CC BY
0
© Коллектив авторов, 2024
Родникова Е.М.1, Дудина К.Р.2, Янкевич Т.Э.3, Кадочникова В.В.3, Болдырева М.Н.3, Трофимов Д.Ю.3
Полиморфизм генов HLA-A, -B, -DRB1 у пациентов с COVID-19
1 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Инфекционная клиническая больница № 1 Департамента здравоохранения города Москвы», 125367, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127006, г. Москва, Российская Федерация
3 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научный центр «Институт иммунологии»» Федерального медико-биологического агентства, 115522, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Введение. Пандемия СОУГО-19, начавшаяся в конце 2019 г. в китайском г. Ухане в разных странах протекала по-разному. Эти различия не всегда можно объяснить разной организацией здравоохранения. Клинические вариации, тяжесть протекания инфекции, благоприятный или летальный исход СОУГО-19 также могут быть связаны с иммуноге-нетическими различиями хозяев. Главной функцией классических белков ИЬЛ является представление пептидов инфекционных возбудителей на поверхности антиген-пред-ставляющих клеток Т-клеткам, что инициирует адаптивный иммунный ответ. Различные аллели ИЬЛ представляют разные репертуары пептидов, что потенциально может влиять на иммунный ответ. Показано, что разные аллели ИЬЛ -генов были вовлечены в восприимчивость или резистентность хозяина к таким заболеваниям, как туберкулез, малярия, гепатит В, лихорадка денге, грипп и МБЯ8.
Цель исследования - поиск маркеров чувствительности и тяжести заболевания СОУГО-19 среди аллелей генов ИЬЛ-Л, ИЬЛ-В и ИЬЛ-ВКБ1 в разных возрастных группах пациентов.
Материал и методы. Все субъекты, включенные в исследование, - жители г. Москвы. Популяционный контроль - 98 человек. Больные СОУШ-19 находились в стационаре ГБУЗ «ИКБ № 1 ДЗМ» в 2020-2021 гг. Присутствие 8ЛЯ8-СоУ-2 было подтверждено методом полимеразной цепной реакции. Пациенты с легким/средним течением инфекции и благоприятным исходом 65 лет и моложе (п = 316): м/ж = 160/156, возраст Ме = 48 лет (18-65 лет), старше 65 лет (п = 102): м/ж = 43/59, возраст Ме = 72 года (66-96 лет), пациенты с тяжелым течением болезни и благоприятным исходом, 65 лет и моложе (п = 75): м/ж = 43/32, возраст Ме = 52 года (32-60 лет), старше 65 лет (п = 139): м/ж = 49/90, возраст Ме = 72 года (66-90 лет); пациенты с тяжелым течением инфекции и летальным исходом 65 лет и моложе (п = 23): м/ж = 12/113, возраст Ме = 54 года (29-60 лет), старше 65 лет (п = 88): м/ж = 23/65, возраст Ме = 74 года (66-94 года). Аллели генов ИЬЛ-Л, ИЬЛ-В, ИЬЛ-ОКВ1 были определены методом N08.
Результаты. После коррекции на количество аллелей обследованные возрастные группы пациентов (65 лет и моложе, старше 65 лет) не отличались от популяционного контроля по частотному профилю ИЬЛ-генов. Маркерами тяжелого течения заболевания, но с благоприятным исходом в возрастной группе 65 лет и моложе были В*08:01 и БЯВ1*11:03. Маркером более легкого течения болезни в возрастной группе старше 65 лет был ИЬЛ В*57:01. Маркером летального исхода тяжелого течения инфекции СОУГО-19 в группе старше 65 лет был ИЬЛ В*15:01.
Заключение. Изученные ИЬЛ-гены скорее ассоциированы с тяжестью и исходом инфекции, чем с самим фактом заражения.
Ключевые слова: пациенты с СОУГО-19; возраст; аллели ИЬЛ-Л, ИЬЛ-В, ИЬЛ-ОЯВ1; метод N08
Статья получена 09.12.2023. Принята в печать 05.04.2024.
Для цитирования: Родникова Е.М., Дудина К.Р., Янкевич Т.Э., Кадочникова В.В., Болдырева М.Н., Трофимов Д.Ю. Полиморфизм генов ИЬЛ-Л, -В, -ОЯВ1 у пациентов с СОУГО-19. Иммунология. 2024; 45 (2): 150-161. БО1: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-2-150-161
Для корреспонденции
Болдырева Маргарита Николаевна -доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории генетики гистосовместимости человека ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация E-mail: m.n.boldyreva@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-2641-3471
Финансирование. Исследование выполнено в рамках госзадания по соглашениям ФМБА России с ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России № 388-03-2021-010, № 388-03-2022-147, № 388-03-2023-041, шифр «Иммуногенетика-21», код темы: 22.015.21.800. Публикация результатов исследования в открытой печати разрешена.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Болдырева М.Н., Трофимов Д.Ю.; подбор клинических образцов - Дудина К.Р.; клиническое исследование пациентов, получение биообразцов - Родникова Е.М.; ИЬЛ-типирование биологических образцов - Янкевич Т.Э., Кадочникова В.В.; анализ клинических и лабораторных данных, написание статьи - Болдырева М.Н. Все авторы участвовали в редактировании статьи и одобрили ее окончательный вариант.
Rodnikova E.M.1, Dudina K.R.2, Yankevic ЪЕ.3, Kadochnikova V.V.3, Boldyreva M.N.3, Trofimov D.Yu.3
HLA-A, -B, -DRB1 genes polymorphism of in COVID-19 patients
1 Infectious Clinical Hospital No. 1 of the Moscow Health Department, 125367, Moscow, Russian Federation
2 Russian University of Medicine, Ministry of Health of the Russian Federation, 127006, Moscow, Russian Federation
3 National Research Center Institute of Immunology of the Federal Medical-Biological Agency, 115522, Moscow, Russian Federation
Abstract
Introduction. The COVID-19 pandemic, which began at the end of 2019 in Wuhan, China, has unfolded differently in different countries. These differences cannot always be explained by different healthcare organizations. Clinical variations, severity of infection, favorable or fatal outcome of COVID-19 may also be associated with immunogenetic differences in hosts. Classical HLA proteins, the main function of which is to present peptides of infectious pathogens on the surface of Ag-presenting cells to T cells, which initiates an adaptive immune response. Different HLA alleles present different peptide repertoires, which can potentially influence the immune response. It has been shown that different alleles of HLA genes have been involved in host susceptibility or resistance to diseases such as tuberculosis, malaria, hepatitis B, dengue, influenza, and MERS.
Aim - to search for markers of sensitivity and severity of COVID-19 disease among alleles of the HLA-A, HLA-B, HLA-DRB1 genes in different age groups of patients.
Material and methods. All subjects included in the study are residents of Moscow. Population control - 98 people. Patients with COVID-19 were in the Infectious Clinical Hospital No. 1 of the Moscow in 2020-2021. The presence of the SARS-CoV-2 was confirmed by PCR. Patients with mild/moderate infection and a favorable outcome 65 years and younger (n = 316): m/f = 160/156, age Me = 48 years (18-65 years), over 65 years (n = 102): m/f = 43/59, age Me = 72 years (66-96 years), patients with severe disease and a favorable outcome, 65 years and younger (n = 75): m/f = 43/32, age Me = 52 years (32-60 years), over 65 years (n = 139): m/f = 49/90, age Me = 72 years (66-90 years); patients with severe infection and death 65 years and younger (n = 23): m/f = 12/113, age Me = 54 years (29-60 years), over 65 years (n = 88): m/f = 23/65, age Me = 74 years (66-94 years). Alleles of genes HLA-A, HLA-B, HLA-DRB1 were determined by NGS.
