CC BY
29
УДК 617.7-007.681:575.113:577.113.3: 616-056.7
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА МУОС У ПАЦИЕНТОВ ЗАПАДНОЙ СИБИРИ С ПЕРВИЧНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМОЙ
Динара Евгеньевна ИВАНОЩУК12, Игорь Юрьевич БЫЧКОВ3,
Светлана Владимировна МИХАЙЛОВА1, Наталья Александровна КОНОВАЛОВА4,
Алена Викторовна ЕРЕМИНА3, Мария Николаевна ПОНОМАРЕВА5,
Ольга Станиславовна КОНОВАЛОВА4, Михаил Иванович ВОЕВОДА12,
Аида Герасимовна РОМАЩЕНКО1
1 ФГБУН Институт цитологии и генетики СО РАН 630090, г. Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 10
2 ФГБУ НИИ терапии и профилактической медицины СО РАМН 630089, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, 175/1
3 Новосибирский филиал ФГБУМНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова Минздрава России
630096, г. Новосибирск, ул. Колхидская, 10
4 ГБОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Минздрава России 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54
5 ГБУ Курганский областной госпиталь для ветеранов войн 640014, г. Курган, ул. Перова, 59
Цель исследования - оценка возможной ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов rs12035719 (-1000C/G), rs2075648 (-83g/a), rs2234926 (Arg76Lys) экзона 1 и rs2032555 (IVS2(+35G/A)) гена MYOC с развитием первичной открытоугольной глаукомы у пациентов европеоидного происхождения Западной Сибири. Материал и методы: генотипированы 251 неродственный пациент с первичной открытоугольной глаукомой и 303 неродственных индивида без признаков заболевания. Результаты и обсуждение. Показано, что rs12035719, rs2075648, rs2234926 не влияют на вероятность развития первичной открытоугольной глаукомы в исследованной группе пациентов, а носительство гетерозиготного генотипа G/A по полиморфизму rs2032555 гена MYOC коррелирует с повышенным риском развития этого заболевания. Полиморфизмы rs2075648 и rs2234926 гена MYOC в обследованных выборках оказались в полном неравновесии по сцеплению.
Ключевые слова: первичная открытоугольная глаукома, однонуклеотидный полиморфизм, мультифактори-альные заболевания, ген МУОС, генетическая предрасположенность, миоцилин.
Иванощук Д.Е. - младший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека1, младший научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний2, e-mail: [email protected]
Бычков И.Ю. - врач-офтальмолог высшей категории, e-mail: [email protected] Михайлова С.В. - к.б.н., научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека, e-mail: [email protected]
Коновалова Н.А. - д.м.н., проф., зав. кафедрой офтальмологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, e-mail: [email protected] Еремина А.В. - врач-офтальмолог, e-mail: [email protected]
Пономарева М.Н. - д.б.н., зам. начальника госпиталя по медицинской части, [email protected] Коновалова О.С. - к.м.н., руководитель филиала, e-mail: [email protected] Воевода М.И. - д.м.н., проф., зав. лабораторией молекулярной генетики человека1, чл.-кор. РАМН, директор2, e-mail: [email protected]
Ромащенко А.Г. - к.б.н., зав. межинститутским сектором молекулярной палеогенетики, e-mail: [email protected]
Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) является хроническим нейродегенеративным заболеванием глаза, вызванным дегенерацией аксонов ганглиозных клеток сетчатки с последующей их гибелью. Это наиболее распространенная форма среди всех глауком и вторая причина слабо-видения и слепоты в мире [18]. Возникновение ПОУГ носит мультифакториальный характер, т. е. проявление заболевания зависит от различных факторов (возраст, сопутствующие заболевания, экология и т. д.) и генетической предрасположенности индивида [5]. Многократное увеличение доли лиц пожилого возраста среди пациентов свидетельствует о доминирующем влиянии процесса старения организма человека на проявление патологии [20]. Риск возникновения этого заболевания среди первого поколения потомков больных глаукомой до 9 раз выше по сравнению с популяцией [25]. Идентифицировать пусковой механизм развития ПОУГ пока не удалось, ее этиология остается неизвестной. Начальные стадии глаукомы трудно диагностируются, клиническая симптоматика проявляется после гибели значительной части ганглиозных клеток сетчатки (до 40 %) [23]. Многочисленные молекулярно-генетические исследования показали, что ПОУГ генетически гетерогенна, т.е. в формировании патологического фенотипа принимают участие различные гены и сочетания их аллелей, вовлеченные в регуляцию клеточной пролиферации, апоптоза, водно-солевого обмена, метаболизма фолиевой кислоты и многие другие процессы [19]. Выяснение молекулярно-генетических механизмов возникновения ПОУГ - путь к пониманию этиопатогенеза заболевания, выявлению предрасположенности у лиц группы риска, а в будущем - средство повышения эффективности проводимой терапии путем создания индивидуальных протоколов лечения.
