CC BY
0(сс)]бу-м«а 4.01 ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Полиморфизм генов РААС у пациентов с COVID-19: сравнение с частотой в популяции и связь с тяжестью течения
А.Е. Брагинаи, Ю.Н. Родионова, Е.С. Огибенина, А.С. Фомин, В.И. Подзолков
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
Аннотация
Цель. Оценить частоты полиморфизмов генов ангиотензиногена (АТГ), ангиотензинпревращающего фермента 1-го типа (АПФ 1) и рецепторов ангиотензина II 1-го (АТ 1) и 2-го (АТ 2) типов у больных, госпитализированных с коронавирусной инфекцией (COVID-19), и их связи с тяжестью течения болезни, вызванной коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2.
Материалы и методы. В исследование включены 100 пациентов, госпитализированных с лабораторно подтвержденным диагнозом COVID-19. Всем больным идентифицировали аллели и генотипы полиморфных маркеров ^4762 гена АТГ, ^1799752 гена АПФ 1, ^5186 гена АТ 1 и ^1403543 гена АТ 2. Частоты каждого полиморфизма сопоставляли с популяционными. Статистическую обработку проводили с использованием пакета программ Statistica 8.0.
Результаты. В обследованной когорте выявлена более высокая частота D-аллеля АПФ 1 ^1799752, чем в популяции. В ^1799752 в зависимости от наличия критериев тяжести течения COVID-19 у 44 (44%) пациентов установлено тяжелое течение, у 56 (56%) - среднетяже-лое. Группы достоверно не различались по возрасту, половому составу, факторам сердечно-сосудистого риска и коморбидной патологии. В группах с тяжелым и среднетяжелым течением выявлено одинаковое распределение генотипов и аллелей АТГ ^4762, АТ 2 ^1403543 и АПФ 1 ^1799752. Для 1/3 аллелей гена АПФ 1 ^1799752 обнаружено достоверное отклонение от популяционных показателей в группах тяжелого и среднетяжелого течения СOVID-19. В группе с тяжелым течением заболевания выявлена более высокая частота мутантного С-аллеля гена АТ 1 ^5186. В этой же группе обнаружено отклонение частотного соотношения А-аллеля и С-аллеля АТ 1 ^5186 от равновесия Харди-Вайнберга. При расчете риска тяжелого течения COVID-19 при наличии С-аллеля по сравнению с А-аллелем получено отношение шансов 2,092 (95% доверительный интервал 1,066-4,108).
Заключение. Приведенные данные позволяют предположить, что полиморфизм генов - компонентов ренин-ангиотензин-альдостероно-вой системы, а именно D-аллель АПФ 1 ^1799752 и С-аллель АТ 1 ^5186, может позволить выделить группы пациентов, предрасположенных к развитию более тяжелой COVID-19.
Ключевые слова: коронавирусная инфекция, полиморфизм генов, ангиотензиноген, ангиотензинпревращающий фермент 1-го типа, ангиотензин II 1-го типа, ангиотензин II 2-го типа, ренин-ангиотензин-альдостероновая система
Для цитирования: Брагина А.Е., Родионова Ю.Н., Огибенина Е.С., Фомин А.С., Подзолков В.И. Полиморфизм генов РААС у пациентов с COVID-19: сравнение с частотой в популяции и связь с тяжестью течения. Терапевтический архив. 2024;96(9):872-878. DOI: 10.26442/00403660.2024.09.202849 © ООО «КОНСИЛИУМ МЕДИКУМ», 2024 г.
Введение
Заболевание, вызванное коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (8ЛЕ5-СоУ-2), привело к возникновению пандемии, всплеску избыточной заболеваемости и смертности, введению беспрецедентных карантинных мер, глобальным экономическим и социальным последствиям. Заболеваемость коронавирусной инфекцией (СОУГО-19) остается высокой даже после официального объявления Всемирной организации здравоохранения о завершении глобальной пандемии [1]. Известна связь летальности и тяжести течения СОУГО-19 с сердечно-сосудистой заболеваемостью. Исходя из результатов метаанализов, выполненных 7. Бе881е и соавт. [2], Л. Degarege и соавт. [3], сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), сахарный диабет (СД) и артериальная ги-пертензия (АГ) могут рассматриваться в качестве факторов риска летального исхода у пациентов с СОУГО-19.
Вероятное объяснение кроется в патогенезе самой СОУГО-19. Основным путем проникновения вируса 8ЛБ5-СоУ-2 в клетку является ангиотензинпревращающий фермент 2-го типа (АПФ 2). Роль АПФ 2 в организме заключается в расщеплении ангиотензина (АТ) II (1-8) с образованием АТ (1-7), который выполняет функцию ва-зодилататора и представляет собой антагонист АТ II [4]. Снижение активности АПФ 2 вследствие различных причин приводит к активации других звеньев ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы (РААС) со всеми ее патологическими последствиями в виде активации воспаления, тромбогенного потенциала, окислительных процессов [4].
