CC BY
65
10.Cheatham M.L. Intra-abdominal hypertension and abdominal compartment syndrome // Ner. Horiz.
- 1999.- №7. - P.- 99-115.
11.Harrabill M. Intra-abdominal pressure monitoring // J. Emerg. Nurs.- 1998- № 5.-P. 46-56.
12.Malbrain M.L.N.G. Relationship of body mass index (BM1), lactate and intra-abdominal pressure (LAP) to subsequent mortality in ICU patients // Crit. Care. - 1999.- №3 (suppl.1).-P. 20.
13.Malbrain M.L.N.G. Abdominal pressure in the critically ill // Curr. Opin. Crit. Care.- 2000.- №6.-P. 17-29.
14.Sugrue M., Hilman K.M. Intra-abdominal hypertension and intensive // Vincent J.L., Berlin, Sprin-ger-Verlag.- 1998.- P. 667-76.
15.Sugrue M. Intra-abdominal pressure // Clin.Int.Care -1995. -Vol.6. P.76-79.
16.Sugrue M., Jones F., Lee A. Intra-abdominal pressure and gastric intramucosal pH: Is there an association? // World R. Surg. -1996.- Vol.20. -P.988-991.
17.Schreiber J. Zur physikalischen Untertersuchung des Oesaphagus und des Magens (mit besonderer Berucksichtigung des intraabdominalen und intra thoracalen Drucks) // Dtsch.Arch.Klin.Med. -1883. Bd.33. №3-4. S.425-434.
18.Sugrue M., Hilman K. Intra-abdominal hypertension and intensive care // In Yearbook of intensive care and emergency medicine. Edited by Vincent J.L., Berlin, Springer-Verlag. -1998; P. 667-676.
19.Wendt E. Uber den Einfluss des intraabdominalen Druckes auf die Absonderungsgeschwindigkeit des Harnes // Arch.Physiolog.Heikunde. -1876. - Vol.57. -P.525-527.
20.Yol S., Kartal A., Tavlt S., Tatkan Y. Is urinary bladder pressure a sensitive indicator of intraabdominal pressure? // Endoscopy.- 1998.- Vol.30.- P. 778-80.
УДК616.61-002.151-078.7-092:575.24/.25
© Д.Х. Хунафина, Т. А. Хабелова, О.И. Кутуев, А.М. Шамсиева,
Р.С. Султанов, А.Н. Бурганова, А. Т. Галиева, Л.Р. Шайхуллина, Э.М. Ария, 2008
Д.Х. Хунафина, Т.А. Хабелова, О.И. Кутуев, А.М. Шамсиева,
Р.С. Султанов, А.Н. Бурганова, А.Т. Галиева, Л.Р. Шайхуллина, Э.М. Ария ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ TNFA, IL1B И IL1-RN У БОЛЬНЫХ ГЛПС
ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития РФ, г. Уфа
Проведён анализ полиморфизмов -308G>A гена TNFA, -511C>T, 3953С>Т гена IL1B и VNTR полиморфизма во 2 ин-троне гена IL1-RN у 335 больных ГЛПС и серонегативных доноров (n=300).
Генотип TNF*A/*A с наибольшей частотой наблюдался у пациентов с тяжелой формой болезни по сравнению с серонегативными донорами (P=0,005; 0R=5,03; 95%CI 1,53-16,9). У индивидов с ИТШ отмечено увеличение частоты аллеля TNF*A (P=0,01; 0R=2,13; 95%CI 1,15-3,91).
Генотип IL1B*C/*T локуса -511C>T гена IL1B (P=0,04; 0R=1,77; 95%CI 1,02-3,09) и сочетания генотипов C/T-I/I (IL1b*-511C>T - IL1RN*VNTR) преобладали у пациентов с тяжелым течением ГЛПС (Р=0,002; 0R=2,44; 95%CI 1,38-4,29). Кроме того, риск развития ИТШ повышен у носителей генотипа IL1B*C/*T локуса -511C>T гена IL1B (P=0,03; 0R=2,78; 95%CI 1,10-7,38) и комбинации C/T-I/I (IL1b*-511C>T - IL1RN*VNTR) (Р=0,02, 0R=2,67; 95%CI 1,15-6,13). Вероятность развития ДВС-синдрома была выше у индивидов с сочетанием генотипов T/T-C/T (IL1E*-511C>T, 3953C>T) (P=0,009; 0R=6,4; CI 95% 1,45-21,3).