Ранее идентифицирован ген МУОС, ответственный за развитие некоторых форм ПОУГ. Продуктом этого гена является белок миоцилин, относящийся к семейству ольфактомедин-домен содержащих белков, которые играют важную роль в нейрогенезе [24]. Ген МУОС локализован на длинном плече первой хромосомы в позиции Ц24.3, имеет размер 17255 пар нуклеотидов, состоит из трех экзонов - 604, 126 и 782 пар оснований, кодирующих 504 аминокислотных остатка [6]. В полипептиде присутствуют 3 домена: миозин-подобный на ^терминальном конце, домен с протеолитическим сайтом расщепления во 2-м экзоне и ольфактомедин-подобный домен в С-терминальном конце [14]. МУОС экспрессиру-ется в различных тканях органа зрения: аксонах ганглиозных клеток сетчатки, цилиарном теле,
склере, трабекулярной сети [10]. Полагают, что миоцилин в митохондриях трабекулярной сети выполняет проапоптотические функции [22].
Известно около 600 полиморфных вариантов гена МУОС [6]. Мутации в нем обусловливают от 3 до 5 % случаев возникновения ПОУГ [1]. Наиболее насыщен мутациями 3-й экзон гена МУОС, в меньшей степени - экзон 1, не обнаружено мутаций, связанных с заболеванием, в экзоне 2. К сожалению, патофизиология влияния мутант-ного белка до сих пор не известна, но есть предположение, что синтез мутантного миоцилина ведет к нарушению оттока внутриглазной жидкости через трабекулярную сеть, что приводит к повышению внутриглазного давления [14]. Большинство из обнаруженных замен в гене МУОС, ассоциированных с развитием заболевания, представляют собой мутации в его кодирующих частях с очень низким процентом встречаемости у пациентов. Априори, они не могут отражать то количество больных глаукомой пациентов, которое существует в мире [18]. В связи с этим представляется перспективным исследование распространенных однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) в регуляторных частях гена: в промоторах, интронах, 3'-некодирующих участках для идентификации генетических вариантов, возможно, вовлеченных в формирование ПОУГ. Большая часть высокочастных ОНП гена МУОС локализованы именно в таких участках. Подобные ОНП потенциально могут влиять на количество кодируемого белка и его тканеспецифическую локализацию, тем самым предрасполагая к формированию патологического фенотипа. Интерес представляют интронные полиморфизмы, расположенные в регуляторных зонах и сайтах сплайсинга. Так, известно, что замены в интроне, ведущие к дефектам сплайсинга гена NF1, приводят к формированию фенотипа нейрофиброматоза 1-го типа [13], а интронные мутации гена 1КВКАР -к развитию синдрома семейной дизавтономии (синдром Райли - Дея) [2].
Поскольку сведения относительно распространения полиморфных вариантов гена МУОС среди пациентов России фрагментарны, нами были исследованы 4 наиболее часто встречающиеся ОНП этого гена: два ОНП в промоторной зоне (-1000СЮ (ге12035719) и -83g/a (ге 2075648)), замена в 1-м экзоне, приводящая к изменению аминокислоты (Arg76Lys (ге2234926)) и в интроне 2 (IVS2(+35G/A)) (табл. 1).
