Научная статья на тему 'Полиморфизм генов рецепторов врожденного иммунитета у новорожденных с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС'

Полиморфизм генов рецепторов врожденного иммунитета у новорожденных с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
4
2
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Л.Ю. Барычева, А.С. Идрисова, Е.С. Кузьмина, К.С. Межидов

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Полиморфизм генов рецепторов врожденного иммунитета у новорожденных с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС»

АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ В ПЕДИАТРИИ, №2, июнь 2022 / ALLERGOLOGY and IMMUNOLOGY in PEDIATRICS, №2, june 2022

Краткие сообщения и письма в редакцию / Communications and Correspondence

Полиморфизм генов рецепторов врожденного иммунитета у новорожденных с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС

SCO — краткое сообщение

https://doi.org/10.53529/2500-1175-2022-2-33-35

И) Check for updates

Л.Ю. Барычева1, А.С. Идрисова2, Е.С. Кузьмина1, К.С. Межидов2

1 Ставропольский государственный медицинский университет, 355002, г. Ставрополь, ул. Мира, 310, Россия

2 Республиканская детская клиническая больница им. Е.П. Глинки, 366041, г. Грозный, ул. И.И. Бисултанова, 101, Чеченская Республика, Россия

Для цитирования: Барычева ЛЮ, Идрисова АС, Кузьмина ЕС, Межидов КС. Полиморфизм генов рецепторов врожденного иммунитета у новорожденных с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС. Аллергология и иммунология в педиатрии. 2022; 2: 33-35. https://doi.org/10.53529/2500-1175-2022-2-33-35

Polymorphism of innate immunity receptor genes in newborns with hypoxic-ischemic brain damage

https://doi.org/10.53529/2500-1175-2022-2-33-35

L.Yu. Barycheva1, A.S. Idrisova2, E.S. Kuzmina1, K.S. Mezhidov2

1 Stavropol State Medical University, 310, Mira st., Stavropol, 355002, Russia

2 Republican Children's Clinical Hospital named after E.P. Glinka, ul. I.I. Bisultanova, 101, 366041 Grozny, Chechenskaya Respublika, Russia

For citation: Barycheva LYu, Idrisova AS, Kuzmina ES, Mezhidov KS. Polymorphism of innate immunity receptor genes in newborns with hypoxic-ischemic brain damage. Allergology and Immunology in Pediatrics. 2022; 2: 33-35. https://doi.org/10.53529/2500-1175-2022-2-33-35

В современных исследованиях показана вовлеченность иммунных механизмов в патогенез перинатальных поражений ЦНС [1, 2]. Значительный интерес в связи с этим представляет функциональный полиморфизм генов рецепторов врожденного иммунитета (ТЬИ.) [3]. Генетически детерминированные различия сигнальных каскадов ТЬИ. приводят к увеличению продукции интерлейкинов и могут модифицировать иммунный ответ, способствовать апоптозу олигодендроцитов, дегенерации нейронов и прогрессированию заболевания [3].

Цель исследования — уточнить роль генного полиморфизма рецепторов врожденного иммунитета у детей с перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатией.

Материал и методы. Обследованы 45 детей с ги-поксически-ишемической энцефалопатией (ГИЭ), рожденных в ГБУ «Родильный дом» (г. Грозный) с гестационным возрастом >36 недель, весом >2000 г. У 32 детей диагностирована ГИЭ 2 ст., у 13 — ГИЭ 3 ст. Контрольную группу составили 50 здоровых новорожденных. Динамику психомоторного развития оценивали с помощью коэффициентов мотор-

ного развития — MQ (Motor quotient) и интеллектуального развития ребенка — DQ (Developmental quotient). Исход считали неблагоприятным в случае гибели ребенка, развития микро- или гидроцефалии, глухоты, слепоты, эпилепсии, детского церебрального паралича, задержки психомоторного развития с показателями DQ < 75 % и MQ < 70 %.

