CC BY
292017, том 20, № 2, вып. 2
ТАВРИЧЕСКИЙ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК
УДК: 618.3-06-07:575
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ У ЖЕНЩИН С ГИПЕРТЕНЗИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
Фетисова И. Н., Панова И. А., Малышкина А. И., Фетисов Н. С., Ратникова С. Ю., Рокотянская Е. А.
ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В. Н. Городкова» Минздрава России, 153045, г. Иваново, ул. Победы, 20, Россия
Для корреспонденции: Фетисова Ирина Николаевна, доктор медицинских наук, ведущин научный сотрудник лаборатории клинической биохимии и генетики, ФГБУ «Ив НИИ М и Д им. В. Н. Городкова» Минздрава России, E-mail: [email protected]
For correspondence: Irina N. Fetisova, MD, leading researcher of the laboratory of clinical biochemistry and genetics, Ivanovo Scientific-Research Institute of Maternity and Childhood named after V. N. Gorodkova, E-mail: [email protected]
Information about authors:
Fetisova I. N., http://orcid.org/0000-0002-5769-1645 Panova I. A., http://orcid.org/0000-0002-0828-6547 Malyshkina A. I., http://orcid.org/0000-0002-1145-0563 Fetisov N. S., http://orcid.org/0000-0002-6455-477X Ratnicova S. Y., http://orcid.org/0000-0002-2398-7835 Rokotynskaya E. A., http://orcid.org/0000-0003-4660-7249
РЕЗЮМЕ
Проблема артериальной гипертензии у беременных остается актуальной в связи с высокой частотой встречаемости и негативными последствиями для матери и ребенка. В развитии артериальной гипертензии существенную роль играет ренин-ангиотензин-альдостероновая система, компоненты которой находятся под генным контролем. Целью настоящего исследования явилось изучение полиморфизма генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при гипертензивных осложнениях беременности. Методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени проведено исследование полиморфизма генов AGT T704C (rs699), AGT C521T(rs4762), AGTR1 A1166C (rs5186), AGTR2 G1675A (rs1403543), CYP11B2 C(-344)T (rs1799998) у 242 беременных женщин в сроке от 20 до 36 недель гестации. Основную группу составили 178 пациенток, из которых у 95 наблюдалась преэклампсия, у 49 - хроническая артериальная гипертензия, у 43 - хроническая артериальная гипертензия и преэклампсия. Контрольную группу составили 55 женщин с неосложненным течением беременности и отсутствием артериальной гипертензии. Установлено достоверное увеличение частоты встречаемости у пациенток с хронической артериальной гипертензией по сравнению с контрольной группой генотипа AGTR2 1675G/A, а также достоверное увеличение частоты встречаемости одновременного присутствия в генотипе у женщин с хронической артериальной гипертензией и присоединившейся преэклампсией вариантов AGT 704С, AGT 521Т, AGTR1 1166A, AGTR2 1675А, CYPB2-344T. Выявленные особенности генотипа могут использоваться в качестве генетических маркеров повышенного риска развития гипертензивных осложнений беременности.
ключевые слова: хроническая артериальная гипертензия, преэклампсия, полиморфизм генов, ренин-ангиотензин-альдостероновая система.
POLYMORPHISM OF GENES OF RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERONE SYSTEM IN WOMEN WITH HYPERTENSIVE DISORDERS IN PREGNANCY
Fetisova I. N., Panova I. A., Malyshkina A. I., Fetisov N. S., Ratnicova S. Y., Rokotynskaya E. A.