Описаны генетическая гетерогенность компонентов РААС, наличие различных вариантов однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов ангиотензиногена (ЛТГ), АПФ 1-го типа (ЛПФ 1) и рецепторов к ангиотензи-
Информация об авторах / Information about the authors
нБрагина Анна Евгеньевна - д-р мед. наук, проф. каф. факультетской терапии №2 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского. E-mail: anna.bragina@mail.ru
Родионова Юлия Нурисламовна - канд. мед. наук, доц. каф. факультетской терапии №2 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
Огибенина Екатерина Сергеевна - зав. приемным отд-нием Университетской клинической больницы №4
Фомин Александр Сергеевич - студент
Подзолков Валерий Иванович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. факультетской терапии №2 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского
HAnna E. Bragina. E-mail: anna.bragina@mail.ru; ORCID: 0000-0002-2699-1610
Yulia N. Rodionova. ORCID: 0000-0003-3461-6703
Ekaterina S. Ogibenina. ORCID: 0000-0002-2129-818X
Alexander S. Fomin. ORCID: 0009-0003-6833-295X Valéry I. Podzolkov. ORCID: 0000-0002-0758-5609
ORIGINAL ARTICLE
Polymorphism of RAAS genes in patients with COVID-19: comparison with frequency in population and relationship with severity of course
Anna E. Bragina®, Yulia N. Rodionova, Ekaterina S. Ogibenina, Alexander S. Fomin, Valery I. Podzolkov
Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
Abstract
Aim. Evaluation of genes polymorphisms frequencies of angiotensinogen (AGT), angiotensin converting enzyme type 1 (ACE1) and angiotensin II receptors type 1 (AGTR1) and type 2 (AGTR2) in patients admitted with coronavirus disease (COVID-19) and its association the severity of severe acute respiratory syndrome-related coronavirus-2 (SARS-CoV-2).
Materials and methods. The study included 100 patients admitted to the hospital with a laboratory-confirmed diagnosis of COVID-19. All patients were identified with alleles and genotypes of polymorphic markers rs4762 of the AGT gene, rs1799752 of the ACE1 gene, rs5186 of the AGTR1 gene and rs1403543 of the AGTR2 gene. The frequencies of each polymorphisms were compared with population. Statistical processing was performed using the Statistica 8.0 software package.
Results. In evaluated cohort there was higher frequency of D-allele ACE1 rs1799752 compared to population. Depending on the availability of criteria for the severity of coronavirus infection, 44 (44%) patients were diagnosed with severe, 56 (56%) with moderate course. The groups did not significantly differ in age, gender, cardiovascular risk factors and comorbid pathology. In the groups with severe and moderate course, the same distribution of genotypes and alleles of AGT rs4762, AGTR2 rs1403543 and ACE1 rs1799752 was revealed. For the I/D alleles of the ACE1 rs1799752 gene, a significant deviation from the papulation was found in both the group of severe and moderate COVID-19. In the group with a severe course of the disease, a higher frequency of the mutant C-allele of the AGTR1 rs5186 gene was detected. In the same group, a deviation in the frequency ratio of A and C of the AGTR1 rs5186 alleles from Hardy-Weinberg Equilibrium was found. When calculating the risk of severe COVID-19 in the presence of the C-allele compared with the A-allele, an odds ratio 2.092 (95% confidence interval 1.066-4.108) was obtained. Conclusion. The data obtained suggest that the genes polymorphisms of the components of renin-angiotensin-aldosterone system, namely D-allele of ACE1 rs1799752 and C-allele of AGTR1 rs5186, may make it possible to identify groups of patients predisposed to the development of more severe COVID-19.
Keywords: coronavirus disease, gene polymorphism, angiotensinogen, angiotensin converting enzyme type 1, angiotensin II receptors type 1, angiotensin II receptors type 2, renin-angiotensin-aldosterone system
For citation: Bragina AE, Rodionova YuN, Ogibenina ES, Fomin AS, Podzolkov VA. Polymorphism of RAAS genes in patients with COVID-19: comparison with frequency in population and relationship with severity of course. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2024;96(9):872-878. DOI: 10.26442/00403660.2024.09.202849
ну II 1-го (АТ 1) и 2-го (АТ 2) типов, что характеризуется различной предрасположенностью к ССЗ и АГ. Наиболее изученным с данной точки зрения является 1/Б полиморфизм АПФ 1 ге1799752, для которого показана существенная связь с распространенностью и тяжестью течения ССЗ, в том числе с ишемической болезнью сердца (ИБС), АГ и СД [5]. Имеются данные о связи с АГ различных вариантов полиморфизма гена АТГ [6, 7] и рецептора АТ 1 [8, 9].
Учитывая роль системы РААС в патогенезе ССЗ и СОУШ-19, становится очевидной необходимость изучения роли полиморфизма генов, ответственных за функционирование данной системы, в формировании симпто-мокомплекса, клинических вариантов и тяжести течения СОУШ-19.
Цель исследования - оценить частоты полиморфизма генов АТГ, АПФ 1 и рецепторов АТ 1 и 2 у больных, госпитализированных с СОУГО-19, и их связи с тяжестью течения 8АБ5-СоУ-2.
Материалы и методы
В одномоментное исследование включены 100 пациентов европеоидной расы, находившихся на лечении в Университетской клинической больнице №4 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) с лабораторно подтвержденным диагнозом СОУГО-19. Все больные дали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет).
