CC BY
51
DOI: 10.23868/202110012
ИССЛЕДОВАНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ HLA-DRB1 И IL28 У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ НОВУЮ КОРОНАВИРУСНУЮ ИНФЕКЦИЮ (COVID-19) РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ
С.Н. Колюбаева1, А.А. Кондратенко1, К. Алхаже2, Е.В. Крюков1, Постука 12.09.2021
В.С. Чирский1, В.А. Качнов1, Р.И. Глушаков1, Т.С. Свеклина1, _ Принята к печати: 28102021
-т- * ' ...... .- „ Опубликована on-line: 30.10.2021
Л.А. Мякошина1, М.С. Тюрюпов1, Е.Г. Неронова3, М.И. Елисеева1
1 Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия
2 Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия
3 Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург, Россия
INVESTIGATION OF HLA-DRB1 AND IL28 GENE POLYMORPHISM IN PATIENTS WITH VARYING SEVERITY OF COVID-19 INFECTION
S.N. Kolyubaeva1, A.A. Kondratenko1, K. Alkhazhe2, E.V. Kryukov1, V.A. Kachnov1, R.I. Glushakov1, T.S. Sveklina1, L.A. Myakoshina1, M.S. Tyuryupov1, E.G. Neronova3, M.I. Eliseeva1
1 S.M. Kirov Military Medical Academy, St. Petersburg, Russia
2 St. Petersburg State University, St. Petersburg, Russia
3 A.M. Nikiforov Russian Centre of Emergency and Radiation Medicine, St. Petersburg, Russia e-mail: ksnwma@mail.ru
В работе проведен анализ полиморфизма генов HLA-DRB1 и IL28 у 100 пациентов, перенесших новую короновирус-ную инфекцию (COVID-19) различной степени тяжести. К легкой степени тяжести относили пациентов без осложнений в виде инфекционного пневмонита, к средней и тяжелой степеням — с развитием пневмонита с разной степенью поражения легких. В целом, распределение аллелей у пациентов с (COVID-19) не отличалось от распределения средних значений по Российской Федерации, однако чаще выявлялись аллели HLA-DRB1 *01 и *07. Сравнение частоты аллелей HLA-DRB1 среди пациентов с COVID-19 с разной степенью тяжести выявило более часто встречающиеся аллели *13 и *07 в группе с тяжелой степенью тяжести. Однако при отношении шансов 3,2 и 1,8 доверительные интервалы их соответственно находились в диапазоне 0,99,8 и 0,7-4,5. При тяжелой степени тяжести отмечено наличие гомозиготных вариантов аллеля *07 (Fisher exact test, р=0,04). Статистически значимых отличий гена IL28B в группе больных COVID-19 по сравнению с контрольной группой не выявлено.
Ключевые слова: новая коронавирусная инфекция, степень тяжести заболевания, инфекционный пневмонит, полиморфизм генов HLA-DRB1 и IL28B, аллели.
The work analyzed the polymorphisms of the HLA-DRB1 and IL28 genes in 100 patients who underwent COVID-19 with the development of infection with varying degrees of severity. To a mild degree of severity were patients without complications in the form of infectious pneumonate, to moderate and severe degrees — with the development of pneumonate with varying degrees of lung damage. In general, the distribution of alleles in patients with COVID-19 did not differ from the distribution of average values in Russia. However, the HLA-DRB1 *01 u *07 alleles were more common. Comparison of the frequency of HLA-DRB1 alleles in patients with COVID-19 with varying severity revealed more common alleles of *13 and *07 in the severety severe group. However, with OR of 3.2 and 1.8, their confidence intervals (CL) were in the range of 0.9-9.8 and 0.7-4.5 respectively. At severe severity, the presence of homozigotic variants of allele *07 is noted. (Fisher exact test, r.0.04). As for the IL28B gene, no statistically significant differences from the control group were found.