Ivanovo Scientific-Research Institute of Maternity and Childhood named after V. N. Gorodkova, Ivanovo, Russia
SUMMARY
The problem of arterial hypertension in pregnant women remains actual due to its high frequency of occurrence and negative consequences for the mother and child related to it hypertension. An important component in the development of hypertension is renin-angiotensin-aldosterone system, the subcomponents of which are under gene control. The purpose of these studies was an evaluation of polymorphism of the renin-angiotensin-aldosterone system genes in hypertensive complications of pregnancy. Using polymerase chain reaction in real time, a study of gene polymorphism of genes AGT T704C (rs699), AGT C521T (rs4762), AGTR1 A1166C (rs5186), AGTR2 G1675A (rs1403543), CYP11B2 C(-344)T (rs1799998) was made in 242 pregnant women at a gestation period of 20 to 36 weeks. The main group was 178 patients: 95 patients with preeclampsia, 49 patients with chronic arterial hypertension, 43 patients - with chronic arterial hypertension plus preeclampsia. The control group consisted of 55 women with uncomplicated pregnancy and no arterial hypertension. A significant increase in the frequency of genotype AGTR2 1675 G/A was found in patients with chronic arterial hypertension in comparison with the control group. Also it was found that there is a significant increase in the
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
incidence of simultaneous presence of variants AGT 704C, AGT 521T, AGTR1 1166A, AGTR2 1675A, CYPB2 -344T in the genotype in women with chronic arterial hypertension plus preeclampsia. Found genotype features can be used as genetic markers of higher risk of hypertensive complications of pregnancy.
Key words: chronic arterial hypertension, preeclampsia, polymorphism of genes, rennin-angiotensin-aldosterone system.
Проблема артериальной гипертензии у беременных в настоящее время не теряет актуальности в связи с высокой частотой встречаемости и негативными последствиями как для матери, так и для ребенка. Известно, что главным регулятором сосудистого тонуса является ренин-ангиотензин-альдостероно-вая система (РААС), активация которой приводит к повышению артериального давления за счет возрастания объема циркулирующей крови и увеличения активности других вазоконстрикторных факторов [1]. В функционировании РААС важнейшая роль принадлежит ангиотензину II, образующемуся из ангиотензиногена под действием ренина и ангио-тензинпревращающего фермента. Ангиотензин II взаимодействует с рецепторами 1-ого и 2-ого типов, оказывая противоположные эффекты. Путем воздействия на рецепторы 1-ого типа реализуется сосудосуживающее действие ангиотензина II, экспрессия факторов роста и пролиферации гладкомышечных клеток сосудов [2, 3]. Основными эффектами взаимодействия ангиотензина с рецепторами 2-ого типа являются вазодилятация, повышение натрийуреза и сдерживание пролиферативного процесса [4]. Ангиотензин II участвует в контроле синтеза альдо-стерона - минералокортикоида, который усиливает реабсорбцию ионов №+ в почечных канальцах и способствует повышению артериального давления. Фермент альдостерон-синтаза катализирует синтез альдостерона из дезоксикортикостерона [5].
Синтез компонентов РААС находится под генным контролем. Полиморфные варианты генов определяют различную функциональную активность белковых субстратов, что определенным образом отражается на работе РААС и может иметь неблагоприятный фенотипический эффект. Есть сведения о причастности аллельного полиморфизма генов РААС (гены ЛОТ, АОТШ, ЛОТЯ2, СУР11Б2) к развитию артериальной гипертензии, гестоза и пре-эклампсии у женщин во время беременности [6-11].
Целью настоящего исследования явилось изучение полиморфизма генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациенток с гипертен-зивными осложнениями беременности.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В условиях акушерской клиники Федерального государственного бюджетного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В. Н. Городкова» Министерства здравоохранения Российской Федерации были об-
следованы 242 беременные женщины в сроке от 20 до 36 недель гестации. Основную группу составили 187 пациенток; из них у 95 наблюдалась преэклампсия (ПЭ), у 49 имела место хроническая артериальная гипертензия (ХАГ), у 43 женщин - ХАГ и присоединившаяся преэклампсия. Контрольную группу составили 55 женщин без артериальной гипертензии и с неосложненным течением беременности. Все обследованные являлись жительницами Ивановской области и были русскими по национальной принадлежности. Выделение тотальной геномной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) из 100 мкл цельной венозной крови проводили сорбент-ным методом с использованием набора «Проба-ГС-Генетика» («ДНК-технология», Россия). Определение полиморфизмов AGT T704C (rs699), AGT C521T (rs4762), AGTR1 A1166C (rs5186), AGTR2 G1675A (rs1403543), CYP11B2 C(-344)T (rs1799998) осуществляли методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием набора «Кардиогенетика. Гипертония» («ДНК-технология», Россия). Статистический анализ проводили с помощью программы StatSoft STATISTICA 6.0. Для сравнения показателей использовали критерий х2. Рассчитывали показатель отношения шансов (OR), приводя 95% доверительный интервал (95% CI). Под значимой принимали достоверность р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Генные и генотипические частоты по изученным локусам у пациенток с гипертензивными осложнениями беременности и женщин с неос-ложненным течением беременности в популяции Ивановской области представлены в таблице. Согласно результатам настоящего исследования, статистически значимые отличия показаны в частоте встречаемости гетерозиготного носи-тельства аллеля 1675А в гене AGTR2: у пациенток с хронической артериальной гипертензией присутствие неблагоприятного аллеля в генотипе отмечалось достоверно чаще, чем в контрольной группе (табл.). Анализ суммарного накопления негативных аллелей в генотипе по изученным локусам показал, что у женщин с хронической артериальной гипертензией и присоединившейся преэклампсией сочетанное присутствие вариантов AGT 704С, AGT 521Т, AGTR1 1166А, AGTR2 1675А, CYPB2-344T наблюдается достоверно чаще, чем в контрольной группе (37,5 и 3,3% соответственно, р=0,005, OR=12,515 (2,131-73,489)).