Results. After the number of studied alleles correction, the studied age groups of patients (over 65 years old and younger than 65 years) did not differ from the population control in the frequency profile of HLA genes. Markers of severe disease, but with a favorable outcome in the age group 65 years and younger were B*08:01 and DRB1*11:03. A marker of a milder course of the disease in the over 65 years old group was HLA B*5701. The marker of lethal outcome of severe COVID-19 infection in the over 65 years old group was HLA B*15:01.
Conclusion. The studied HLA genes are more likely associated with the severity and
outcome of infection than with the fact of infection itself.
Keywords: COVID-19 patients; age; alleles HLA-A, HLA-B, HLA-DRB1; NGS method
Received 09.12.2023. Accepted 05.04.2024.
For citation: Rodnikova E.M., Dudina K.R., Yankevic T^., Kadochnikova V.V., Boldyreva M.N., Trofimov D.Yu. HLA-A, -B, -DRB1 genes polymorphism of in COVID-19 patients. Immunologiya. 2024; 45 (2): 150-61. DOI: https:// doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-2-150-161 (in Russian)
For correspondence
Margarita N. Boldyreva -MD, PhD, Leader Researcher of Human Histocompatibility Genetics Laboratory, NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: m.n.boldyreva@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-2641-3471
Funding. This work was done as a state task under the agreements between FMBA of Russia and NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia, No. 388-03-2023-041, No. 388-03-2022-147, No. 388-03-2023-041, code «Immunogenetics-21», code: 22.015.21.800. Open publication of the research results is allowed.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Authors' contribution. Idea and design of the study - Boldyreva M.N., Trofimov D.Yu.; selection of clinical samples -Dudina K.R.; clinical study of patients, obtaining of biosamples - Rodnikova E.M.; HLA typing of biological samples - Yankevich T.E., Kadochnikova V.V.; analysis of clinical and laboratory data, writing the article - Boldyreva M.N. All authors contributed to the editing of the article and approved the final version.
Введение
С тех пор как в конце 2019 г. вирус SARS-CoV-2 появился в китайском г. Ухане, инфекционное заболевание, вызванное этим вирусом, COVID-19, стало причиной беспрецедентного международного кризиса [1, 2]: к концу марта 2024 г. в мире зарегистрировано свыше 775 млн случаев заболевания и более 7 млн смертельных исходов [3]. В то же время пандемия в разных странах протекала по-разному, что не всегда можно объяснить разной организацией здравоохранения. Клинические вариации, тяжесть протекания инфекции, благоприятного и неблагоприятного исхода COVID-19 могут также отражать различия в иммуногенетических особенностях хозяина.
В процессе эволюции вирусы могли служить в качестве фактора селекции человека, в результате чего некоторые популяции в настоящее время демонстрируют выраженные генетически обусловленные различия в резистентности или восприимчивости к некоторым эндемичным инфекциям [4, 5]. Возможно, доступная информация о региональных особенностях COVID-19 может отражать генетическую вариативность популяций [6-8]. В этом отношении наиболее сложной в силу популяционного разнообразия генетической системой, от которой в значительной мере зависит адаптивный иммунный ответ, является главный комплекс тканевой совместимости (major histocompatibility complex - MHC). MHC расположен на коротком плече хромосомы 6, является самой сложной генетической системой в геноме человека, включает гены лейкоцитарных антигенов HLA (Human Leukocyte Antigen).
Трансмембранные классические белки HLA (A, B, C, DR, DQ и DP) кодируются HLA -генами, главной функцией которых является представление антигенов, принадлежащих инфекционным патогенам, в виде небольших пептидов на поверхности клеток Т-лимфо-цитам, что запускает иммунный ответ [9]. Различные аллели HLA представляют разные репертуары пептидных фрагментов инфекционных патогенов, потенциально влияя на иммунный ответ Т-клеток [10]. Варианты HLA-генов вовлечены в восприимчивость или резистентность хозяина к таким заболеваниям, как туберкулез [11], малярия [12], гепатит В [13], лихорадка денге [14], грипп [15, 16] и MERS [17].
Цель данного исследования - определение маркеров чувствительности и тяжести COVID-19 среди аллелей классических генов HLA-A, HLA-B, HLA-DRB1 в разных возрастных группах.
Материал и методы
Пациенты и группа сравнения. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» (WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, 2013) и в соответствии со статьями 20, 22, 23 Федерального закона № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011 г. (ред. от 21.07.2014).
Все субъекты, включенные в исследование, - жители г. Москвы. В группу популяционного контроля были включены здоровые на момент исследования доноры крови в количестве 98 человек с использованием электронных записей HLA -генотипов Федерального реестра доноров костного мозга (ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России) [18].
Пациенты, включенные в исследование, находились в стационаре ГБУЗ «ИКБ № 1 ДЗМ» г. Москвы в 20202021 гг. Наличие SARS-CoV-2 в образцах соскобов из носо- и ротоглотки было подтверждено методом поли-меразной цепной реакции (ПЦР) с обратной транскрипцией. В зависимости от тяжести и исхода заболевания все пациенты, включенные в исследование, были разделены на 3 группы: с легким/средним течением и благоприятным исходом, с тяжелым течением и благоприятным исходом, пациенты с тяжелым течением и летальным исходом. Каждую группу пациентов для анализа разделяли на две подгруппы в зависимости от возраста: 65 лет и моложе, старше 65 лет. Состав исследованных групп был следующим:
• пациенты с легким/средним течением инфекции и благоприятным исходом 65 лет и моложе (n = 316): м/ж = 160/156, возраст Me = 48 лет (1865 лет), старше 65 лет (n = 102): м/ж = 43/59, возраст Me = 72 года (66-96 лет);
• пациенты с тяжелым течением болезни и благоприятным исходом 65 лет и моложе (n = 75): м/ж = 43/32, возраст Me = 52 года (32-60 лет), старше 65 лет (n = 139): м/ж = 49/90, возраст Me = 72 года (66-90 лет);
• пациенты с тяжелым течением инфекции и летальным исходом 65 лет и моложе (n = 23): м/ж = 12/113, возраст Me = 54 года (29-60 лет), старше 65 лет (n = 88): м/ж = 23/65, возраст Me = 74 года (66-94 года).