Критерии включения в исследование: возраст пациента >18 лет, согласие на участие.
Критерии невключения: острый коронарный синдром, острое нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, тяжелая патология печени
или почек, гиперкалиемия, анемия тяжелой степени, онкологические заболевания.
Пациентам проводили лабораторные и инструментальные обследования, а также лечение в соответствии с действовавшими на момент их включения Временными методическими рекомендациями (ВМР) Минздрава России. Степень тяжести COVID-19 оценивали в соответствии с ВМР: к критериям тяжелого COVID-19 относили частоту дыхательных движений (ЧДД) >30/мин, уровень насыщения крови кислородом или сатурацию (SpO2) <93%, признаки нестабильной гемодинамики с систолическим артериальным давлением (СAД) <90 и/или диастолическим AД ^Д) <60 мм рт. ст. [10].
Всем пациентам (и=100) идентифицировали аллели и генотипы полиморфных маркеров rs4762 гена ATr, rs1799752 гена AПФ 1, rs5186 гена рецептора к AT 1 и rs1403543 гена рецептора к AT 2 методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени в препаратах ДНК человека, полученных из венозной крови, с использованием аллель-специфичных TagMan-зондов на оборудовании Realtime CFX96C1000 Touch, Bio-Rad. Для выделения ДНК из анализируемого материала использовали комплект реагентов ДНК - ЭКСTРAН-1 (ООО НПФ «Синтол»).
В результате идентифицированы: для полиморфного маркера rs4762 гена ATr - аллели С и T, генотипы C/C, T/T, C/T; для полиморфного маркера rs1799752 гена AПФ 1 - аллели I и D, генотипы I/I, D/D, D/I; для полиморфного маркера rs5186 гена AT 1 - аллели A и С, генотипы A/A, С/С, A/С; для полиморфного маркера rs1403543 гена AT 2 - аллели G и A, генотипы G/G, A/A, G/A.
Статистический анализ проведен для выявления всех возможных связей между частотами различных генотипов и степенью тяжести течения COVID-19. Частоты аллелей (%) рассчитывали на основании подсчета генов и генотипов. Со-
Таблица 1. Основные клинические и демографические характеристики обследованных групп Table 1. The main clinical and demographic characteristics of the examined groups
Общая группа (и=100)
Тяжелое течение (и=44)
Среднетяжелое течение (и=56)
Возраст, лет 58,5 [50,5; 69,0] 59,5 [49,5; 70,0] 56,5 [51,5; 68,0] 0,409
Пол муж., абс. (%) 49 (49) 21 (47,7) 28 (50) 0,778
САД, мм рт. ст. 125 [120; 134] 129,5 [120; 14,5] 125 [120; 132] 0,661
ДАД, мм рт. ст. 80 [74; 84] 80 [74,5; 85] 80 [75; 84] 0,883
ЧСС, уд/мин 80 [75; 88,5] 84 [78,5; 90,0] 80,0 [74,0; 88,0] 0,154
ЧДД в мин 22 [21; 23,5] 23 [22; 24] 22 [21; 22] 0,0004
врО2, % 94 [92; 96] 92 [91; 93] 96 [95; 97] <0,0001
СРБ, мг/л 19,8 [7,0; 50,55] 32,6 [19,1; 80,8] 11,7 [4,9; 29,6] <0,0001
Ферритин, мкг/л 363,0 [7,0; 50,55] 468,5 [271,0; 894,5] 268,0 [148,0; 492,0] 0,0004
Э-димер, мг/л 0,4 [0,29; 0,62] 0,46 [0,29; 0,74] 0,36 [0,29; 0,56] 0,148
КТ-тяжесть поражения легких, % 25 [15; 35] 30 [25; 45] 20 [15; 30] 0,0001
Сопутствующие заболевания, абс. (%)
АГ 69 (69) 30 (68,2) 39 (69,6) 0,760
Дислипидемия 49 (49) 24 (54,6) 25 (44,6) 0,158
Ожирение 43 (43) 21 (47,7) 22 (39,3) 0,200
СД 4 (4) 2 (4,5) 2 (3,6) 0,734
ИБС 12 (12) 6 (13,6) 6(10,7) 0,522
Хроническая болезнь почек (СКФ<60 мл/мин/1,73 м2) 16 (16) 9 (20,5) 7 (12,6) 0,133
Хроническая сердечная недостаточность 11 (11) 4 (9,1) 7 (12,5) 0,367
Примечание. р - при сравнении групп тяжелого фильтрации, СРБ - С-реактивный белок, ЧСС -
и среднетяжелого течения, КТ - компьютерная томография, СКФ - скорость клубочковой частота сердечных сокращений.
