CC BY
7doi: 10.17116/terarkh2015871236-40
© Коллектив авторов, 2015
Полиморфизм генов матриксных металлопротеиназ ММР2, ММР3, ММР9 у женщин с ревматоидным артритом
А.В. ШЕВЧЕНКО, В.И. КОНЕНКОВ, М.А. КОРОЛЕВ, Ю.Б. УБШАЕВА, В.Ф. ПРОКОФЬЕВ
ФГБНУ «НИИ клинической и экспериментальной лимфологии», Новосибирск, Россия
Matrix metalloproteinase 2, 3, and 9 gene polymorphisms in women with rheumatoid arthritis
A.V. SHEVCHENKO, V.I. KONENKOV, M.A. KOROLEV, Yu.B. UBSHAEVA, V.F. PROKOFIEV Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology, Novosibirsk, Russia
резюме
Цель исследования. Изучение промоторных регионов генов матриксных металлопротеиназ ММР2, ММР3 и ММР9 для оценки их ассоциативных связей с риском развития и вариантами клинического течения ревматоидного артрита (РА) у женщин.
Материалы и методы. Обследовали 162 женщин, больных РА, и 329 женщин без РА. Исследовали полиморфизм промо-торного региона генов ММР2-1306 С^Т, ММР3-1171 5А^6А, ММР9-1562 С^Т. Генотипирование осуществляли методом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов.
результаты. В группе пациенток с РА достоверно чаще встречается генотип ММР2-1306ТТ и реже генотип MMP3 6А6А. Частота генотипа ММР2-1306ТТ в группе пациентов с серопозитивным РА достоверно выше, чем у здоровых. При делении пациенток на группы с наличием ревматоидных узелков и без таковых сохраняются достоверные различия, показанные для общей группы больных РА. Кроме того, в обеих группах относительно здоровых повышена частота гомозиготного варианта гена ММР2-1306 ТТ.
Заключение. Наличие в геноме аллельных вариантов генов ММР может являться одним из генетических факторов предрасположенности женщин к развитию РА.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, полиморфизм, матричные металлопротеиназы.
Aim. To study the promoter regions of the matrix metalloproteinase (MMP)2, MMP3, and MMP9 genes to assess their associations with the risk of rheumatoid arthritis (RA) and with the types of its clinical course in women.
Subjects and methods. 162 female patients with RA and 329 women without this condition were examined. Polymorphisms in the gene promoter region for MMP2 (-1306 С^Т), MMP3 (-1171 5A^6А), and MMP9 (-1562 С^Т) were studied. Genotyping was carried out using the restriction fragment length polymorphism method.
Results. In the RA group, the -1306TT genotype of MMP2 was significantly more frequently encountered and the 6A6A genotype was less frequently seen. In the seropositive RA group, the frequency of the -1306ТТ genotype of MMP2 was significantly higher than that in the healthy individuals. The significant differences shown for the entire group of patients with RA were preserved when they were divided into groups according to the presence or absence of rheumatoid nodules. Furthermore, the frequency of the homozygous -1306 genotypes of MMP2 was higher in both groups than in the healthy individuals.
Conclusion. The presence of the allelic variants of the MMP genes may be one of the genetic factors that predispose to RA in women.
Keywords: rheumatoid arthritis, polymorphism, matrix metalloproteinase.
