CC BY
14
«АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ГЕМАТОЛОГИИ И ТРАНСФУЗИОЛОГИИ»
Санкт-Петербург 23-24 июня 2016 г.
Овсепян В. А., Шубенкина А. А., Зотина Е. Н.
ФГБУ «Кировский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства», г. Киров
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ CASP8, NFKB1 И TNFA ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЛИМФОЛЕЙКОЗЕ
В патогенезе хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) важную роль играют нарушения процесса апоптоза. Согласно лабораторным данным о кинетике патологических лимфоцитов, примерно 99 % лимфоцитов при данном заболевании находятся в фазе G0. В качестве возможного патогенетического фактора развития ХЛЛ в последнее время все большее внимание привлекает функционально значимый полиморфизм генов регуляции апоптотических путей. К числу таких генов следует отнести, прежде всего:
— ген каспазы 8 (CASP8) — важного регулятора апоптоза T-лимфоцитов, пролиферации T-, B- и NK-клеток, активации NF-кВ; — ген NFKB1, кодирующий субъединицу p50 (наряду с белком p105) белкового комплекса NF-kB — транскрипционного фактора, играющего важную роль в развитии и прогрессировании опухолей благодаря вовлечению в подавление апопто-за и иммунного ответа, а также в усиление ан-гиогенеза опухоли и пролиферации; — ген цито-кина TNF-a — ключевого медиатора иммунных и воспалительных реакций, способного индуцировать различные эффекты (апоптоз, некроз, ангиогенез, пролиферацию и дифференцировку лимфоидных клеток) в зависимости от клеточного контекста.
Цель работы. Изучение возможной связи полиморфных маркеров - 652ins > del, - 94ins > del и - 308G > A соответственно генов CASP8, NFKB1 и TNFA с развитием ХЛЛ и манифестацией заболевания на поздних стадиях в момент постановки диагноза.
Материалы и методы. Исследование полиморфизмов - 6521т > del, - 941т > del и - 3080 > А соответственно генов САБР8, ЫРКБ1 и ТЫРА было проведено у 234 больных ХЛЛ и 316 здоровых неродственных добровольцев Вятского региона России с помощью стандартной или аллель-специфичной ПЦР с последующей детекцией ампликонов методом электрофореза. Стадирование болезни у пациентов было выполнено согласно стратификационной системе J. Вте!
Результаты. В результате проведенных исследований были установлены ассоциации алле-ля - 308А, генотипа - 308АА и - 308А--генотипов (- 308АА/-308А0) с повышенным риском развития ХЛЛ (соответственно, OR = 1,64, 95 % С1 = 1,14-2,37, р = 0,007; OR=4,48, 95 % С1 = 1,2016,80, р = 0,02 и OR = 1,57, 95 % С1 = 1,05-2,36, р = 0,03). Кроме того, обнаружено, что аллель -94del и генотип -94del/del гена ЫРКБ1 понижают риск манифестации заболевания на поздних стадиях (соответственно, OR = 0,66, 95 % С1=0,46-0,97, р=0,03 и OR = 0,43, 95 % С1 = 0,200,92, р = 0,03) в период постановки диагноза.
Выводы. Полученные результаты свидетельствуют о том, что однонуклеотидная замена - 3080 > А в промоторной области гена ТЫРА является возможным генетическим фактором риска развития ХЛЛ, в то время как 4-нуклеотид-ная делеция - 941т > del в промоторной области гена ЫРКБ1, по-видимому, играет протективную роль в манифестации заболевания на поздних стадиях в момент постановки диагноза.
Павлова А. А., Бубнова Л. Н., Бессмельцев С. С., Павлова И. Е.
ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», г. Санкт-Петербург
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ИНТЕРЛЕЙКИНА-4, ИНТЕРЛЕЙКИНА-6 И ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ- а У ПАЦИЕНТОВ С МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ
В патогенезе множественной миеломы (ММ) задействован широкий спектр полиморфных генов цитокинов, которые играют значительную роль в процессе развития опухолевого клона.
Известно, что фактор некроза опухоли-а (ТОТ-а) вызывает пролиферацию миеломных клеток, а совместно с интерлейкином-6 (1Ь-6) является остеокласт-активирующим фактором. Интер-
ВЕСТНИК ГЕМАТОЛОГИИ, том XII, № 2, 2016
лейкин-4 (IL-4), напротив, блокирует рост и развитие опухолевого клона за счет ингибирования активности IL-6.