Таблица
Генные и генотипические частоты по генам ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у женщин с гипертензивными расстройствами при беременности и женщин без артериальной гипертензии и с неосложненным течением беременности
Аллель Генотип ПЭ ХАГ ХАГ+ ПЭ Контроль
п N % Р1 СЖ п N % Р2 СЖ п N % Р3 СЖ п N %
Т 93 190 48,9 1 0.995 (0.613-1.614) 56 98 57,1 0,266 1.379 (0.801-2.375) 34 86 39,5 0,194 0.682 (0.387-1.2) 53 108 49,1
О С 97 190 51,1 1 1.005 (0.62-1.63) 42 98 42,9 0,266 0.725 (0.421-1.249) 52 86 60,5 0,194 1.467 (0.833-2.583) 55 108 50,9
о н н 0 < т я 21 95 22,1 0,785 0.887 (0.378-2.081) 15 49 30,6 0,46 1.381 (0.591-3.23) 6 43 14,0 0,211 0.533 (0.198-1.433) 13 54 24,1
т/с 51 95 53,7 0,661 1.157 (0.597-2.243) 26 49 53,1 0,76 1.128 (0.528-2.408) 22 43 51,2 0,911 1.047 (0.478-2.29) 27 54 50,0
с/с 23 95 24,2 0,812 0.905 (0.392-2.09) 8 49 16,3 0,234 0.572 (0.228-1.438) 15 43 34,9 0,34 1.519 (0.645-3.575) 14 54 25,9
с 169 190 88,9 0,71 1.185 (0.553-2.54) 88 98 89,8 0,666 1.266 (0.561-2.859) 74 86 86,0 0,834 0.896 (0.379-2.118) 96 110 87,3
н т 21 190 11,1 0,71 0.844 (0.394-1.81) 10 98 10,2 0,666 0.79 (0.35-1.783) 12 86 14,0 0,834 1.117 (0.472-2.641) 14 110 127
гм ю О н 0 < с/с 75 95 78,9 0,914 1.058 (0.387-2.898) 39 49 79,6 0,854 1.081 (0.453-2.577) 31 43 72,1 0,488 0.724 (0.292-1.798) 43 55 78,2
ся 19 95 20,0 0,788 1.105 (0.539-2.263) 10 49 20,4 0,777 1.152 (0.439-3.02) 12 43 27,9 0,25 1.72 (0.68-4.349) 10 55 18,2
тя 1 95 1,1 0,274 0.340 (0.049-2.371) 0 49 0,0 0,178 0.216 (0.023-2.005) 0 43 0,0 0,206 0.246 (0.028-2.167) 2 55 3,6
А 46 58 79,3 0,836 1.138 (0.532-2.434) 28 34 82,4 0,621 1.341 (0.549-3.273) 17 20 85,0 0,551 1.529 (0.53-4.411) 60 78 76,9
О со со с 12 58 20,7 0,836 0.879 (0.411-1.881) 6 34 17,6 0,621 0.746 (0.306-1.821) 3 20 15,0 0,551 0.654 (0.227-1.887) 18 78 23,1
< £ А/А 17 29 58,6 0,849 1.089 (0.436-2.721) 11 17 64,7 0,555 1.376 (0.468-4.046) 7 10 70,0 0,44 1.667 (0.462-6.016) 22 39 56,4
