерлейкин-1 (1Ь-1), 1Ъ-6, 1Ъ-12 секретируются в ответ на инфекцию клетками различных тканей, в том числе клетками Купфера в печени на внедрение гепатотропных вирусов. Уровень провоспалительных цитокинов у больных хроническим гепатитом С (ХГС) в крови в 3-5 раз выше, чем у здоровых лиц [6]. При массовой активации макрофагов происходит выброс провоспалительных цито-кинов в системное русло с развитием общих реакций на организменном уровне, таких как вазодилятация, ДВС-синдром, лихорадка, продромальный синдром, снижение аппетита, коллапс, лейкоцитоз, нейтрофилез, палочкоядерный сдвиг, синтез острофазовых белков. Таким образом, многие симптомы септического шока

обусловлены системным действием провоспалитеных цитокинов [10].

К настоящему времени достаточно хорошо изучена роль ТОТ-а в патогенезе вирусных гепатитов [2,10,46,47,48]. Установлено, что распространенность генотипа 0/Л-308 ТОТ-а достаточно высокая у больных ХГС, в то время как в популяции здоровых лиц этот по-

лиморфизм почти не встречается [2,48]. Это явилось основанием для обсуждения прогностического значения ОНП гена TNF-a в плане предрасположенности к инфицированию вирусом ГС (ВГС) [2]. Н.А. Семеновой и соавт. показано, что А-аллель -308 TNF-a связана с более выраженным фиброзом печени [9]. Три ОНП TNF-a (G-238A, C-863A, G-308A) были оценены как генетические факторы, позволяющие прогнозировать степень риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) в исходе ХГС [46]. Только в отношении А-аллеля ОНП -308 TNF-a установлен значимый риск формирования ГЦК при циррозе печени (ЦП), в исходе ХГС с отношением шансов в 2,4 раза (р<0,0001). Остальные ОНП не имели какой-либо прогностической значимости [46].

Среди других провоспалительных цитокинов наряду с TNF-a весомое место занимает IL-1. Описано значение ОНП -511 T/C в промоторной зоне гена IL-1ß в плане предрасположенности к развитию ГЦК у больных ГС и

Таблица 1

ОНП генов цитокинов при вирусных гепатитах

ОНП | Генотип (аллель) | Эффект | Автор, год

TNFa

-863 А/А Элиминация ВГС у негроидов C.L. Thio, 2004 [48]

-863 С/С Персистенция ВГС у негроидов

-308 G/А Предрасположенность к инфицированию ВГС В.В. Авдошина, 2006 [2]

-308 G/G Более высокий уровень 11_-17А A.M. Tarrago, 2014 [47]

-308 А-аллель Риск развития ГЦК на фоне ХГС (ОВ=2,4) A. Tarhuni, 2014 [46]

IL-1ß

-31 Т-аллель Увеличивает риск развития ГЦК на фоне ЦП в исходе ХГС A. Tarhuni, 2014 [46]

-511 C/T Прогрессирование заболевания с развитием фиброза печени Л.В. Мороз, 2011 [11]

C/C Протективное значение в отношении фиброза печени

G/G

И-2

-330 | Т/в | Чаще встречается у больных ХГС, чем у здоровых | В.В. Авдошина, 2006 [2]

И-4

-509 | С/Т | Чаще встречается у больных ХГС, чем у здоровых | В.В. Авдошина, 2006 [2]

И-б

-174 С/G С-аллель ассоциирована с минимальной активностью Н.А.Семенова, 2010 [9]

Ассоциация с более высоким уровнем !1_-2 и !РЫ-у A.M. Tarrago, 2014 [47]

IL-10

rs1800896 (-1082) G/G Чаще встречается у больных ХГС, чем в популяции M.N.O. da Silva, 2015 [17] С.М. Абдуллаев, 2008 [1] M.S. Afzal, 2011 [14]

G/G Не обнаружена ассоциация при 4 генотипе ВГС S.F. Helal, 2014 [22]

G/А Благоприятное течение ХГС; резистентность к инфицированию Q.J. Gao, 2009 [19]

А/А Предрасположенность к персистенции вирусов гепатита В и С D. Ge, 2009 [20]

-819 С/Т Не обнаружено каких-либо ассоциаций G. Dogra, 2011 [18] C. Ishida, 2011 [26]

-592 С/А

-1087 А/G

-824 Т/С

-592A/-819T гаплотип Лучше ответ на ПВТ J. Winning, 2006 [52]