Таблица 2. Частота встречаемости генотипов и аллелей полиморфизмов генов РААС у пациентов, госпитализированных с COVID-19, и в популяции,%
Table 2. The frequency of occurrence of genotypes and alleles of polymorphisms of RAAS genes in patients hospitalized with COVID-19 and in population,%
Полиморфизм Частота генотипов Частота аллелей
АТГ rs4762 Когорта N 100 Европа [11] CC 76 CT 21 TT 3 C 86,5 С 87 T 13,5 Т 13
Когорта N 100 II 9 ID 15 DD 76 I 16,5 D 83,5
АПФ 1 rs1799752 Италия [13] II 14,55 ID 45,2 DD 40,25* I 37,15 D 62,85*
Россия [14] II 18,69 ID 32,5 DD 48,7* I 34,9 D 65,1*
АТ 1 rs5186 Когорта N 100 Европа [11] AA 62 AC 31 CC 7 A 77,5 А 73 C 22,5 С 27
АТ 2 rs1403543 Когорта N 100 Европа [11] GG 37 GA 26 AA 37 G 50 G 44 A 50 A 56
^<0,05 по сравнению с частотами генотипов и аллелей в обследованной когорте больных СОУГО-19.
поставление частот полиморфизмов генов, изученных в нашем исследовании, проводили с аллельной распространенностью,полученной из открытой базы данных 1000 Genomes Browsers (A Deep Catalog of Human Genetic Variation) и Genome Aggregation Database v3.1 (GnomAD) [11, 12]. В случае I/D полиморфизма гена АПФ 1 rs1799752, данные по распространенности которого отсутствуют в каталоге, использовали результаты исследования 825 пациентов в
Италии [13] и 123 в России [14]. Частоты каждого ОНП сопоставляли с ожидаемыми для популяции в соответствии с равновесием Харди-Вайнберга (РХВ).
Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере с помощью программы Statistica 8.0 (Statsoft Inc., США). Количественные данные представлены в виде медианы и интерквартильно-го размаха [Q25; Q75], качественные - в виде процентов от
Р
Таблица 3. Распределение частот генотипов и аллелей изученных ОНП у пациентов с тяжелым и среднетяжелым COVID-19
Table 3. Frequency distribution of genotypes and alleles of the studied single nucleotide polymorphisms in patients with severe and moderate COVID-19
Тяжелое течение (и=44)
Средне-тяжелое течение (и=56)
Значение X2 и p
С/С 72,7 78,6 2,251
<ч Генотипы, % С/T 22,8 19,7 0,333
6
4 <л T/T 4,5 1,7
h 1-4 С 84,2 88,4 0,375
Аллели, %
T 15,8 11,6 0,421
РХВ, р 0,182 0,683
I/I 11,3 7,1 1,258
ñ
t-v ON Генотипы, % I/D 15,9 14,4 0,534
OS
fv <л D/D 72,8 78,5
h I 19,4 14,2 0,580
о Аллели, %
В D 80,6 85,8 0,343
РХВ, р <0,001 <0,001
A/A 52,4 69,6 9,342
6 Генотипы, % A/C 36,4 26,8 0,009
оо
m <л C/C 11,3 3,6
A 70,4 83,0 4,106
Т Аллели, %
< C 29,6 17,0 0,032
РХВ, р 0,469 0,775
G/G 36,4 37,5 1,323
СО
4 5 Генотипы, % G/A 29,5 23,2 0,518
СО
О 4 A/A 34,1 39,3
<л U G 51,2 49,1 0,031
еч Аллели, %
% A 48,8 50,9 0,777
РХВ, р <0,001 <0,001
общей группы. При сравнении данных использовали критерий Манна-Уитни, а при сравнении качественных характеристик - критерий х2 Пирсона. Для оценки силы связи рассчитали отношения шансов (ОШ) с 95% доверительными интервалами (ДИ). Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты
В зависимости от наличия критериев тяжести течения СОУШ-19 (ЧДД, 8рО2 и гемодинамической нестабильности) выделены группа с тяжелым (п=44) и группа со среднетяжелым (п=56) течением СОУГО-19. Основные клинические и демографические характеристики групп представлены в табл. 1. Группы достоверно не различались по возрасту, половому составу, уровням САД, ДАД и частоте сердечных сокращений. Имелись значимые различия ЧДД и 8рО2, что обусловлено критериями отбора в данные группы. Разделение обследованных пациентов по степени тяжести СОУГО-19 нашло отражение в достовер-
ности различий маркеров выраженности воспалительного синдрома и степени поражения легочной ткани. Так, в группе тяжелого течения COVID-19 выявлена достоверно более высокая концентрация С-реактивного белка, ферри-тина и D-димера. При анализе сопутствующей патологии обращала на себя внимание высокая частота АГ, ожирения и дислипидемии в обеих группах. Достоверных различий частоты коморбидной патологии не выявлено. Лечение COVID-19 проводили в соответствии с действующими ВМР, а сопутствующей патологии - согласно имеющимся национальным рекомендациям.
Всем включенным в исследование пациентам проведено генетическое исследование полиморфизма 4 генов РААС. Распределение частот генотипов и аллелей ОНП в обследованной когорте и в популяционных данных приведено в табл. 2. Частоты генотипов АТГ rs4762, АТ 1 rs5186 и АТ 2 rs1403543 в открытых каталогах [11-14] отсутствуют, в связи с чем проводили сравнение только распределения аллелей. При сопоставлении с популяционными данными [11-14] выявлено достоверное отклонение частоты АПФ 1 rs1799752 с преобладанием D-аллеля и DD-геноти-па в обследованной когорте больных COVID-19.