Keywords: patients, severity of the disease, infectious pneu-monit, polymorphism of genes HLA-DRB1 and IL28B, alleles.
Введение
Поиск генетических предикторов тяжелого и(или) осложненного течения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) является сегодняшним научным трендом прикладной генетики [1]. Генетически детерминированный усиленный ответ иммунной системы на инвазию патогена, что в случае COVID-19 приводит к развитию цитокинового шторма, зависит от ассоциации генетических полиморфизмов генов врожденного и адаптивного иммунитета, при этом спектр экспрессии и специфичность человеческих лейкоцитарных антигенов второго класса (HLA II класса) во многом может определять вариант иммунного ответа и степень его выраженности [2, 3].
При этом накопленных данных было достаточно, чтобы провести мета-анализ в отношении влияния полиморфных вариантов генов на неблагоприятное течение зарегистрированных с 2003 года коронавирусных инфекций: SARS, MERS и COVID-19. Однако данные мета-анализа достаточно противоречивы и представляют результирующую мультиэтнической выборки, что делает условным возможность экстраполировать полученные генетические данные на другие популяции [1, 4].
Гены HLA II класса, расположены в коротком плече 6-й хромосомы и образуют несколько генетических кластеров: йЯА, йИБ, 09А, 09В, йРА, йРБ и др. Гены этой группы отличаются чрезвычайной полиморфностью в популяции, так, для локуса ОИБ описано более 440 вариантов. У каждого аллеля имеется свой номер в классификации, который идентифицируется при типировании. В результате функционирования генов синтезируются полипептидные цепи — а (гены с маркером А) и р (гены с маркером В), при этом а и р-цепи образуют функционально активную Н1_А-молекулу II класса, расположенную на поверхности клеток. Как правило, эти молекулы находятся на поверхности антигенпрезентирующих клеток, к которым относятся макрофаги, дендритные клетки и В-лимфоциты, участвующие в генетическом контроле всех иммунных реакций. Для гена 0НВ1 обычно диагностируют только одну цепь — В (бета) цепь, потому что а (альфа) цепь малополиморфна и практически у всех одинаковая.
Кроме высокой полиморфности НЬА гены обладают второй особенностью, они передаются по наследству целым неделимым комплексом генов, который называется гаплотипом. При созревании яйцеклетки
и сперматозоида, в процессе кроссинговера происходит обмен генетическим материалом, при этом разрыв, никогда не возникает в локусе главного комплекса гисто-совместимости, а комплекс генов (гаплотип) целиком перейдет на одну из дочерних хроматид. Именно этот гаплотип, полученный по наследству от одного из родителей и содержащий вариантные гены, предрасполагает к заболеваниям. В этом отношении полиморфизм гена ОНБ1 является одним из самых значимых генов. Ген кодирует белок, расположенный на поверхности большинства клеток и осуществляет презентацию межклеточных антигенов, участвуя, в иммунном ответе. Аллели гена И1_А-ОЯВ1 по-разному влияют на активность молекулы белка, что обуславливает в свою очередь индивидуальную предрасположенность человека к различным наследственным заболеваниям.
Оценка аллельных вариантов генов системы HLA продемонстрировала их способность по-разному влиять на риск развития сахарного диабета (СД) 1 типа [5, 6]. Высокая степень риска установлена для HLA-DRB1*03 (йЯ3) и HLA-DRB1*04(DR4). Кроме того, показано, что некоторые аллельные сочетания характеризовались протективным действием по отношению к развитию диабета: аллель HLA-DRB1 *04 (DR4) в сочетании с DQA1*03 и DQB1 *03:01 (DQ7) образуют гаплотип, который связан с низким риском развития СД 1 типа.
согласно результатам, представленным в работе, аллели DRB1*15, DRB1*07, DRB1*16 и DRB*5 представляют собой защитный фактор для ревматоидного артрита (РА) Наличие DRB1*01 и DRB1*04 вариантов генов HLA-DRB1 повышает риск развития РА. Однако в разных исследованиях неоднозначно оценивается предрасположенность к РА [7, 8].