н 0 < А/С 12 29 41,4 0,977 1.017 (0.323-3.207) 6 17 35,3 0,684 0.805 (0.281-2.307) 3 10 30,0 0,52 0.665 (0.19-2.33) 16 39 41,0
С/С 0 29 0,0 0,389 0.435 (0.067-2.845) 0 17 0,0 0,505 0.733 (0.294-1.826) 0 10 0,0 0,6 1.222 (0.567-2.636) 1 39 2,6
о
н о £
о \
ы а Е а
ю
£ Ю
Л
и
п «
»
и й
Я 9 и
з о й о
п
л
и
п «
»
ю и П н Д
Продолжение таблицы
Аллель Генотип ПЭ ХАГ ХАГ+ ПЭ Контроль
п N % Р1 СЖ п N % Р2 СЖ п N % рз СЖ п N %
с 27 50 54,0 1 1.052 (0.524-2.109) 20 32 62,5 0,399 1.474 (0.652-3.332) 18 26 69,2 0,171 1.956 (0.797-4.802) 39 74 52,7
ю г*-со А 23 50 46,0 1 0.951 (0.474-1.907) 12 32 37,5 0,399 0.678 (0.3-1.534) 8 26 30,8 0,171 0.511 (0.208-1.255) 35 74 47,3
СЭ см а. С/С 9 25 36,0 0,561 0.750 (0.279-2.014) 6 16 37,5 0,696 0.807 (0.274-2.378) 7 13 53,8 0,508 1.503 (0.448-5.049) 16 37 43,2
н 0 < С/А 9 25 36,0 0,132 2.341 (0.775-7.076) 8 16 50,0 0,021 4.067 (1.234-13.399) 4 13 30,8 0,378 1.926 (0.453-8.198) 7 37 18,9
А/А 7 25 28,0 0,427 0.657 (0.236-1.832) 2 16 12,5 0,065 0.279 (0.072-1.083) 2 13 15,4 0,136 0.352 (0.09-1.386) 14 37 37,8
С 84 188 44,7 0,525 0.844 (0.513-1.388) 55 96 57,3 0,306 1.396 (0.791-2.465) 32 84 38,1 0,172 0.646 (0.357-1.168) 45 92 48,9
см Т 104 188 55,3 0,525 1.185 (0.72-1.948) 41 96 42,7 0,306 0.716 (0.406-1.264) 52 84 61,9 0,172 1.547 (0.856-2.797) 47 92 51,1
со Е >- С/С 19 94 20,2 0,828 0.898 (0.327-2.463) 16 48 33,3 0,208 1.765 (0.727-4.282) 5 42 11,9 0,219 0.51 (0.174-1.498) 10 46 21,7
о с/т 46 94 48,9 0,542 0.808 (0.404-1.617) 23 48 47,9 0,529 0.777 (0.352-1.717) 22 42 52,4 0,847 0.925 (0.407-2.107) 25 46 54,3
т/т 29 94 30,9 0,398 1.390 (0.652-2.963) 9 48 18,8 0,536 0.742 (0.286-1.929) 15 42 35,7 0,224 1.74 (0.71-4.261) 11 46 23,9
Примечание: р1 - коэффициент достоверности при сравнении группы с ПЭ и контроля; р2 - коэффициент достоверности при сравнении группы с ХАГ и контроля; р3 - коэффициент достоверности при сравнении группы с ХАГ с присоединившейся ПЭ и контроля.