Ранее обнаружена связь ОНП ге12035719 (-1000СЮ) гена МУОС с быстрой прогрессией ПОУГ у пациентов США и Франции [3, 17]. Замена, находящаяся в промоторной части гена МУОС, ге2075648 (-83g/a), приводит к потере активности
Таблица 1
Характеристики исследованных ОНП гена MYOC
ОНП Локализация Нуклеотидная замена Аминокислотная замена
rs12035719 (-1000C/G) Промотор C/G —
rs2075648 (-83g/a) Промотор G/A -
rs2234926 (Arg76Lys) Экзон 1 G/A Arg76Lys
rs2032555 (IVS2(+35G/A)) Интрон 2 G/A —
промотора. Более того, показано, что во всех изученных азиатских этнических группах этот полиморфизм наследовался вместе с другой заменой, находящейся в экзоне 1 ге2234926 (Arg76Lys) [9, 19]. ОНП в позиции +35G/A (ге2032555) интрона 2 гена МУОС теоретически был предсказан как участник формирования альтернативного сайта сплайсинга [16].
Цель исследования - оценка возможной ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов ге12035719 (-1000СЮ), ге2075648 (-83^), ГЙ234926 (Arg76Lys) и ге2032555 (IVS2(+35G/A)) гена МУОС с развитием первичной открытоуголь-ной глаукомы у пациентов европеодного происхождения Западной Сибири.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Дизайн исследования построен по принципу «случай - контроль»: генотипированы 251 неродственный пациент с подтвержденным диагнозом ПОУГ (130 женщин и 121 мужчина, средний возраст 69,3 ± 8,9 года) и 303 неродственных индивида без признаков заболевания (140 женщин и 163 мужчины, средний возраст 75,1 ± 8,4 года). От всех участников до исследования получено письменное информированное согласие, исследование одобрено биоэтическими комитетами Новосибирского филиала ФГБУ МНТК «Микрохирургия глаза» и ГБОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия. С целью верификации диагноза все участники исследования, представители европеоидной расы, прошли полное офтальмологическое обследование с ис-
пользованием общепринятых методик в Новосибирском филиале МНТК «Микрохирургия глаза» и офтальмологическом отделении Курганского областного госпиталя для ветеранов войн. Тяжелые системные заболевания органа зрения, диабетическая ретинопатия, увеиты, возрастная макулярная дегенерация, атрофия диска зрительного нерва являлись критериями исключения из исследования. Также из группы контроля были исключены лица с отягощенным семейным анамнезом по ПОУГ.
Поскольку по полиморфизмам rs12035719 (-1000C/G), rs2075648 (-83g/a), rs2234926 (Arg76Lys) и rs2032555 (IVS2(+35G/A)) гена MYOC достоверных межполовых различий в частотах аллелей и генотипов не обнаружено, выборки мужчин и женщин были объединены.
Геномную ДНК выделяли из 10 мл венозной крови методом фенол-хлороформной экстракции [21]. Генотипирование групп по исследуемым полиморфизмам rs12035719 (-1000C/G) и rs2032555 (IVS2(+35G/A)) гена MYOC выполнено методом ПЦР в реальном времени на приборе AB 7900НТ с использованием зондов TaqMan (Applied Biosystems, США) согласно стандартному протоколу. Генотипирование по полиморфизмам rs2075648 (-83g/a), rs2234926 (Arg76Lys) проводили методом полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизмов длины рестрикционных фрагментов ДНК (табл. 2). Размеры рестрикционных фрагментов оценивали с помощью электрофореза в 5%-м полиакриламид-ном геле после их визуализации в растворе бромистого этидия.