В отношении вирусных инфекций до начала пандемии 8ДП8-СоУ-2 были накоплены значительные данные в отношении элиминации вируса гепатита В и С у носителей определенных вариантов аллелей гена HLA-DRB1 и гена ^28В. Продемонстрировано, что спонтанная элиминация вируса гепатита С происходила в популяциях, в которых более распространены алели HLA-DRB1-*11:01 и DRB1-*03:01, и не зависела от возраста, пола и генотипа IFNL3 и ^28В. Ранее было установлено, что интерфероны III типа (лямбда, 1Р1\11_) имеют более избирательную активность в отношении супрессии вируса гепатита С. Кроме того определенные полиморфизмы гена IFNL3 и ^28В являются предиктив-ными маркерами ответа на специфическую терапию вируса гепатита С и наличия неблагоприятных лекарственных реакций, в том числе развитием аутоиммунных реакций [9-11]. Так, например, частоты аллелей DRB1-01:01, DRB1-04:10 и DRB1-15:02 были значительно выше в азиатской популяции больных вирусным гепатитом С и внепеченочными проявлениями (аутоиммунным миозитом) [12].
Все вышеизложенное позволяет предположить о возможной ассоциации между осложненным и(или) тяжелым течением новой коронавирусной инфекции (С0УЮ-19) и носителями вариантов аллелей HLA-DRB1.
Целью настоящей работы явилось генотипирование HLA-DRB1 и определение полиморфизма гена IL28B у больных, перенесших новую коронавирусную инфекцию (С0УЮ-19) различной степени тяжести.
Материал и методы
Работа выполнена в рамках исследования, одобренного этическим комитетом при Военно-медицинской академии (протокол заседания № 232 от 18 февраля 2020 г.)
Для определения полиморфизма генов использовали периферическую кровь больных, забор которых осуществляли в пробирки с ЭДТА во время выписки стационарного лечения клиники Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. Разделение больных на группы проводили по данным выписных эпикризов из истории болезни. В группу с легкой степенью тяжести относили больных, перенесших заболевание без выявленных симптомов. К средней — больных с поражением легких, не превышающем 75% и к тяжелой с поражением легких более 75%. Учитывая современные клинические рекомендации, термин пневмония заменен на вирусный пневмонит [13]. В качестве контроля взяли результаты исследований аллелей гена HLA-DRB1 по России [14-16], на основе которых определяли усредненные показатели. У всех пациентов инфекция COVID-19 подтверждена РНК-ПЦР. Все пациенты были европейского происхождения и не имели значимых сопутствующих заболеваний.
Для определения полиморфизма генов HLA-DRB1 и IL28B использовали наборы ООО «ДНК-технология». ДНК выделяли наборами ГС-генетика. Амплификацию ДНК производили на приборе ДТ-Прайм ООО «ДНК-технология», Россия.
Статистический анализ
Статистическую обработку выполняли с помощью статистического пакета SPSS 17.0 и Statistics 6.0, сравнение количественных переменных — осуществляли с применением параметрических критериев Краскела-Уоллиса, попарное сравнение групп — с помощью критерия Манна-Уитни. В случае категориальных переменных оценивали значение критерия Пирсона, учитывая степени свободы. Результаты считали статистически значимыми при р<0,05. Для оценки соответствия распределений генотипов ожидаемым значениям при равновесии Харди-Вайнберга, для сравнения частот аллелей и генотипов в группах исследования использовали критерий X2. В случае выявления различий по частотам генотипов изучаемых генов, для оценки ассоциаций, вычисляли отношения шансов (ОШ) и их 95% доверительный интервал (ДИ). Значимыми считали различия при р<0,05, при условии, что значения 95% ДИ не пересекали 1. Значение ОШ в интервале 0-1 соответствует снижению риска, ОШ более 1 — увеличению риска, ОШ равное 1 — отсутствию эффекта.