Таблица 1. Частотный профиль аллелей гена ИЬЛ-Л в исследованных группах
Популя- Легкое/среднее течение COVID-19, Тяжелое течение COVID-19, Тяжелое течение COVID-19,
ИЬЛ-А ционный благоприятный исход благоприятный исход летальный исход
< 65 лет > 65 лет < 65 лет > 65 лет < 65 лет > 65 лет
% п = 196 % п = 632 % п = 204 % п = 150 % п = 278 % п = 46 % п = 176
01:01 12,8 25 9,8 62 10,3 21 16,0 24 13,3 37 2,2 1 5,7 10
01:02 0,4 1
01:03 0,2 1
02:01 27,0 53 24,2 153 33,3 68 28,0 42 28,1 78 34,8 16 27,3 48
02:03 0,2 1
02:05 1,1 7 1,5 3 1,3 2 1,4 4
02:06 1,1 7 0,5 1 0,7 1 0,6 1
02:07 0,3 2
02:08 0,4 1
02:11 0,3 2
02:17 0,2 1 0,5 1
02:20 0,4 1
02:49 0,6 1
03:01 13,3 26 14,9 94 10,3 21 11,3 17 17,3 48 8,7 4 15,3 27
03:02 0,3 2 0,5 1 0,7 1 2,2 1 0,6 1
11:01 6,6 13 6,3 40 3,4 7 4,7 7 6,1 17 8,7 4 6,8 12
11:83 0,2 1
23:01 2,6 5 3,2 20 0,5 1 1,4 4 4,3 2 2,8 5
24:02 11,2 22 10,8 68 13,2 27 17,3 26 9,4 26 10,9 5 9,1 16
24:03 0,2 1 0,6 1
24:07 0,2 1
24:23 0,5 1
25:01 5,6 11 4,4 28 6,4 13 3,3 5 6,5 18 6,5 3 9,1 16
26:01 6,1 12 6,8 43 4,4 9 5,3 8 3,6 10 8,7 4 6,3 11
26:08 0,2 1
29:01 0,3 2 0,5 1 0,7 1 2,2 1 0,6 1
29:02 0,5 1 0,8 5 2,5 5 1,1 3 2,8 5
30:01 2,6 5 1,7 11 2,5 5 0,7 1 0,4 1 3,4 6
30:02 0,2 1 0,7 1
30:04 0,3 2
31:01 3,6 7 2,8 18 2,5 5 2,7 4 2,2 6 2,2 1 0,6 1
31:08 0,2 1
32:01 1,5 3 2,8 18 2,0 4 3,3 5 2,2 6 4,3 2 2,8 5
33:01 2,0 4 1,1 7 2,2 1 1,1 2
33:03 1,4 9 1,0 2 0,4 1 2,2 1
34:02 0,2 1 0,4 1
66:01 1,5 3 0,6 4 0,7 1 1,1 3 1,1 2
68:01 2,6 5 2,5 16 2,9 6 2,0 3 2,9 8 2,8 5
68:02 0,2 1 0,5 1 1,4 4
68:35 0,5 1 0,0 0
69:01 0,2 1 0,7 1
74:03 0,5 1
Разделение больных на группы проводили по данным выписных эпикризов из истории болезни. В группу с легкой степенью тяжести относили больных, перенесших заболевание без клинических симптомов. К средней - больных с поражением легких, не превышающем 75 %, и к тяжелой - с поражением легких более 75 %.
Выделение ДНК и метод NGS. Геномную ДНК выделяли из замороженных собранных образцов цельной крови с антикоагулянтами с использованием набора «ГС-генетика» («ДНК-Технология», Россия), амплификацию ДНК выполняли на приборе «ДТ-Прайм» («ДНК-Технология», Россия). Гены ИЬЛ-Л,
Таблица 2. Частотный профиль аллелей гена ИЬЛ-В в исследованных группах
Популя- Легкое/среднее течение С01ТО-19, Тяжелое течение С01ГО-19, Тяжелое течение СО"УГО-19,
ИЬЛ-Б ционный благоприятный исход благоприятный исход летальный исход
< 65 лет > 65 лет < 65 лет > 65 лет < 65 лет > 65 лет
% п = % п = % п = % п = % п = % п = % п =
196 632 204 150 278 46 176
07:02 8,7 17 9,8 62 10,8 22 8,7 13 15,5 43 15,2 7 13,6 24
07:04 0,5 1 0,2 1 0,4 1
07:05 0,6 4 0,7 1
08:01 6,6 13 3,5 22 5,9 12 9,3 14 6,5 18 6,5 3 4,0 7
13:01 0,2 1
13:02 7,1 14 5,4 34 4,9 10 4,0 6 6,1 17 2,2 1 3,4 6
14:01 0,3 2 0,5 1
14:02 2,6 5 1,7 11 0,5 1 0,7 1 2,2 6 2,2 1 2,3 4
15:01 3,1 6 4,3 27 3,9 8 6,7 10 1,4 4 6,5 3 6,8 12
15:02 0,2 1
15:03 0,3 2 0,7 2 0,6 1
15:08 0,2 1
15:11 0,2 1
15:16 0,4 1
15:17 1,1 7 0,7 1 0,7 2 0,6 1
15:18 0,4 1
15:24 0,5 1
18:01 9,2 18 8,1 51 7,8 16 9,3 14 8,6 24 8,7 4 11,4 20
18:03 0,4 1
27:02 1,5 3 1,9 12 1,3 2 0,7 2 2,2 1 0,6 1
27:04 0,2 1
27:05 3,6 7 3,2 20 5,9 12 3,3 5 2,5 7 8,7 4 1,7 3
27:07 0,2 1 0,5 1
27:09 0,3 2 0,6 1
27:14 0,6 4
35:01 6,1 12 7,0 44 9,8 20 8,0 12 8,6 24 6,5 3 6,3 11
35:02 1,5 3 2,5 16 1,5 3 4,0 6 1,1 3 0,6 1
35:03 3,1 6 3,6 23 2,5 5 2,0 3 2,2 6 1,1 2
35:08 1,5 3 0,6 4 1,0 2 0,7 1 0,7 2 2,2 1 0,6 1
37:01 1,0 2 1,7 11 1,5 3 2,5 7 2,2 1 1,1 2
37:04 0,2 1
38:01 5,1 10 4,0 25 3,9 8 3,3 5 2,9 8 4,3 2 6,3 11
39:01 2,0 4 1,1 7 1,5 3 1,3 2 1,8 5 2,2 1 2,8 5
39:06 1,0 2 0,2 1
39:24 0,5 1
40:01 2,0 4 1,9 12 3,4 7 5,3 8 3,6 10 2,2 1 2,3 4
40:02 2,6 5 1,4 9 1,5 3 3,3 5 1,1 3 4,3 2 4,0 7
40:06 0,6 4
41:01 0,2 1 2,0 4 1,3 2 1,1 3
41:02 2,0 4 0,9 6 1,5 3 1,3 2 2,2 6 2,2 1 1,7 3
42:02 0,5 1
42:05 0,2 1
44:02 6,6 13 4,3 27 5,4 11 3,3 5 4,0 11 8,5 15
44:03 3,1 6 4,1 26 2,5 5 4,7 13 4,0 7
44:05 0,5 1 0,6 4 0,5 1 0,7 1 0,4 1 2,2 1 1,1 2
45:01 0,5 1 0,3 2 0,4 1
46:01 0,3 2
47:01 0,5 1 0,3 2 0,7 2 2,2 1 0,6 1
48:01 1,1 7 0,5 1 0,6 1
49:01 1,0 2 1,6 10 0,5 1 1,3 2 1,8 5 4,3 2 1,7 3
Окончание табл. 2
Популя- Легкое/среднее течение COVID-19, Тяжелое течение COVID-19, Тяжелое течение COVID-19,
HLA-B ционный благоприятный исход благоприятный исход летальный исход
< 65 лет > 65 лет < 65 лет > 65 лет < 65 лет > 65 лет
% n = 196 % n = 632 % n = 204 % n = 150 % n = 278 % n = 46 % n = 176
50:01 1,0 2 2,2 14 2,0 4 1,3 2 1,1 3
51:01 6,1 12 5,9 37 5,9 12 7,3 11 4,7 13 4,3 2 3,4 6
51:02 0,3 2
51:07 0,6 4 0,5 1 0,4 1
51:08 0,3 2 1,0 2 0,4 1 0,6 1
51:09 0,0 0 0,5 1
52:01 4,1 8 2,5 16 2,5 5 3,3 5 2,9 8 3,4 6
53:01 0,2 1 0,4 1
54:01 0,2 1 0,7 1
55:01 0,5 1 1,4 9 1,0 2 1,3 2 1,8 5 2,2 1
55:02 0,2 1
56:01 1,0 2 0,6 4 0,5 1 1,4 4 2,2 1 1,1 2
57:01 2,6 5 2,4 15 6,4 13 4,0 6 0,7 2 2,3 4
57:02 0,3 2
57:03 0,2 1
58:01 1,7 11 1,3 2 0,4 1 4,3 2 0,6 1
HLA-B и HLA-DRB1 секвенировали методом высокопроизводительного секвенирования (NGS) на платформе MiSeq (Illumina, Сан-Диего, Калифорния, США) с использованием набора «HLA-Эксперт» («ДНК-Технология», Россия) [19]. Экзоны 2-4 были прочитаны в обоих направлениях. Типирование HLA -аллелей производили с использованием базы данных последовательностей главного комплекса гистосовместимости человека (MHC) IMGT/HLA v3.41.0.