2017, том 20, № 2, вып. 2
ТАВРИЧЕСКИЙ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК
ОБСУЖДЕНИЕ
Полученные результаты свидетельствуют в пользу аддитивной модели наследственной составляющей в развитии мультифакториальной патологии, которой является артериальная гипертензия. Аллели 704С и 521Т определяют повышенную экспрессию гена ангиотензиногена и, соответственно, увеличение содержания белка в крови, что в свою очередь способствует увеличению продукции ангиотензина II, конечным результатом действия которого является увеличение объёма циркулирующей крови и повышение системного артериального давления. Наряду с этим в генотипе женщин с ХАГ и ПЭ достоверно чаще присутствует низкофункциональный полиморфизм ЛОТЯ2 1675А, который определяет снижение количества рецепторов 2-ого типа к ангиотензину II и частичную потерю ими функции (участие в продукции N0, дилятация сосудов), а также аллель СУР11В2-344Т, определяющий усиление продукции альдостерона.
Генная сеть предрасположенности к развитию артериальной гипертензии и гипертензивных осложнений беременности сложна и включает негативные аллели многих систем. Примечательно, что анализ частот встречаемости полиморфизмов, проведенный по отдельным локусам, может не демонстрировать статистически значимых отличий между пациентками с осложненным и неослож-ненным течением беременности. Однако оценка накопления в генотипе женщины неблагоприятных полиморфных вариантов разных локусов подтверждает возможность суммирования неблагоприятных эффектов каждого полиморфизма, что и определяет наследственный фон, способствующий развитию мультифакториальной патологии.
ВЫВОДЫ
1. Присутствие в генотипе аллеля 1675А в гене рецептора 2-ого типа для ангиотензина II является фактором риска развития хронической артериальной гипертензии.
2. Одновременное присутствие в генотипе женщины негативных аллелей в генах ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (гены ангиотензиногена, рецептора 2-ого типа к ангио-тензину II и альдостерон-синтазы) можно считать генетическим маркером развития преэклампсии на фоне хронической артериальной гипертензии.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Глотов А.С., Иващенко Т.Э., Образцова Г.И., Наседкина Т.В., Баранов В.С. Зависимость между возникновением стабильной артериальной гипер-тензии у детей и полиморфизм генов ренин-анги-отензиновой и кинин-брадикининовой систем.
Молекулярная биология. 2007;41(1):18-25.
2. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины. Под ред. Баранова В. С. СПб.: Изд-во Н-Л; 2009.
3. Решетников Е.А., Акулова Л.Ю., Батлуц-кая И.В. Молекулярно-генетические механизмы функционирования сердечно-сосудистой системы и роль ренин-ангиотензиновой системы в обеспечении сердечно-сосудистых реакций в организме. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2013;22(11);179-184.
4. Faria-Costa G., Leite-Moreira A., Henriques-Coelho T. Cardiovascular effects of the angiotensin type 2 receptor. Rev Port Cardiol. 2014;33(7-8):439-449. doi: 10.1016/j.repc.2014.02.011.
5. Casiglia E., Tikhonoff V., Mazza A., Rynkie-wicz A., Limon J., Caffi S., Guglielmi F., Martini B., Basso G., Winnicki M., Pessina A.C., Somers V.K. C-344T polymorphism of the aldosterone synthase gene and blood pressure in the elderly: a population-based study. J. Hypertens. 2005;23(11):1991-1996.
6. Долгушина В.Ф., Чулков В.С., Вереина Н.К., Синицин С.П. Акушерские осложнения при различных формах артериальной гипертензии у беременных. Акушерство и гинекология. 2013;10:33-39.
7. Лямина Н.П., Наливаева А.В., Сенчихин В.Н., Липчанская Т.П., Щварц Ю.Г., Елькина А.Ю. Полиморфизм генов AGT, AGTR1 и выраженность кардиоваскулярных факторов риска в молодом возрасте при маскированной и стабильной формах артериальной гипертонии. Современные проблемы науки и образования. 2016;4;15-15. Доступно по: https://science-education.ru/ru/article/view?id=24878. Ссылка активна на 24.02.2017.
8. Радьков О.В., Заварин В.В. Полиморфные маркеры генов AGTR1 и ADRB1 в оценке риска возникновения гестоза. Бюллетень Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. 2010;2:191.
9. Фетисова И.Н., Панова И.А., Малышкина А.И., Рокотянская Е.А., Ратникова С.Ю., Смирнова Е.В., Фетисов Н.С., Назарова А.О. Генетические аспекты преэклампсии. Современные проблемы науки и образования.2014;6:1040. Доступно по: https:// elibrary.ru/download/elibrary_22878302_19728066. pdfo Ссылка активна на 22.02.2017.