IL-12

1188 А/С Спонтанная элиминация L.M. Yin, 2004 [54] H. Houldsworth, 2005 [24]

1188 А/С Нет ассоциаций T. Mueller, 2004 [35] T.L. Mosbruger, 2010 [33]

rs3212227 C/C Незначительное влияние на СВО при 4 генотипе ВГС, но не влияет на активность воспаления и фиброз S.S. Youssef, 2013 [55]

IL-18

-607 С/А Не выявлено каких-либо ассоциаций при 4 генотипе ВГС M. Mandour, 2014 [30]

rs1946518 А-аллель Протективный маркер. Лучше течение ХГС без фиброза K. Manohar, 2009 [32]

Хемакины

CXCL11 Делеция пяти нуклеотидных оснований Быстрое прогрессирование ХГС. Повышенный риск заболевания ГС. K.G. Helbig, 2005 [23]

гепатитом В [51]. У больных ХГС, носителей Т-аллеля ОНП -31 IL-ip, в сравнении с носителями С-аллеля, ГЦК развивается в 1,5 раза чаще [46]. Сочетание у индивидуума генотипа -511 Т/С гена IL-1p и -1082 А/А гена IL-10 определяет быстрый прогресс фиброза печени, а генотипы С/С гена IL-1p и G/G lL-10 характерны для пациентов с устойчивостью к развитию фиброза при ХГС [11].

В исследовании В.В. Авдошиной и соавт. (2006) показано, что у больных ГС значительно чаще встречается генотип T/G -330 IL-2, что указывает на существование некоторой предрасположенности к заболеванию у этих лиц [2]. Ею же установлено, что в отличие от здоровых лиц, среди больных ГС чаще встречается генотип C/T -590 промотора гена IL-4 [2].

Шесть различных ОНП генов TNF-a, IL-6 и IL-1p были изучены у больных ГЦК [46]. Только два ОНП TNF-a и IL-1p показали предсказательное значение при ГЦК, индуцированной ВГС, причем по прогностической силе полиморфизм TNF-a оказался сильнее, чем IL-1p [46]. Вместе с тем, генотипы ОНП локуса -174 IL-6 не оказывали влияние на частоту развития ГЦК у больных ХГС [46]. Носительство генотипа G/G промоторного региона гена IL-6 связано с высокой активностью воспалительного процесса в печени и, как следствие этого, высокими темпами прогрессирования фиброза [9].

Достаточно большое количество работ, направленных на изучение функции и структуры гена IL-10 при вирусных гепатитах, связано с центральным местом этого медиатора в группе противовоспалительных цитокинов. Предполагается, что разрешение острых вирусных гепатитов в сторону хронизации обусловлено дисбалансом провоспалительных и противовоспалительных цитоки-нов в пользу последних [3,13]. IL-10 вызывает повышенную продукцию коллагена купферовскими клетками печени, обусловливая прогрессирование фиброза [16]. Уровень этого цитокина в крови зависит от полиморфизма промотора гена IL-10 -1082 G/A, -819 T/C, -592 A/C. При гаплотипе ACC/ACC, ACC/ATA и ATA/ATA наблюдается низкий уровень IL-10 в крови, при гаплотипе GCC/ACC и GCC/ATA - средний, при GCC/GCC - высокий [37]. У больных с низким уровнем IL-10 чаще наблюдается стойкий вирусологический ответ (СВО) на противовирусную терапию (ПВТ) [52]. Другие авторы связывают высокий уровень IL-10 с длительной перси-стенцией вируса [36] и с быстрым прогрессированием фиброза печени [17,21,36,38]. Генотип G/A -1082 IL-10 связан со спонтанной элиминацией ВГС, что показано в нескольких независимых исследованиях [2,19,29,31,37]. Установленные ассоциации ОНП гена IL-10 описаны только для ХГС, вызванного 1 генотипом ВГС, в то время как при 4 генотипе никаких статистически значимых связей выявлено не было [22]. Некоторыми авторами носительство генотипа G/G -1082 гена IL-10 рассматривается как независимый фактор риска развития смешанной криоглобулинемии при ХГС [1,9].