Проведенный анализ подтверждает предположение о влиянии полиморфизмов -308G>A гена TNFA, -511C>T, 3953С>Т гена IL1B и VNTR полиморфизма гена IL1-RN на характер течения ГЛПС.
Ключевые слова: полиморфизм, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, фактор некроза опухоли, интер-лейкина-1р, рецепторный антагонист интерлейкина-1р.
D.Ch. Chunaphina, T.A. Chabelova, 0.I. Kutuev, A.M. Shamsieva,
R.S. Sultanov, A.N. Burganova, A.T. Galieva, L.R. Shaichulina, E.M. Aria POLYMOPHISM OF GENES TNFA, IL1B И IL1-RN IN PATIENS WITH HFRS
The polymorphic regions -308G>A of the TNFA gene, -511C>T и 39530T of the IL1B gene and IL1-RN intron 2 VNTR polymorphism were analysed by polymerase chain reaction in 335 subjects with hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) and of 300 seronegative blood donors. It was detected, that genotype TNFA*А/*А reliably more frequent in patients with severe HFRS, than control group (P=0,005; 0R=5,03; 95%CI 1,53-16,9). The risk of developing endotoxic shock was increased of carriers allele TNFA*А (P=0,01; 0R=2,13; 95%CI 1,15-3,91). Distribution of IL1B*C/*T (IL1E*-511C>T) genotype (P=0,04; 0R=1,77; 95%CI 1,02-3,09) and C/T-I/I (IL1E*-511C>T - IL1RN*VNTR) haplotype (Р=0,002; 0R=2,44; 95%CI 1,38-4,29) was higher patients with HFRS. Also, individuals carrying genotype IL1B*C/*T (-511C>T) and C/T-I/I (IL1E*-511C>T - IL1RN*VNTR) haplotype exhibited a more than double risk of developing endotoxic shock (P=0,03; 0R=2,78; 95%CI 1,10-7,38 и Р=0,02, 0R=2,67; 95%CI 1,15-6,13, respectively). The relative risk (0R) of developing hemorrhagic syndrome for carriers T/T-C/T haplotype of IL1B (-511С>Т, 3953С>Т) was 6,4 (P=0,009; CI 95% 1,45-21,3).
These data suggest that TNFA, IL1B (-511С>Т, 3953С>Т) and IL1-RN intron 2 VNTR polymorphisms influences the severity of HFRS.
Key words: hemorrhagic fever with renal syndrome, interleukin 1p, interleukin 1p receptor antagonist, polymorphism.
Важная роль в патогенезе ГЛПС принадлежит иммунопатологическим механизмам. Значительное место в ауторегуляции иммунного ответа и его интеграции с функциями всех систем организма занимают цитокины. Зависимость выработки цитокинов от стимулирующих воздействий генетически детерминирована. Определенные мутации в генах цитокинов, изменяя уровень их экспрессии, влияют на продукцию и функциональную активность белков цитокиновой сети [1].
Цель исследования - выявить ассоциацию полиморфизмов -308G>A гена TNFA, -
5HC>T, 3953С>Т гена IL1B и минисателит-ного полиморфизма во 2 интроне гена IL1-RN с тяжестью течения ГЛПС.
Материалы и методы Всего обследовано 335 больных ГЛПС с серологически подтвержденным (методом РНИФ) диагнозом, в возрасте от 15 до 65 лет,
получивших лечение в инфекционной больнице № 4 г. Уфы. Группу контроля составили 300 серонегативных доноров крови.