Генотипирование SNP — TLR2 2258 G > A и TLR6745 С > Т проводили методом Restriction Fragment Length Polymorphism (RFLP analysis) в 96-луночном формате с использованием многоканального амплификатора «Терцик» (ООО «ДНК-Технология», Россия) и диагностических тест-систем «SNP-экспресс» ООО НПФ «Литех» (Москва). Для разделения продуктов амплификации использовали метод горизонтального электрофореза в 3 %-м агарозном геле, с электрофорети-ческой детекцией («BioRadLaboratories», США). Для анализа межгрупповых различий применяли критерии х2. Степень риска развития неблагоприятного неврологического исхода оценивали по величине отношения шансов (OR). Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.

Результаты и их обсуждение. Резидуальные исходы удалось оценить у 38 детей, трое детей умерли, четверо потеряны для наблюдения. Неблагоприятные неврологические последствия сформировались у 47,4 % детей в виде задержки психомоторного и речевого развития (47,4 %), гидроцефалии (7,9 %), микроцефалии (2,6 %), эписиндрома (13,6 %), потери слуха (5,3 %), зрения (2,6 %), детского церебрального паралича (10,5 %).

При сравнении аллельных и генотипических частот ТЬЯ2 в зависимости от степени тяжести ГИЭ выявлено увеличение риска развития ГИЭ 3 ст. у резидентов мажорного аллеля 22580 (ОИ = 2,17; 95 % С1: 0,26-18,2, р = 0,46) и носителей генотипа 022580 (ОИ = 1,64; 95 % С1: 0,1814,9, р = 0,66). Однако связь была статистически не значимой.

При анализе аллелей и генотипов ТЬЯ2 в зависимости от неврологических исходов установлена высокая распространенность мажорного аллеля 22580 (97,5 % и 85,7 %, р = 0,049), низкая — минорного 2258А (2,5 % и 14,3 %, р = 0,049) у детей с неблагоприятными неврологическими последствиями ГИЭ. Показатель отношения шансов для обладателей дикого аллеля составил ОИ = 6,50, С1: 0,746-56,64. Установлено преобладание гомозиготного генотипа по дикому аллелю 00 (92,3 % и 71,4 %, р = 0,045), с увеличением риска развития неблагоприятного исхода более чем в 7 раз (ОИ = 7,60, С1: 0,8270,16). Носительство мутантного аллеля 2258А и гетерозиготного генотипа 0Л, напротив, ассоциировалось с низким риском неблагоприятного исхода.

Важно отметить, что микроглия имеет широкий репертуар ТЬИ., при этом ТЬЯ2 экспресси-руется наиболее интенсивно. Внутриклеточный цитозольный фрагмент ТЬЯ2 ответственен за включение адаптерного белка МуБ88 и ядерного фактора транскрипции МР-кБ, что приводит к увеличению синтеза 1Ь1, 1Ь2, 1Ь6, 1Ь8, 1Ь10, ТМРа и движению иммунных клеток в очаг повреждения [4].

При определении аллелей полиморфного гена ТЬЯ6 С745Т в локусе ^5743810 выявлено частотное преобладание аллеля 745Т (82,2 % и 735) и генотипа Т745Т (68,9 % и 54 %) у детей с ГИЭ по сравнению с контролем. Однако различия оказались статистически не значимы.

Вероятность тяжелой формы ГИЭ возрастала у резидентов гомозиготного генотипа по минорному аллелю Т745Т (OR = 4,60, CI: 0,82-70,16), частота встречаемости которого была существенно выше у детей с ГИЭ 3 ст. по сравнению со здоровыми детьми (84,6 и 54 %, p = 0,045). У младенцев с инвалидизирующими неврологическими последствиями ГИЭ редким оказался гетерозиготный генотип TLR6 C745T (10 % и 38,7 %, p = 0,037). При этом частота гомозиготного варианта по рецессивному генотипу Т745Т была существенно выше (85 % и 57,1 %, p = 0,049), что сопровождалось увеличением риска неблагоприятных исходов (OR = 4,25; CI: 0,947-19,07).