Таблица 2
Характеристики праймеров для проведения полимеразной цепной реакции по ОНП rs2075648 (-83g/a) и rs2234926 (Arg76Lys) гена MYOC
ОНП Праймеры (5' => 3') Т °C 1 m> ^ Длина продукта (пар нуклеотидов) Эндонуклеаза рестрикции
rs2075648 tcttgctggcagcgtg agctggattcattgggac 61 384 Ama87I
rs2234926 tgcaatgaggttcttctgtg tgggtttccagctggtc 61 405 BstMAI
Межгрупповое сравнение частот аллелей/генотипов каждого из изученных полиморфизмов рассчитывали с использованием точного критерия Фишера. Тест на соответствие выборок равновесию Харди - Вайнберга проводили с использованием метода х2. Относительный риск ПОУГ по конкретному аллелю или генотипу вычисляли как отношение шансов (OR, odds ratio) с использованием точного двухстороннего критерия Фишера и критерия х2 Пирсона. Различия считали статистически достоверными при уровне значимости p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Результаты генотипирования по полимофиз-мам rs12035719, rs2075648, rs2234926, rs2032555 гена MYOC лиц исследованных групп представлены в табл. 3. Два изучаемых ОНП - rs2075648 и rs2234926 - в выборках находятся в неравновесии по сцеплению, т.е. всегда передаются от ро-
Таблица 3
Частоты генотипов и аллелей по полиморфизмам ^12035719, к2075648, ^2234926, ^2032555 гена ЫХОС у пациентов с ПОУГ и в контрольной группе
Частота генотипа/
ОНП; аллеля, % (n)
генотип/аллель ПОУГ, Контроль, P
n = 251 n = 303
rs12035719
G/G 84,9 (213) 81,2 (246) > 0,05
G/C 13,1 (33) 17,5 (53) > 0,05
С/С 2,0 (5) 1,3 (4) > 0,05
G 91,4 89,9 > 0,05
С 8,6 10,1 > 0,05
X HW 6,48 0,35
rs2075648/rs2234926
G/G 76,9 (193) 75,9 (230) > 0,05
G/A 21,9 (55) 22,4 (68) > 0,05
A/A 1,2 (3) 1,7 (5) > 0,05
G 87,8 87,1 > 0,05
A 12,2 12,9 > 0,05
X2 л HW 0,17 0,00
rs2032555
A/A 48,2 (121) 58,1 (176) 0,021
A/G 47,0 (118) 37,6 (114) 0,031
G/G 4,8 (12) 4,3 (13) > 0,05
A 71,7 76,9 > 0,05
G 28,3 23,1 > 0,05
X HW 6,33 1,05
Примечание. п - количество человек; %2НИ - соответствие распределения генотипов равновесию Харди - Вайнберга.
дителя к потомкам вместе. Для всех изученных ОНП в группе контроля, а также для rs2075648 и rs2234926 в группе пациентов с ПОУГ наблюдалось соответствие частот генотипов равновесию Харди - Вайнберга. В группе пациентов с ПОУГ по ОНП rs12035719 и rs2032555 наблюдаемое распределение частот генотипов не соответствует теоретически ожидаемому равновесному распределению Харди - Вайнберга.
При сравнении частот генотипов и аллелей между группами по полиморфизмам rs12035719, rs2075648 и rs2234926 гена MYOC нами не было получено статистически значимых различий. Частоты встречаемости гетерозиготного генотипа G/A по полиморфизму rs2032555 у пациентов с ПОУГ по сравнению с контролем достоверно различались: G/A vs G/G + A/A OR 1,471 (95 % доверительный интервал (95 % ДИ) 1,047-2,066), p = 0,031. Достоверно более высокая частота встречаемости гомозиготного генотипа АА наблюдалась в группе контроля по сравнению с группой с ПОУГ: A/A vs G/A+G/G OR 0,672 (95 % ДИ 0,480-0,941), p = 0,021 (см. табл. 3).
Таким образом, нами обнаружено, что гетерозиготные генотипы по rs2032555 гена MYOC достоверно чаще встречаются в выборке пациентов с ПОУГ по сравнению с контролем.
ОБСУЖДЕНИЕ
Сравнение частот ОНП rs12035719 (-1000C/ G), rs2075648 (-83g/a) и rs2234926 (Arg76Lys) гена MYOC в выборках пациентов с ПОУГ и контрольной выборкой из популяции Западной Сибири не выявило статистически значимых отличий.