Успешную спонтанную элиминацию ВГС связывают с эффекторными функциями провоспалительных ци-токинов, в том числе с IL-12. [7]. IL-12 вырабатывают В-лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки и вызывают экспрессию генов интерферона-у, в результате чего происходит преобладание в дифференцировке Т-лимфоцитов в сторону Th1 [55]. При спонтанном выздоровлении у больных обнаруживают повышенный уровень IL-12 в крови, генетически ассоциированный с генотипом А/С в локусе -1188 (rs3212227) гена IL-12 [42]. Более поздние исследования полиморфизмов гена IL-12, в том числе в позиции -1188 (rs3212227), не выявили какой-либо убедительной связи между отдельными генотипами, предрасположенностью к заболеванию ГС и характером течения [33,35]. Однако у больных ГС, вызванном 4 генотипом ВГС, установлено более частое достижение СВО у носителей генотипа А/А [55].

IL-18 достаточно хорошо изученный провоспали-тельный цитокин, обладающий широкими биологиче-

скими эффектами. Сывороточный уровень 1Ъ-18 у больных ХГС выше, чем у здоровых лиц [27,30,50]. В литературе описана взаимосвязь между ОНП в зоне промотора гена 1Ъ-18 и эффективностью ПВТ ХГС, вызванного 1 генотипом ВГС [27,30,50]. Однако, при ГС, вызванным 4 генотипом вируса, такая ассоциация не подтвердилась, что указывает на различную патогенетическую роль цитокинов при разных генотипах ВГС [30]. А-аллель -607 1Ъ-18 чаще регистрируется у больных ХГС с легким течением заболевания и минимальным фиброзом печени [32]. Полиморфизм гена 1Ъ-18 играет определенную роль в развитии фиброза печени. А-аллель ^1946518 1Ъ-18 защищает больных ХГС от быстрого прогрессиро-вания фиброза [15], подобные свойства обнаружены у С-аллели - 1188 гена 1Ъ-12 [45].

Одним из основных исходов хронического вирусного гепатита, сопровождающихся инвалидизацией и высокой летальностью, является ЦП. Поэтому поиску генетических маркеров прогнозирования темпов развития фиброза у конкретного индивидуума посвящено большее количество работ [1,4,9,11,15,16,45]. Доминирование в противовирусном ответе провоспа-лительных цитокинов ассоциировано с быстрым про-грессированием фиброза печени, а преобладание противовоспалительных цитокинов - с медленным темпом развитием фиброза [1,11]. В зависимости от прогностической значимости предложены определения «про-фибротических» и «протективных» генотипов генов цитокинов, ассоциированных с быстрым и медленным прогрессированием фиброза печени, соответственно [1,11].

ОНП хемокинов и их рецепторов также уделяется определенное внимание в части поиска прогностических маркеров склонности к инфицированию ВГС и характеру течения заболевания [3]. Большинство работ посвящено двум основным полифункциональным хемокинам СХСЪ10 и СХСЪ11 [4,28,34,43]. СХСЪ10 (он же белок 1Р-10) представляет собой протеин, синтез которого индуцируется интерферон-у. 1Р-10 - один из первых идентифицированных хемокинов. 1Р-10 влияет на хемотаксис Т-лимфоцитов, естественных киллеров и моноцитов к месту воспаления [3]. При вирусных инфекциях синтез 1Р-10 запускает каскад реакций, которые приводят к разрушению одноцепочечных РНК и подавлению синтеза белков в инфицированной вирусом клетке [4,28,43]. Уровень 1Р-10 повышен у больных ГС, вызванном 1 или 4 генотипами ВГС, которые не достигли СВО на ПВТ [34,40]. Описано, что повышенный уровень 1Р-10 в крови больных ГС до лечения является негативным предиктором на ПВТ [3]. СХСЪ11 - интерферон-индуцируемый хемоатрактант Т-лимфоцитов. ОПН гена этого хемокина в виде деле-ции нескольких оснований чаще встречается у больных ГС, чем у здоровых лиц, что позволяет ассоциировать его с повышенной предрасположенностью к заболеванию ГС и развитию хронического течения гепатита после острого периода [3].

Ряд работ касаются изучения ОНП ни какого-либо одного гена, а на определенную группу генов, участвующих в противовирусном ответе. В этом направлении особый интерес представляют гены, стимулируемые интер-феронами (18бз). При низком уровне экспрессии ISGs в гепатоцитах, введение экзогенного интерферона-а приводит к их мощной активации и сопровождается СВО, в то время как у лиц с высоким уровнем экспрессии ISGs их дополнительная стимуляция интерфероном-а остается без эффекта [3,44]. Комплексное определение гаплотипов ОНП генов системы интерферонов а, у, олигоаденилатсинтетазы, протеинкиназы-Й и других могут быть полезны при прогнозировании вероятности хронизации ГС и ответа на ПВТ препаратами генно-инженерного интерферона [8].