Ранее установлено, что TLR6 участвует в усилении воспалительного ответа, связанного с повреждением ткани [5]. Генотип Ser/Ser уменьшает активацию фактора транскрипции NF-kB и синтез IL6 [6]. На моделях цереброваскулярных заболеваний показано, что TLR6 может способствовать воспалению и нейродегенерации с помощью ли-ганда CD36, образуя димерс TLR4, что связано с окислительным повреждением и геморрагическими расстройствами.

Таким образом, TLR2 и TLR6 являются клеточными «сенсорами», способными активироваться под действием продуктов распада, а их генетические вариации могут заметно влиять на продукцию провоспалительных цитокинов, а следовательно — на тяжесть и исход гипоксии-ишемии [5, 6, 7]. Полученные данные имеют предварительный характер, необходимы дальнейшие исследования в различных этнических группах для подтверждения роли данных SNP в развитии ГИЭ.

Заключение. Полиморфизмы гена TLR2 G2258A (rs 5743708) не влияют на развитие тяжелой формы гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденных чеченской национальности. Фактором риска развития ГИЭ 3 ст. является гомозиготный по мутантному аллелю генотип TLR6 T745T. Молекулярно-генетическими маркерами неблагоприятных неврологических исходов у детей с ГИЭ являются дикий аллель TLR2 2258G и гомозиготные по дикому (TLR2 G2258G) и мутантному (TLR6 T745T) аллелям генотипы. К протективным маркерам относятся рецессивный аллель TLR2 2258А и гетерозиготный генотип TLR2 G2258A.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Boskabadi H, Moradi A, Zakerihamidi M. Interleukins in diagnosis of perinatal asphyxia: A systematic review. Int J Reprod Bi-omed (Yazd). 2018; 17(5): 303-314. https://doi.org/ 10.18502/ijrm.v17i5.4598

2. Xiong LL, Xue LL, Al-Hawwas M, Huang J, Niu RZ [et al.] Single-nucleotide polymorphism screening and RNA sequencing of key messenger RNAs associated with neonatal hypoxic-ischemia brain damage. Neural Regen Res. 2020; 15: 86-95. https://www. nrronline.org/text.asp?2020/15/1/86/264469

3. Mottahedin A, Svedin P, Nair S, Mohn CJ, Wang X. [et al.] Systemic activation of Toll-like receptor 2 suppresses mitochondrial respiration and exacerbates hypoxic-ischemic injury in the developing brain. J Cereb Blood Flow Metab. 2017; 37 (4): 1192-1198. https://doi.org/10.1177/0271678X17691292

4. El-Zayat SR, Sibaii H, Mannaa FA. Toll-like receptors activation, signaling, and targeting: an overview. Bull Natl Res Cent. 2019; 43: 187. https://doi.org/10.1186/s42269-019-0227-2

5. Fukui R, Murakami Y, Miyake K. New application of anti-TLR monoclonal antibodies: detection, inhibition and protection. Inflamm Regener. 2018; 38: 11. https://doi.org/10.1186/s41232-018-0068-7

6. Hamann L, Koch A, Sur S, Hoefer N, Glaeser C. [et al.] Association of a common TLR-6 polymorphism with coronary artery disease — implications for healthy ageing? Immun. Ageing. 2013; 10 (1): 43. https://doi.org/10.1186/1742-4933-10-43

7. Барычева ЛЮ, Идрисова АС, Кузьмина ЕС, Агранович ОВ. Клиническое значение провоспалительных интерлейкинов у новорожденных с гипоксически-ишемическим поражением ЦНС. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2021; 16 (3): 310-312. [Barycheva LYu, Idrisova AS, Kuzmina ES, Agranovich OV. Clinical significance of proinflammatory interleukins in newborns with hypoxic-ischemic CNS damage. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza — Medical News of North Caucasus. 2021; 16 (3): 310-312. (In Russ.)] https://doi.org/10.14300/mnnc.2021.16074

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.