10. Williams P.J., Broughton Pipkin F. The genetics of pre-eclampsia and other hypertensive disorders of pregnancy. Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2011;25(4):405-417. doi: 10.1016/j. bpobgyn.2011.02.007.
11. Zhang L., Yang H., Qin H., Zhang K. Angiotensin II type I receptor A1166C polymorphism increases the risk of pregnancy hypertensive disorders: Evidence from a meta-analysis. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2014;15(2):131-138. doi: 10.1177/1470320312467556.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
REFERENCES
1. Glotov A.S., Ivaschenko T.E., Obraztsova G.I., Nasedkina T.V., Baranov V.S. Renin-Angiotensin and Kinin-Bradykinin genes polymorphism effects on permanent arterial hypertension in children. Molekuljarnaja biologija. 2007;41(1):18-25. (In Russ).
2. Geneticheskij pasport - osnova individual'noj
1 prediktivnoj mediciny. Pod red. Baranova V. S. SPb.: Izd-vo N-L; 2009. (In Russ).
3. Reshetnikov E.A., Akulova L.Y., Batluckaya I.V. Molecular-genetic mechanisms of the functioning of the cardiovascular system and role of the renin-angiotensin system in providing cardiovascular reactions in the body. Nauchnye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. Serija: Medicina. Farmacija. 2013;22(11);179-184. (In Russ).
4. Faria-Costa G., Leite-Moreira A., Henriques-Coelho T. Cardiovascular effects of the angiotensin type
2 receptor. Rev Port Cardiol. 2014;33(7-8):439-449. doi: 10.1016/j.repc.2014.02.011.
5. Casiglia E., Tikhonoff V., Mazza A., Rynkie-wicz A., Limon J., Caffi S., Guglielmi F., Martini B., Basso G., Winnicki M., Pessina A.C., Somers V.K. C-344T polymorphism of the aldosterone synthase gene and blood pressure in the elderly: a population-based study. J. Hypertens. 2005;23(11):1991-1996.
6. Dolgushina V.F., Chulkov V.S., Vereina N.K., Sinitsyn S.P. Obstetrical complications in different forms of hypertension in pregnant women. Akusherstvo i ginekologija. 2013;10:33-39. (In Russ).
7. Lyamina N.P., Nalivaeva A.V., Senchikhin V.N., Lipchanskaya T.P., Schwartz Yu.G., Yelkina A.Yu. Polymorphism of AGT, AGTR1 and severity of cardiovascular risk factors at a young age with masked and stable forms of arterial hypertension. Sovremennye problemy nauki i obrazovanija. 2016;4;15-15. Dostupno po: https://science-education.ru/ru/article/view?id=24878. Ssylka aktivna na 24.02.2017. (In Russ).
8. Rad'kov O.V., Zavarin V.V. Polymorphic markers of the AGTR1 and ADRB1 genes in the risk assessment of gestosis. Bjulleten' Federal'nogo Centra serdca, krovi i jendokrinologii im. V.A. Almazova. 2010;2:191. (In Russ).
9. Fetisova I.N., Panova I.A., Malyshkina A.I., Rokotyanskaya E.A., Ratnikova S.Y., Smirnova E.V., Fetisov N.S., Nazarova A.O. Genetic aspects of preec-lampsia. Sovremennye problemy nauki i obrazova-nija.2014;6:1040. Dostupno po: https://elibrary.ru/ download/elibrary_22878302_19728066.pdfju Ssylka aktivna na 22.02.2017. (In Russ).
10. Williams P. J., Broughton Pipkin F. The genetics of pre-eclampsia and other hypertensive disorders of pregnancy. Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2011;25(4):405-417. doi: 10.1016/j. bpobgyn.2011.02.007.
11. Zhang L., Yang H., Qin H., Zhang K. Angiotensin II type I receptor A1166C polymorphism increases the risk of pregnancy hypertensive disorders: Evidence from a meta-analysis. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2014;15(2):131-138. doi: 10.1177/1470320312467556.