ВП — внесуставные проявления ОШ — отношение шансов
ДИ — доверительный интервал РА — ревматоидный артрит
ММР — матриксные металлопротеиназы РУ — ревматоидные узелки
Несмотря на многолетние фундаментальные исследования, патогенез ревматоидного артрита (РА) остается не изученным. В литературе широко обсуждается вопрос о мультифакторной природе данного заболевания, в которой важное место занимают генетические, внешнесредовые, иммунологические, гормональные, инфекционные и другие факторы [1, 2]. При развитии РА формируется особый тип воспаления, при котором немаловажную роль играют деструктивные процессы в соединительной ткани. В настоящее время именно в системе протеолиза ведется активный поиск маркеров деструкции соединительной ткани при РА. Среди ферментов системы протеолиза наибольшее значение принадлежит семейству матриксных металлопротеи-
наз (ММР), которые, имея определенные особенности доменных структур и функций, действуют на коллаген и про-теогликановый матрикс, разрушая основное внеклеточное вещество соединительной ткани [3]. В процесс формирования эрозий вовлечено несколько подсемейств ММР, которые играют основную роль в разрушении внеклеточного матрикса, хряща и субхондральной кости [4]. Одной из основных протеиназ, участвующих в реализации деструктивных процессов при РА, отводится ММР3 [5, 6]. В ряде исследований показано наличие прямой корреляции активности ММР3 в синовиальной жидкости и сыворотке крови больных РА с темпами эрозивного процесса [7]. Кроме того, отмечалась высокая активность протеиназ ММР2 и
Полиморфизм ММР2, ММР3, ММР9 у пациенток с РА
ММР9 в тканях синовии, синовиальной жидкости и сыворотке крови у больных РА по сравнению с контрольной группой [8]. Экспериментальные исследования синовиальной ткани с использованием полимеразной цепной реакции указывают на увеличение активности ММР9 в фибро-бластоподобных клетках стенок сосудов. Достаточно высокая активность подсемейства желатиназ установлена в ткани на участке деструкции между паннусом и хрящом, а также костной тканью. При этом отмечается увеличение активности ММР2 в зоне паннуса, хотя доказательства ее прямого участия в формировании эрозий считаются недостаточными [9]. Исследования у больных РА позволили выявить корреляцию между такими факторами, как рентгенологические изменения в суставах, клинические данные, гистологическая оценка синовиальной ткани, и высокой активностью ММР2 и ММР9. При этом в образце синовиальной ткани в различных ее участках может отмечаться разная желатинолитическая активность, что установлено методом зимографии [10]. Показано, что уровень ММР2 коррелирует с ранними эрозиями, а уровень ММР9 — с более поздними [11]. Однако у разных пациентов уровень продукции деструкционных маркеров заметно различается. Показано, что регуляция экспрессии ММР происходит прежде всего на транскрипционном уровне, в про-моторном регионе генов [12].
Исходя из этого целью работы явилось исследование полиморфизма промоторных регионов генов ММР2, ММР3 и ММР9 для оценки их ассоциативных связей с риском развития и вариантами клинического течения РА у женщин.
Материалы и методы
Пациенты. Поскольку среди представителей европеоидной расы, включая русских, РА распространен преимущественно среди женщин [13], группу пациентов в нашем исследовании составили только женщины. В исследование включены 162 пациентки, больные РА. Диагноз РА соответствовал критериям Американской коллегии ревматологов (АКР) [14]. Клинико-лаборатор-ное описание группы пациентов с РА представлено в табл. 1. Все пациентки давали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Контрольная группа. В популяционную группу контроля включены 329 женщин без хронических заболеваний, сопоставимых по возрасту с выборкой больных РА, жители Новосибирска. Средний возраст женщин составил 52,4 года (30—84 лет).
Генотипирование. Исследовали однонуклеотидный полиморфизм (промоторного региона генов ММР2-1306 С^Т, ММР3-1171 5А^6А , ММР9-1562 С^Т. Генотипирование осуществляли методом анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. Участки промоторных регионов генов амплифицировали с использованием пары специфичных праймеров [15, 16], затем продукты амплификации подвергали гидролизу соответствующими эндонуклеазами рестрикции («СибЭнзим», Новосибирск). Электрофорез проводили в 2% агарозном геле.