Статистический анализ данных. Частоты аллелей в исследованных группах оценивали путем деления количества обнаруженного аллеля на удвоенное общее число человек в группе (т. е. идентичные аллели у гомозиготных особей учитывались как два). Достоверность различий в частоте встречаемости аллелей генов определяли согласно критерию Пирсона х2. В случае выявления различий по частотам аллелей изучаемых генов, для оценки ассоциаций, с учетом поправки на количество исследованных аллелей, вычисляли отношения шансов (ОШ) и их 95 % доверительный интервал (ДИ). Значимыми считали различия при р < 0,05, значение ОШ в интервале 0-1 соответствует снижению риска, ОШ более 1 - увеличению риска, ОШ, равное 1, - отсутствию эффекта.
Результаты
Результаты генотипирования аллелей генов HLA-A, HLA-B и HLA-DRB1 во всех исследованных группах представлены в табл. 1-3. Утолщенными внешними границами помечены различающиеся результаты, дополнительные данные по которым будут представлены ниже. Учитывая, что возраст участников группы
популяционного контроля не превышал 50 лет, а также возможность того, что в старшей возрастной группе частотный профиль аллелей HLA может отличаться от более молодых пациентов, две возрастные группы были проанализированы отдельно.
Сравнение распределения частот аллелей генов HLA-A, HLA-B и HLA-DRB1 в группе популяцион-ного контроля и у пациентов двух возрастных групп (табл. 1-4) с легким/средней степени тяжести течением СОУГО-19 демонстрирует отсутствие различий в частотах аллелей HLA-A и HLA-B. Аллели HLA-DRB1*13:01 в группе 65 лет и моложе и HLA-DRB1*16:01 в группе старше 65 лет ассоциированы со снижением риска заражения 8ЛЯ8-СоУ-2: ОШ = 0,52 (0,29-0,92) и ОШ = 0,21 (0,06-0,75) соответственно. Но при коррекции на количество исследованных аллелей, результаты становятся недостоверными.
Сравнение распределения частот аллелей генов HLA-A, HLA-B и HLA-DRB1 в группе с легким/ средней степени тяжести течением СОУГО-19 и группе с тяжелым течением СОУГО-19 с благоприятным исходом у пациентов двух возрастных групп (табл. 1-3, 5) демонстрирует, что количество ассоциаций и аллели, частота которых различалась между группами, сформированными по тяжести инфекции, в разных возрастных группах были разными. Например, в возрастной группе 65 лет и моложе увеличение тяжести протекания инфекции было ассоциировано с аллелями HLA-A*01:01, ОШ = 1,8 (1,1-2,9); HLA-A*24:02, ОШ = 1,7 (1,1-2,8); HLA-B*08:01, ОШ = 2,9 (1,4-5,7); HLA-B*40:01, ОШ = 2,9 (1,2-7,3); HLA-B*41:01, ОШ = 8,5 (0,8-94,7); HLA-DRB1*11:03, ОШ = 8,6 (1,6-7,6); HLA-DRB1*11:04, ОШ = 2,2 (1,2-4,1); HLA-DRB1*13:01, ОШ = 1,9 (1,0-3,6).
Талица 3. Частотный профиль аллелей гена ИЬЛ-БЯБ1 в исследованных группах
ИЬЛ-БЯВ1 Популя-ционный контроль Легкое/среднее течение СОУГО-19, благоприятный исход Тяжелое течение СОУГО-19, благоприятный исход Тяжелое течение СОУГО-19, летальный исход
< 65 лет > 65 лет < 65 лет > 65 лет < 65 лет > 65 лет
% п = 196 % п = 632 % п = 204 % п = 150 % п = 278 % п = 46 % п = 176
01:01 9,2 18 10,9 69 12,3 25 12,7 19 11,5 32 13,0 6 11,9 21
01:02 1,0 2 1,4 9 0,7 1 1,4 4 2,2 1 0,6 1
03:01 7,7 15 6,8 43 7,4 15 8,0 12 9,0 25 8,7 4 4,5 8
03:23 0,7 1
04:01 5,6 11 4,3 27 2,5 5 1,3 2 2,2 6 4,3 2 2,3 4
04:02 2,6 5 2,1 13 1,5 3 2,0 3 1,1 3 2,2 1 2,3 4
04:03 1,0 2 0,6 4 1,5 3 1,3 2 1,1 3 4,3 2 1,7 3
04:04 2,0 4 1,7 11 2,0 4 2,7 4 1,8 5 6,5 3 2,3 4
04:05 0,6 4 0,4 1
04:06 2,2 1
04:07 0,5 3 0,6 1
04:08 0,6 4 1,5 3 0,4 1 0,6 1
04:13 0,2 1
07:01 15,3 30 15,2 96 19,6 40 8,0 12 15,8 44 6,5 3 13,1 23
08:01 1,0 2 2,4 15 3,4 7 2,7 4 2,9 8 2,2 1 1,7 3
08:02 0,2 1
08:03 0,2 1 2,2 1
08:04 0,3 2 2,2 1 0,6 1
09:01 2,1 13 0,5 1 3,3 5 1,4 4 1,7 3
10:01 1,0 2 1,9 12 2,0 4 1,3 2 1,8 5 0,6 1
11:01 6,6 13 6,3 40 4,4 9 3,3 5 5,4 15 2,2 1 5,1 9
11:03 1,0 2 0,3 2 1,0 2 2,7 4 1,4 4 1,1 2
11:04 6,6 13 5,2 33 5,9 12 10,7 16 3,6 10 6,5 3 6,8 12
11:11 0,2 1 0,5 1
11:18 0,2 1
11:43 0,2 1
12:01 2,0 4 2,7 17 3,4 7 0,7 1 1,8 5 2,2 1 0,6 1
12:02 0,3 2 0,7 1
13:01 10,2 20 5,5 35 5,4 11 10,0 15 7,2 20 4,0 7
13:02 1,5 3 2,8 18 2,5 5 4,0 6 4,0 11 1,7 3
13:03 4,1 8 2,1 13 3,4 7 3,3 5 4,3 12 2,2 1 2,8 5
13:05 0,5 1 0,2 1 0,5 1 0,7 1 0,4 1
13:26 0,4 1 2,2 1
14:01 2,6 5 2,5 16 3,4 7 4,0 6 1,1 3 4,3 2 4,0 7
14:03 0,2 1 0,5 1
14:04 0,3 2
14:05 0,2 1
14:06 0,6 1
14:07 0,7 2 0,6 1
15:01 7,1 14 11,7 74 11,3 23 8,7 13 13,7 38 15,2 7 17,6 31
15:02 3,6 7 2,8 18 2,0 4 1,3 2 1,8 5 2,8 5
15:03 0,2 1
15:06 0,2 1
15:11 0,4 1
15:40 0,5 1
16:01 6,6 13 4,0 25 1,5 3 4,7 7 3,2 9 6,5 3 7,4 13
16:02 1,0 2 0,2 1 0,7 1 2,2 1 0,6 1
Таблица 4. Выборочное сравнение распределения аллелей HLA в группах популяционного контроля и легким/средней степени тяжести течения СОУШ-19 в двух возрастных группах пациентов
HLA-аллели Популяционный контроль Легкое/среднее течение COVID-19 ОШ X2 Р
< 65 лет > 65 лет
% n = 196 % n = 632 % n = 204
HLA-DRB1
13:01 10,2 20 5,5 35 0,52 (0,29-0,92) 5,25 0,022
16:01 6,6 13 1,5 3 0,21 (0,06-0,75) 6,94 0,009
У пациентов с увеличением тяжести инфекции была снижена частота аллеля HLA DRB1*07:01, ОШ = 0,5 (0,3-0,9). Для пациентов старшей возрастной группы увеличение тяжести СОУГО-19 было ассоциировано со значительно меньшим количеством вариантов HLA-аллелей - только с HLA-В*03:01, ОШ = 1,82 (1,15-3,15), а снижение частоты наблюдалось для HLA-В*30:01, ОШ = 0,14 (0,02-1,24) и HLA-В*57:01, ОШ = 0,11 (0,02-0,48). После коррекции на количество аллелей значимыми для возрастной группы 65 и моложе остаются лишь HLA B*08:01 и HLA-DRB*11:03, а в старшей возрастной группе - HLA B*57:01.