ДНК выделяли из лимфоцитов периферической крови методом фенол-хлороформной экстракции. Анализ полиморфных ДНК-локусов генов ТЫЕЛ, 1Ь1В, 1Ь1КЫ проводили методом ПЦР с использованием локусспеци-фичных олигонуклеотидных праймеров (табл.). Рестрикцию полиморфных локусов -3080>Л гена ТШЛ, -511С>Т, 3953С>Т гена 1Ь1Б осуществляли эндонуклеазами Бsp19\, Лша87\, Тад1 ("Сибэнзим"), в соответствие с рекомендациями фирм-производителей. Разделение фрагментов ДНК исследуемых генов после амплификации и рестрикции проводили при помощи электрофореза в 7% полиакриламидном геле.
Таблица.
Тип полиморфизма, последовательности щ эаймеров и номенклатура аллелей анализируемых ДНК-локусов
Ген, хромосомная локализация Тип полиморфизма Аллель Размер фрагмента (п.о.) Праймеры
IL1B* -511 2q13-21, промоторный регион SNP A 1- C A2 - T 190, 114 304 5'-TGG CAT TGA TCT GGT TCA TC-3’ 5'-GTT TAG GAA TCT TCC CAC TT-3'
IL1B* 3953 2q13-21, 5 экзон SNP A 1- C A2 - T 135, 114 249 5'-GTT GTC ATC AGA CTT TGA CC-3’ 5'-TTC AGT TCA TAT GGA CCA GA-3'
IL1RN 2q13-21, интрон 2 VNTR 86 п.о. повторов A 1- 4 A2 - 2 A3 - 5 A 4 - 3 A 5 - 6 410 240 500 320 590 5'-TCC TGG TCT GCA GGT AA-3’ 5'-CTC AGC AAC ACT CCT AT-3'
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета программ: «Statistica 6,0» (StatSoft), КхС (Rows and Columns), MS Excel (Microsoft). Для сравнении частот генотипов и аллелей в группах больных и здоровых применялся точный критерий Фишера, а также критерий х2 для таблиц сопряженности 2x2 с коррекцией Йейтса. Силу ассоциаций оценивали по величине отношения шансов (OR) [2].
Результаты и обсуждения
Сравнение распределения частот генотипов -308G>A полиморфизма гена TNFA выявил статистически значимые различия между больными ГЛПС и контрольной группой (%2=13,02; P=0,001). У больных ГЛПС наблюдалось увеличение частоты генотипа TNFA*A/*A - 5,97% (Р=0,02; OR=3,11; 95%CI 1,16-8,78) и снижение частоты генотипа TNFA*G/*A - 28,66% (Р=0,005; 0R=0,61; 95%CI 0,43-0,86), по сравнению с серонегати-выми донорами (2,0% и 39,67%, соответственно).
Анализ полиморфного локуса -3080>Л гена ТЫЕЛ обнаружил достоверное отличие в распределении частот генотипов между контролем и больными со среднетяжелым (%2=14,01; Р=0,002), тяжелым (%2=10,29;
Р=0,006) течением ГЛПС. Генотип ТЫГ*Л/*Л с наибольшей частотой наблюдался у пациентов с тяжелой формой - 9,3%, чем среди серонегативных доноров - 2,0% (Р=0,005;
0Я=5,03; 95%С1 1,53-16,9). У лиц со среднетяжелым течением ГЛПС по сравнению с контролем частота генотипа ТЫЕ*0/*0 была выше (69,23% против 58,33%, Р=0,01;
0Я=1,61; 95%С1 1,10-2,34), а частота генотипа ТЫЕЛ*0/*А - ниже (25,64% против 39,67%, Р=0,02; 0Я=0,52; 95%С1 0,36-0,78) (рис1.). При сопоставлении групп больных ГЛПС между собой отмечено увеличение частоты аллеля ТЫЕ*Л - 26,74% у пациентов тяжелой формой, по сравнению с пациентами со среднетяжелой формой - 17,95% (Р=0,002;
0Я=1,67; 95%С1 1,08-2,57).