Сведения об авторах:
Коненков Владимир Иосифович — д.м.н., проф., акад. РАН, дир. ФГБНУ НИИКЭЛ
Королев Максим Александрович — к.м.н., зав. лаб. патологии соединительной ткани
Убшаева Юлия Борисовна — к.м.н., зав. консультативным отд-нием клиники НИИКЭЛ
Прокофьев Виктор Федорович — к.м.н., в.н.с. лаб. клинической иммуногенетики
Таблица 1. Обшая характеристика 162 больных рА
Показатель Значение
Возраст, годы 53 (46,75; 64)
Длительность заболевания, годы 5(2; 12)
Стадия заболевания:
ранняя 47 (29)
поздняя 115(71)
Ревматоидный фактор +, % 75,7
АЦЦП+, % 82,4
ВП 87 (53,7)
РУ 38 (23,4)
Степень активности по DAS28:
ремиссия (DAS28 <2,6) 0
низкая (2,6<DAS28 <3,2) 4 (2,5)
средняя (3,2<DAS28 <5,1) 46 (28,4)
высокая (DAS28>5,1) 112 (69,1)
Рентгенологическая стадия
(по Штейнброкеру):
I 8 (4,9)
II 58 (35,8)
III 62 (38,3)
IV 34 (20,9)
Функциональный класс ^СЯ):
I 8 (4,9)
II 85 (52,5)
III 55 (34)
IV 14(8,6)
Примечание. Данные представлены в виде медианы (интерквар-тильный размах), абсолютного числа больных или числа больных в процентах. АЦЦП — антитела к циклическому цитруллиниро-ванному пептиду; ВП — внесуставные проявления; РУ — ревматоидные узелки.
Статистическая обработка данных. При статистическом анализе результатов исследований использовали такие показатели, как распространенность генотипов, отношение шансов (ОШ) с расчетом 95% доверительного интервала (ДИ). Расчет ОШ проводили по методу Вульфа—Холдейна [17]. Распространенность отдельных генотипов определяли как процентное отношение индивидов, несущих генотип, к общему числу обследованных в группе по формуле: f=n/N, где п — число повторений генотипа, N — число обследованных. Распределение генотипов по исследованным полиморфным локусам проверяли на соответствие равновесию Харди—Вайнберга [18]. Достоверность различий частот распределения изучаемых признаков в альтернативных группах определяли по критерию х2 с поправкой Йетса на непрерывность и двустороннему варианту точного метода Фишера для четырехпольных таблиц [19].
Результаты
Частоты всех исследованных нами генотипов металло-потеиназ С (-1306) Т гена ММР2, 5А(-1171)6А гена ММР3 и С (-1562) Т гена ММР9 в группе пациенток и здоровых находятся в равновесии Харди—Вайнберга (р=0,0512, р=0,5150, р=0,6153 для пациенток и р=0,2676, р=0,0752, р=0,0819 для группы популяционного контроля).
Анализ ассоциированности полиморфизма промоторных регионов генов ММР 2, MMP3 и ММР 9 выявил, что в группе пациенток с РА достоверно чаще встречается
Контактная информация:
Шевченко Алла Владимировна — к.б.н., с.н.с. лаб. клинической иммуногенетики; 630117 Новосибирск-117, ул. Академика Тимакова, 2; тел.: +7(383)227-0194; e-mail: [email protected]
Таблица 2. Анализ частот генотипов ММР2, ММР3 и ММР9 у пациенток с рА относительно здоровых женщин
Генотип РА Здоровые ОШ 95% ДИ
ММР2-1306 N=159 N=224
СС 95 (59,75) 133 (59,38) 1,02 От 0,66 до 1,57
СТ 36 (22,64) 75 (33,48) 0,58 От 0,36 до 1,11
ТТ 28 (17,61) 16 (7,14) 2,78* От 1,39 до 5,61
ММР3-1171 N=158 N=128
6А6А 55 (34,81) 61 (47,66) 0,59** От 0,35 до 0,97
5А6А 73 (46,2) 48 (37,5) 1,43 От 0,87 до 2,37
5А5А 30 (18,98) 19 (14,84) 1,34 От 0,69 до 2,64
ММР9-1562 N=162 N=329
СС 106 (65,43) 229 (69,6) 0,83 От 0,54 до 1,26
СТ 49 (30,25) 85 (25,84) 1,24 От 0,80 до 1,93
ТТ 7(4,32) 15(4,56) 0,95 От 0,34 до 2,53
Примечание. *— х2=9,02;р=0,0026; ** — х2=4,32;р=0,0376, с учетом поправки Йетса.
генотип ММР2-1306ТТ (ОШ 2,78;/>=0,0026) и реже встречается гомозиготный генотип ММР3 6А6А, ответственный за более низкий уровень белкового продукта (ОШ 0,59; р=0,0376) (табл. 2).