Далее сопоставили частоты различных генотипов и аллелей изученных генов у пациентов с тяжелым и сред-нетяжелым течением COVID-19 (табл. 3). Выявлено одинаковое распределение генотипов и аллелей ОНП АТГ rs4762 и АТ 2 rs1403543. Для аллелей I/D гена АПФ 1 rs1799752 и АТ 2 rs1403543 обнаружено достоверное отклонение от РХВ как в группе тяжелого, так и в группе среднетяжелого течения COVID-19. При этом группы с тяжелым и средне-тяжелым течением по частоте аллелей обоих генов достоверно не различались. Значимые различия распределения аллелей и генотипов в зависимости от степени тяжести COVID-19 получены в отношении гена АТ 1 rs5186. Более высокая частота мутантного С-аллеля выявлена в группе с тяжелым течением заболевания.
При расчете риска тяжелого течения COVID-19 при наличии С-аллеля по сравнению с А-аллелем ОШ составило 2,092 (95% ДИ 1,066-4,108).
Обсуждение
Нами изучены генетические полиморфизмы генов АТГ rs4762, АПФ 1 rs1799752, АТ 1 rs5186 и АТ 2 rs1403543 в когорте 100 пациентов, госпитализированных с подтвержденным COVID-19. С целью выявления связей между частотой ОНП и клиническим течением COVID-19 сформированы 2 группы в зависимости от степени тяжести заболевания: 44 пациента с тяжелым и 56 больных со средне-тяжелым течением COVID-19.
Нами показана достоверно более высокая частота I/D, D/D генотипов и D-аллеля гена АПФ 1 rs1799752 среди пациентов, госпитализированных с COVID-19, по сравнению с европейской и российской популяциями. Полиморфизм гена АПФ 1 rs 1799752, проявляющийся делецией Alu-по-втора, сопровождается существенным повышением экспрессии гена АПФ 1 и повышением концентрации АПФ 1 в организме [13]. Имеются данные о том, что повышение уровня АПФ 1 происходит уже при гетерозиготном статусе (I/D), а наиболее высокий выявлен у лиц с гомозиготным D/D генотипом rs1799752, при котором концентрация АПФ 1 в 2 раза выше, чем при I/I генотипе. Показана связь D/D генотипа с широким спектром ССЗ, в том числе с ИБС, инфарктом миокарда [15, 16], гипертрофией левого желудочка, гипертонической болезнью [14], хронической болезнью почек и болезнью Альцгеймера.
Еще один ген, участвующий в формировании активности РААС, для которого выявлены различия в распределении своих полиморфных вариантов, - АТ 1 rs5186. Частота С-аллеля оказалась в нашей когорте достоверно выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 - 29,6%, тогда как в группе среднетяжелого течения заболевания -17%. Ген АТ 1 кодирует рецепторы первого типа к АТ II, расположенные в эндотелии сосудов и опосредующие все основные неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты АТ II [17]. Наибольшее клиническое значение имеет полиморфизм rs5186, который изучен в нашей работе. Он характеризуется заменой нуклеотида аденина на цитозин. Наличие мутантного аллеля С в данном полиморфизме приводит к повышенной чувствительности АТ 1 к нормальному уровню АТ II и, следовательно, к более высоким цифрам АД. Исследования показали, что лица, страдающие АГ, достоверно чаще имеют генотип А/С или С/С гена АТ 1 по сравнению со здоровыми людьми [18]. В нашей работе выявлено, что при наличии С-аллеля по сравнению с А-аллелем ОШ тяжелого течения COVID-19 составляет 2,092 (95% ДИ 1,066-4,108), что подтверждает концепцию участия полиморфизма генов РААС в формировании более тяжелого течения COVID-19.
Кроме того, нами изучены еще 2 ОНП, имеющих существенное значение для функционирования РААС: гены АТГ и АТ 2. Замена цитозина (С) на тимин (Т) в структуре гена АТГ приводит к изменению аминокислотной последовательности белковой структуры АТГ. По данным литературных источников, наличие Т-аллеля связано с более высоким уровнем экспрессии АТГ и развитием АГ [19]. У лиц с АГ старших возрастных групп С/Т генотип встречается примерно в 5 раз чаще, чем в контрольной группе (КГ) без ССЗ. Наличие в генотипе аллеля Т существенно повышает риск развития ИБС [6]. Ген рецептора к АТ 2 также имеет важное значение для функционирования РААС и сердечно-сосудистой заболеваемости. Замена гуанина (G) на аде-нин (А) в позиции 1675 сопровождается изменением регуляции экспрессии гена. С одной стороны, аллель G связан с активацией транскрипции и увеличением на поверхности клетки количества АТ 2, что приводит к эффектам, противоположным АТ II, а именно к вазодилатации, натриу-резу, замедлению гипертрофии гладкомышечных клеток. С другой стороны, у носителей аллеля А (генотипов А/А и G/A) отмечается повышение риска развития АГ, осложнений беременности и ИБС за счет уменьшения экспрессии АТ 2 и смещения функциональной активности РААС в сторону АТ 1 [20]. В нашей работе частоты ОНП АТГ rs4762 и АТ 2 rs1403543 соответствовали РХВ и не различались между группами госпитализированных пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19. С учетом возможного воздействия факта половой принадлежности на частоты АТ 2 rs1403543 проведена поправка на гендерный фактор, что не повлияло на окончательный результат.