Сравнение распределения частот аллелей генов HLA-A, HLA-B и HLA-DRB1 в группе с тяжелым течением СОУГО-19, благоприятным исходом и неблагоприятным течением (летальный исход) у пациентов двух возрастных групп (табл. 1-3, 6) демонстрирует, что значительно большее количество ассоциаций с исходом протекавшего тяжело заболевания было найдено в старшей возрастной группе (старше 65 лет). В этой группе с неблагоприятным исходом тяжелой инфекции были связаны HLA A*30:01, ОШ = 9,8 (1,2-81,9); HLA-В*15:01, ОШ = 5,0 (1,6-15,8); HLA-В*40:02 ОШ = 3,8 (1,0-14,9); HLA-В*44:02, ОШ = 2,3 (1,0-5,0); HLA-
Таблица 5. Выборочное сравнение распределения аллелей HLA в группах с легким/средней степени тяжести и с тяжелым течением СОУ1Б-19 с благоприятным исходом в двух возрастных группах пациентов
HLA-аллели Легкое/среднее течение COVID-19, благоприятный исход Тяжелое течение COVID-19, благоприятный исход < 65 лет > 65 лет
< 65 лет > 65 лет < 65 лет > 65 лет
% n = 632 % n = 204 % n = 150 % n = 278 ОШ X2 Р ОШ X2 Р
HLA-A
01:01 9,8 62 16,0 24 1,8 (1,1-2,9) 4,8 0,03
03:01 10,3 21 0,4 1 1,82 (1,15-3,15) 4,7 0,031
24:02 10,8 68 17,3 26 1,7 (1,1-2,8) 5,0 0,027
30:01 2,5 5 0,4 1 0,14 (0,02-1,24) 4,2 0,04
HLA-В
08:01 3,5 22 9,3 14 2,9 (1,4-5,7) 9,5 0,003
40:01 1,9 12 5,3 8 2,9 (1,2-7,3) 5,7 0,017
41:01 0,2 1 1,3 2 8,5 (0,8-94,7) 4,4 0,037
57:01 6,4 13 0,7 2 0,11 (0,02-0,48) 12,5 < 0,001
HLA-DRB1
07:01 15,2 96 8,0 12 0,5 (0,3-0,9) 5,3 0,022
11:03 0,3 2 2,7 4 8,6 (1,6-7,6) 8,8 0,004
11:04 5,2 33 10,7 16 2,2 (1,2-4,1) 6,1 0,014
13:01 5,5 35 10,0 15 1,9 (1,0-3,6) 4,0 0,045
Таблица 6. Сравнение распределения аллелей HLA в группах с тяжелым течением СОУ1Б-19 с благоприятным и летальным исходом в двух возрастных группах пациентов
ИЬЛ-аллели Тяжелое течение СОУГО-19, благоприятный исход Тяжелое течение СОУГО-19, летальный исход < 65 лет > 65 лет
< 65 лет > 65 лет < 65 лет > 65 лет
% п = 150 % п = 278 % п = 46 % п = 176 ОШ X2 Р ОШ X2 Р
ИЬЛ-А
01:01 16,0 24 13,3 37 2,2 1 5,7 10 0,1 (0,02-0,9) 6,1 0,014 0,4 (0,2-0,8) 6,8 0,01
30:01 0,4 1 3,4 6 9,8 (1,2-81,9) 6,6 0,011
ИЬЛ-В
15:01 1,4 4 6,8 12 5,0 (1,6-15,8) 9,2 0,003
40:02 1,1 3 4,0 7 3,8 (1,0-14,9) 4,2 0,041
44:02 4,0 11 8,5 15 2,3 (1,0-5,0) 4,2 0,042
ИЬЛ-БКЫ
14:01 1,1 3 4,0 7 3,8 (1,0-14,9) 4,2 0,041
16:01 3,2 9 7,4 13 2,8 (1,0-5,7) 4,0 0,045
DRB1*14:01, ОШ = 3,8 (1,0-14,9); HLA-DRB1*16:01, ОШ = 2,8 (1,0-5,7). Аллель HLA-А*01:01 в обеих возрастных группах был ассоциирован с благоприятным исходом заболевания: у пациентов в группе 65 лет и моложе ОШ = 0,1 (0,02-0,9), у пациентов старше 65 лет ОШ = 0,4 (0,2-0,8). После коррекции на количество аллелей достоверной оставалась только ассоциация HLA-B*15:01 с летальным исходом тяжелого течения СОУГО-19 у пациентов старшей возрастной группы.
Обсуждение
К настоящему времени опубликовано много работ о связи вариантов генов HLA с чувствительностью и устойчивостью к заболеванию, а также с тяжестью инфекции, выполненных в разных странах мира. Поскольку основная функция классических генов HLA -представление вирусных пептидов клеткам иммунной системы, в результате чего инициируется адаптивный иммунный ответ, чувствительность и устойчивость к СОУГО-19 соотносят с эффективностью связывания пептидов вируса с разными вариантами генов HLA.
В нашем исследовании продемонстрировано отсутствие различий в распределении частот аллелей генов HLA-A и HLA-B в группе популяционного контроля и у пациентов двух возрастных групп (табл. 1-4) с легким/средней степени тяжести течением СОУГО-19. Можно предположить, что весь спектр выявленных аллелей генов HLA в той или иной мере обеспечивает представление пептидов вируса для инициации иммунного ответа. Вероятно, вирусная инфекция в интервале от полного отсутствия клинических симптомов до
симптомов легкой/средней степени тяжести - норма для человека среднего здоровья, поэтому не является фактором естественного отбора.