При делении пациенток на подгруппы по наличию в сыворотке крови РФ, уровень которого превышает рефе-ренсные значения, различия сохраняются только для группы больных серопозитивным РА относительно здоровых (табл. 3): тенденция снижения частоты генотипа ММР3 6А6А в группе больных серопозитивным РА относительно здоровых (ОШ 0,59; р=0,0584) и повышение частоты генотипа ММР2-1306ТТ в группе пациентов с серо-позитивным РА относительно здоровых (ОШ 3,05; р=0,0017). Между группами пациенток с серопозитивным и серонегативным РА достоверных различий по частоте генотипов анализируемых генов не выявлено. При выделении подгрупп пациенток с наличием РУ и без таковых сохраняются достоверные различия, показанные для общей группы больных РА относительно здоровых женщин,
— снижение у пациенток гомозиготного генотипа ММР3 6А6А (ОШ 0,29; р=0,0062 — у пациенток с наличием РУ и ОШ 0,52; р=0,0295 — у пациенток без таковых) и повышение частоты гомозиготного варианта гена ММР2-1306 ТТ в обеих группах относительно здоровых (ОШ 2,94; р=0,0498 у пациенток с наличием РУ и ОШ 3,08; р=0,0030
— у пациенток без таковых) (табл. 4).
Обсуждение
Основной ММР, ответственной за деградацию хрящевой ткани, считается ММР3. Предполагается, что промо-торный полиморфизм гена ММР3 может быть прогностическим маркером предрасположенности к патологии и отражать тяжесть ее течения [20]. Полиморфизм ММР3 5А/6А ряд авторов связывают с тяжестью течения РА, а наличие у пациентов генотипа ММР3 5А5А — с более высокой частотой ВП, чем у гомозиготных по ММР3 6А6А пациентов [21]. Эти данные находят подтверждение и в результатах наших исследований, свидетельствующих о том, что генотип ММР3 6А6А негативно ассоциируется с развитием РА и является фактором относительной устойчивости человека к развитию этого заболевания. Исследования показали, что аллельный вариант 6А связан двукратным понижением транскрипционной деятельности
ММР3. Это приводит к низкому уровню продукции и его концентрации в соединительной ткани пациента, что частично может объяснять меньшую степень деструкции суставов при развитии заболевания [22]. Однако в метаана-лизе, проведенном Z. Feng и соавт. [23] не выявлено ассоциативных связей с развитием РА. Авторы считают это вероятным следствием нескольких причин: во-первых, РА — сложное заболевание, в развитии которого помимо различных внешних факторов принимают участие множество генов. Во-вторых, полиморфизм MMP3 5A/6A находится в неравновесном сцеплении с полиморфизмом MMP1 1G/2G, который связан с РА. В-третьих, возможно влияние пока не выясненных генетических факторов на развитие болезни. Поэтому авторы считают целесообразным дальнейшие исследования полиморфизма MMP3 5A/6A при РА [23]. Необходимо отметить, что в настоящее время отсутствуют единые подходы к констатации наличия ВП и их дефинициям [24]. В нашем исследовании проанализирована группа больных, имеющая такое ВП РА, как подкожные РУ, верифицированные клинически, поскольку патогенетическая связь данного ВП с «системной ревматоидной болезнью» не вызывает сомнения. При делении пациентов на подгруппы с наличием РУ и без таковых, сохранялись особенности распределения генотипов ММР3, характерные для общей группы больных относительно здоровых.
Относительно ММР2 в ряде исследований показано, что пациенты с РА и здоровые не различаются по распределению частот генотипов полиморфных позиций —1575A/G, -1306C/T и -735 C/T [25, 26]. Только по данным испанских исследователей у пациентов увеличена частота аллельного варианта гена MMP2-1306 T со сниженным уровнем белковой продукции [27], что совпадает и с нашими данными. Именно частота генотипа ММР2-1306ТТ повышена в общей группе пациентов с РА и у се-ропозитивных пациентов. Вероятный функциональный эффект полиморфизма MMP2 не окончательно ясен и может быть связан как с возможной инактивацией хемо-кинов CCL7 (моноцитарный хемотаксический белок 3) и SDF1 (фактор стромальных клеток 1-го типа) за счет связывания и их расщепления, что приводит к уменьшению воспаления и обеспечивает вазоконстрикцию [28, 29], так и с регуляцией уровня продукции ММР9, секрецию которой он стимулирует [30, 31]. Соответственно при низком
а з
-с
я §
& ь.