Таким образом, количество описанных ОНП увеличивается с каждым годом, однако в отношении ряда ци-токинов информация носит противоречивый характер.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователь несёт полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и иных взаимодействиях. Автор разрабатывал концепцию и дизайн исследования и готовил рукопись. Окончательная версия рукописи была им одобрена. Автор не получал гонорар за исследование.

Работа поступила в редакцию: 28.04.2015 г.

ЛИТЕРАТУРА

1. Абдуллаев С.М. Клиническое значение полиморфизма генов цитокинов и гена гемохроматоза у больных хроническим гепатитом С: Автореф. дис... канд. мед. наук. - М., 2008.

- 28 с.

2. Авдошина В.В., Дортман В.В., Коненков В.И. и др. Прогноз предрасположенности человека к развитию вирусного гепатита с по полиморфизмам генов цитокинов G-308A TNFA, T-330G IL-2, С-590Т IL-4, С-703Т IL-5 и C-592A IL-10 // Медицинская иммунология. - 2006. - Т. 8. №5-6. - С.715-720.

3. Арсентьева Н.А., Семенов А.В., Тотолян А.А. Роль полиморфизма генов цитокинов при вирусном гепатите С // Инфекция и иммунитет. - 2012. - Т. 2. №4. - С.687-698.

4. Бычков В.А. Молекулярно-генетическая оценка роли системы интерферона в патонгенезе хронического вирусного гепатита С: Автореф. дис. канд. мед. наук. - Томск, 2011.

- 20 с.

5. Бычков В.А., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В. и др. Ассоциация полиморфизмов генов системы интерферона 0AS-1, OAS-3, PKR и хронического вирусного гепатита С // Медицинская иммунология. - 2011. - № 1. - С.93-100.

6. Генетический паспорт - основа индивидуальной и пре-диктивной медицины / Под ред. В.С. Баранова. - СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. - 528 с.

7. Кляритская И.Л., Стилиди Е.И. Сывороточные цито-кины как маркеры фиброза печени и предикторы эффективности противовирусной терапии при хроническом гепатите С // Крымский терапевтический журнал. - 2013. - №1. - С.95-100.

8. Никитин В.Ю., Сухина И.А., Иванов А.М. и др. Активационные маркеры Т-лимфоцитов у больных хроническим гепатитом С // Российский аллергологический журнал.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

- 2010. - № S5. - С.208-209.

9. Семенова Н.А. Роль полиморфизма генов APOE, HFE, SOD2 и IL6 в патогенезе хронического вирусного гепатита С: Автореф. дис. канд. мед. наук. - Томск, 2010. - 23 с.

10. Семинский И.Ж., Серебренникова С.Н., Гузовская Е.В., Семенов Н.В. Роль цитокинов в патогенезе заболевания (сообщение 1) // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). -2014. - №8. - С.30-33.

11. Мороз Л.В., Яцик 1.В. 1муногенетичний профшь у хворих на хрошчний гепатит С // Гепатолоия. - 2011. - №2.

- С.28-33.

12. Рябiченко В.В., Чемич М.Д. Система цитоюшв та пол1морф1зм гешв при в1русних гепатитах (огляд лиератури) // Журнал клшчних та експериментальних медичних дослвджень. - 2013. - Т. 1. №1. - С.22-27.

13. Abdou A.G., Asaad N.Y., Ehsan N., et al. The role of IL-28, IFN-y, and TNF-a in predicting response to pegylated interferon/ ribavirin in chronic HCV patients. APMIS. - 2014. - Vol. 123. №1. - P. 18-27.

14. Afzal M.S., Tahir S., Salman A., et al. Analysis of interleukin-10 gene polymorphisms and hepatitis C susceptibility in Pakistan // J. Infect. Dev. Ctries. - 2011. - Vol. 5. №6. - P.473-479.

15. Bouzgarrou N., Hassen E., Schvoerer E., et al. Association of interleukin-18 polymorphisms and plasma level with the outcome of chronic HCV infection // J. Med. Virol. - 2008. - Vol. 80. - P.607-614.