70
60 -
50 -
40 -
30 -
20 -
10 -
0 -1
0Я=1,61
Г
|0Я=0,52
0К=5,03
■ЮТЮ/О
■тм^ал
ИТЫР*А/А
лег ф
ср тяж ф
тяж ф
Контроль
Рис. 1. Распределение частот генотипов полиморфного локуса -3080>Л гена ТЫЕЛ у больных ГЛПС с разной степенью тяжести и серонегативных доноров
Оценка распределения частот аллелей и генотипов -3080>Л полиморфизма гена ТЫЕЛ у больных ГЛПС выявила достоверные отличия между группами больных с инфекционнотоксическим шоком (ИТШ) и без ИТШ (х2=6,92; Р=0,01 и %2=6,23; Р=0,04, соответственно). У индивидов с ИТШ отмечено увеличение частоты аллеля ТЫЕ*Л - 33,33% против 19,02% у больных без данного осложнения (Р=0,01; 0Я=2,13; 95%С1 1,15-3,91). Генотип ТЫГ*0/*0 у пациентов с ИТШ наблюдался реже - 46,67%, чем у индивидов без ИТШ -67,21% (Р=0,04; 0Я=0,42; 95%С1 0,19-0,96).
Анализ -511С>Т полиморфизма гена 1Ь1Б показал, что частота генотипа 1Ь1Б*С/*Т у пациентов с тяжелой формой ГЛПС - 72,09%, была выше (Р=0,04; 0Я=1,77; 95%С1 1,023,09), а частота генотипа 1Ь1Б*С/*С - 18,6% -ниже (Р=0,05; 0Я=0,53; 95%С1 0,28-1,0), чем в контроле (59,33% и 30,0%, соответственно) (рис. 2). Также установлены статистически значимые отличия в распределении частот генотипов —511С>Т полиморфизма гена 1Ь1В
между больными с легким и тяжелым течением ГЛПС (х2=98,61; Р=0,0000), между пациентами со среднетяжелым и тяжелым течением болезни (х2=1,24; Р=0,004). Частота генотипа 1Ь1Б*С/*Т была значительно выше у индивидов с тяжелой формой ГЛПС - 72,09%, чем у пациентов с легкой - 40,0% (Р=0,03; 0Я=3,88; 95%С1 1,10-13,99) и среднетяжелой формой болезни - 51,28% (Р=0,002; 0Я=2,45; 95%С1 1,39-4,35). Генотип 1Ь1Б*С/*С преобладал у индивидов с легким - 53,33% (Р=0,01; 0Я=5,0; 95%С1 1,38-18,40) и среднетяжелым - 34,62% (Р=0,009; 0Я=2,31; 95%С1 1,22-4,45) течением ГЛПС, против 18,6% у лиц с тяжелой формой болезни. Анализ -511 С>Т полиморфизма гена 1Ь1Б выявил статистически значимые отличия в распределении частот генотипов между группами больных с ИТШ и без ИТШ (х2=6,05; Р=0,04). У больных ГЛПС, осложненной ИТШ, отмечено увеличение частоты генотипа 1Ь1Б*С/*Т - 76,67%, по сравнению с пациентами без ИТШ - 54,1% (Р=0,03; (Ж=2,78; 95%С1 1,10-7,38).