Полиморфизм генов компонентов РААС при COVID-19 изучен в ряде работ. Некоторые авторы связывают различия частот полиморфных вариантов генов у пациентов с COVID-19 и КГ с симптомным и бессимтомным течением заболевания с различной распространенностью ССЗ в данных подгруппах, что может быть обусловлено, как описано ранее, определенным полиморфизмом генов АТГ, АПФ 1, АТ 1 и 2 [21]. Однако в нашей работе в группах госпитализированных пациентов с тяжелым и среднетяжелым течением COVID-19 частота таких коморбидных состояний, как АГ, ИБС, СД, хроническая болезнь почек и хроническая сердечная недостаточность, не различалась.
Впервые значимость полиморфизма гена АПФ 1 rs1799752 при COVID-19 продемонстрирована в работе D. Gemmati и соавт. [22]. Ими выявлено, что D/D полиморфизм гена АПФ 1 сопровождался более тяжелым течением заболевания и более высокими показателями смертности среди пациентов европеоидной расы, что связывалось с гиперактивацией РААС. В опубликованном в 2022 г. систематическом обзоре и метаанализе K. Gupta и соавт. приведенные данные не нашли подтверждения, т.е. они не обнаружили связи полиморфизма АПФ 1 rs1799752 с тяжестью течения COVID-19 [23]. Однако следует отметить, что ограничением данного метаанализа стало включение исследований, в которых сравнивали тяжелое и нетяжелое течение заболевания. Вместе с тем отсутствовали исследования с включением групп с бессимптомным течением заболевания и КГ без COVID-19.
Наше исследование также не выявило различий частоты I/D полиморфизма гена АПФ 1 между группами тяжелого и среднетяжелого течения заболевания. Однако существенным результатом стало отклонение распределения частот генотипов АПФ 1 rs1799752 от РХВ и от популяци-онных показателей как в Италии, так и в России. Данный факт может быть связан с большей распространенностью D-аллеля гена АПФ 1 среди пациентов с COVID-19. Подтверждением этому являются результаты N. Yamamoto и соавт. (2020 г.) об отрицательной корреляции генотипа I/I АПФ 1 с восприимчивостью к инфекции SARS-CoV-2 [24]. Сходные данные о достоверно большей частоте I/D и D/D генотипов среди симптомных больных COVID-19 по сравнению с бессимптомными получены в исследовании С. Cafiero и соавт. (2021 г.) [25]. Важным моментом является географическая составляющая исследований, включенных в метаанализ K. Gupta и соавт. [23]. Следует подчеркнуть, что 6 из 13 входящих в метаанализ исследований выполнены в странах Ближнего Востока, в частности в Иране, Саудовской Аравии, Ливане, Турции и Ираке, 3 - в Италии и Испании, по одному - в Китае, Германии, Греции и Чехии. Известна этническая и региональная вариабельность генетических показателей [11], что говорит о необходимости проведения аналогичных работ в нашей стране.
Оценка связи полиморфизма АТ 1 rs5186 с COVID-19 изучена в существенно меньшем количестве работ. В ме-таанализе K. Gupta и соавт. (2022 г.) с включением результатов 3 исследований из Ирана, Испании и Италии показано достоверное увеличение риска тяжелого течения COVID-19 при сопоставлении А-аллеля и С-аллеля -ОШ 1,49 (95% ДИ 1,13-1,98; р=0,005) [23], что согласуется с полученными нами результатами.
Взаимосвязь активности РААС с вероятностью заражения SARS-CoV-2 и тяжестью течения COVID-19 может быть двусторонней. С одной стороны, снижение уровня АПФ 2 вследствие блокады вирусными частицами, снижения экспрессии, расщепления трансмембранной металлопротеа-зой 17 может способствовать снижению трансформации АТ I и II в ангиотензин 1-9 и 1-7 соответственно и смещению активности РААС в сторону синтеза АТ II и усиления его эффектов [4]. С другой стороны, как подтверждается данными I. Caputo и соавт. (2022 г.), АТ II, действуя на АТ 1, может существенно повышать уровень АПФ 2 посредством мРНК и, следовательно, потенцировать активность SARS-CoV-2 [26]. Таким образом, высокая экспрессия АТ 1 при наличии С-аллеля полиморфизма rs5186, особенно в условиях высокой концентрации АПФ 1 у пациентов с преобладанием D-аллеля гена АПФ 1 rs1799752, способна существенно повысить активность РААС при активной фазе COVID-19.
В нашем исследовании на примере госпитализированных пациентов с COVID-19 показана достоверно более высокая частота D-аллеля АПФ 1 rs 1799752 по сравнению с ожидаемой в популяции. Наличие А-аллеля гена АТ 1 rs5186 у госпитализированных больных COVID-19 связано с тяжелым течением COVID-19 при отсутствии различий частот коморбидных ССЗ. Определенными ограничениями нашей работы являются относительно небольшая выборка и отсутствие амбулаторных пациентов с легким течением COVID-19.