Аллели HLA-DRB1*13:01 в группе 65 лет и моложе и HLA-DRB1*16:01 в группе старше 65 лет в проведенном исследовании были ассоциированы со снижением риска заболевания СОУГО-19, но не достигали уровня значимости. Опубликованы результаты, что HLA-DRB1*16 предрасполагает к вирусной инфекции СОУГО-19 [20]. Тяжесть инфекции, а не сам факт заражения, оказалась в значительно большей мере связана со всеми тремя группами исследованных генов HLA. Большинство находок было выявлено в группе пациентов 65 лет и моложе. В сравнении с группой с легким и средним течением заболевания, в группе с тяжело протекавшей инфекцией были увеличены частоты геновHLA-A*01:01, ОШ = 1,8 (1,1-2,9); A*24:02, ОШ = 1,7 (1,1-2,8); HLA-B*08:01, ОШ = 2,9 (1,4-5,7); HLA-B*40:01, ОШ = 2,9 (1,2-7,3); HLA-B*41:01, ОШ = 8,5 (0,8-94,7); HLA-DRB1*11:03, ОШ = 8,6 (1,6-7,6); ЖЛ-DRB1*11:04, ОШ=2,2 (1,2-4,1); HLA-DRB1*13:01, ОШ= 1,9 (1,0-3,6). В литературе с тяжело протекающей инфекцией связывают часть выявленных нами ассоциаций. Так, HLЛ-Л*01, HLA-DRB1*11 были связаны с тяжелой формой инфекции [21].
По другим данным, HLЛ-Л*01 также связан с высоким риском тяжелой клинической картины [18]. С HLA-DRB1*13 связывают 6-7-кратное увеличение риска течения СОУГО-19 с клиническими симптомами, правда, речь идет об HLЛ-DRB1*13:02 [22]. Увеличение риска развития аутоиммунной патологии после перенесенного СОУГО-19 связывают с HLA-B*08:01,
HLA-A*024:02, что также может влиять на утяжеление клинических симптомов [23]. Данных о том, что HLA-В*40:01 и HLA-В*41:01 связаны с тяжестью клинических симптомов, найти не удалось, как и сведений о том, что при увеличении тяжести инфекции снижена частота HLA DRB1 *07:01. Следует отметить, что после коррекции на количество аллелей значимыми маркерами тяжелой клинической картины остались только HLA-A*24:02, ОШ = 1,7 (1,1-2,8) и HLA-B*08:01, ОШ = 2,9 (1,4-5,7).
В старшей возрастной группе по сравнению с более молодой возрастной группой снижается количество случаев инфекции с тяжелой клинической картиной и благоприятным исходом. Вероятно, с этим можно связать и снижение количества взаимосвязей с генами HLA. Данных об исследованиях групп пациентов старше 65 лет нам также не встретилось. Тем не менее, снижение частоты аллелей было выявлено для HLA В *30:01, ОШ = 0,14 (0,02-1,24) и HLA-В*57:01, ОШ = 0,11 (0,020,48), причем значимость HLA-B*57:01 сохранялась после коррекции на количество аллелей. Известно, что HLAB*57, например, ассоциирован с устойчивостью к гепатиту С и ВИЧ-инфекции [24].
Летальный исход тяжелого течения СОУГО-19 вполне закономерно значительно чаще случался в группе старше 65 лет, чем у более молодых пациентов, что позволило выявить некоторые связи с генами HLA. Неблагоприятными для пациентов старше 65 лет с тяжелым течением оказались HLA A *30:01, ОШ = 9,8 (1,2-81,9); HLA-В*15:01, ОШ = 5,0 (1,6-15,8); HLA-В*40:02, ОШ = 3,8 (1,0-14,9); HLA-В*44:02, ОШ = 2,3 (1,0-5,0); HLA-DRB1*14:01, ОШ = 3,8 (1,0-14,9) иHLA-DRB1*16:01, ОШ = 2,8 (1,0-5,7). Анализ распределения
частот генов HLA у пациентов с тяжелым течением, но различным исходом СОУГО-19, мы не встретили в опубликованных работах. Найденные исследователями связи некоторых вышеперечисленных генов были весьма противоречивыми. Чаще других упоминают о HLA*В 15:01. Например, в одном исследовании он был связан с бессимптомной инфекцией [25], в другом исследовании HLA-В*15, HLA-B*40:02 связаны с тяжелым течением СОУГО-19 и даже с летальным исходом [20]. В нашем исследовании HLA-DRB1*14:01, ОШ = 3,8 (1,0-14,9) и HLA-DRB1*16:01, ОШ = 2,8 (1,0-5,7) в большей мере были связаны с летальным исходом, в то время как, по некоторым данным, HLA-DRB1*14 обладал протективным эффектом, а HLA-DRB1*16 -предрасполагающим к 8ЛЯ8-СоУ-2-инфекции [19]. HLA-A*30:02 был также связан с предрасположенностью к 8ЛЯ8-СоУ-2-инфекции в США [25].
Выводы
1. Частотное распределение генов HLA в группе популяционного контроля и у пациентов с легким/ средней степени тяжести течения СОУГО-19 значимо не различались.
2. Маркерами тяжелого течения заболевания, но с благоприятным исходом в возрастной группе 65 лет и моложе были HLA-B*08:01 и HLA-DRB1*11:03.
3. Маркером более легкого течения болезни в возрастной группе старше 65 лет был HLA B*57:01.
4. Маркером летального исхода тяжелого течения СОУГО-19 в группе старше 65 лет был HLA B*15:01.
5. Изученные гены ИЬЛ скорее ассоциированы с тяжестью и исходом инфекции, чем с самим фактом заражения.
■ Литература
1. Rothan H.A., Byrareddy S.N. The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19) outbreak. J. Autoimmun. 2020; 109: 102433. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaut.2020.102433
2. Болдырева М.Н. Вирус SARS-COV-2 и другие эпидемические коронавирусы: патогенетические и генетические факторы развития инфекций. Иммунология. 2020; 41 (3): 197-205. DOI: https://doi. org/10.33029/0206-4952-2020-41-3-197-205
3. World Health Organization. Coronavirus (COVID-19) Dashboard. URL: https://data.who.int/dashboards/covid19/
4. Sanchez-Mazas A., Lemaítre J.F., Currat M. Distinct evolutionary strategies of human leucocyte antigen loci in pathogen-rich environments. Philos Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2012; 367 (1590): 830-9. DOI: https://doi.org/10.1098/rstb.2011.0312.
5. Хаитов Р.М., Скворцова В.И., Хаитов М.Р. Биомедицинская безопасность: иммуногенетика и коронавирусная инфекция. 2022. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 352 с. ISBN: 978-5-9704-7382-5.