80 70 60 50 40 30 20 10 о
0Я=1,77
■ 1Ь1В*С/*С □ 1ЫВ*С/*Т Н1Ь1В*Т/*Т
лег. ф ср.тяж. ф тяж. ф Контроль
Рис. 2. Распределение частот генотипов полиморфного локуса -511С>Т гена 1ЫБ у больных ГЛПС с разной степенью тяжести и серонегативных доноров
полиморфизмы генов ТЫЕЛ (-3080>Л), 1Ь1В в промоторной области (-511С>Т) и в 5 экзоне (3953С>Т) являются функционально значимыми: аллели ТЫЕ*Л, 1Ь1В*-511Т и 1Ь1В*3953Т ассоциированы с более высокой продукцией цитокинов [5, 8]. Значительный подъем уровней провоспали-тельных цитокинов в разгар болезни выполняет протективную функцию с реализацией всего комплекса воспалительных и иммунных реакций. Однако чрезмерное повышение уровня синтеза провоспалительных цитоки-нов, вызывающих запредельную активацию нейроэндокринной системы, повышение проницаемости сосудов, плазмаррею, усиление коагуляции, способно оказывать и повреждающее действие с развитием клиники ИТШ [1, 6]. Можно предположить, что постоянная выработка достаточно высоких концентраций ТОТ-а, ассоциированная с аллелем ТЫЕ*Л и 1Ы-Р - с генотипом 1Ь1Б*С/*Т (1Ь1Б*-511С>Т) у обследованных нами больных способствует тяжелому и осложненному ИТШ течению ГЛПС. Гомозиготы по ТЫЕ*0 аллелю оказались более устойчивы к развитию ИТШ, что согласуется с результатами исследований, проведенными у больных ГЛПС финской популяции [6]. У лиц со среднетяжелой формой ГЛПС наблюдалось увеличение частоты генотипа ТЫЕ*0/*0, что возможно связано с широким распространением аллеля ТЫЕ*0 в популяции и количественным преобладанием среднетяжелых форм у обследованных больных.
Частота комбинации С/С-С/Т по полиморфным локусам -511С>Т и 3953С>Т гена 1Ь1Б у пациентов с легким течением болезни была выше - 40,0%, чем в контроле - 15,0% (Р=0,03; 0Я=3,78; 95%С1 1,12-12,35). У индивидов со среднетяжелой формой наблюдалось значительное увеличение частоты комбинации С/С-С/С - 18,38%, по сравнению с больными тяжелой формой ГЛПС - 8,14% (Р=0,04; 0Я=2,54; 95%С1 1,04-6,48). Комбинация С/С-С/Т достоверно чаще встречалась у пациентов с легким течение ГЛПС - 40,0%, чем у лиц со среднетяжелым - 14,1% (Р=0,02; 0Я=4,06; 95%С1 1,19-13,59) и тяжелым течением болезни - 10,47% (Р=0,01; 0Я=5,7; 95%С1 1,423,51). Частота сочетания С/Т-С/Т была выше у больных тяжелой формой - 34,88%, по сравнению с пациентами со среднетяжелой формой ГЛПС - 23,08% (Р=0,05; 0Я=1,79; 95%С1 1,01-3,16). Среди больных с ДВС-синдромом преобладала частота комбинации Т/Т-С/Т - 20,0%, по сравнению с индивидами
без данного осложнения - 3,12% (Р=0,009; 0Я=6,4; С1 95% 1,45-21,3).
Аллель 3953Т гена 1Ь1Б, также как и аллель -511Т, ассоциирован с высокой продукцией 1Ь-1р [5]. Нами не выявлено влияния 3953С>Т полиморфизма гена 1Ь1Б на течения ГЛПС, однако сочетание аллелей 3953Т и -511Т, по-видимому, обладает взаимоусили-вающим эффектом.
При сравнении частот генотипов УЫТЯ полиморфизма гена 1Ь1КН между больными ГЛПС и контролем выявлены статистически значимые отличия (%2=10,59; Р=0,03). Частота генотипа 1Ь1КЫ*1/*11 у больных ГЛПС -37,61% была ниже, чем среди серонегативных доноров - 46,67% (Р=0,03; 0Я=0,69; 95%С1
0,49-0,96). Обнаружены достоверные отличия между контролем и пациентами со среднетяжелым течением болезни (%2=11,37; Р=0,02). У индивидов со среднетяжелой формой по сравнению с контролем отмечено увеличение частоты генотипа 1Ь1КЫ*11/*11 (17,95% против 10,33%, Р=0,02; 0Я=1,89; 95%С1 1,12-3,22), и снижение частоты генотипа 1Ь1КЫ*1/*11 (36,75% против 46,67%, Р=0,03; 0Я=0,66; 95%С1 0,46-0,96) (рис. 3). Аллель ШШЩ ассоциирован с повышенной продукцией 1Ь1Яа [5]. Гомозиготы 1Ь1КЫ*11/*11 чаще подвергаются различным инфекционным и воспалительным заболеваниям [3].