Заключение
Поиск генетических маркеров социально значимых заболеваний, к которым относится и COVID-19, может занять свое место в современной стратегии раннего выявления и профилактики развития заболеваемости. Полученные нами данные позволяют предположить, что полиморфизм генов компонентов РААС, а именно D-аллель АПФ 1 rs1799752 и С-аллель АТ 1 rs5186, может использоваться для стратификации с целью выявления лиц, у которых возможно развитие более тяжелого COVID-19.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публи-
Список сокращений
АГ - артериальная гипертензия
АПФ 1 - ангиотензинпревращающий фермент 1-го типа АТ 1 - ангиотензин II 1-го типа АТ 2 - ангиотензин II 2-го типа АТГ - ангиотензиноген
ВМР - Временные методические рекомендации
ДАД - диастолическое артериальное давление
ДИ - доверительный интервал
ИБС - ишемическая болезнь сердца
КГ - контрольная группа
ОНП - однонуклеотидный полиморфизм
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Пашкова Л. Оперштаб сообщил о росте заболеваемости COVID-19 за неделю почти на 23%. Режим доступа: https://www.rbc.ru/societyA 4/11/2023/655346449a79476f44a41463 Ссылка активна на 23.12.2023 [Pashkova L. Opershtab soobshchil o roste zabolevaemosti COVID-19 za nedeliu pochti na 23%. Available at: https://www.rbc.ru/society/14/11 /2023/655346449a79476f44a41463. Accessed: 23.12.2023 (in Russian)].
2. Dessie ZG, Zewotir T. Mortality-related risk factors of COVID-19: a systematic review and meta-analysis of 42 studies and 423,117 patients. BMC Infect Dis. 2021;21(1):855. DOI:10.1186/s12879-021-06536-3
3. Degarege A, Naveed Z, Kabayundo J, Brett-Major D. Heterogeneity and Risk of Bias in Studies Examining Risk Factors for Severe Illness and Death in COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis. Pathogens. 2022;11(5). DOI:10.3390/pathogens11050563
4. Liu PP, Blet A, Smyth D, Li H. The Science Underlying COVID-19: Implications for the Cardiovascular System. Circulation. 2020;142(1):68-78. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047549
5. Маркель А.Л. Гипертоническая болезнь: генетика, клиника, эксперимент. Российский кардиологический журнал. 2017;(10):133-9 [Markel AL. Essential systemic hypertension: genetics, clinics, experiment. Russian Journal of Cardiology. 2017;(10):133-9 (in Russian)]. DOI:10.15829/1560-4071-2017-10-133-139
кации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.
Соответствие принципам этики. Статья написана в рамках диссертационной работы Е.С.Огибениной.Тема одобрена решением локального этического комитета ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), протокол 02-23 от 26.01.2023.
Ethics approval. The article was written as part of the dissertation work of E.S. Ogibenina. The topic was approved by the decision of the local ethics committee of the Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), protocol 02-23 dated 26.012023.
Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.
Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.
ОШ - отношение шансов
РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система
РХВ - равновесие Харди-Вайнберга
САД - систолическое артериальное давление
СД - сахарный диабет
ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания
ЧДД - частота дыхательных движений
СОУГО-19 - коронавирусная инфекция
SARS-CoV-2 - коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2
SpO2 - уровень насыщения крови кислородом или сатурация
6. Мустафина О.Е., Насибуллин Т.Р., Хуснутдинова Э.К. Ассоциация полиморфизма T174M гена ангиотензиногена с эссенциальной артериальной гипертензией у русских и татар из Башкортостана. Молекулярная биология. 2002;36(4):467-71 [Mustafina OE, Nasibul-lin TR, Khusnutdinova EK. Association of the T174M Polymorphism of the Angiotensinogen Gene with Essential Hypertension in Russians and Tatars from Bashkortostan. Molecular Biology. 2002;36(4):467-71 (in Russian)]. D0I:10.1023/a:1019835923458
7. Li X, Li Q, Wang Y, et al. AGT gene polymorphisms (M235T, T174M) are associated with coronary heart disease in a Chinese population. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2013;14(4):354-9. D0I:10.1177/1470320312452029
8. Sethupathy P, Borel C, Gagnebin M, et al. Human microRNA-155 on chromosome 21 differentially interacts with its polymorphic target in the AGTR1 3' untranslated region: a mechanism for functional sin-gle-nucleotide polymorphisms related to phenotypes. Am J Hum Genet. 2007;81(2):405-13. D0I:10.1086/519979
9. Kobashi G, Hata A, Ohta K, et al. A1166C variant of angiotensin II type 1 receptor gene is associated with severe hypertension in pregnancy independently of T235 variant of angiotensinogen gene. J Hum Genet. 2004;49(4):182-6. D0I:10.1007/s10038-004-0129-4
10. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации Минздрава России. Версия 17. Режим доступа: https:// static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/061/252/ original/BMP_COVID-19_V17.pdf. Ссылка активна на 23.12.2023 [Profilaktika, diagnostika i lechenie novoi koronavirusnoi infektsii (COVID-19). Vremennye metodicheskie rekomendatsii Minzdrava Rossii. Versiia 17. Available at: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/ attachments/attaches/000/061/252/original/VMR_C0VID-19_V17. pdf. Accessed: 23.12.2023 (in Russian)].