16. Cacciarelli T.V., Martinez O.M., Gish R.G., et al. Immunoregulatory cytokines in chronic hepatitis C virus infection: pre- and posttreatment with interferon alfa // Hepatology. - 1996.

- Vol. 24. - P.6-9.

17. Da Silva N.M., Germano F.N., Vidales-Braz B.M., et al. Polymorphisms of IL-10 gene in patients infected with HCV under antiviral treatment in southern Brazil // Cytokine. - 2015.

- Vol. 73. №2. - P.253-257.

18. Dogra G., Chakravarti A., Kar P., Chawla Y.K. Polymorphism of tumor necrosis factor-a and interleukin-10 gene promoter region in chronic hepatitis C virus patients and their effect on pegylated interferon-atherapy response // Hum.

Immunol. - 2011. - Vol. 72. №10. - P.935-939.

19. Gao Q.J., Liu D.W., Zhang S.Y., et al. Polymorphisms of some cytokines and chronic hepatitis B and C virus infection // World J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15. №44. - P.5610-5619.

20. Ge D., Fellay J., Thompson A.J., et al. Genetic variation in IL-28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance // Nature. - 2009. - Vol. 461. - P.399-401.

21. Hamada H., Yatsuhashi H., Yano K., et al. lnterleukin-10 promoter polymorphisms and liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C in Japan // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 39. - P.457-458.

22. Helal S.F., Gomaa H.E., Thabet E.H., et al. Impact of IL-10 (-1082) promoter-single nucleotide polymorphism on the outcome of hepatitis C virus genotype 4 infection // Clin. Med. Insights: Gastroenterol. - 2014. - №7. - P.19-24.

23. Helbig K.J., George J., Beard M.R. A novel I-TAC promoter polymorphic variant is functional in the presence of replicating HCV in vitro // J. Clin. Virol. - 2005. - Vol. 32. - P.137-143.

24. Houldsworth A., MetznerM., Rossol S., et al. Polymorphisms in the IL-12B gene and outcome of HCV infection // J. Interferon Cytokine Res. - 2005. - Vol. 25. - P.271-276.

25. Huang Y., Yang H., Borg B.B., et al. A functional SNP of interferon-gamma gene is important for interferon-alpha-induced and spontaneous recovery from hepatitis C virus infection // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104. №3. - P.985-990.

26. Ishida C., Ikebuchi Y., Okamoto K., Murawaki Y. Functional gene polymorphisms of interleukin-10 are associated with liver disease progression in Japanese patients with hepatitis C virus infection // Intern. Med. - 2011. - Vol. 50. №7. - P.659-666.

27. Jia H.Y., Du J., Zhu S.H., et al. The roles of serum IL-18, IL-10, TNF-alpha and sIL-2R in patients et al. The roles of serum IL-18, IL-10, TNF-alpha and sIL-2R in patients with chronic hepatitis C // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. - 2002. - №1. - P.378-382.

28. Justesen J., Hartmann R., Kjeldgaard N.O. Gene structure and function of the 2'-5'-oligoadenylate synthetase family // Cell, and Mol. Life Sci. - 2000. - Vol. 57. №11. - P.1593-1612.

29. Lio D., Caruso C., Di Stefano R., et al. IL-10 and TNF-alpha polymorphisms and the recovery from HCV infection // Hum. Immunol. - 2003. - Vol. 64. - P.674-680.

30. Mandour M., Nemr N., Kishk R., Ahmed E. Impact of the IL-18 gene polymorphism in response to antiviral therapy in chronic HCV genotype 4 patients // Rev. Soc. Bras. Med. Trop. -2014. - Vol. 47. №2. - P.137-142.

31. Mangia A., Santoro R., Piattelli M., et al. IL-10 haplotypes as possible predictors of spontaneous clearance of HCV infection // Cytokine. - 2004. - Vol. 25. - P. 103-109.

32. Manohar K., Suneetha P.V., Sukriti et al. Assotiation of IL-18 promoter polymorphism with liver disease severity in HCV-infected patients // Hepatol. Int. - 2009. - Vol. 3. №2. - P.371-377.

33. Mosbruger T.L., Duggal P., Goedert J.J., et al. Large-Scale candidate gene analysis of spontaneous hepatitis C virus clearance // J. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 201. №9. - P.1371-1380.