Связь промоторного полиморфизма rs12035719 (-1000C/G) гена MYOC и его негативное влияние на тяжесть течения ПОУГ показана для пациентов США и Франции без указания расовой принадлежности [3, 17], носительство аллеля G ассоциировано с повышенным внутриглазным давлением и более тяжелым течением заболевания преимущественно у мужчин [3]. Дальнейшие ассоциативные исследования в различных этнических группах пациентов с ПОУГ не подтвердили этот результат [8, 15, 11]. В данном исследовании мы не наблюдали межполовых различий между общей группой пациентов с ПОУГ и контролем в частотах аллелей ОНП и генотипов. Возможно, разница в полученных исследователями результатов объясняется различными критериями подбора групп пациентов. Наблюдаемое несоответствие ожидаемому распределению генотипов по ОНП rs12035719 (-1000C/G) гена MYOC может свидетельствовать о наличии отбо-
ра по определенным генотипам (см. табл. 3) либо о малом размере проанализированной нами группы пациентов с ПОУГ. Для прояснения причин данного несоответствия требуются дальнейшие исследования.
Между пациентами с ПОУГ и группой контроля достоверных различий в частотах генотипов и аллелей по полиморфизмам rs2075648 (-83g/a) и rs2234926 (Arg76Lys) гена MYOC не выявлено (см. табл. 3). Учитывая отсутствие литературных данных о положительной связи данных ОНП с развитием ПОУГ, мы предполагаем, что они, вероятнее всего, не участвуют в формировании предрасположенности к заболеванию. По нашим данным, два изучаемых ОНП находятся в полном неравновесии по сцеплению (всегда встречаются вместе) (см. табл. 3). Интересно отметить, что в азиатских популяциях (Китай, Япония), а также в Индии полиморфизмы rs2075648 (-83g/a) и rs2234926 (Arg76Lys) гена MYOC также наследуются сце-пленно [19]. Сходные результаты получены для европеоидов Франции, но данные полиморфизмы не были полностью сцеплены в популяциях европеоидов Австралии и Айовы, а также у аф-роамериканцев Нью-Йорка [12, 4]. Очевидно, эти популяции отличаются наборами гаплотипов по генам, участвующим в формировании фенотипа ПОУГ. Таким образом, при анализе ассоциации генотипов с заболеванием необходимо учитывать расовую принадлежность пациентов.
Достоверно связан с развитием ПОУГ в исследованной нами группе пациентов полиморфизм rs2032555 гена MYOC. Носительство гетерозиготного генотипа G/A увеличивает риск развития ПОУГ, а носительство гомозиготного генотипа A/A, наоборот, оказывает протективный эффект. Наблюдаемое несоответствие равновесию Хар-ди-Вайнберга по данному локусу, вероятнее всего, указывает на наличие отбора по этому ОНП (см. табл. 3). Возможно, селекция по rs2032555 (lVS2(+35G/A)) гена MYOC внутри группы пациентов с ПОУГ обусловлена наличием других ОНП, сцепленных с этим локусом. Показано, что гаплотип, содержащий минорный аллель G по данному полиморфизму IVS2+35G/A, повышает риск развития глаукомы нормального давления у пациентов Гон-Конга [7]. Возможно, в зависимости от расовой принадлежности и влияния внешних условий, один и тот же вариант гена способен участвовать в формировании разных форм ПОУГ.
Дальнейшее изучение высокочастотных полиморфизмов некодирующих частей гена и идентификация сцепленных с ними вариантов других генов являются перспективным в направлении изучения механизмов формирования фенотипа ПОУГ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Allingham R.R., Liu Y., Rhee D.J. The genetics of primary open-angle glaucoma: a review // Exp. Eye. Res. 2009. 88. 837-844.
2. Carmel I., Tal S., Vig I., Ast G. Comparative analysis detects dependencies among the 5' splice-site positions // RNA. 2004. 10. (5). 828-840.