Анализ распределения частот сочетаний генотипов полиморфных локусов -511С>Т гена 1Ь1Б и УЫТЯ гена 1Ь1ЯЫ обнаружил статистически значимые отличия между больными ГЛПС и контролем (х2=21,69; Р=0,02). У больных ГЛПС наблюдалось снижение частоты комбинации С/Т-1/11 - 21,49%, по сравнению с серонегативными донорами -34,0% (Р=0,001; 0Я=0,73; 95%С1 0,59-0,88). Выявлены статистически значимые отличия в распределении частот комбинаций генотипов -511С>Т полиморфизма гена 1Ь1Б и УЫТЯ-полиморфизма гена 1Ь1КН между серонегативными донорами и пациентами со среднетяжелым течением болезни (х2=22,2; Р=0,02). У пациентов со среднетяжелым течением ГЛПС отмечено снижение частоты сочетания генотипов С/Т-1/11 -19,23%, по сравнению с контролем - 34,0% (Р=0,0009; 0Я=0,46;
95%С1 0,30-0,71). При тяжелой форме преобладала комбинация С/Т-1/1 - 34,88% против 18,0% среди серонегативных доноров (Р=0,002; 0Я=2,44; 95%С1 1,38-4,29). При сравнении групп больных ГЛПС с разным клиническим течением между собой установлено, что частота сочетания С/Т-1/1 при тяжелой форме была выше - 34,88%, чем при
среднетяжелой - 20,94% (Р=0,02; ОЯ=2,02; 95%С1 1,13-3,61). У больных с ИТШ комбинация С/Т-1/1 наблюдалось также чаще -43,33%, чем у больных без ИТШ - 22,30% (Х2=5,49; Р=0,02, ОЯ=2,67; 95%С1 1,15-6,13).
Аллель 1Ь1КЫ*1 гена 1Ь1КЫ не оказывает существенного влияния на экспрессию гена
[4]. Можно думать, что сочетание в организме высокой концентрации 1Ь-1р, ассоциированной с аллелем -511Т, с относительно низкой продукцией его рецепторного антагониста у гомозигот по аллелю 1Ь1КН*1 усугубляет течение инфекционного процесса.
60
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
OR=0,66
OR=1,89
■ IL1RN*I/*I
□ IL1RN*I *11
□ IL1RN*II/*II
□ IL1RN*I/*III @IL1RN*III *111
лег ф
ср.тяасф
ТЯЖ-ф.
контроль
Рис. 3. Распределение частот генотипов УЫТК полиморфизма гена 1Ь1ЯМ у больных ГЛПС с разной степенью тяжести и серонегативных доноров
Анализ распределения частот комбинаций всех трех полиморфных локусов генов 1Ь1КН (УЫТК) и 1Ь1Б (-511С>Т, 3953С>Т) между больными ГЛПС и контрольной группой обнаружил статистически значимые отличия (Х2=55,29; Р=0,0008). У больных ГЛПС отмечено увеличение сочетания генотипов 11/11-С/Т-С/С - 4,78%, против 1,67% среди серонегативных доноров (Р=0,05; OR=2,95; 95%С1 1,0-9,35). Тогда как комбинации 1/11-С/Т-С/С -10,45% (Р=0,03; OR=0,58; 95%С1 0,36-0,95) и 1/11-С/Т-С/Т - 9,55% (Р=0,008; OR=0,53; 95%С1
0,32-0,87) у пациентов с ГЛПС встречались значительно реже, чем в контроле - 16,67%.
Распределение частот сочетаний генотипов УЫТЯ-(-511С>Т)-3953С>Т у больных ГЛПС с разной степенью тяжести выявило достоверное отличие между серонегативными донорами и пациентами со среднетяжелым (Х2=56,35; Р=0,0002) и тяжелым (х2=44,25; Р=0,001) течением болезни. Частота комбинаций генотипов 1/11-С/Т-С/С - 9,83% (Р=0,03; OR=0,55; 95%С1 0,31-0,95), и 1/11-С/Т-С/Т -7,69% (Р=0,002; OR=0,42; 95%С1 0,23-0,76) в группе больных среднетяжелой формой оказалась ниже, чем в контроле - 16,67%. У пациентов с ИТШ отмечено значительное увеличение частоты сочетания 1/1-С/Т-С/С -23,33%, по сравнению с индивидами без ИТШ
- 9,84% (Р=0,05; OR=2,79; 95%С1 1,0-7,89).