34. Moura A.S., Carmo R.A., Teixeira A.L., et al. Soluble inflammatory markers as predictors of virological response in patients with chronic hepatitis C virus infection treated with interferon-a plus ribavirin // Mem. Inst. Oswaldo. Cruz. - 2011. -Vol. 106. №1. - P.38-43.

35. Mueller T., Mas-Marques A., Sarrazin C., et al. Influence of interleukin 12B (IL-12B) polymorphisms on spontaneous and treatment-induced recovery from hepatitis C virus infection // J. Hepatol. - 2004. - Vol. 41. - P.652-658.

36. Nelson D.R., Tu Z., Soldevila-Pico C., et al. Long-term interleukin 10 therapy in chronic hepatitis C patients has a proviral and anti-inflammatory effect // Hepatology. - 2003. -Vol. 38. - P.859-868.

37. Paladino N., Fainboim H., Theiler G., et al. Gender susceptibility to chronic hepatitis C virus infection associated with interleukin 10 promoter polymorphism // J. Virol. - 2006. -Vol. 80. - P.9144-9150.

38. Rigopoulou E.I., Abbott W.G., Haigh P., Naoumov N.V. Blocking of interleukin-10 receptor-a novel approach to stimulate T-helper cell type 1 responses to hepatitis C virus // Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 117. - P.57-64.

39. Rhodes S.L., Erlich H., Im K.A., et al. Associations between the human MHC and sustained virologic response in the treatment of chronic hepatitis C virus infection // Genes. Immun. - 2008. -Vol. 9. - P.328-333.

40. Romero A.I., LaggingM., Westin J., et al. Interferon (IFN)-gammainducible protein-10: association with histological results, viral kinetics, and outcome during treatment with pegylated IFN-alpha 2a and ribavirin for chronic hepatitis C virus infection // J. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 194. - P.895-903.

41. Romero-Gomez M., Eslam M., Ruis A., et al. Genes and hepatitis C: susceptibility, fibrosis progression and response to treatment // Liver International. - 2011. - Vol. 11. - P.443-460

42. Seegers D., Zwiers A., Strober W., et al. A TaqI polymorphism in the 3'UTR of the IL-12 p40 gene correlates with increased IL-12 secretion // Genes Immun. - 2002. - Vol. 3. - P.419-423.

43. Silverman R.H. Viral encounters with 2',5'-oligoadenylate synthetase and RNAse L during the interferon antiviral response // J. Virol. 2007. - Vol. 81. - P.12720-12729.

44. Stattermayer A.F., Strassl R., Maieron A., et al. Polymorphisms of interferon- \4 and IL28B - effects on treatment response to interferon/ribavirin in patient with chronic hepatitis C // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2014. - Vol. 39. - P.104-111.

45. Suneetha P. V., Goyal A., Hissar S.S., et al. Studies on TAQ1 polymorphism in the 30 untranslated region of IL-12P40 gene in HCV patients infected predominantly with genotype 3 // J. Med. Virol. - 2006. - Vol. 78. - P. 1055-1060.

46. Tarhuni A., Guyot E., Rufat P., et al. Impact of cytokine gene variants on the prediction and prognosis of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis // J. Hepatol. - 2014. - Vol. 61. №2. - P.342-350.

47. Tarrago A.M., da Costa A.G., Pimentel J.P., et al. Combined impact of hepatitis C virus genotype 1 and interleukin-6 an tumor necrosis factor-a polymorphisms on serum levels of proinflammatory cytokine in Brazilian HCV-infected patients // Hum. Immunol. - 2014. - Vol. 75. №11. - P.1075-1083.

48. Thio C.L., Goedert J.J., Mosbruger T., et al. An analysis of tumor necrosis factor alpha gene polymorphisms and haplotypes with natural clearance of hepatitis C virus infection // Genes. Immun. - 2004. - Vol. 5. №4. - P.294-300.

49. Tsukada H., Ochi H., Maekawa T., et al. A polymorphism in MAPKAPK3 affects response to interferon therapy for chronic hepatitis C // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 136. - P.1796-1805.

50. Vecchiet J, Falasca K, Cacciatore P, et al. Association between plasma interleukin-18 levels and liver injury in chronic hepatitis C virus infection and non-alcoholic fatty liver disease // Ann. Clin. Lab. Sci. - 2005. - Vol. 35. - P.415-422.

51. Wang Y., Kato N., Hoshida Y., et al. lnterleukin-1 beta gene polymorphisms associated with hepatocellular carcinoma in hepatitis C virus infection // Hepatology. - 2003. - Vol. 37. - P.65-71.