3. Colomb E., Nguyen T.D., Bechetoille A. et al. Association of a single nucleotide polymorphism in the TIGR/MYOCILIN gene promoter with the severity of primary open-angle glaucoma // Clin Genet. 2001. 60. 220-225.
4. Fingert J.H., Heon E., Liebmann J.M. et al. Analysis of myocilin mutation in 1703 glaucoma patient from five different populations // Hum. Mol. Genet. 1999. 8. (5). 899-905.
5. Fuse N. Genetic bases for glaucoma // Tohoku J. Exp. Med. 2010. 221. (1). 1-10.
6. http://www.genecards.org
7. Jia L.Y., Tam P.O., Chiang S.W. et al. Multiple gene polymorphisms analysis revealed a different profile of genetic polymorphisms of primary open-angle glaucoma in northern Chinese // Mol. Vis. 2009. (15). 89-98.
8. KasaharaN., Caixeta-Umbelino C., PaoleraM.D. et al. Myocilin mt.1 gene promoter single nucleotide polymorphism (-1000C>G) in Brazilian patients with primary open angle glaucoma // Ophthalmic Genet. 2011. 32. (1). 18-23.
9. Kirstein L., Cvekl A., Chauhan B.K., Tamm E.R. Regulating of human myocilin/TIGR gene transcription in trabecular meshwork cells and astrocytes: role of upstream stimulatory factor // Genes Cells. 2000. 5. 661-676.
10. Knaupp C., Flügel-Koch C., Goldwich A. et al. The expression of myocilin during murine eye development // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2004. 242. (4). 339-345.
11. Liu T., Zeng D., Zeng C., He X. Association between MYOC.mt1 promoter polymorphism and risk of primary open-angle glaucoma: a systematic review and meta-analysis // Med. Sci. Monit. 2008. 14. (7). 87-93.
12. Melki R., Belmouden A., Brezin A., Gar-chon H.J. Myocilin analysis by DHPLC in French POAG patients: increased prevalence of Q268X mutation // Hum. Mutat. 2003. 22. (2). 179.
13. Messiaen L.M., Callens T., Mortier G. et al. Exhaustive mutation analysis of the NF1 gene allows identification of 95 % of mutations and reveals a high frequency of unusual splicing defects // Hum. Mutat. 2000. 15. (6). 541-555.
14. Nguyen T.D., Chen P., Huang W.D. et al. Gene structure and properties of TIGR, an olfactomedin-related glycol-protein cloned from glucocorticoid-induced trabecular meshwork cells // J. Biol. Chem. 1998. 273. (11). 6341-6350.
15. OzgulR.K., BozkurtB., Orcan S. et al. Myocilin mt1 promoter polymorphism in Turkish patients with primary open angle glaucoma // Mol. Vis. 2005. (11). 916-921.
16. Pandaranayaka P.J., Prasanthi N., Kannabi-ran N. et al. Polymorphisms in an intronic region of the myocilin gene associated with primary open-angle glaucoma - a possible role for alternate splicing // Mol. Vis. 2010. 16. 2891-2902.
17. Polansky J.R., Juster R.P., Spaeth G.L. Association of the myocilin mt.1 promoter variant with the worsening of glaucomatous disease over time // Clin. Genet. 2003. 64. 18-27.
18. Quigley H.A., Broman A.T. The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020 // Br. J. Ophthalmol. 2006. 90. (3). 262-267.
19. Ray K., Mookherjee S. Molecular complexity of primary open angle glaucoma: current concepts // J. Genet. 2009. 88. (4). 451-467.
20. Rudnicka A.R., Mt-Isa S., Owen C.G. et al. Variations in primary open-angle glaucoma prevalence by age, gender, and race: a Bayesian meta-analysis //
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2006. 47. (10). 42544261.
21. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular cloning: a laboratory manual. 2nd ed. Cold Spring Harbor; NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.
22. Sakai H., Shen X., Koga T. et al. Mitochondrial association of myocilin, product of a glaucoma gene, in human trabecular meshwork cells // J. Cell. Physiol. 2007. 213. (3). 775-784.