11. 1000 Genomes Project Consortium; Auton A, Brooks LD, Durbin RM, et al. A global reference for human genetic variation. Nature. 2015;526(7571):68-74. D0I:10.1038/nature15393
12. Karczewski KJ, Francioli LC, Tiao G, et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Nature. 2020;581(7809):434-43. D0I:10.1038/s41586-020-2308-7
13. Palmirotta R, Barbanti P, Ludovici G, et al. Association between migraine and ACE gene (insertion/deletion) polymorphism: the BioBIM study. Pharmacogenomics. 2014;15(2):147-55. D0I:10.2217/pgs.13.186
14. Атаманчук А.А., Кузьмина Л.П., Хотулева А.Г., Коляскина М.М. Полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии гипертонической болезни у работающих, подвергающихся воздействию физических факторов. Медицина труда и промышленная экология. 2019;(12):972-7 [Atamantchuk AA, Kuz-mina LP, Khotuleva AG, Kolyaskina MM. Polymorphism of genes of renin-angiotensin-aldosterone system in the development of hypertension in workers exposed to physical factors. Russian Journal of Occupational Health and Industrial Ecology. 2019;(12):972-7 (in Russian)]. D0I:10.31089/1026-9428-2019-59-12-972-977
15. Малыгина Н.А., Костомарова И.В., Мелентьев И.А. Связь ID полиморфизма гена АПФ с наследственной предрасположенностью к инфаркту миокарда и прогнозу течения ИБС у больных пожилого возраста. Клиническая медицина. 2002;(8):56 [Malygina NA, Kosto-marova IV, Melent'ev IA. Association of ACE gene ID polymorphism with hereditary predisposition to myocardial infarction and prognosis of coronary heart disease in elderly patients. Clinical Medicine. 2002;(8):56 (in Russian)].
16. Сайгитов Р.Т., Глезер М.Г., Семенцов Д.П., Малыгина Н.А. ID полиморфизм гена ангиотензин-превращающегофермента у больных с острым коронарным синдромом. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006;5(8):34-41 [Saygitov RT, Glezer MG, Sementsov DP, Malygina NA. ACE gene ID polymorphism in acute coronary syndrome patients. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2006;5(8):34-41 (in Russian)]. Статья поступила в редакцию / The article received: 25.01.2024
omnidoctor.ru
17. Нуриманшин А.Ф., Богданов Р.Р., Миронов П.И., Хусаенова А.А. Генетические особенности атеросклеротического поражения брахиоцефальных сосудов. Креативная хирургия и онкология. 2021;11(4):293-99 [Nurimanshin AF, Bogdanov RR, Mironov PI, Khusaenova AA. Geneti C traits of Brachiocephalic Atherosclerosis. Creative Surgery and Oncology. 2021;11(4):293-99 (in Russian)]. DOI:10.24060/2076-3093-2021-11-4-293-299
18. Larsson SC, Mason AM, Bäck M, et al. Genetic predisposition to smoking in relation to 14 cardiovascular diseases. Eur Heart J. 2020;41(35):3304-10. D0I:10.1093/eurheartj/ehaa193
19. Kim HK, Lee H, Kwon JT, Kim HJ. A polymorphism in AGT and AGTR1 gene is associated with lead-related high blood pressure. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015;16(4):712-9. D0I:10.1177/1470320313516174
20. Zhu M, Yang M, Lin J, et al. Association of seven renin angioten-sin system gene polymorphisms with restenosis in patients following coronary stenting. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2017;18(1):1470320316688774. D0I:10.1177/1470320316688774
21. Kouhpayeh HR, Tabasi F, Dehvari M, et al. Association between angio-tensinogen (AGT), angiotensin-converting enzyme (ACE) and angio-tensin-II receptor 1 (AGTR1) polymorphisms and COVID-19 infection in the southeast of Iran: a preliminary case-control study. Transl Med Commun. 2021;6(1):26. D0I:10.1186/s41231-021-00106-0
22. Gemmati D, Tisato V. Genetic Hypothesis and Pharmacogenetics Side of Renin-Angiotensin-System in COVID-19. Genes (Basel). 2020;11(9). D0I:10.3390/genes11091044
23. Gupta K, Kaur G, Pathak T, Banerjee I. Systematic review and meta-ana-lysis of human genetic variants contributing to C0VID-19 susceptibility and severity. Gene. 2022;844:146790. D0I:10.1016/j.gene.2022.146790
24. Yamamoto N, Ariumi Y, Nishida N, et al. SARS-CoV-2 infections and C0VID-19 mortalities strongly correlate with ACE1 I/D genotype. Gene. 2020;758:144944. D0I:10.1016/j.gene.2020.144944
25. Cafiero C, Rosapepe F, Palmirotta R, et al. Angiotensin System Polymorphisms' in SARS-CoV-2 Positive Patients: Assessment Between Symptomatic and Asymptomatic Patients: A Pilot Study. Pharmgenomics Pers Med. 2021;14:621-9. D0I:10.2147/PGPM.S303666
26. Caputo I, Caroccia B, Frasson I, et al. Angiotensin II Promotes SARS-CoV-2 Infection via Upregulation of ACE2 in Human Bronchial Cells. Int J Mol Sci. 2022;23(9). D0I:10.3390/ijms23095125