Результаты и обсуждение
При сравнении распределения аллелей HLA-DRB1 в группе лиц, переболевших COVID19, с распределением их в популяциях центральной части России статистически достоверных различий не выявлено (p>0,05).
В группе перенесших заболевание (99 человек, рис. 1 ), статистически значимо чаще определялась аллель *07, затем *01 и далее в порядке убывания *13, *15, *04, *11 (критерий х2 Пирсона, p <0,05), в то время как в контрольной усредненной группе чаще всего выявляются аллели *04, *07, *15, *13 и *11 затем остальные.
Исследуемую группу (99 человек) разделили на 3 в зависимости от наличия вирусного пневмонита (легкая, средняя, тяжелая). Результаты распределения аллелей по этим группам представлены на рис. 2.
Среди пациентов, перенесших заболевание в легкой форме (бессимптомные), генотипы, включающие аллели *01, *04 и *15, определялись чаще остальных (p<0,05). У пациентов с вирусным пневмонитом средней тяжести
ш с ш
о ч
ш с
о о
25
20
15
10
3
4
7
больные КОВИД-19
I средне-статистическая контрольная группа
аллели, номер
Рис. 1. Распределение пациентов, инфицированных С0УЮ-19, в зависимости от содержания аллелей гена HLA-DRB1 в сравнении с усредненными показателями по России
40 35
30 25
лед 20
ссл 15
сл 10
10 11 12 13
14 15 16 аллели, номер
лег
ср
ожидаемая
Рис. 2. Распределение пациентов с новой коронавирусной инфекцией С0УЮ-19 различной степени тяжести с вариантами аллельных генов HLA-DRB1
Таблица 1. Отношение шансов (ОШ) для аллелей HLA-DRB1 и характером течения заболевания (в данном случае сравнивали тяжелую степень заболевания с легкой)
Аллели гена HLA-DRB1
ОШ
95% доверительный интервал
07 13
1,8 3,2
0,5-6,0 0,7-13,4
5
0
1
5
0
1
3
4
7
8
9
тяж
чаще других определялись генотипы, содержащие аллели *01, *07 и *13 (р<0,05). Наиболее часто встречаемые аллели у пациентов, перенесших заболевание в тяжелой форме, это *07 и *13 (р<0,05). Из рис. 2 также следует, что генотипы, содержащие аллели *9, *10 и *16 не встречались в группе пациентов с тяжелой степенью тяжести заболевания. В обзоре, опубликованном в 2020 г. приводятся результаты исследования HLA-гаплотипа, в котором показано, что наиболее часто встречается при С0УЮ-19 аллель DRB1*12 во вьетнамской популяции, что, возможно, связано с распределением аллелей, характерным для этой национальности [4].
Недавно появилась работа, в которой проводилось типирование генов HLA 1 и II классов с помощью сек-венирования, всего проанализировано 1 47 пациентов.
При сравнении группы бессимтомного течения заболевания и группы с тяжелым течением выявлено различие частоты содержания аллелей генов HLA DRB1 II класса. Оказалось, что аллель *04:01 чаще встречается в группе с бессимптомным исходом (5,1% против 16,6%). Авторы делают вывод о том, что наличие этого аллеля защищает от тяжелого заболевания и предрасполагает к бессимптомному исходу [3].
Среди пациентов с тяжелым течением заболевания шанс встретить аллель *07 гена HLA-DRB1 в 1,8 раз выше, чем среди пациентов с легким течением заболевания (табл. 1). Однако для достоверности этого результата доверительный интервал не должен пересекать 1.