6. de Groot N.G., Heijmans C.M., de Groot N., Otting N., de Vos-Rouweller A.J., Remarque E.J., Bonhomme M., Doxiadis G.G., Crouau-Roy B., Bontrop R.E. Pinpointing a selective sweep to the chimpanzee MHC class I region by comparative genomics. Mol. Ecol. 2008; 17 (8): 2074-88. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-294X.2008. 03716.x
7. Goeury T., Creary L.E., Brunet L., Galan M., Pasquier M., Kervai-re B., Langaney A., Tiercy J.M., Fernández-Viña M.A., Nunes J.M., Sanchez-Mazas A. Deciphering the fine nucleotide diversity of full HLA class I and class II genes in a well-documented population from sub-Saharan Africa. HLA. 2018; 91 (1): 36-51. DOI: https://doi.org/10.1111/tan.13180
8. Garamszegi L.Z. Global distribution of malaria-resistant MHC-HLA alleles: the number and frequencies of alleles and malaria risk. Malar. J. 2014; 13: 349. DOI: https://doi.org/10.1186/1475-2875-13-349
9. Shiina T., Hosomichi K., Inoko H., Kulski J.K. The HLA genomic loci map: expression, interaction, diversity and disease. J. Hum. Genet. 2009; 54 (1): 15-39. DOI: https://doi.org/10.1038/jhg.2008.5
10. Kachuri L., Francis S.S., Morrison M.L., Wendt G.A., Bossé Y., Cavazos T.B., Rashkin S.R., Ziv E., Witte J.S. The landscape of host genetic factors involved in immune response to common viral infections. Genome Med. 2020; 12 (1): 93. DOI: https://doi.org/10.1186/s13073-020-00790-x
11. Harishankar M., Selvaraj P., Bethunaickan R. Influence of Genetic Polymorphism Towards Pulmonary Tuberculosis Susceptibility. Front. Med. (Lausanne). 2018; 5: 213. DOI: https://doi.org/10.3389/ fmed.2018.00213
12. Lima-Junior Jda C., Pratt-Riccio L.R. Major Histocompati-bility Complex and Malaria: Focus on Plasmodium vivax Infection. Front. Immunol. 2016; 7: 13. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2016. 00013
13. Nishida N., Ohashi J., Khor S.S., Sugiyama M. et al. Understanding of HLA-conferred susceptibility to chronic hepatitis B infection requires HLA genotyping-based association analysis. Sci. Rep. 2016; 6: 24767. DOI: https://doi.org/10.1038/srep24767
14. Weiskopf D., Angelo M.A., Grifoni A., O'Rourke P.H. et al. HLA-DRB1 Alleles Are Associated With Different Magnitudes of Dengue Virus-Specific CD4+ T-Cell Responses. J. Infect. Dis. 2016; 214 (7): 111724. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiw309
15. Luckey D., Weaver E.A., Osborne D.G., Billadeau D.D., Taneja V. Immunity to Influenza is dependent on MHC II polymorphism: study with 2 HLA transgenic strains. Sci. Rep. 2019; 9 (1): 19061. DOI: https://doi. org/10.1038/s41598-019-55503-1
16. Falfán-Valencia R., Narayanankutty A., Reséndiz-Hernán-dez J.M., Pérez-Rubio G. et al. An Increased Frequency in HLA Class I Alleles and Haplotypes Suggests Genetic Susceptibility to Influenza A (H1N1) 2009 Pandemic: A Case-Control Study. J. Immunol. Res. 2018; 2018: 3174868. DOI: https://doi.org/10.1155/2018/3174868
17. Hajeer A.H., Balkhy H., Johani S., Yousef M.Z., Arabi Y. Association of human leukocyte antigen class II alleles with severe Middle East respiratory syndrome-coronavirus infection. Ann. Thorac. Med. 2016; 11 (3): 211-3. DOI: https://doi.org/10.4103/1817-1737.185756
18. Shkurnikov M., Nersisyan S., Jankevic T., Galatenko A. et al. Association of HLA Class I Genotypes With Severity of Corona-
virus Disease-19. Front. Immunol. 2021; 12: 641900. DOI: https://doi. org/10.3389/fimmu.2021.641900
19. Янкевич Т.Э., Трофимов Ю.Д., Болдырева М.Н., Шубина Е.С., Гольцов А.Ю., Алтухова О.С., Суслова Т.А. Разработка системы «HLA-ЭКСПЕРТ» для типирования генов HLA с высоким разрешением методом NGS. Опыт использования. Вестник гематологии. 2018; 14 (2): 56. eLIBRARY ID:42772096 EDN:LQXGTQ
20. Basir H.R.G., Majzoobi M.M., Ebrahimi S., Noroozbeygi M. et al. Susceptibility and Severity of COVID-19 Are Both Associated With Lower Overall Viral-Peptide Binding Repertoire of HLA Class I Molecules, Espe-
cially in Younger People. Front. Immunol. 2022; 13: 891816. DOI: https:// doi.org/10.3389/fimmu.2022.891816
21. Dobrijevic Z., Gligorijevic N., Sunderic M., Penezic A. et al. The association of human leucocyte antigen (HLA) alleles with COVID-19 severity: A systematic review and meta-analysis. Rev. Med. Virol. 2022; e2378. DOI: https://doi.org/10.1002/rmv.2378
22. Astbury S., Reynolds C.J., Butler D.K., Mucoz-Sandoval D.C. et al. HLA-DR polymorphism in SARS-CoV-2 infection and susceptibility to symptomatic COVID-19. Immunology. 2022; 166: 68-77. DOI: https:// doi.org/10.1111/imm.13450
23. Karami Fath M., Jahangiri A., Ganji M., Sefid F. et al. SARS-CoV-2 Proteome Harbors Peptides Which Are Able to Trigger Autoim-munity Responses: Implications for Infection, Vaccination, and Population Coverage. Front. Immunol. 2021; 12: 705772. DOI: https://doi. org/10.3389/fimmu.2021.705772
24. Dold L., Ahlenstiel G., Althausen E., Luda C., Schwarze-Zan-der C., Boesecke C. et al. Survival and HLA-B*57 in HIV/HCV Co-Infected Patients on Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART). PLoS ONE. 2015; 10 (8): e0134158. DOI: https://doi.org/10.1371/journal. pone.0134158
25. Schindler E., Dribus M., Duffy B.F., Hock K., Farnsworth C.W., Gragert L., Liu C. HLA genetic polymorphism in patients with Coro-navirus Disease 2019 in Midwestern United States. HLA. 2021; 98 (4): 370-9. DOI: https://doi.org/10.1111/tan.14387
■ References
1. Rothan H.A., Byrareddy S.N. The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19) outbreak. J Autoimmun. 2020; 109: 102433. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaut.2020.102433
2. Boldyreva M.N. SARS-COV-2 virus and other epidemic corona-viruses: pathogenetic and genetic factors in the development of infections. Immunologya. 2020; 41 (3): 197-205. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-3-197-205 (in Russian)
3. World Health Organization. Coronavirus (COVID-19) Dashboard. URL: https://data.who.int/dashboards/covid19/
4. Sanchez-Mazas A., Lemaítre J.F., Currat M. Distinct evolutionary strategies of human leucocyte antigen loci in pathogen-rich environments. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2012; 367 (1590): 830-9. DOI: https://doi.org/10.1098/rstb.2011.0312
5. Khaitov R.M., Skvortsova V.I., Khaitov M.R. Biomedical safety: immunogenetics and coronavirus infection. 2022; Moscow: GEOTAR-Media, 352 p. ISBN: 978-5-9704-7382-5. (in Russian)
6. de Groot N.G., Heijmans C.M., de Groot N., Otting N., de Vos-Rouweller A.J., Remarque E.J., Bonhomme M., Doxiadis G.G., Crouau-Roy B., Bontrop R.E. Pinpointing a selective sweep to the chimpanzee MHC class I region by comparative genomics. Mol Ecol. 2008; 17 (8): 2074-88. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-294X.2008.03716.x
7. Goeury T., Creary L.E., Brunet L., Galan M., Pasquier M., Kervai-re B., Langaney A., Tiercy J.M., Fernández-Viña M.A., Nunes J.M., Sanchez-Mazas A. Deciphering the fine nucleotide diversity of full HLA class I and class II genes in a well-documented population from sub-Saharan Africa. HLA. 2018; 91 (1): 36-51. DOI: https://doi.org/10.1111/tan.13180