52. Winning J., Claus R.A., Huse K., Bauer M. Molecular biology on the ICU. From understanding to treating sepsis // Minerva. Anestesiol. - 2006. - Vol. 72. №5. - P.255-267.

53. Yee L.J., Im K., BorgB., et al. Interleukin-6 haplotypes and the response to therapy of chronic hepatitis C virus infection // Genes. Immun. - 2009. - Vol. 10. - P.365-372.

54. Yin L.M., Zhu W.F., Wei L., et al. Association of interleukin-12 p40 gene 3'-untranslated region polymorphism and outcome of HCV infection // World J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 10. - P.2330-2333.

55. YoussefS.S., Mostafa Abd El-A al A., Saad A., et al. Impact of IL12B gene rs 3212227 polymorphism on fibrosis, liver inflammation, and response to treatment in genotype 4 Egyptian hepatitis C patients // Dis. Markers. - 2013. - Vol. 35. №5. - P.431-437.

REFERENCES

1. Abdullaev S.M. The clinical significance of cytokine gene polymorphism and gene hemochromatosis patients with chronic hepatitis C: Thesis PhD (Medicine). - Moscow, 2008. - 28 p. (in Russian)

2. Avdoshina V.V., Dortman V.V., Konenkov V.I., et al. Prognosis for predisposal to development of viral hepatitis c based on g-308a tnfa, t-330g il-2, c-590t il-4, c-703t il-5, and c-592a il-10 gene polymorphisms // Meditsinskaya Immunologia. - 2006. - Vol. 8. №5-6. - P.715-720. (in Russian)

3. Arsentieva N.A., Semenov A.V., Totolian Areg A. The role of cytokine genes polymorphism in hepatitis C virus infection // Infektsia I Immunitet. - 2012. - Vol. 2. №4. - P.687-698. (in Russian)

4. Bychkov V.A. Molecular genetic evaluation of the role of interferon in patongeneze chronic hepatitis C: Thesis PhD (Medicine). - Tomsk, 2011. - 20 p. (in Russian)

5. Bychkov V.A., Ryazantseva N.V., Novitskiy V.V., et al. Associations of interferon gene polymorphisms OAS-1, OAS-3, PKR with chronic viral hepatitis C // Meditsinskaya Immunologia.

- 2011. - №1. - P.93-100. (in Russian)

6. The genetic passport - the basis of individual and predictive medicine / Ed. V.S. Baranov. - St. Petersburg: N-L, 2009. - 528 p. (in Russian)

7. Klyarytskaya I.L., Stilidi E.I. Serum cytokines as markers of liver fibrosis and predictors of antiviral therapy efficiency in chronic hepatitis C // Krimskij Terapevticheskij Zhurnal. - 2013.

- №1. - P.95-100. (in Russian)

8. Nikitin V.Y., Sukhina I.A., Ivanov A.M., et al. Activation markers of T lymphocytes in patients with chronic hepatitis C // Rossijskij Allergologicheskij Zurnal. - 2010. - № S5. - P.208-209. (in Russian)

9. Semenova N.A. The role of polymorphisms of genes APOE, HFE, SOD2 and IL6 in the pathogenesis of chronic hepatitis C: Thesis PhD (Medicine). - Tomsk, 2010. - 23 p. (in Russian)

10. Seminsky I., Serebrennikova S., Guzovskaya E., Semenov N. The role of cytokines in the pathogenesis of diseases (part 1) // Sibirskij Meditsinskij Zurnal (Irkutsk). - 2014. - №8. - P.30-33. (in Russian)

11. Moroz L.V., Yatsyk I.V. Immunogenetic profile in patients with chronic hepatitis C // Gepatologia. - 2011. - №2. - P.28-33. (in Ukrainean)

12. Ryabichenko V.V., Chemych M.D. Cytokines system and

gene polymorphism in viral hepatitis (literature rewiev) // Journal of Clinical and Experimental Medical Research. - 2013. - Vol. 1. №1. - P.22-27. (in Ukrainean)

13. Abdou A.G., Asaad N.Y., Ehsan N., et al. The role of IL-28, IFN-y, and TNF-a in predicting response to pegylated interferon/ ribavirin in chronic HCV patients. APMIS. - 2014. - Vol. 123. №1. - P. 18-27.