Среди пациентов с суммарным количеством показателей тяжелого и среднего течения заболевания
Таблица 2. Отношение шансов (ОШ) для аллелей Н1-А-йПБ1 и характером течения заболевания (в данном случае сравнивали суммарное количество показателей тяжелой и средней степени заболевания с легкой)
Аллели HLA-DRB1
ОШ
95% доверительный интервал
"07 "13
1,7 3,3
0,7-4,5 0,9-9,8
Таблица 3. Распределение гомозиготных форм гена Н1-А-йПБ1 у пациентов с инфекцией С0УЮ-19 с различной степенью тяжести заболевания
Генотип Количество случаев
HLA-DRB1 Легкая степень Средняя степень Тяжелая степень
*04,*04 1 0 0
*07,*07 1 1 4
2 1
*15,*15 1 0 0
50
20
CC CT TT TT
TG GG
■ Переболевшие COVID-19
я Усредненное по России
-■Ожидаемое
Рис. 3. Распределение персон контрольных групп в зависимости от генотипа \L28B (первые 3 столбца СС, СТ, ТТ — полиморфизм пб12979860; вторые 3 столбца ТТ, ТБ, ББ — полиморфизм гб8099917)
Рис. 4. Распределение больных с С0УЮ-19 различной степени тяжести заболевания в зависимости от генотипа \L28: (первые 3 столбца СС, СТ, ТТ — полиморфизм гб12979860; вторые 3 столбца ТТ, ТБ, ББ—полиморфизм гб8099917)
60
80
70
60
40
50
30
40
30
20
10
0
0
CC
CI
II
II
TG
GG
ле|
ср
тяж
шанс встретить аллель *07 гена HLA-DRB1 в 1,7 раза выше, чем среди пациентов с легким течением заболевания (табл. 2). Среди пациентов с тяжелым течением заболевания шанс встретить аллель *13 гена HLA-DRB1 в 3 раза выше, чем среди пациентов с легким течением заболевания. Сравнение данных, представленных в табл. 1 и 2, показывает достаточно схожие результаты, однако значения показателей для аллеля *13 ближе всего к достоверным (ОШ 3,3 при доверительном интервале 0,9-9,8).
Из табл. 3 видно, что гомозигота *07,*07 встречается при тяжелой форме COVID-19 у 4-х пациентов. Так как гомозиготные генотипы многих генов сильнее проявляют свои свойства, чем гетерозиготные, то следует ожидать более тяжелое проявление признака, который несет изучаемый ген.
Генотип *07,*07 коррелирует с тяжелым течением заболевания (Fisher exact test, р=0,04).
Проведено сравнение генотипов IL28B пациентов с COVID-19 в сравнении с усредненными данными по России (рис. 3). Сравнение результатов анализа не показало существенных различий в количестве пациентов с генотипом СС (полиморфизм rs12979860) больных с COVID-19 и средних значений этого показателя, представленных в работе С.Н. Колюбаевой с соавт. (2015) [17]. Тот же процесс наблюдается и при генотипе СТ и ТТ.
При сравнении генотипов полиморфизма гэ8099917 также нет видимых изменений в распределении генотипов, однако, как в первом случае (полиморфизм гэ1 2979860), так и во втором (полиморфизм гэ809991 7) имеет место тенденция перераспределения пациентов в группах: уменьшение с генотипом более распространенным в популяции (СС, для гэ1 2979860 и ТТ для гэ8099917). Этот процесс отмечается при многих инфекциях, в том числе и гепатите С, при котором, как показано, происходит самоочищение организма [10, 17].
На рис. 4 представлен анализ распределения пациентов с С0УЮ-19 в зависимости от тяжести перенесенного заболевания при исследовании тех же полиморфизмов \L28B.
Сравнение показывает, что количество пациентов с генотипом СС и СТ (полиморфизм гэ1 2979860) практически не отличается в группах с тяжелой степенью заболевания, в то время как число пациентов с генотипом СТ со средней степенью тяжести статистически достоверно превышает их число в группе с генотипом СС (р<0,05). Число пациентов с генотипом ТТ с 1% в контрольной популяции повышается до 1 0, в группе с С0УЮ-19, однако незначительная их доля не изменяет ситуацию. Та же тенденция наблюдается и при исследовании полиморфизма гэ8099917.