8. Garamszegi L.Z. Global distribution of malaria-resistant MHC-HLA alleles: the number and frequencies of alleles and malaria risk. Malar J. 2014; 13: 349. DOI: https://doi.org/10.1186/1475-2875-13-349
9. Shiina T., Hosomichi K., Inoko H., Kulski J.K. The HLA genomic loci map: expression, interaction, diversity and disease. J Hum Genet. 2009; 54 (1): 15-39. DOI: https://doi.org/10.1038/jhg.2008.5
10. Kachuri L., Francis S.S., Morrison M.L., Wendt G.A., Bossé Y., Cavazos T.B., Rashkin S.R., Ziv E., Witte J.S. The landscape of host genetic factors involved in immune response to common viral infections. Genome Med. 2020; 12 (1): 93. DOI: https://doi.org/10.1186/s13073-020-00790-x
11. Harishankar M., Selvaraj P., Bethunaickan R. Influence of Genetic Polymorphism Towards Pulmonary Tuberculosis Susceptibility. Front Med (Lausanne). 2018; 5: 213. DOI: https://doi.org/10.3389/fmed. 2018.00213
12. Lima-Junior Jda C., Pratt-Riccio L.R. Major Histocompatibility Complex and Malaria: Focus on Plasmodium vivax Infection. Front Immunol. 2016; 7: 13. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2016.00013
13. Nishida N., Ohashi J., Khor S.S., Sugiyama M., et al. Understanding of HLA-conferred susceptibility to chronic hepatitis B infection requires HLA genotyping-based association analysis. Sci Rep. 2016; 6: 24767. DOI: https://doi.org/10.1038/srep24767
14. Weiskopf D., Angelo M.A., Grifoni A., O'Rourke P.H., et al. HLA-DRB1 Alleles Are Associated With Different Magnitudes of Dengue Virus-Specific CD4+ T-Cell Responses. J Infect Dis. 2016; 214 (7): 111724. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiw309
15. Luckey D., Weaver E.A., Osborne D.G., Billadeau D.D., Taneja V. Immunity to Influenza is dependent on MHC II polymorphism: study with 2 HLA transgenic strains. Sci Rep. 2019; 9 (1): 19061. DOI: https://doi. org/10.1038/s41598-019-55503-1
16. Falfán-Valencia R., Narayanankutty A., Reséndiz-Hernán-dez J.M., Pérez-Rubio G., et al. An Increased Frequency in HLA Class
I Alleles and Haplotypes Suggests Genetic Susceptibility to Influenza A (H1N1) 2009 Pandemic: A Case-Control Study. J Immunol Res. 2018; 2018: 3174868. DOI: https://doi.org/10.1155/2018/3174868
17. Hajeer A.H., Balkhy H., Johani S., Yousef M.Z., Arabi Y. Association of human leukocyte antigen class II alleles with severe Middle East respiratory syndrome-coronavirus infection. Ann Thorac Med. 2016;
II (3): 211-3. DOI: https://doi.org/10.4103/1817-1737.185756
18. Shkurnikov M., Nersisyan S., Jankevic T., Galatenko A., et al. Association of HLA Class I Genotypes With Severity of Corona-virus Disease-19. Front Immunol. 2021; 12: 641900. DOI: https://doi. org/10.3389/fimmu.2021.641900
19. Yankevich T.E., Trofimov Yu.D., Boldyreva M.N., Shubina E.S., Goltsov A.Yu., Altukhova O.S., Suslova T.A. Development of the «HLA-EXPERT» system for typing HLA genes with high resolution using the NGS method. Experience of use. Bulletin of Hematology. 2018; 14 (2): 56. eLIBRARY ID:42772096 EDN:LQXGTQ (in Russian)
20. Basir H.R.G., Majzoobi M.M., Ebrahimi S., Noroozbeygi M., et al. Susceptibility and Severity of COVID-19 Are Both Associated With Lower Overall Viral-Peptide Binding Repertoire of HLA Class I Molecules, Especially in Younger People. Front Immunol. 2022; 13: 891816. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.891816
21. Dobrijevic Z., Gligorijevic N., Sunderic M., Penezic A., et al. The association of human leucocyte antigen (HLA) alleles with COVID-19 severity: A systematic review and meta-analysis. Rev Med Virol. 2022; e2378. DOI: https://doi.org/10.1002/rmv.2378
22. Astbury S., Reynolds C.J., Butler D.K., Mucoz-Sandoval D.C., et al. HLA-DR polymorphism in SARS-CoV-2 infection and susceptibility to symptomatic COVID-19. Immunology. 2022; 166: 68-77. DOI: https:// doi.org/10.1111/imm.13450
23. Karami Fath M., Jahangiri A., Ganji M., Sefid F., et al. SARS-CoV-2 Proteome Harbors Peptides Which Are Able to Trigger Autoimmunity Responses: Implications for Infection, Vaccination, and Population Coverage. Front Immunol. 2021; 12: 705772. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2021.705772
24. Dold L., Ahlenstiel G., Althausen E., Luda C., Schwarze-Zan-der C., Boesecke C., et al. Survival and HLA-B*57 in HIV/HCV
Сведения об авторах
Родникова Екатерина Максимовна - врач, ГБУЗ «ИКБ № 1 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-mail: rodnikova.km@yandex.ru
Дудина Кристина Романовна - д-р мед. наук, проф. каф. инфекционных болезней, ФГБУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: dudinakr@mail.ru
Янкевич Татьяна Эдуардовна - канд. мед. наук, мл. науч. сотр. лаб. генетики гистосовместимости, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация E-mail: tat-shapovalov@yandex.ru
Кадочникова Владислава Викторовна - канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаб. генетики гистосовместимости, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация E-mail: kadochnikova@dna-technology.ru
Болдырева Маргарита Николаевна - д-р мед. наук., вед. науч. сотр. лаб. генетики гистосовместимости, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация E-mail: m.n.boldyreva@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-2641-3471
Трофимов Дмитрий Юрьевич - член-корр. РАН, д-р биол. наук, зав. отделом иммуногенетики, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация E-mail: d.trofimov@dna-technology.ru https://orcid.org/0000-0002-1569-8486
Co-Infected Patients on Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART). PLoS ONE. 2015; 10 (8): e0134158. DOI: https://doi.org/10.1371/journal. pone.0134158
25. Schindler E., Dribus M., Duffy B.F., Hock K., Farnsworth C.W., Gragert L., Liu C. HLA genetic polymorphism in patients with Coro-navirus Disease 2019 in Midwestern United States. HLA. 2021; 98 (4): 370-9. DOI: https://doi.org/10.1111/tan.14387
Authors' information
Ekaterina M. Rodnikova - Physician, Infectious Clinical Hospital No. 1, Moscow, Russian Federation E-mail: rodnikova.km@yandex.ru
Kristina R. Dudina - MD, PhD, Prof. of Infectious Diseases Chair of ROSUNIMED of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: dudinakr@mail.ru
Tatyana E. Yankevich - PhD, Junior Researcher of Human Histocompatibility Genetics Lab., NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: tat-shapovalov@yandex.ru
Vladislava V. Kadochnikova - PhD, Senior Researcher of Human Histocompatibility Genetics Lab., NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation
E-mail: kadochnikova@dna-technology.ru
Margarita N. Boldyreva - MD, PhD, Leader Researcher of Human Histocompatibility Genetics Lab., NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation
E-mail: m.n.boldyreva@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-2641-3471
Dmitry Yu. Trofimov - Corr. Member of RAS, Dr. Sci, PhD, Head of Immunogenetics Dept., NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation
E-mail: d.trofimov@dna-technology.ru https://orcid.org/0000-0002-1569-8486