I
N
IV) о
Таблица 3. Распределение частот генотипов ММР2, ММРЗ и ММР9 у пациенток с серопозитивной и серонегативной формами РА
Полиморфная позиция Серопозитивный РА 1 Серонегативный РА 2 Здоровые 3 ОШ 1/2 95% ДИ ОШ 1/3 95% ДИ ОШ 2/3 95% ДИ
ММР2 до 1306 N = 121 N=37 ^ =224:
сс 70 (7,85) 25 (67,57) 133 (59,38) 0,66 От 0,28 до 1,53 0,94 От 0,58 до 1,51 1,43 ОтО,65 до 3,19
ст 28 (23,14) 7 (18,92) 75 (33,48) 1,29 От 0,47 до 3,62 0,60 От 0,35 до 1,02 0,40 ОтО,15 до 1,02
тт 23(19,01) 5(13,51) 16(7,14) 1,50 От 0,49 до 4,93 3,05* От 1,47 до 6,37 2,03 От 0,60 до 6,47
ММРЗ до 1171 N = 120 N=38 Л^ = 128:
6А6А 42 (35) 13(34,21) 61 (47,66) 1,04 От 0,45 до 2,40 0,59** От 0,34 до 1,02 0,57 От 0,25 до 1,29
5А6А 56 (46,67) 17 (44,74) 48 (37,5) 1,08 От 0,49 до 2,40 1,46 От 0,85 до 2,50 1,35 От 0,61 до 2,99
5А5А 22 (18,33) 8(21,05) 19 (14,84) 0,84 От 0,31 до 2,30 1,29 От 0,63 до 2,66 1,53 ОтО,55 до 4,16
ММР9 до 1562 N = 122 N=39 Д, =329:
СС 82(67,21) 23 (58,98) 229 (69,6) 1,43 От 0,64 до 3,19 0,90 От 0,56 до 1,43 0,63 От 0,30 до 1,31
ст 35 (28,69) 14(35,89) 85 (25,84) 0,72 От 0,31 до 1,65 1,15 От 0,71 до 1,88 1,61 От 0,75 до 3,40
тт 5(4,10) 2(5,13) 15 (4,56) 0,79 ОтОДЗ до 6,17 0,92 От 0,29 до 2,79 1,13 От 0,01 до 5,49
Примечание. * — х2=9,88;р=0,00017; **— х2=3,58;/>=0,0584 с учетом поправки Йетса.
Таблица 4. Анализ полиморфизма генов ММР2, ММРЗ и ММР9 у пациенток с РА с наличием и без РУ
Полиморфная позиция РАсРУ 1 РА без РУ 2 Здоровые 3 - ОШ 1/2 95% ДИ ОШ 1/3 95% ДИ ОШ 2/3 95% ДИ
ММР2 до 1306 ЛГ= 38 N=94 ^ =224:
СС 19 (50,00) 55 (58,51) 133 (59,38) 0,71 ОтО,31 до 1,62 0,67 От 0,33 до 1,24 0,96 От 0,57 до 1,62
ст 12 (31,58) 21 (22,34) 75 (33,48) 1,60 От 0,64 до 4,01 0,92 От 0,41 до 2,02 0,57 От 0,31 до 1,03
тт 7(18,42) 18(19,15) 16(7,14) 0,95 От 0,32 до 2,74 2,94* От 1,00 до 8,39 3,08*** От 1,41 до 6,73
ММРЗ до 1171 ЛГ = 38 N=96 ^ =128:
6А6А 8(21,05) 31 (32,29) 61 (47,66) 0,56 От 0,56 до 1,47 0,29** От 0,11 до 0,73 0,52* От 0,29 до 0,94
5А6А 21 (55,26) 46 (47,92) 48 (37,50) 1,34 От 0,59 до 3,06 2,06 От 0,93 до 4,57 1,53 От 0,87 до 2,72
5А5А 9(23,69) 19 (19,79) 19 (14,84) 1,26 От 0,46 до 3,36 1,78 От 0,66 до 4,71 1,42 От 0,67 до 3,01
ММР9 до 1562 ЛГ = 38 N=97 Д, =329:
СС 27 (71,05) 60 (61,86) 229 (69,60) 1,51 От 0,63 до 3,70 1,07 От 0,49 до 2,40 0,71 От 0,43 до 1,71
СТ 9(23,68) 32 (32,99) 85 (25,84) 0,63 От 0,24 до 1,60 0,89 От 0,37 до 2,06 1,41 От 0,84 до 2,37
ТТ 2 (5,27) 5(5,15) 15(4,56) 1,02 0,13 до 6,36 1,16 0,00 до 5,65 1,14 0,35 до 3,46
со со
Примечание. * - х2=3,85;р=0,0498; ** - х2=7,48;р=0,00062; *** - х2=8,78;/»=0,0030; # - х2= 4,73;р=0,0295 с учетом поправки Йетса.