Выводы
Распределение аллелей HLA-DRB1 в группе лиц, переболевших новой коронавирусной инфекцией COVID-19, статистически не отличается от распределения их в российской популяции (p>0,05), в то время как частоты аллелей DRB1*01 и DRB1*07 (p<0,05) были значительно выше в группе больных COVID-19, чем в здоровой контрольной группе.
Сравнение частот аллелей, встречающихся при новой коронавирусной инфекции COVID-1 9 при легкой (без вирусного пневмонита) и средней и тяжелой степени тяжести заболевания (с вирусным пневмонитом) не выявило существенной связи с аллелями HLA-DRB1,
ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]:
1. Ganna A., Vadgama N., Chaudhary K. et al. Mapping the human genetic architecture of COVID-19, https://www.researchgate.net/ publication/353092045_Mapping_the_human_genetic_architec-ture_of_COVID-19.
2. Йокота Ш., Куройва Е., Нишиока К. Новая коронавирусная болезнь (COVID-19) и «цитокиновый шторм». Перспективы эффективного лечения с точки зрения патофизиологии воспалительного процесса. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение 2020; 9(4): 13-25 [Yokota S., Kuroiwa Y., Nishioka K. Novel coronavirus disease (COVID-19) and "cytokine storms". For more effective treatments from the viewpoints of an inflammatory pathophysiology perspective. Infectious Diseases: news, opinions, education 2020; 9(4): 13-25].
3. Langton D.J., Bourke S.C., Lie B.A. et al. The influence of HLA genotype on the severity of COVID-19 infection. HLA 2021; 98(1): 14-22.
4. Di Maria E., Latini A., Borgiani P. et al. Genetic variants of the human host influencing the coronavirus-associated phenotypes (SARS, MERS and COVID-19): rapid systematic review and field synopsis. Human Genomics 2020; 14(1): 30-1.
5. Соловьева Н.А., Куртанов Х.А., Павлова Н.И. и др. Aссоциация генов DRB1, DQA1, DQB системы HLA 2 го класса с риском развития сахарного диабета 1-го типа в якутской популяции. Современные проблемы науки и образования 2019; 2: 147 [Solovyova N.A., Kurtanov H.A., Pavlova N.I. et al. Association of genes DRB1, DQA1, DQB of the HLA system of the 2nd class with the risk of developing type 1 diabetes mellitus in the Yakut population. Modern problems of science and education 2019; 2: 147].
6. Zhang M., Lin S., Yuan X. et al. HLA-DQB1 and HLA-DRB1 Variants Confer Susceptibility to Latent Autoimmune Diabetes in Adults: Relative Predispositional Effects among Allele Groups. Genes 2019; 10(9): 710.
7. Das S., Baruah C., Saikia A.K. et al. Associative role of HLA-DRB1 SNP genotypes as risk factors for susceptibility and severity of rheumatoid arthritis: A North-east Indian population-based study. Int. J. ImmunogenetKi. 2017; 45(1): 1-7.
8. Klimenta B., Nefic H., Prodanovic N. et al. Association of biomarkers of inflammation and HLA-DRB1 gene locus with risk of developing rheumatoid arthritis in females. Rheumatol. Int. 2019; 39(12): 2147-57.
9. Huang J., Huang K., Xu R. et al. The Associations of HLA-A*02:01 and DRB1*11:01 with Hepatitis C Virus Spontaneous Clearance Are Independent of IL28B in the Chinese Population. Sci. Rep. 2016; 6(1): 31485.