14. Afzal M.S., Tahir S., Salman A., et al. Analysis of interleukin-10 gene polymorphisms and hepatitis C susceptibility in Pakistan // J. Infect. Dev. Ctries. - 2011. - Vol. 5. №6. - P.473-479.

15. Bouzgarrou N., Hassen E., Schvoerer E., et al. Association of interleukin-18 polymorphisms and plasma level with the outcome of chronic HCV infection // J. Med. Virol. - 2008. - Vol. 80. - P.607-614.

16. Cacciarelli T.V., Martinez O.M., Gish R.G., et al. Immunoregulatory cytokines in chronic hepatitis C virus infection: pre- and posttreatment with interferon alfa // Hepatology. - 1996.

- Vol. 24. - P.6-9.

17. Da Silva N.M., Germano F.N., Vidales-Braz B.M., et al. Polymorphisms of IL-10 gene in patients infected with HCV under antiviral treatment in southern Brazil // Cytokine. - 2015.

- Vol. 73. №2. - P.253-257.

18. Dogra G., Chakravarti A., Kar P., Chawla Y.K. Polymorphism of tumor necrosis factor-a and interleukin-10 gene promoter region in chronic hepatitis C virus patients and their effect on pegylated interferon-atherapy response // Hum. Immunol. - 2011. - Vol. 72. №10. - P.935-939.

19. Gao Q.J., Liu D.W., Zhang S.Y., et al. Polymorphisms of some cytokines and chronic hepatitis B and C virus infection // World J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 15. №44. - P.5610-5619.

20. Ge D., Fellay J., Thompson A.J., et al. Genetic variation in IL-28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance // Nature. - 2009. - Vol. 461. - P.399-401.

21. Hamada H., Yatsuhashi H., Yano K., et al. lnterleukin-10 promoter polymorphisms and liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C in Japan // J. Hepatol. - 2003. - Vol. 39.

- P.457-458.

22. Helal S.F., Gomaa H.E., Thabet E.H., et al. Impact of IL-10 (-1082) promoter-single nucleotide polymorphism on the outcome of hepatitis C virus genotype 4 infection // Clin. Med. Insights: Gastroenterol. - 2014. - №7. - P.19-24.

23. Helbig K.J., George J., Beard M.R. A novel I-TAC promoter polymorphic variant is functional in the presence of replicating HCV in vitro // J. Clin. Virol. - 2005. - Vol. 32. - P.137-143.

24. Houldsworth A., Metzner M., Rossol S., et al. Polymorphisms in the IL-12B gene and outcome of HCV infection // J. Interferon Cytokine Res. - 2005. - Vol. 25. - P.271-276.

25. Huang Y., Yang H., Borg B.B., et al. A functional SNP of interferon-gamma gene is important for interferon-alpha-induced and spontaneous recovery from hepatitis C virus infection // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104. №3. - P.985-990.

26. Ishida C., Ikebuchi Y., Okamoto K., Murawaki Y. Functional gene polymorphisms of interleukin-10 are associated with liver disease progression in Japanese patients with hepatitis C virus infection // Intern. Med. - 2011. - Vol. 50. №7. - P.659-666.

27. Jia H.Y., Du J., Zhu S.H., et al. The roles of serum IL-18, IL-10, TNF-alpha and sIL-2R in patients et al. The roles of serum IL-18, IL-10, TNF-alpha and sIL-2R in patients with chronic hepatitis C // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. - 2002. - №1. - P.378-382.

28. Justesen J., Hartmann R., Kjeldgaard N.O. Gene structure and function of the 2'-5'-oligoadenylate synthetase family // Cell, and Mol. Life Sci. - 2000. - Vol. 57. №11. - P.1593-1612.

29. Lio D., Caruso C., Di Stefano R., et al. IL-10 and TNF-alpha polymorphisms and the recovery from HCV infection // Hum. Immunol. - 2003. - Vol. 64. - P.674-680.

30. Mandour M., Nemr N., Kishk R., Ahmed E. Impact of the IL-18 gene polymorphism in response to antiviral therapy in chronic HCV genotype 4 patients // Rev. Soc. Bras. Med. Trop. -2014. - Vol. 47. №2. - P.137-142.

31. Mangia A., Santoro R., Piattelli M., et al. IL-10 haplotypes as possible predictors of spontaneous clearance of HCV infection // Cytokine. - 2004. - Vol. 25. - P.103-109.