Целью данной работы явилось определение одиночных нуклеотидных вариантов (SNP) в ре-гуляторных областях генов цитокинов TNF-a -238 G/A, IL-6 nt565 G/A и IL-4-590 T/C, которые могут в значительной мере определять продукцию цитокинов, что в свою очередь может повлиять на развитие заболевания.
Материалы и методы. Обследовано 50 пациентов с множественной миеломой; средний возраст 69,6 ± 8,6 лет. Диагноз симптоматической ММ был верифицирован на основании критериев Международной рабочей группы по изучению миеломы. У подавляющего большинства больных (75 %) наблюдалась миелома G. Пациенты были разделены на две группы: 1-я группа — 26 больных с III стадией по классификации Durie-Salmon; 2-я группа — 24 пациента со II стадией по классификации Durie-Salmon. Контрольную группу составили 50 здоровых волонтеров, средний возраст 51,2 ± 6,9 лет. Все обследованные лица являлись жителями Санкт-Петербурга. Геномную ДНК выделяли из периферической крови. Определение SNP генов TNF-a, IL-6, IL-4 проводили с помощью PCR-SSP. Сравнение частот генотипов оценивали методом %2, при p<0,05 различия считали достоверными.
Результаты. На основании результатов анализа SNP генов цитокинов, генотип TNF-a -238 AA был обнаружен только в группе больных (0,02), но не был обнаружен в контрольной группе. Частота генотипа IL-4-590 TC у пациентов была ниже, чем в группе здоровых лиц (0,37 против 0,53; р>0,05). Частота встречаемости гомо- и ге-
терозигот гена IL-6 nt565 G/A отличалась у пациентов и здоровых лиц: гомозиготы достоверно чаще выявлялись у пациентов (0,13 к 0,49 для GG и 0,08 к 0,14 для AA; p<0,05), а гетерозиго-та GA была более распространена у здоровых людей в сравнении с пациентами (0,80 к 0,37 соответственно; p<0,05). Частота TNF-a -238 GA была несколько выше у пациентов с III стадией болезни (1-я группа), чем у больных со II стадией заболевания (2-я группа): 0,11 против 0,04 соответственно, р>0,05. Генотип TNF-a -238 АА был обнаружен только в 1-й группе пациентов. В группе здоровых жителей Санкт-Петербурга генотип IL-6 nt565 G A встречался чаще (0,80), чем в двух группах пациентов: 0,26 для больных с III стадией ММ и 0,42 — для пациентов с II стадией ММ (p<0,05). Частота встречаемости генотипа IL-6 nt565 GG была достоверно выше в 1-й группе пациентов по сравнению со 2-й и контрольной группами (0,53 против 0,46 и 0,13 соответственно, p<0,05). В 1-й группе пациентов частота встречаемости IL-4-590 TC была сходной со здоровыми лицами (0,53) и отличалась от 2-й группы больных (0,25; p<0,05). Тогда как генотип IL-4-590 TT вообще не был обнаружен у пациентов с III стадией болезни по классификации Durie-Salmon, но был представлен во 2-й группе больных со II стадией заболевания (0,17; p<0,05).
Выводы. Полученные результаты позволяют расценивать генотипы IL-6 nt565 GG и IL-6 nt565 AA как маркеры, предрасполагающие к развитию ММ, тогда как генотипы IL-6 nt565 GA, IL-4-590TC, вероятно, можно рассматривать как протектор развития заболевания, кроме того, генотип IL-6 nt565 GG ассоциирован с более тяжелым течением ММ.
Петрова Е. В., Мартынкевич И. С., Полушкина Л. Б., Мартыненко Л. С., Иванова М. П., Цыбакова Н. Ю., Клеина Е. В., Шабанова Е. С., Чечеткин А. В., Абдулкадыров К. М.
ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», г. Санкт-Петербург
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОСТРЫХ МИЕЛОИДНЫХ ЛЕЙКОЗОВ С ПОЛИМОРФИЗМОМ RS11554137 В ГЕНЕ ГОШ
Однонуклеотидный полиморфизм представляет собой наиболее распространенную форму генетического разнообразия видов. При синонимичной замене нуклеотида не происходит изменение кодируемой аминокислоты. Однако исследования показали, что однонуклеотидные замены в смысловых участках гена в большинстве
случаев влияют на экспрессию, изменяют такие характеристики белка, как третичную структуру, стабильность связывания с субстратом и промежуточными метаболитами, посттрансляционную модификацию. Мутации в 132 кодоне гена IDH1 являются достаточно частым событием при острых миелоидны лейкозах (ОМЛ). Также