23. Sommer A., Katz J., Quigley H.A. et al. Clinically detectable nerve fiber atrophy precedes the onset of glaucomatous field loss // Arch. Ophthalmol. 1991.109. 77-83.
24. Tomarev S., Nakaya N. Olfactomedin domain-containing proteins: possible mechanisms of action and functions in normal development and pathology // Mol. Neurobiol. 2009. 40. (2). 122-138.
25. Wolfs R.C., Klaver C.C., Ramrattan R.S. et al. Genetic risk of primary open-angle glaucoma. Population-based familial aggregation study // Arch Ophthalmol. 1998. 116. (12). 1640-1645.
POLYMORPHISM OF MYOC GENE IN WESTERN SIBERIAN PATIENTS WITH PRIMARY OPEN ANGLE GLAUCOMA
Dinara Evgenyevna IVANOSHCHUK12, Igor Yuryevich BYCHKOV3,
Svetlana Vladimirovna MIKHAILOVA1, Nataliya Aleksandrovna KONOVALOVA4,
Alena Victorovna EREMINA3, Maria Nikolaevna PONOMAREVA5,
Olga Stanislavovna KONOVALOVA4, Mikhail Ivanovich VOEVODA1,2,
Aida Gerasimovna ROMASHCHENKO1
1 Institute of Cytology and Genetics of SB RAS 630090, Novosibirsk, Prospekt Akademik Lavrentyev, 10
2 Institute of Internal and Preventive Medicine of SB RAMS 630089, Novosibirsk, Boris Bogatkov str., 175/1
3 S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, Novosibirsk Branch 630096, Novosibirsk, Kolkhidskaya str., 10
4 Tyumen State Medical Academy of Minzdrav of Russia 625023, Tyumen, Odesskaya str., 54
5 The Kurgan Regional Hospital for War Veterans 640014, Kurgan, Perov str., 59
AIM: to estimate the possible association between rs12035719 (-1000C/G), rs2075648 (-83g/a), rs2234926 (Arg76Lys) and rs2032555 (IVS2(+35G/A) polymorphisms of the MYOC gene and primary open angle glaucoma development in Western Siberian patients of European Origin. Materials and methods: 251 unrelated patients with primary open angle glaucoma and 303 unrelated healthy people were genotyped. RESULTS. It has been shown that rs12035719 (-1000C/G), rs2075648 (-83g/a), rs2234926 (Arg76Lys) polymorphisms of the MYOC gene do not affect a likelihood of the primary open angle glaucoma development. Carriage of the heterozygous genotype for the rs2032555 of the MYOC gene correlates with an increased risk of primary open angle glaucoma. The rs2075648 and rs2234926 polymorphisms are in the complete linkage disequilibrium in the cohorts.
Key words: primary open angle glaucoma, single nucleotide polymorphism, multifactorial diseases, MYOC gene, genetic predisposition, myocilin.
Ivanoshchuk D.E. - junior researcher of the laboratory of the human molecular genetics, junior researcher of the laboratory of the molecular genetics therapeutic diseases, e-mail: [email protected] Bychkov I.Yu. - ophthalmologist, e-mail: [email protected]
Mikhailova S.V. - candidate of biology sciences, researcher of the laboratory of the human molecular genetics, e-mail: [email protected]
Konovalova N.A. - doctor of medical sciences, professor, head of ophthalmologist upgrade qualifications and professional retraining chair, e-mail: [email protected] Eremina A.V. - ophthalmologist, e-mail: [email protected]
Ponomareva M.N. - doctor of medical sciences, deputy director of medical services, e-mail: [email protected] Konovalova O.S. - candidate of medical sciences, head of the Tymen branch, e-mail: [email protected] Voevoda M.I. - doctor of medical sciences, professor, head of the laboratory of the human molecular genetics, corresponding member of RAMS, director, e-mail: [email protected]
Romashchenko A.G. - candidate of biology sciences, head of the interinstitute sector of molecular paleogenetics, e-mail: [email protected]