Являясь ингибитором IL-1, ILIRa, блокирует активирующее действие IL-1 Р на клетки, «ослабляя» воспалительную реакцию [3]. Макрофаги, стимулированные GM-CSF in vitro, продуцируют избыточное количество ILIRa и сниженное количество IL-1Р, если содержат аллель IL1RN*II [4]. Аллель IL1RN*II также способствует повышению концентрации ILIRa в плазме, но только в комбинации с аллелем -511Т гена IL1B [5]. Также выявлено, что моноциты - «носители» аллеля IL1RN*II продуцируют большое количество IL-1 Р in vitro, независимо от характера полиморфизма в гене IL1B [7]. Обобщая данные литературы, можно предположить, что сочетание С/Т-I/II (IL1B*-511C>T -IL1RN*VNTR), I/II-C/T-С/С и I/II-C/T-C/T (IL1RN*VNTR - IL1B*-511C>T -
IL1B*3953C>T) у больных ГЛПС, способствует поддержанию баланса между провоспа-лительным цитокином IL-1 Р и его рецепторным антагонистом IL1Ra, обеспечивая адекватный иммунный ответ на вирусную инфекцию.
Выводы
1. Генотипы TNF*A/*A, IL1B*C/*T -511C>T полиморфизма гена IL1B, комбинация генотипов C/T-I/I (IL1B*-511C>T -IL1RN*VNTR) ассоциирована с повышенной, а генотипы TNF*G/*A, IL1B*C/*C (IL1B*-
511С>Т) - со сниженной вероятностью тяжелого течения ГЛПС.
2. Аллель ТЫГ*Л, генотип 1Ь1В*С/*Т (1Ь1В*-511С>Т), комбинация генотипов С/Т-1/1 (1Ь1В*-511С>Т - 1Ыт*УЫТК) являются
генетическими маркерами повышенного риска развития ИТШ, а сочетание генотипов Т/ТС/Т (1ЫВ*5ИС>Т, 3953С>Т) - ДВС-
синдрома. Генотип ТЫЕ*0/*0 ассоциирован со сниженной вероятностью развития ИТШ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Иванис В. А., Маркелова Е.В., Скляр Л.Ф. и др. Значение цитокинового статуса в изучении иммунопатогенеза инфекционных болезней //Pacific. Medical Journal. - 2004. - № 2. - P. 36-39.
2. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. - М., 2003. - 312с.
3. Arend W.P. The balance between IL-1 and IL-1Ra in disease //Cytokine & Growth factor Reviews.
- 2002. - V.13. - P. 323-340.
4. Hurme M., Santtila S. IL-1 receptor antagonist (IL-1RA) plasma levels are coordinately regulated by both IL-1RA and IL-1B genes //Eur. J. Immunol. - 1998. - V. 28. - P. 2598-2602.
5. Laurincova B. Interleukin-1 family: from genes to human disease //Acta Univ. Palacki. Olomuc. -2000. - V. 143. - P. 19-29.
6. Makela S., Hurme M., Ala Houhala I., Mustonen J. et al. Polymorphism of cytokine genes in hospitalized patients with Puumala hantavirus infection. //Nefrol. Dial. Transplant. - 2001. - V. 16. - P. 1368-1373.
7. Santtila S., Savinainen K., Hurme M. et al. Presence of the IL-1RA allele 2 (IL-1RN*2) is associated with enhanced IL-1P production in vitro //Scand. J. Immunol. - 1998. - V. 47. - P. 195-198.
8. Wilson A.G., Symons J.A., McDowell T.L. et al. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor-а promoter on transcriptional activation //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1997. - V. 94 -P. 3195-3199.