10. Huang J., Xu R., Wang M. et al. Association of HLA-DQB1*03:01 and DRB1*11:01 with spontaneous clearance of hepatitis C virus in Chinese Li ethnicity, an ethnic group genetically distinct from
в то время как частоты аллелей DRB1*07 (ОШ =1,7; ДИ=0,7-4,5) и DRB1*13 (ОШ=3,3; ДИ=0,9-9,8) значительно превышали их число в группе больных с тяжелой и средней степенью тяжести, чем в группе с легкой степенью. ОШ аллелей DRB1*07 и DRB1*13 в этих группах имеет тенденцию к достоверности.
Генотип *07,*07 коррелирует с тяжелым течением заболевания (Fisher exact test, р=0,04).
Исследование генотипов двух полиморфизмов IL28B не выявило статистически значимых различий ни с контрольной группой, ни между группами больных, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19 с легкой, средней и тяжелой степенью тяжести.
Chinese Han ethnicity and infected with unique HCV subtype. J. Med. Vir. 2019; 91(10): 1830-6.
11. Kurbanov F., Kim Y., Latanich R. et al. IFNL3 genotype is associated with differential induction of IFNL3 in primary human hepatocytes. Antiviral Therapy 2015; 20(8): 805-14.
12. Oyama M., Ohnuki Y., Inoue M. et al. HLA-DRB1 allele and autoan-tibody profiles in Japanese patients with inclusion body myositis. Plos ONE 2020; 15(8): e0237890.
13. Зайцев А.А., Чернов С.А., Крюков Е.В. и др. Практический опыт ведения пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 в стационаре (предварительные итоги и рекомендации). Лечащий врач 2020; 6: 74-9 [Zaitsev A.A., Chernov S.A., Kryukov E.V. et al. Practical experience in managing patients with the new COVID-19 coronavirus infection in a hospital (preliminary results and recommendations). Attending physician 2020; 6: 74-9].
14. Алянский А.Л., Кузьмич Е.В., Макаренко О.А. и др. Распределение частот HLA аллелей и гаплотипов в регистре доноров костного мозга ПСПбГМУ им. И.П. Павлова. Вестник гематологии 2015; 11(2): 5-6 [Aly-ansky A.L., Kuzmich E.V., Makarenko O.A. et al. Distribution of frequencies of HLA alleles and haplotypes in the register of bone marrow donors of St. Petersburg State Medical University named after I.P. Pavlov. The bulletin of hematology 2015; 11(2): 5-6].
15. Котелевская Е.А., Шунькина К.В., Смирнова С.А. и др. Генетический полиморфизм HLA-A, -b, -DRB1 локусов в СевероЗападном регионе Российской Федерации. Вестник гематологии 2015; 11(2): 16 [Kotelevskaya E.A., Shunkina K.V., Smirnova S.A. et al. Genetic polymorphism of HLA-A, -b, -DRB1 loci in the North-West region of the Russian Federation. The bulletin of hematology 2015; 11(2): 16].
16. Кузьмич Е.В., Макаренко О.А., Алянский А.Л. и др. Использование метода секвенирования для HLA типирования потенциальных доноров гемопоэтических стволовых клеток в регистре ПСПБГМУ им. И.П. Павлова. Вестник гематологии 2015; 11(2): 19 [Kuzmich E.V., Makarenko O.A., Alyansky A.L. et al. Using the sequencing method for HLA typing of potential donors of hematopoietic stem cells in the register of PSBGMU named after I.P. Pavlova. The bulletin of hematology 2015; 11(2): 19].
17. Колюбаева С.Н., Буланьков Ю.И., Скачкова О.В. и др. Прогностическая значимость вариантов полиморфизма гена интерлейкина 28в при лечении хронического вирусного гепатита С. Поликлиника 2015; 46(1): 60-2 [Kolyubaeva S.N., Bulankov Yu.I., Skachkova O.V. et al. Prognostic significance of variants of interleukin 28b gene polymorphism in the treatment of chronic viral hepatitis C. Polyclinic 2015; 46(1): 60-2].