уровне продукции ММР2, ассоциированной с генотипом ММР2 ТТ, в меньшей степени подавляется воспаление, и снижается стимулирование синтеза ММР9.
Что касается отсутствия ассоциативной взаимосвязи с РА полиморфизма -1562 гена ММР9, то никаких различий по частоте генотипов ММР9 между пациентами с РА и здоровыми не выявлено как в ряде исследований [20], так и в группе наших пациенток. Вероятно, механизмы реализации генной регуляции этих групп ферментов при РА регулируется иными механизмами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Korczowska I. Rheumatoid arthritis susceptibility genes: An overview. World J Orthop. 2014;5(4):544-549.
2. Furst DE, Emery P. Rheumatoid arthritis pathophysiology: update on emerging cytokine and cytokine-associated cell targets. Rheumatology. 2014;53(9):1560-1569.
3. Nishikaku AS, Ribeiro LC, Molina RF et al. Matrix metallopro-teinases with gelatinolytic activity induced by Paracoccidioides brasiliensis infection. Int J Exp Pathol. 2009;90(5):527-537.
4. Butler GS, Overall CM. Updated biological roles for matrix me-talloproteinases and new «intracellular» substrates revealed by de-gradomics. Biochemistry. 2009;48(46):10830-10845.
5. Ribbens C, Andre B, Jaspar JM et al. Matrix metalloproteinase-3 serum levels are correlated with disease activity and predict clinical response in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2000;27:888-893.
6. Kobayashi A, Naito S, Enomoto H et al. Serum levels of matrix metalloproteinase 3 (stromelysin 1) for monitoring synovitis in rheumatoid arthritis. Arch Pathol Lab Med. 2007;131(4):563-570.
7. Mahmoud RK, El-Ansary AK, El-Eishi HH et al. Matrix metal-loproteinases MMP-3 and MMP-1 levels in sera and synovial fluids in patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Ital J Biochem. 2005;54(3-4):248-257.
8. Giannelli G, Erriquez R, Iannone F et al. MMP-2, MMP-9, TIMP-1 and TIMP-2 levels in patients with rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2004;22(3):335-338.
9. Konttinen YT, Ceponis A, Takagi M et al. New collagenolytic enzymes/cascade identified at the pannus-hard tissue junction in rheumatoid arthritis: destruction from above. Matrix Biol. 1998;17:585-601.
10. Yoshida W, Uzuki M, Nishida J et al. Examination of in vivo ge-latinolytic activity in rheumatoid arthritis synovial tissue using newly developed in situ zymography and image analyzer. Clin Exp Rheumatol. 2009;27(4):587-593.
11. Goldbach-Mansky R, Lee JM, Hoxworth JM et al. Active synovial matrix metalloproteinase-2 is associated with radiographic erosions in patients with early synovitis. Arthritis Res. 2000;2(2):145-153.
12. Zhang B, Herrmann SM, Eriksson P, de Maat M et al. Functional polymorphism in the regulatory region of gelatinase B gene in relation to severity of coronary atherosclerosis. Circulation. 1999;99:1788-1794.
13. Насонов Е.Л. Ревматология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008.
14. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch D et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthr Rheum. 1988;31:315-324.
15. Шевченко А.В., Голованова О.В., Коненков В.И. и др. Анализ полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ-2 и -9 у пациентов с ишемической болезнью сердца. Терапевтический архив. 2010;82(1):31-35.
16. Takahashi M, Haro H, Wakabayashi Y et al. The association of degeneration of the intervertebral disc with 5a/6a polymorphism in the promoter of the human matrix metalloproteinase-3 gene. J Bone Joint Surg. 2001;83(B):491-495.
Результаты исследования свидетельствуют, что наличие в геноме аллельных вариантов генов ММР, ассоциированных с высоким уровнем продукции ферментов про-теолиза, воздействующих на коллаген и протеогликано-вый матрикс и тем самым разрушающих основное внеклеточное вещество соединительной ткани, может являться одним из генетических факторов предрасположенности женщин к развитию такого яркого представителя группы системных заболеваний соединительной ткани, как РА.
17. Бабич П.Н., Чубенко А.В., Лапач С.Н. Применение современных статистических методов в практике клинических исследований. Сообщение третье. Отношение шансов: понятия, вычисление и интерпретация. Украинский медицинский журнал. 2005;46(2):113-119.
18. Вейр Б. Анализ генетических данных. Дискретные генетические признаки. Пер. с англ. М.: Мир; 1995.
19. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М.: Практика; 1998.
20. Constantin A, Lauwers-Cance's V, Navaux F et al. A Cantagrel Stromelysin 1 (Matrix Metalloproteinase 3) and HLA-DRB1 Gene Polymorphisms Association With Severity and Progression of Rheumatoid Arthritis in a Prospective Study. Arthritis Rheum. 2002;46(7):1754-1762.
21. Scherer S, de Souza TB, de Paoli J et al. Matrix metalloproteinase gene polymorphisms in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2010;30(3):369-373.
22. Kim JS, Park HY, Kwon JH et al. The roles of stromelysin-1 and the gelatinase Bgene polymorphism in stable angina. Yonsei Med J. 2002;43:473-481.
23. Feng Z, He G, Chen Z et al. Lack of association of matrix metal-loproteinase-3 gene polymorphism with susceptibility to rheumatoid arthritis: a meta-analysis. BMC Musculoskeletal Disorders. 2014;15:376. http://www.biomedcentral.com/1471-2474/15/376
24. Бестаев Д.В., Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л. Системные проявления ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2013;51(1):76-80.
25. Nemec P, Pavkova-Goldbergovä M, Swobodnik T et al. Polymorphism of gene promotor region for MMP-2 in rheumatoid arthritis. Vnitr Lek. 2006;52(4):348-354.
26. Sharma A, Singh A, Singh S et al. Evolving clinical profile of HLA-DRB1, MMP1 and NF-Kb gene in rheumatoid factor positive Caucasian population. Int J Cur Sci Res. 2011;1(2):31-34.
27. Rodriguez-Lopez J, Perez-Pampin E, Gomez-Reino J, Gonzalez A. Regulatory polymorphisms in extracellular matrix protease genes and susceptibility to rheumatoid arthritis: a case-control study. Arthritis Res Ther. 2006;8:R1. http://arthritis-research.com/content/8/1/R1
28. McQuibban GA, Gong JH, Tam EM et al. Inflammation dampened by gelatinase A cleavageof monocyte chemoattractant pro-tein-3. Science. 2000;289:1202-1206.
29. McQuibban GA, Butler GS, Gong JH et al. Matrix metalloproteinase activity inactivates the CXC chemokine stromal cell-derived factor-1. J Biol Chem. 2001;276:43503-43508.
30. Itoh T, Matsuda H, Tanioka M et al. The Role of Matrix Metal-loproteinase-2 and Matrix Metalloproteinase-9 in Antibody-Induced Arthritis. J Immunol. 2002;169:2643-2647.
31. Jovanovic DV, Martel-Pelletier J, Di Battista JA et al. Stimulation of 92-kd gelatinase (matrix metalloproteinase 9) production by in-terleukin-17 in human monocyte/macrophages: a possible role in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2000;43(5):1134-1144.
Поступила 17.04.2015
